344tsmodus]) - Walter-Bremer-Institut (WBI Solingen) · Sulfur praecipitatum 1,0 g Bismutum subgallicum 3,0 g Zincum oxidatum 20,0 g Talcum ad 50,0 g 1 g Schwefel mit ca. 1 g Wismutgallat

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22.04.2010 Friedland Feststoffsysteme 1

Feststoffsysteme

Zu den Feststoffsystemen gehören neben Zwischenprodukten die Arzneiformen Pulver, Puder,

Granulate und Tees


Eigenschaften von Feststoffen

folgende Eigenschaften sind von Bedeutung:

• Korngröße

• Dichte

• Oberflächeneigenschaften

• Fließeigenschaften


Korngröße

hat Einfluss auf z. B.:

• Lösungsgeschwindigkeit

• Mischbarkeit

• Agglomeration (Klumpenbildung)

• Fließeigenschaften


Korngröße

Feine Korngrößen lassen sich besser verarbeiten.

Die meisten Feststoffe in der Apotheke sind feinkristalline Stoffe oder Pulver.

Bestimmte Korngrößen können durch Zerkleinerung oder Auskristallisieren gewonnen werden.


Zerkleinerung von Feststoffen

• geschieht mit Hilfe von:

• Reibschale und Pistill

• verschiedene Mühlen– Scheiben-, Kugel-, Messermühlen

– Luftstrahlmühlen zur Mikronisierung

• Nassmahlung

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Fällung von Festsubstanzen

• gefällte Feststoffe werden Praecipitate genannt

• Fällungen entstehen z. B.– durch Abkühlen einer Lösung

– durch Zugabe eines weniger guten Lösungsmittels

– durch chemische Reaktion

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Klassieren von Festsubstanzen

• ist das Zerlegen eines Feststoffes in Fraktionen bestimmter Korngröße

• beim Sieben entstehen 2 Fraktionen, der Siebdurchgang und der Siebrückstand

• Siebe bestehen aus einem Draht- oder Textilgewebe mit definierter Maschenweite

• im Arzneibuch sind 18 Siebgrößen aufgeführt


Siebgrößen nach Ph. Eur.

11200 11,200

8000 8,000 sehr grob geschnitten

5600 5,600

4000 4,000 grob geschnitten

2800 2,800 mittelfein geschnitten

2000 2,000 fein geschnitten

1400 1,400 grob gepulvert

1000 1,000

710 0,710

500 0,500

355 0,355 mittelfein gepulvert

250 0,250

180 0,180 fein gepulvert

125 0,125

90 0,090 sehr fein gepulvert

63 0,063

45 0,045

38 0,038

Nr. Maschenweite (mm) Zerkleinerungsgrad


Sieben

• zum Trennen eines Feststoffes in Fraktionen bestimmter Korngröße

• zum Auflösen von Agglomeraten

• zum Abtrennen von Staubpartikeln

• zur Bestimmung der Teilchengröße mittels Siebanalyse

Teilchengrößenbestimmungen macht man auch mit dem Mikroskop


Dichte

• ist Masse/Volumen und wird in g/cm3 gemessen.

• wahre Dichte haben nur kompakte Feststoffe

• poröse Körper haben eine scheinbare Dichte.

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Dichte

• bei Pulvern ist leicht zu verändern

• Schüttdichte und Stampfdichte können sehr unterschiedlich sein (wichtig beim Abfüllen von Gelatine-Steckkapseln!)

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Oberflächeneigenschaften

• Die Oberfläche ist bei Feststoffen und Flüssigkeiten die Grenzfläche zur Luft

• spezifische Oberfläche ist die Gesamtoberfläche in Bezug auf die Masse. Sie ist bei feinen Pulvern und porösen Stoffen besonders groß

• an jeder Oberfläche herrschen nach innen gerichtete Kräfte

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Oberflächenkräfte

• Folgen der Oberflächenkräfte sind Agglomeratbildung von Pulvern und die Adsorption (z.B. Aktivkohle).

• Absorption ist dagegen die Aufnahme von Stoffen (z. B. CO2 in Wasser)

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Hygroskopie und Kristallwasser

• Stoffe, die Wasser aus der Luft aufnehmen, nennt man hygroskopisch. Sie zerfließen, wenn sie nicht vor Feuchtigkeit

geschützt d.h. dicht verschlossen aufbewahrt werden. Stark hygroskopische Stoffe werden sogar mit speziellen Trockenmitteln gelagert.

