23.09.2011 | Kribs Praxisorientierte Vorgehensweise bei Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie Angela Kribs Universitätskinderklinik Köln, Neonatologie und pädiatrische

23.09.2011 | Kribs

Praxisorientierte Vorgehensweise bei Hypoglykämie, HyperbilirubinämieAngela KribsUniversitätskinderklinik Köln, Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin

29.09.2011 | Hypoglykämie/ Hyperbilirubinämie | KribsSeite 2

Natürlicher Verlauf der Glucosehomöostase nach der Geburt

Abruptes Ende der kontinuierlichen Glucosezufuhr über Plazenta

Gleichzeitig hoher Energiebedarf zur Gewährleistung der Temperaturkonstanz und der respiratorischen Adaptation

Notwendigkeit der schnellen Glucosebereitstellung über Aufnahme, Glycogenolyse und Gluconeogenese



Hypoglykämie

Keine eindeutige Definition

Abhängig von postnatalem Alter und Gesamtsituation

Lebensalter 1 Std.: 5. Perzentile 29 mg/dl, 10. Perzentile 36 mg/dl

Lebensalter 3. Std.: 5. Perzentile 40 mg/dl

Kinder mit Werten zwischen 36 und 40 mg/dl weisen bei Nachuntersuchung keine Defizite auf.


Recurrent hypoglycemia and long-term neurodevelopmental outcome

Besson Duvanel et al.: J. Pediatr. 134: 492-8 (1999)

Def. Hypoglycemia: Blood Glucose < 47 mg/dl (2.6 mmol/l)


Hypoglykämie: Symptome

Tremor

Irritabilität

Lethargie

Apnoen

Trinkschwäche

Muskuläre Hypotonie

Hopothermie

Schrilles Schreien

Krampfanfälle


Hypoglykämie-Häufigkeit wird extrem unterschätzt!Continuous Glucose Monitoring in Newborn Babies at Risk of Hypoglycemia.Harris et al.: J. Pediatr. , March 2010

Blood glucose < 2.6 Interstitial Glucose < 2.6 mmol/lBabies Episodes Babies Episodes

TotalBabies (n=102) 32 98 45 265Episodes > 30' 34 107

After 24 hoursBabies (n=88) 16 37 26 151Episodes > 30' 20 61

On full feedsBabies (n=87) 16 52 30 172Episodes > 30' 9 64


Increased cerebral blood flow and plasma epinephrine in hypoglycemic preterm neonates.Pryds et al.: Pediatrics 85: 172- 6 (1990)


Hypoglykämie: mütterliche Risikofaktoren

Mütterl. Diabetes od. pathol. Glucosetoleranz

Preeklapsie, EPH- Gestose

Makrosomes Kind in vorausgehender Schwangerschaft

Substanz- Mißbrauch, Medikamente

iv. Glucose unter der Geburt


Hypoglykämie: kindliche Risikofaktoren

Frühgeburt (auch späte Frühgeburt!)

Intrauterine Wachstumsrestriktion

Perinatale Hypoxie/ Ischämie

Sepsis

Hypothermie

Polyglobulie

(Grunderkrankungen: Stoffwechselstörungen, Herzfehler, hämolytische Fetalerkrankungen etc.)


Hypoglykämie: Schutzfaktoren

Stillen !

Haut zu Haut- Kontakt


Hypoglykämie: Procedere

Definition einer Risikopopulation

Festlegung eines standardisierten diagnostischen Vorgehens innerhalb des Risikokollektivs

Festlegung eines standardisierten therapeutischen Vorgehens


AWMF- Leitlinie zur Betreuung von Neugeborenen diabetischer Mütter


AWMF- Leitlinie zur Betreuung von Neugeborenen diabetischer Mütter


Vorschlag für Procedere bei sonstige Risikokindern

Committee on Fetus and Newborn, Adamkin DH. Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics. 2011 Mar;127(3):575-9


