Upload
others
View
10
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Immunthrombozytopenie (ITP)
Erkrankung und Überblick
über die Behandlung
Themen
• Definition und Epidemiologie
• Ätiologie und Pathophysiologie
• Anzeichen und Symptome der ITP
• Diagnose
• Lebensqualität
• Überblick über die ITP-Behandlung
Immunthrombozytopenie (ITP)
• Immunologisch vermittelte, isolierte Thrombozytopenie aufgrund
von Antikörpern gegen die körpereigenen Thrombozyten1
• Verstärkte Blutungsneigung aufgrund des Thrombozytenmangels2
• Kann sekundär zu anderen Erkrankungen auftreten (Lupus,
Leukämie, HIV, HCV3)
• Pathophysiologisch4 ist die ITP charakterisiert durch einen
vermehrten Thrombozytenabbau,
vermutlich in Kombination mit
insuffizienter Thrombozytopoese und
relativem Thrombopoetinmangel
HCV: Hepatitis C Virus; HIV: humanes Immundefizienz-Virus,
1. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group.
Blood 2009; 113: 2386–93. 2: Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22. 3: Chang M, et al. Immune thrombocytopenic
purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. Blood 2003; 102: 887–95. 4: Cines D, Blanchette V. Immune thrombocytopenic purpura N
Engl J Med 2002; 346: 995 1008
Normale Thrombozytenzahl
Thrombozytopenie
Thrombozyten
Rote
Blutkörperchen
Rote
Blutkörperchen
ITP Dauer und Klassifizierung
Diagnose 12 Monate3 Monate
Neu
diagnostizierte
ITP
Persistierende
ITP
Chronische
ITP
Akut =
0 bis 3 Monate
Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international
working group. Blood 2009; 113: 2386–93
Prävalenz und Inzidenz
• Inzidenz unter Erwachsenen liegt bei 3,3 pro 100.000
Personenjahre1
– Inzidenz in Europa: 1,6−3,9 pro 100.000 Erwachsene/Jahr1
– Altersangepasste Prävalenz in den USA: 9,5 pro 100.000 Personen2
– Im mittleren Alter erkranken häufiger Frauen. Ab dem 60. Lebensjahr
überwiegen dann wieder die Männer.2,3
– Höhere Inzidenz bei höherem Alter3
• Bei Kindern:
– Inzidenz von 2,2−5,3 pro 100.000 Kinder/Jahr (Europa und USA)1
1. Terrell DR, et al., The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical review of published reportsAm J Hematol 2010; 85: 174–80
2. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost 2006; 4: 2377–83
3. Schoonen WM, et al.. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol. 2009 Apr;145(2):235-44.
Thrombozytengleichgewicht bei Gesunden
Thrombozyten-
Abbau
(in der Milz)
Beim Gesunden:
Thrombozyten-Produktion und
–Abbau im Gleichgewicht
Semple JW & Provan D. The immunopathogenesis of immune thrombocytopenia: T cells still take center-stage. Curr Opin Hematol 2012; 19:357-362
Thrombozyten-
Produktion
(im Knochenmark)
Ursachen des Thrombozytenmangels bei ITP1-8
Vermehrter
Thrombozyten
-abbau
Verminderte
Thrombozyten-
produktion
Autoantikörper
gegen
Thrombozyten
+ direkt
toxischer Effekt
von T-Zellen
gegen
Thrombozyten
Autoantikörper
gegen
Megakaryozyten
+ Störungen der
regulatorischen
T- und B-Zellen.
Relativer
Thrombopoientin
-Mangel
1. Gernsheimer T. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: mechanisms of pathogenesis. Oncologist 2009; 14:12-21; 2. Semple JW & Provan D. The immunopathogenesis of immune
thrombocytopenia: T cells still take center-stage. Curr Opin Hematol 2012; 19:357-362 3. Semple JW et al. Differences in serum cytokine levels in acute and chronic autoimmune thrombocytopenic
purpura: relationship to platelet phenotype and antiplatelet T-cell reactivity. Blood 1996; 87:4245-4254; 4. Wang T et al. Type 1 and type 2 T-cell profiles in idiopathic thrombocytopenic purpura.