• Kristallwasser ist chemisch gebunden und immer in einem bestimmten Verhältnis zum Stoff z. B. AlCl3 � 6 H2O


Fließeigenschaften

• spielen bei Feststoffpulvern eine wichtige Rolle, wenn diese abgefüllt werden müssen (Kapseln, Tabletten)

• man unterscheidet frei fließende und kohäsive Feststoffe (trockener und feuchter Sand)

• das Fließverhalten von Pulvern wird nach Ph. Eur. mit einem Rieseltrichter bestimmt.

• Fließregulierungsmittel verbessern die Fließeigenschaften von Feststoffsystemen


Gehalt und Konzentration

• sind mehrere Komponenten miteinander verarbeitet (disperses System), ist das Mischungsverhältnis von Bedeutung.

• die Mengen der Komponenten können in Masseneinheiten (z.B. g), in Volumeneinheiten (z.B. cm3 oder ml) oder in chemischen Stoffmengeneinheiten (mol) angegeben werden.


Gehalt

• ist das Verhältnis zwischen Substanzmenge und Mischungsmenge, wenn beide in der gleichen Einheit stehen.

• Man unterscheidet:– Massengehalt

– Volumengehalt und

– Stoffmengengehalt

• Gehaltsangaben sind dimensionslos, da sich Zähler und Nenner kürzen und

• werden in der pharmazeutischen Praxis noch nicht verwendet.


Konzentration

• ist das Verhältnis zwischen Substanzmenge und Mischungsvolumen.

• Man unterscheidet:– Massenkonzentration– Volumenkonzentration (=Volumengehalt) und– Stoffmengenkonzentration

• Konzentrationsangaben beziehen sich immer auf Volumina, werden also z. B. in g/ml oder mol/l angegeben

• werden in der pharmazeutischen Praxis nur bei flüssigen Mischungen verwendet.

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Prozent (%)

ist eine Konzentrations- oder Gehaltsangabe, bei der die Substanzmenge auf 100 Teile Mischungsmenge bezogen wird.

• Man unterscheidet:– Massenprozent [% (m/m)]

– Volumenprozent [% (V/V)]

– Prozent (m/V) [% (m/V)]

– Prozent (V/m) [% (V/m)]


Beispiele

• 5 g Salicylsäure werden mit 95 g Vaselin verarbeitet

Diese Salicylvaselin hat einen Gehalt von 5% (m/m).

• In 25 g Ammoniumchloridlösung sind 5 g NH4Cl enthalten

Die Lösung hat einen Gehalt von 20% (m/m).

• 70 ml 2-Propanol werden auf 100 ml mit Wasser verdünnt

Der Isopropanol hat einen Gehalt von 70% (V/V).

• In 1 l Kochsalzlösung sind 9 g NaCl enthalten

Die Lösung hat eine Konzentration von 0,9% (m/V).

Merke: Volumina verändern sich beim Mischen, Massen nicht!


Weitere Gehaltsangaben

• Promille (‰) ist eine Konzentrations- oder Gehaltsangabe, bei der die Substanzmenge auf 1000 Teile Mischungsmenge bezogen wird (1 ‰ = 0,1%).

• ppm (parts per million) ist eine Konzentrations- oder Gehaltsangabe, bei der die Substanzmenge auf 1000000 (1 Million) Teile Mischungsmenge bezogen wird (1 ppm = 0,001‰).

• auf Standgefäßen findet man oftmals Gehaltsangaben wie 1 = 5oder 1 + 4, was in beiden Fällen 20% (m/m) bedeutet.


Mischen von Feststoffen

Ziel: gleichmäßige Verteilung aller Komponenten ineinander ohne physikalische oder chemische Veränderung.

Problem: Feststoffe haben meist unterschiedliche Dichte, Korngröße und Teilchenform Entmischung

Teillösung: alle Komponenten auf nahezu gleiche Korngröße bringen (Egalisieren durch Zerkleinern und Sieben).

Bei unterschiedlicher Dichte hilft nur das Zusammenkitten der Teilchen (Granulieren).


Geräte zum Mischen

• Teemischdose

• Reibschale und Pistill

• Pulvermischdose

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Mischregeln

• bestes Mischungsverhältnis ist 1:1

• immer mit den kleinsten Mengen beginnen und die größeren Mengen in Anteilen* zugeben.

• *möglichst etwa so viel neue Substanz zugeben, wie an Mischungsmenge bereits vorhanden ist

• bei Teedrogen zuerst die schweren, kompakten Anteile mischen, dann die leichteren, voluminösen Drogen einarbeiten.