Hyperbilirubinämie des Neugeborenen

Ist das häufigste klinische Ereignis bei Neugeborenen

Ihre Häufigkeit hängt ab von:Methode der Bestimmung

• „Inspektion“

• Transcutane Messung“

• Serumbestimmung

Ethnischer Herkunft (am häufigsten in Asien)

Genetischen Voraussetzungen

Ernährung des Kindes (Brustmilch vs. Formulaernährung)



Physiologie der Hyperbilirubinämie des NeugeborenenVermehrte Produktion von Bilirubin in den ersten Lebenstagen

Vermehrter Abbau von Erythrocyten mit fetalem HbZusätzlicher Abbau bei hämolytischen AnämienZusätzlicher Abbau bei Sequestration von Blut (z.B. Hämatome)

Niedrige Abbaukapazität der LeberNiedriges Ligandin in LeberzellenNiedrige Aktivität der Glucuronyl- Transferase (Enzym, das Bilirubin

an die Glucoronsäure bindet und damit wasserlöslich macht)

Mögliche antioxidative Wirkung moderat erhöhter Bilirubinspiegel


Physiologischer Verlauf der Hyperbilirubinämie des Neugeborenen

Typischer VerlaufTritt am 2.-4. Lebenstag auf

Wird als erstes an der Stirn sichtbar

Selbstlimitierend und transient, weil:Hämolyse sistiert

Konzentration von Ligandin und Aktivität der Glucuronyltransferase in der Leber schnell nach der Geburt ansteigt


Pathologische Hyperbilirubinämie des Neugeborenen

Frühes Auftretenvermehrte Hämolyse (Blutgruppenunverträglichkeit, G-6-PD- Mangel

Genetische hämolytische Anämien, z.B. Sphärocytose

Spätes AuftretenAm ehesten: hepatische Störungen

Aber auch: MM- Ikterus, inadäquate Närstoffzufuhr, genetische Varianten

Verlängertes Auftreten

Hohe WerteUnreife, Hämatome, Polyglobulie etc.


Incidence, Course, and Prediction of Hyperbilirubinemia inNear-Term and Term NewbornsSarici et al.: Pediatrics 113:775-780 (2004)

(35-37 weeks)


Akute Bilirubinencephalopathie

Phase 1Lethargie, Hypotonie, Trinkschwäche

Phase 2Schläfrigkeit, beginnender Stupor, Irritabilität, wechselnder Tonus,

wechselnde Vigilanz, schrilles Schreien

Phase 3Opisthotonus und Retrocollis, schrilles Schreien, Apnoe, Fieber

Trinkverweigerung, Koma, Krämpfe

Zentralnervöse Schädigung wahrscheinlich irreversibel


RetrocollisOpisthotonos


Kernikterus

Chronische Form der BilirubinencephalopathieChoreoathetoide Zerebralparese

Vertikale Blickparese

Sensorineurale Hörstörung

Zahnschmelzdefekte

Evt. Intelligenzminderung

Cave!

Bei Frühgeborenen ist ein Kernikterus ohne vorausgehende akute Bilirubinencephalopathie möglich


Praktisches Vorgehen

Identifikation von Risikokindern

Systematisches Screening von Risikokindern

Therapeutischer Algorithmus


Risikofaktoren für eine schwere Hyperbilirubinämie

• Ikterus in den ersten 24-Lebensstunden

• Makrosomes NG; Kind diabetischer Mutter

• Unzureichende Brustmilchernährung

• Gewichtsverlust > 8-10%

• Cephalhämatom/Geburtsgeschwulst/protrahierte Geburt

• Ostasiatische Herkunft

• Geschwister mit verstärktem Ikterus

• Hämolytische Erkrankungen




Mögliche Medizinische Interventionen

Unterbrechung des enterohepatischen KreislaufsOptimales Stillmanagement

Selten: Zufütterung von Formula (nicht Tee, Wasser, Glucose)

Phototherapie

Intravenöse ImmunglobulingabeGgfs. Option zur Verhinderung einer Austauschtransfusion bei durch

mütterliche Antikörper vermittelte Hämolyse

AustauschtransfusionAkute Bilirubinencephalopathie

Serumbilirubinwert >/= Phototherapiegrenze + 10 mg/dl (=170µM/dl)


Phototherapie


Zusammensetzung von Muttermilch

Makronährstoffe

(Proteine, Lipide, Kohlenhydrate)

Mikronährstoffe

(Mineralien, Vitamine, Spurenelemente)

Immunologisch aktive Substanzen

(sIgA, Leukocyten, Oligosaccharide, Lysozym, Laktoferrin, Interferon Gamma, Nukleotide, Cytokine etc.)