Haematologica 2005; 90:914-923; 5. Ogawara H et al. High Th1/Th2 ratio in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2003; 71:283-288; 6. Olsson B et al. T-cell-
mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med 2003; 9:1123-1124; 7. Yu J et al. Defective circulating CD25 regulatory T cells in patients with
chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood 2008; 112:1325-1328; 8. Andersson PO et al. A transforming growth factor-beta1-mediated bystander immune suppression could be associated
with remission of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol 2000; 79:507-513
Rolle von TPO bei der Thrombozytenproduktion
• TPO = potenter endogener hämatopoetischer
Wachstumsfaktor
– spielt wesentliche Rolle bei Thrombozytenproduktion1-3
– wird hauptsächlich in der Leber gebildet1
– beeinflusst Proliferation & Differenzierung von Megakaryozyten2 im
Knochenmark
TPO=Thrombopoetin
Multipotente
hämatopoetische
Stammzelle
Megakaryozyt Thrombozyten
TPO TPO
Abbildung angepasst von Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med 1998; 339:746-754
1. Kuter DJ, Begley CG. Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies. Blood 2002; 100:3457-3469; 2. Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med 1998;
339:746-754; 3. Wolber EM, Jelkmann W. Thrombopoietin: the novel hepatic hormone. News Physiol Sci 2002; 17:6-10;
• Thrombozyten verhindern
Blutverlust durch:
– Freisetzung von Substanzen zur
Gefäßverengung
– Adhäsion an der verletzen
Gefäßwand und Aggregation zu
einem Gerinnsel
– Freisetzung gerinnungs-fördernder
chemische Stoffe
• Bei verminderter Thrombozytenzahl
ist die Hämostase beeinträchtigt
• Folge ist das Auftreten von Blutungen
1
2 3
Schädigung
der Arterien-
wand
Gefäß-
endothel
Thrombo
-zyten
Rote
Blutkör-
perchen
Gerinnsel
Thrombo-
zyten
Schädigung
der Arterien-
wand
Thrombo
-zytenFibrin
Guyton A, et al. Textbook of Medical Physiology 2006; Vol. 11
Rolle von TPO bei der Hämostase
• Variabel1,2, je nach Schweregrad
• Meist asymptomatisch
• Unspezifische Zeichen können sein:
– Müdigkeit
– Neigung zu Hämatomen
• Bei sinkender Thrombozytenzahl werden die Symptome stärker
• Es können auftreten:
– Flohstichartige, rötlich-violette Hauteinblutungen (Petechien)
– Kleine Hämatome
– Epistaxis
– Zahnfleischbluten oder gastrointestinale Blutungen
– Hämaturie oder Menorrhagie
• Wider Erwarten ist aber auch das Risiko für thromboembolische
Ereignisse ist erhöht3
Petechien
ITP - Klinisches Bild
Bild: Mdscottis, Wikimedia CommonsBild: Mdscottis, Wikimedia Commons
1.Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22, 2. Cines D, McMillan R. Management of adult idiopathic
thrombocytopenic purpura. Annu Rev Med 2005; 56: 425–42; 2. Sarpatwari A, et al. Thromboembolic events among adult patients with primary immune thrombocytopenia in the
United Kingdom General Practice Research Database. Haematologica. 2010 Jul;95(7):1167-75.
• Bei stark verminderter Thrombozytenzahl (< 5−10 x 109/l):
– schwere violette Läsionen (Purpura)
– lebensbedrohliche Hirnblutungen
1. George J, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3–40
2. Cines D, Blanchette V. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995–1008,
3. Cines DB, McMillan R. Management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Rev Med. 2005;56:425-42.
4. Schoonen W, et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol 2009; 145: 235–44
Purpura
Intrakraniale
Blutung
Gesundes
Gehirn
ITP - Klinisches Bild1-4
Ekchymose
Schädel
Ausgedehnte Blutung
im Kleinhirn
Distorsion
des
Kleinhirns
Großhirn
Hirnstamm
Kleinhirn
Petechien
• Bei den meisten erwachsenen Patienten chronisch1
• Keine direkte auslösende Erkrankung1,2
• Spontane Remission bei < 10 % der Patienten1,3
• 5 % Lebenszeitrisiko für Tod, hauptsächlich durch
Hirnblutung4
• 60 % höhere Sterblichkeitsrate als geschlechts- und
altersangepasste gesunde Kohorten5
• Erhöhtes Risiko für Infektionen, die Hospitalisierung
erfordern (15 % vs. 4 % bei der Allgemeinbevölkerung)6
1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004
2. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol 2003; 120: 574–96
3. Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2005 Oct 1;106(7):2244-51. Epub 2005 Jun 7.