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Beispiele

Pudermischung:Sulfur praecipitatum 1,0 gBismutum subgallicum 3,0 gZincum oxidatum 20,0 gTalcum ad 50,0 g

1 g Schwefel mit ca. 1 g Wismutgallat mischen

2 g Mischung mit dem Rest Wismutgallat mischen

4 g Mischung mit ca. 6 g ZnO mischen

10 g Mischung mit dem Rest ZnO mischen

24 g Mischung mit dem Talcum mischen

Mischung für ein abgeteiltes Pulver:

Atropin. sulfuric. 0,001 g

Codein. phosphoric. 0,05 g

Propyphenazon 5,0 g

Paracetamol 10,0 g

kleine Menge Paracetamol verreiben (Poren schließen)1 mg Atropinsulfat zugeben und mischen

50 mg Codeinphosphat dazumischen

ca. 50 mg Propyphenazon dazumischen

weitere 100 mg Propyphenazon dazumischen

weitere 200 mg Propyphenazon dazumischenweitere 500 mg Propyphenazon dazumischen

weitere 1 g Propyphenazon dazumischen

Rest Propyphenazon dazumischen

Rest Paracetamol dazumischen22.04.2010 Friedland Feststoffsysteme 26

Unverträglichkeiten

• sind bei Feststoffmischungen selten.• bei Stoffen mit niedrigem Schmelzpunkt (Campher/Menthol) ist

eine Verflüssigung möglich.• ebenso bei hygroskopischen (wasseranziehenden) Stoffen, z.B.

bei Trockenextrakten von Pflanzen. • kristallwasserhaltige Substanzen in Feststoffmischungen

meiden.• viele Wirkstoffe sind lichtempfindlich, diese vor Licht schützen• flüchtige Feststoffe nur in dicht verschlossenen Gefäßen lagern• auf chemische Reaktionen achten: Oxidationsmittel nicht mit

leicht oxidierbaren Stoffen mischen: Explosionsgefahr


Pulver (Pulveres)

• sind nach Ph. Eur. Zubereitungen, die aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen Teilchen bestehen. Sie enthalten einen oder mehrere Wirkstoffe mit oder ohne Hilfsstoffe und, falls erforderlich, zugelassene Farb- und Aromastoffe.

• Korngröße < 1mm

• sind auch disperse Systeme (fest/gasförmig)

• sind Grundzubereitungen oder eigenständige Arzneiform


Pulver (Einteilung)

• Pulver zur Einnahme

• Pulver zur Herstellung von Lösungen zur Einnahme

• Pulver zur Herstellung von Injektions- und Infusionszubereitungen

• Pulver zur kutanen Anwendung


Pulver zur Einnahme

• Pulveres peroralia werden i. d. R. mit Wasser oder Flüssigkeit eingenommen

• werden zunehmend durch einzeldosierte Arzneiformen, wie Kapsel, Tabletten, Dragees usw. verdrängt

• sind stabil und gut haltbar (Haltbarkeit 3 Jahre)

• Füllstoffe wie Lactose verwendet man, um zu kleine WS-Mengen aufzustocken


Pulver zur Einnahme

Einteilung:

• Schachtelpulver (nicht abgeteilt)

• dispensierte Pulver

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Schachtelpulver

• sind meist Magenpulver oder salinische Laxantien ohne stark wirksame Bestandteile

• Patient muss die Dosis selbst abmessen

• geeigneten Mess-/Dosierlöffel beifügen

• Abgabe in Papiertüten, Pulverschachteln oder luftdicht in Schraubgläsern


dispensierte Pulver

• werden in der Apotheke abgeteilt

• Einzeldosen sollten zwischen 200 mg und 500 mg liegen (Genauigkeit)

• bei Bedarf einen Füllstoff (z.B. Lactose) zufügen

• das Abteilen geschieht mit der Feinwaage oder der Dispensierzange

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Brausepulver

• enthalten Kohlensäuresalze und saure Stoffe, z.B. Natron und Weinsäure

• werden in Wasser gelöst

• Kohlensäure beschleunigt die Aufnahme der Wirkstoffe, daher schnellerer Wirkungseintritt und Wirkungsverstärkung.


Reinheitsprüfungen

• Teilchengröße (mit Siebanalyse)

• Gleichförmigkeit des Gehaltes

• Gleichförmigkeit der Masse


Gleichförmigkeit des Gehaltes

• Bestimmung des Wirkstoffgehaltes in 10 Stichproben und Ermittlung des Durchschnittsgehaltes

• Eine Stichprobe darf mehr als 15% vom Durchschnitt abweichen, keine jedoch mehr als 25%.