Sonstige biologisch aktive Substanzen

(essentielle Fettsäuren, Enzyme, Hormone, Wachstumsfaktoren, Polyamine etc.)


Mögliche gesundheitliche Vorteile des Stillens

Infektionen

Metabolismus und kardiovaskuläres System

Immunsystem

Maligne Erkrankungen

SIDS

Neurologische / kognitive Entwicklung


Breast- feeding: A Commentary by the ESPGHAN Commitee on Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr. Vol. 49, No.1, July 2009

Grundlage:

1. WHO, 2007

2. US Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) 2007

3. Dutch State Institute for Nutrition and Health



Infektionen

gastrointestinale Infekte

Otitis media

obere Luftwegsinfekte

untere Luftwegsinfekte

Kardiorespiratorisches System und Metabolismus

Immunsystem


SIDS



Gastrointestinale Infektionen

Chien PF, Howie PW. Breast milk and the risk of opportunistic infection in infancy in industrialized and non-industrialized settings. Adv Nutr Res. 2001;10:69-104

Metaanalyse von 14 Kohortenstudien und 2 Fallkontrollstudien mit Vergleich brustmilchernährter vs. formulaernährter Kinder

Kohortenstudien:

Odds Ratio 0,36 (95% CI 0,32-0,41)

Fallkontrollstudien:

Odds Ratio 0,54 (95% CI 0,36-0,8)

Effekt hält nicht länger als zwei Monate nach dem Abstillen an !!!Hauptergebnisse 1 2 3

GI Infektionen Keine Aussage reduziert Überzeugende Evidenz für Reduktion


Akute Otitis media

Metaanalyse der AHRQ:

Jegliches Stillen vs. kein Stillen:

OR 0,77 (95%CI 0,64-0,91)

Exclusives Stillen vs. ausschließlich Flasche:

OR 0,50 (95%CI 0,36-0,70)Hauptergebnisse 1 2 3

Akute Otitis media Keine Aussage reduziert Überzeugende Evidenz für Reduktion


Sabirov A et al. Breast-feeding is associated with a reduced frequency of acute otitis media and high serum antibody levels against NTHi and outer membrane protein vaccine antigen candidate P6. Pediatr Res. 2009 Nov;66(5):565-70


Obere und untere Luftwegsinfekte

Infekte der oberen Luftwege: kein Effekt

Infekte der unteren Luftwege: kein eindeutiger Effekt, aber protektiver Effekt gegen schwere Infekte mit Notwendigkeit der Hospitalisierung

Metaanalyse von 7 Kohortenstudien: mindestens 4 Monate ausschließlich gestillt vs. Formulaernährung:

RR 0,28 (95% CI 0,14-0,54)Hauptergebnisse 1 2 3

Luftwegsinfekte allgemein

Keine Angabe Keine Angabe Mögliche Evidenz für Reduktion

Schwere untere Luftwegsinfekte

Keine Angabe Reduktion Keine Angabe


Duijts L et al. Pediatrics.