4. George JN, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996 Jul 1;88(1):3-40.
5. Schoonen WM, et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol. 2009 Apr;145(2):235-44.
6. Nørgaard M, et al. Long-term clinical outcomes of patients with primary chronic immune thrombocytopenia: a Danish population-based cohort study. Blood 2011; 117: 3514–20
Krankheitsverlauf der ITP
• Es gibt keinen aussagekräftigen Test, der eine präzise Diagnose
ermöglicht
• ITP ist somit eine Ausschlussdiagnose
• Basis einer ITP-Diagnose sind folgende Parameter
– Vorgeschichte des Patienten und Familienanamnese
– Körperliche Untersuchung
– Großes Blutbild
– Peripherer Blutausstrich
– Andere Laborwertuntersuchungen
• Die Diagnose einer ITP wird gestellt, wenn diese Parameter auf eine
Thrombozytopenie hinweisen und keine andere offensichtliche
Ursache vorliegt:1
• Als Schwellenwert für die Diagnose wurde eine Thrombozytenzahl
von < 100 x 109/l festgelegt2
1. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010 Jan 14;115(2):168-86
2. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international
working group. Blood 2009; 113: 2386–93
Diagnose der ITP
• Mögliche andere Ursachen einer Thrombozytopenie
können sein:
– Häufig: Medikation/Arzneimittel/Ernährung (z.B. thrombozytensenkende
Behandlungen, Alkohol, Vitaminmangel, Chinin aus Tonic-Wasser)
– Lebererkrankung
– Sonstige Knochenmarkserkrankung/Leukämie
– Lupus erythematosus, Infektion (HIV, HCV), thrombotisch-
thrombozytopenische Purpura
– Selten: Erbliche Thrombozytopenie: Absent-Radius-Syndrom,
Radio-Ulnar-Synostose, congenitale amegakaryozytäre
Thrombozytopenie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, MYH9-assoziierte
Thrombozytopenie, Bernard-Soulier-Syndrom
– Impfungen und Transfusionen (i.d.R. nur vorübergehende
Thrombozytopenien)
HCV: Hepatitis C Virus; HIV: humanes Immundefizienz-Virus
Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010 Jan 14;115(2):168-86
Diagnose der ITP
Die chronische ITP hat negative Auswirkungen auf die
Lebensqualität der Betroffenen:
• Blutergüsse und Schleimhautblutungen wie Nasenbluten treten auch
bei milder Thrombozytopenie auf1
• ITP-Patienten leiden oft unter Müdigkeit/Fatigue und
Muskelschmerzen
• Einige Patienten berichten über Depressionen, möglicherweise
zurückzuführen auf den Mangel von serotonintransportierenden
Thrombozyten zum Gehirn2
• Die Nebenwirkungen vieler Behandlungen können für einige
Patienten schlimmer sein, als die Blutungssymptome selbst3
1.Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004
2. Profit L. Eltrombopag: the emerging evidence of its therapeutic value in thrombocytopenia. Core Evidence 2006; 1: 221–31
3.George J. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost 2006; 4: 1664–72
Einfluss der chronischen ITP auf die
Lebensqualität
• ist eine international Umfrage
– bei ITP Patienten im Alter von ≥18 Jahren, rekrutiert durch Ärzte
und Patientenorganisationen
– Bei Ärzten, die über Agenturen rekrutiert wurden.
Teilnehmer:
• 1507 Patienten aus 13 Ländern
• 472 Ärzte (66% Hämatologen, 33% Hämato-Onkologen) aus den
gleichen Ländern
Umfrage:
• 30-minütiger Online-Fragebogen, der von Experten in
Zusammenarbeit mit Patientenvertretern entworfen worden war.
• Die Befragung war Grundlage verschiedener Auswertungen
Einfluss der chronischen ITP auf die
Lebensqualität - IWISh Studie
ITP wirkte sich signifikant auf die Lebensqualität und das
tägliche Leben aus
0 10 20 30 40 50
Energieniveau 44%
Emotionales Wohlbefinden
Arbeitszeit
Leistungsfähigkeit
Alltagsaufgaben
Einschränkungen bei % der Patienten
Das Leben von Patienten mit ITP ist vielfältig belastet.
Neben der hohen Symptombelastung tragen vor allem die Beeinträchtigungen
des emotionalen Wohlbefindens und der Arbeitsfähigkeit dazu bei.
Cooper N et al. EHA 2018, Posterpräsentation, PF654.
Einfluss der chronischen ITP auf die
Lebensqualität - IWISh Studie
• Die ITP ist in ihrer Schwere und ihrem klinischen Verlauf
heterogen und das Ansprechen auf eine Therapie lässt
sich nicht voraussagen1
• Evidenzbasierte Behandlungsleitlinien und
Konsensberichte in Bezug auf das Management von ITP
wurden herausgegeben:
– ASH-Leitlinien (2011)2
– Internationaler Consensus-Report (2010)3
• Diese Richtlinien wurden vor über 5 Jahren erstellt und
viele davon bedürfen einer Aktualisierung auf Basis
neuerer Erkenntnisse
• Ganz aktuell sind dagegen in Deutschland die neuen
Empfehlungen der DGHO (Onkopedia, 2018)4
ASH: American Society of Hematology (Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie)