Gleichförmigkeit der Masse

• 20 Stichproben werden einzeln gewogen und die Durchschnittsmasse ermittelt.

• Liegt die Durchschnittsmasse unter 300 mg, dürfen max. 2 Proben um mehr als 10%, keine jedoch über 20% abweichen.

• Liegt die Durchschnittsmasse über 300 mg, dürfen max. 2 Proben um mehr als 7,5%, keine jedoch über 15% abweichen.

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Puder

• Pulver zur kutanen Anwendung (Puder) sind zur Anwendung auf der Haut, auf Schleimhäuten oder Wunden bestimmt, gehören also zu den Dermatika.

• vergrößern die Hautoberfläche (Kühleffekt)

• sind antiphlogistisch (entzündungshemmend)

• trocknend

• werden zur Nachbehandlung akuter Dermatosen verwendet


Puder

Eigenschaften/Anforderungen:

• Korngröße unter 100µm

• gute Fließeigenschaften

• gutes Haftvermögen

• Saugfähigkeit

• Puder für Wunden und schwer erkrankte Haut müssen keimfrei (steril) sein, sie sollten auch resorbierbar sein.


Pudergrundlagen

• oder Puderbasen sind Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Pudern verwendet werden.

• haben aber auch selbst Wirkungen, wie z.B.:– kühlend

– aufsaugend

– entzündungshemmend

– trocknend

• man unterteilt sie in anorganische und organische Puderbasen


anorganische Pudergrundlagen

• Talkum

• Zinkoxid

• Ton

• Magnesiumoxid/-carbonat

• Titandioxid


Talkum

• hydratisiertes Magnesiumsilicat,

• gute Fließeigenschaften,

• als Gleitmittel geeignet,

• gutes Haftvermögen,

• schlecht benetzbar und wenig saugfähig,

• nicht bei offenen Wunden (Talkumgranulome),

• wird oft mit Zinkoxid kombiniert.

• Vor der Verwendung mit Heißluft sterilisieren!


Zinkoxid

• sehr saugfähig,

• Fließ- und Haftvermögen gering,

• alkalisch,

• adstringierend,

• schwach desinfizierend,

• abdeckend,

• wird meist mit Talkum kombiniert.

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Ton

• wasserhaltiges Aluminiumsilicat,

• gutes Saugvermögen,

• weißer Ton (Bolus alba).

• roter Ton (Bolus rubra) ist eisenhaltig und für hautfarbene Puder geeignet.


Magnesiumoxid und -carbonat

• Leichtes Magnesiumoxid und leichtes basisches Magnesiumcarbonat sind wegen ihres guten Saug-und Haftvermögens als Puderbase geeignet.

• Beide besitzen großes Schüttvolumen.

• Beide haben schlechte Fließeigenschaften.


Titandioxid

• wird wie Zinkoxid verwendet.

• hat weniger Unverträglichkeiten

• und eine besonders hohe Deckkraft.

• dient zur Aufhellung getönter Puder.


Organische Puderbasen

• sind besonders für offene Wunden geeignet.

• Entfernung von Keimen schwierig.

• wichtige Vertreter sind Stärke und Milchzucker


Stärke

• gute Streu- und Haftfähigkeit,

• hohes Adsorptionsvermögen,

• verkleistert mit Wasser.

• Mais- und Weizenstärke werden bevorzugt.

• Nichtquellende Stärkederivate sind besser geeignet.

• Ähnlich ist mikrokristalline Cellulose.


Milchzucker

• gut verträglich,

• resorbierbar,

• schlechte Haft- und Adsorptionseigenschaften.

• Ähnliches gilt für Glucose (Traubenzucker).

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Weitere Hilfsstoffe

• zur Verbesserung von Fließ- und Hafteigenschaften

• als Farbpigmente zur Bereitung hautfarbener Puder


Hochdisperses Siliciumdioxid

• kolloidale Kieselsäure oder Aerosil®

• in Konzentrationen von 0,5% bis 5% zur Verbesserung der Fließ-und Saugfähigkeit

• sehr leicht und voluminös

• nicht als Puderbase geeignet

• auch sonst vielseitig verwendbar (Verdickungsmittel, Gelbildner)


Metallseifen

• wie Magnesiumstearat

• verbessern bei 5%igem Zusatz die Fließ- und Hafteigenschaften

• haben Kühlwirkung auf der Haut

• werden auch in Tabletten eingesetzt


Eisenoxide

• gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid

• zur Herstellung hautfarbener Puder

• Zusatz bis ca. 3%

• durch Kombination dieser Pigmente lassen sich viele Hauttöne nachbilden


Spezielle Puder

• Wirkstoffpuder• Fettpuder • Kompaktpuder


Wirkstoffpuder

• enthalten neben Puderbasen Wirkstoffe.