2010 Jul;126(1):e18-25



Infektionen


Blutdruck

Lipidstoffwechsel

kardiovaskuläre Erkrankungen

Übergewicht, Fettsucht

Typ II Diabetes

Immunsystem


SIDS



Stillen und Blutdruck

Owen CG et al. BMJ 2003;327:1189-95

Systolischer Blutdruck: -1,10 mmHg (95% CI -1,79 - -0,42)

Diastolischer Blutdruck: keine Differenz

Martin RM et al. Am J Epidemiol 2005; 161:15-26

Systolischer Blutdruck: -1,4 mmHg (95% CI -2,2 - -0,6)

Diastolischer Blutdruck: -0,5 mmHg (95% CI -0,9 - -0,04)

Hauptergebnisse 1 2 3

Blutdruck Systolisch :-1,2 mm Hg

Diastolisch: -0,49 mm Hg

Keine Angabe Überzeugende Evidenz für Reduktion


Stillen und Lipidstoffwechsel

Gesamtcholesterin bei gestillten Kindern während der Stillzeit höher als bei nicht gestillten Kindern:

Differenz: 0,64 mmol//L (95% CI 0,5-0,79)

Kein Unterschied in Kindheit und Jugend

Gesamtcholesterin bei Erwachsenen, die als Säuglinge gestillt wurden, niedriger als bei nicht gestillten:

Differenz: -0,18 mmol//L (95% CI -0,3 - -0,06)


Stillen und kardiovaskuläre Erkrankungen

Heterogene Studienergebnisse bzgl. Inzidenz cardiovaskulärer Erkrankungen, Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen, Intimadicke und Dehnbarkeit der Gefäße.

>> keine überzeugende Evidenz für positiven Effekt


Übergewicht bei Kindern

KIGGS- Studie 2007

Diabetes weltweit


Stillen und Übergewicht, Fettsucht, Typ 2- Diabetes

WHO- Metaanalyse von 33 Studien:

Reduktion von Übergewicht in Kindheit und Jugend

OR 0,78, 95% CI 0,72-0,84

Keine Persistenz des Effektes im Erwachsenenalter, Effekt in einigen der 33 Studien dosisabhängig, mit größerer Reduktion mit längerer Stilldauer.

Metaanalyse von 7 Studien bzgl. Typ 2 Diabetes:

Langzeitschutz gegen Typ 2 Diabetes mit niedrigerem Blutzucker und niedrigerem Serum Insulin

OR 0,61, 95% CI 0,41-0,85


Koletzko B et al.

Frühkindliche Ernährung und späteres Adipositasrisiko

Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2010 Jul;53(7):666-73


Koletzko B et al.




Koletzko B et al.





Li R et al. Do infants fed from bottles lack self-regulation of milk intake compared with directly breastfed infants? Pediatrics. 2010 Jun;125(6):e1386-93




Infektionen


Immunsystem

Allergien

Typ 1 Diabetes

Zöliakie

(Entzündliche Darmerkrankungen)


SIDS



Stillen und Allergien

Reduktion der atopischen Dermatitis im Säuglingsalter

AHRQ und niederländische Metaanalyse: Stillen für mindestens 4 Monate reduziert Häufigkeit von atopischer Dermatitis, obstruktiver Bronchitis und Asthma in Säuglingsalter und früher Kindheit.

Effekt größer bei familiärer Belastung.

Wahrscheinlich kein Einfluss auf Langzeitmanifestationen.


Stillen und Typ 1 Diabetes

Zwei Metaanalysen und 5 Kohortenstudien ergeben eine Reduktion von 19-27% des Auftretens von Typ 1 Diabetes im Kindesalter bei Stilldauer von 3 und mehr Monaten im Vergleich zu weniger als 3 Monaten.

Möglicherweise auch protektiver Effekt im Bezug auf Auftreten im Erwachsenenalter.


Stillen und Zöliakie

Stillen schützt vor einer frühen Manifestation einer Zöliakie.

OR 0,48, 95% CI 0,4-0,59

Einführung von Gluten in die Beikost unter dem Schutz des Stillens senken das Risiko der Manifestation einer Zöliakie.

Bei Kindern mit genetischem Risiko steigt das Risiko für die Manifestation einer Zöliakie bei Einführung von Gluten vor dem 4. od. nach dem 7. Monat.