1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004
1. Neunert C, et al. . The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4190-207.
2. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86
4. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@view/html/index.html,, zuletzt aufgerufen am 12.2.2018
Behandlung für ITP
Die Behandlung sollte immer auf den individuellen Patienten zugeschnitten sein1,3
• Bestehende aktive Blutungen
• Thrombozytenzahl
• Alter des Patienten
• Lebensstil des Patienten – in Bezug auf das
Blutungsrisiko
• Bestehende zusätzliche Risikofaktoren für Blutungen
(z.B. Urämie, chronische Lebererkrankung)
• Vorhersehbare Nebenwirkungen der angebotenen
Behandlung
• Präferenz des Patienten
1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22
2. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86
3. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international
working group. Blood 2009; 113: 2386–93
Die Entscheidung zur Behandlung von ITP1,2
• Bei manchen ITP-Patienten ist eine dringende Steigerung
der Thrombozytenzahl indiziert:1
– Bedarf einer Operation
– Hohes Blutungsrisiko
– Aktive Blutungen im zentralen Nervensystem, GI- oder
Urogenitaltrakt
• Leitlinien empfehlen eine Notfallbehandlung von
schweren Blutungen bei Erwachsenen mit ITP:
– Hochdosierte parenterale Corticosteroide (z.B.
Methylprednisolon)1
– IVIg allein oder in Kombination mit Corticosteroiden (z.B.
Prednison)1,2
– Thrombozytentransfusion, ggf. in Kombination mit IVIg1,2
GI: gastrointestinal; IVIg: intravenöses Immunglobulin
1. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86
2. Neunert C, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4190-207.
Notfallbehandlung
• Einfache Maßnahmen können genauso wichtig sein:1
– Absetzen von Medikamenten, die die Thrombozytenfunktion
beeinträchtigen
– Blutdruckkontrolle
– Menstruationsblutung unterdrücken
– Versuchen, das Trauma zu minimieren
Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86
Notfallbehandlung
• TPO-R-Agonisten sind – TPO-nicht-peptidische Agonisten (z.B. Eltrombopag)
– TPO-peptidische Agonisten (z.B. Romiplostim)
• Binden an den TPO-R, aktivieren ihn und stimulieren die
Thrombozytenproduktion
• Zugelassene Anwendungsgebiete– Eltrombopag: für Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit primärer ITP
indiziert, wenn diese 6 Monate oder länger nach Diagnosestellung andauert
und die Patienten gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B.
Kortikosteroide, Immunglobuline).
– Romiplostim: für die Anwendung bei Patienten > 1 Jahr und älter mit
chronischer ITP die gegenüber anderen Thrapien refraktär sind (z. B.
Kortikosteroide, Immunglobuline).Kuter D. New thrombopoietic growth factors.Blood 2007; 109: 4607–16TPO: Thrombopoetin; TPO-R: Thrombopoetin-Rezeptor
• TPO und Romiplostim binden an
den extrazellulären Teil des
Rezeptors
• Als kleines Molekül ist Eltrombopag
in der Lage, tiefer als endogenes
TPO in der Transmembrandomäne
des TPO-R zu binden
TPO-R-Agonisten
1. Cheng G, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011 Jan 29;377(9763):393-402.
Erratum: Lancet 2011; 2. Data on file; 3. Ghadaki B, Nazi I, Kelton JG, Arnold DM. Sustained remissions of immune thrombocytopenia associated with the use of thrombopoietin
receptor agonists. Transfusion. 2013 Nov;53(11):2807-12.; 4. Mahévas M, et al. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult
chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study. Br J Haematol. 2014 Jun;165(6):865-9.; 5. González-López TJ, Pascual C, Álvarez-Román MT, et al.
Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia. J Hematol. 2015 Mar;90(3):E40-3.; 6. Bussel JB, , Mahmud
SN, Brigstocke SL and Torneten SM. Tapering Eltrombopag in Patients with Chronic ITP: How Successful Is This and in Whom Does It Work? Blood 2015 126:1054;
• TPO-R-Agonisten sind für die Zweitlinientherapie der ITP
zugelassen1,2
• Neue Informationen deuten darauf hin, dass einige
Patienten auch nach dem Absetzen des TPO-R-Agonisten
das Ansprechen weiterhin aufrechterhalten3-6
• Der dahinter stehende, immunologische
Wirkmechanismus bedarf weiterer Klärung3-6
TPO-R-Agonisten als Option zur Zweitlinien-
behandlung der chronischen ITP - Erwachsene
Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher
Unterstützung von Novartis Pharma GmbH (9250 €) angeboten.