Infektionen


Immunsystem


SIDS



Stillen und maligne Erkrankungen

AHRQ Metaanalyse:

Stillen länger als 6 Monate reduziert das Risiko für ALL

OR 0,8, 95% CI 0,71-0,91

Kwan et al. Public Health Rep 2004; 119:521-35:

Stillen länger als 6 Monate reduziert das Risiko für AML

OR 0,85, 95% CI 0,73-0,98



Infektionen


Immunsystem


SIDS



Stillen und SIDS

AHRQ:

Stillen reduziert das Risiko für plötzlichen Kindstod

Niederländische Metaanalyse:

Keine ausreichende Evidenz

Deutsche Fallkontrollstudie:

Vennemann M.M. Pediatrics 2009;123;e406-e410

Stillen reduziert das Risiko des plötzlichen Kindstods um etwa 50%


Vennemann M.M. Pediatrics 2009;123;e406-e410



Infektionen


Immunsystem


SIDS



Stillen und Entwicklung

Stillen, insbesondere Sillen über den 6. Monat hinaus, ist assoziiert mit höherem IQ (3-7 Punkte für Reifgeborene, 5-12 Punkte für Frühgeborene).

Effekt bleibt auch nach Korrektur um sozioökonomische Faktoren und mütterlichen IQ bestehen.


Mögliche Mechanismen für bessere Entwicklung unter Muttermilchernährung / Stillen

Zusammensetzung der Frauenmilch (z.B. LCPUFA)

Schädigende Elemente in der Formulanahrung (z.B. freies Eisen)

Soziale Komponenten (Mutter- Kind- Interaktion)


Friel JK et al. Evidence of oxidative stress in relation to feeding type during early life in premature infants. Pediatr Res. 2011 Feb;69(2):160-4




Zusammenfassung I

Muttermilchernährung/ Stillen bildet die Grundlage für die gesunde und ungestörte Entwicklung des Säuglings.Muttermilchernährung/ Stillen schützt den Säugling vor Infektionen, insbesondere vor Gastroenteritis, Otitis media und schweren Infekten der unteren Luftwege. In dieser Beziehung kommt der Dauer und Ausschließlichkeit des Stillens Bedeutung zu.Muttermilchernährung/ Stillen stellt eine wirkungsvolle Prophylaxe der Adipositas und des Typ 2 Diabetes in Kindheit und Jugend dar.Muttermilchernährung/ Stillen reduziert das Risiko für das Auftreten einer atopischen Dermatitis im Säuglingsalter.Muttermilchernährung/ Stillen reduziert bei entsprechender genetischer Belastung das AllergierisikoMuttermilchernährung/ Stillen reduziert das Risiko für ALL und AML im Kindesalter


Zusammenfassung II

Stillen ist mehr als Muttermilchernährung.

Es stellt eine komplexe Interaktion zwischen Mutter und Kind auf körperlicher und seelischer Ebene dar, was die Anpassung des Kindes an das Leben außerhalb des Mutterleibes erleichtert.

>>> Stillen ist die einzige in jeder Beziehung adäquate Form der Ernährung des Säuglings


Stillen ist Gesundheitsvorsorge für Mutter und KIND

und bedarf deswegen der Unterstützung, Förderung und des

Schutzes durch Kinderärzte !


ZusammenfassungHyperbilirubinämie und Hypoglykämie des Neugeborenen stellen jeweils Störungen physiologischer Anpassungsprozesse dar.Bei beiden Störungen können schwere Folgeschäden entstehen.Ein generelles Screening wird für beide Zustände nicht empfohlen, um gesunde Neugeborene nicht übermäßig zu belasten.Es ist daher für beide Störungen essentiell:

Risikokinder zu identifizieren,diese zu screenen,Und nach festgelegten Algorithmen zu behandeln.

Da im Hinblick auf beide Störungen dem frühen Stillen eine prophylaktische Bedeutung zukommt, sollte das notwendige Screening bei Risikokindern nicht zu einer Trennung von Mutter und Kind führen, da dadurch die Laktation gestört werden kann.


Transcutaneous bilirubin levels in the first 96h in a normal newbornpopulation of > 35 weeks' gestation.Maisels & Kring: Pediatrics 117: 1169-73 (2006)


Nomogram for designation of risk for newborns 35 or more weeks'gestation based on the hour-specific serum bilirubin.Bhutani et al.: Pediatrics 103: 6-14 (1999)


Empfehlungen zur Bestimmung des Serum-Bilirubins (TSB)Maisels et al.: Pediatrics 124: 1193-98 (2009)

TcB: Gesamt-Bilirubin transcutan bestimmt; TSB: Gesamt-Bilirubin im Serum gemessen

• TcB entspricht 70% der für Phototherapie empfohlenen TSB-Konzentration

• TcB > 75er Perzentile des „Bhutani-Nomogramms“ oder > 95er Perzentile des „TcB-Nomogramms“

• TcB > 13mg/dl im Verlauf

Literatur: Lease & Whalen: Asessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater. Curr. Opin. Pediatr. 22: 352-365 (2010)


Adjusted odds ratios (95% CIs) of neonatal morbidity after electivecesarean section per week of gestation deliveryWilmik et al.: AJOG 202: 250.e1-8 (2010)

Outcome 37+0-6 38+0-6 39+0-6 40+0-6 41+0-6 >42 weeks

Any morbidity 2.4 1.4 1.0 0.9 1.01 0.9(2.1-2.8) (1.2-1.5) (0.8-1.2) (0.8-1.3) (0.7-1.3)

Jaundice 3.1 1.1 1.0 0.4 1.3 0.4(1.9-5.1) (0.7-1.7) (0.1-1.3) (0.5-3.1) (0.1-3.0)

Hypoglycemia 2.1 1.3 1.0 1.2 1.1 0.98(1.5-2.9) (1.1-1.7) (0.8-1.8) (0.6-1.9) (0.5-2.1)

Retrospective (2000-2006) cohort study including all (n=20,973) c-sections of singelton pregnancies „at term“.


Hyperbilirubinämie (GA 35-37 Wochen)

• 2 – 6 fach höheres Risiko eines schweren Ikterus (Newman et al., 2000; Bhutani, 2006)

• Deutlich erhöhtes Risiko akuter Neurotoxizität und chronischer Bilirubinencephalopathie (Maisels & Newman, 1995; Ebbesen, 2000)

• Besonders gefährdet: Neugeborene mit relativ hohem Geburtsgewicht (Bhutani & Johnson, 2006)

• Unzureichende kalorische Versorgung (Maisels, 2010)

• Relativ spätes Bilirubin-Maximum (Sarici et al., 2004)


American Academy of Pediatrics guidelines for phototherapy in hospitalized infants of 35 or more weeks' gestation.AAP Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 114: 297-316 (2004)


Recurrent hypoglycemia and long-term neurodevelopmental outcome

Besson Duvanel et al.: J. Pediatr. 134: 492-8 (1999)


Neurologic sequelae of neonatal hypoglycemiaJ. Child. Neurol. 23:1406-1412 (2008)


Hypoglykämie

• Keine exakte Definition möglich (< 47 mg/dl bzw. < 2,6 mmol/l) (Straussmann & Levitsky, 2010)

• Reife Neugeborene weisen in den ersten 6 Lebensstunden zu 5-15% BZ-Konzentrationen von 40-45 mg/dl auf; Late-preterms bis zu 32% (Hay et al., 2009; Harris et al., 2010)

• Kritische Hypoglykämien sind oft asymptomatisch

• Konzentration der Blut-Glucose ist allenfalls ein Surrogat-Parameter für den cerebralen Energiebedarf (Pryds et al., 1990; Straussmann & Levitsky, 2010)

• Hypoglykämien unter Hyperinsulinismus (diabetische Mutter; Asphyxie) sind äußerst kritisch (Straussmann & Levitsky, 2010)

• Frühzeitiges Stillen schützt vor Hypoglykämien (Chertok, 2009)


Comparative aspects of the brain growth spurtDobbing & Sands: Early Human Development 311: 79-83 (1979)

• Hirngewicht mit 34 SSW entspricht 65% des Ge- wichtes zum Termin

• Cortex-Volumen nimmt um 50%, Cerebellar-Volumen um 25% zwischen 34 und 40 Wochen zu

• Differenzierung von Astro- glia besonders betroffen

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