• Mögliche Wirkungen:– juckreizstillend,

– adstringierend,

– desinfizierend,

– antibiotisch.

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Fettpuder

• enthalten eine fettige Komponente.

• trocknen die Haut weniger aus.


Kompaktpuder

• sind verpresste Puder.

• werden als kosmetische Puder eingesetzt.


Granulate

• sind Zubereitungen, die aus festen und trockenen Körnern bestehen, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln mit genügender Festigkeit darstellt.

• eigenständige Arzneiform zur peroralen Anwendung• Einzel- und Mehrdosenzubereitungen


Einteilung

• Brausegranulate• überzogene Granulate• magensaftresistente Granulate• Granulate mit modifizierter

Wirkstoff-Freisetzung


Brausegranulate

• sind nicht überzogen.

• enthalten saure Substanzen und kohlensaure Salze.

• setzen beim Auflösen in Wasser Kohlendioxid frei.

• werden vor der Einnahme in Wasser gelöst.


Überzogene Granulate

• sind mit einem ein- oder mehrschichtigen Überzug versehen.

• werden im Wirbelbettverfahren hergestellt.

• Der Überzug dient z.B. der Verzögerung der Wirkstoff-Freisetzung.

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Magensaftresistente Granulate

• haben einen Überzug, der im Magensaft (saures Milieu) unlöslich ist.

• Der Zerfall erfolgt erst im (alkalischen) Darm.

• Überzugsmaterial ist z.B. Celluloseacetatphtalat.


Granulate mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung

• werden hergestellt, um die Geschwindigkeit der Freisetzung gezielt zu verändern.

• Die Änderung wird meist im Sinne einer Verzögerung verstanden.

• Dies geschieht durch spezielle Hilfsstoffe oder Verfahren.


Granulierverfahren

• sind Trockengranulierung und Feuchtgranulierung

• Bei der Trockengranulierung werden Bindungsbrücken durch Druck, bei der Feuchtgranulierung durch Feuchtbindemittel hergestellt.


Trockengranulierung

• Pulverteilchen werden zu Briketts verpresst.

• Die entstehenden Komprimate werden gebrochen oder gemahlen.

• Die entstandenen Bruchstücke werden klassiert und so die geeignete Korngröße ausgesiebt.

• Das Verfahren ist besonders für empfindliche Wirkstoffe geeignet.


Feuchtgranulierung

• Abbaugranulierung und Aufbaugranulierung sind zu unterscheiden

• Abbaugranulate entstehen durch Zerteilen der feuchten Masse.

• Aufbaugranulate entstehen durch Zusammensetzen kleinerer Partikel zu größeren.


Abbaugranulierung

• Aggregieren (überführen in eine feuchte Masse) durch– Erhitzen (Sintergranulate),

– Anfeuchten mit Lösungsmittel (Krustengranulate),

– Anfeuchten mit Klebstofflösungen (Klebstoffgranulate).

• Dispergieren durch Siebe oder Lochscheiben.

• Trocknen bei niedriger Temperatur.

• Egalisieren durch Klassieren.

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Aufbaugranulierung

• man unterscheidet:• Wirbelschichtgranulierung und • Tellergranulierung


Wirbelschichtgranulierung

• Die Teilchen werden durch aufsteigenden Luftstrom in der Schwebe gehalten und bilden eine Wirbelschicht.

• Diese wird mit Granulierflüssigkeit besprüht, wobei aneinander stoßende Teilchen zusammenkleben.

• Die aggregierten Teilchen trocknen im Luftstrom und werden aus dem Prozess entfernt.


Tellergranulierung

• Das Pulver wird in einen schräg stehenden, rotierenden Teller gebracht und durch Drehung in Bewegung gehalten.

• Durch Aufsprühen von Granulierflüssigkeit verkleben die Teilchen und trocknen durch eingeblasene Warmluft.

• Bei diesem Verfahren entstehen gleichmäßig runde Körner (Pellets), die sich gut zum Überziehen eignen.

• Pellets sind häufig als Inhalt von Hartkapseln anzutreffen.


Tees

• Tees (Spezies) sind Drogenmischungen oder –zubereitungen zur Herstellung wässriger Auszüge.

• normalerweise werden geschnittene oder zerquetschte Drogen gemischt.


Drogen

• sind pflanzliche (oder tierische) Ausgangsprodukte für Arzneizubereitungen.

• Meist werden bestimmte, getrocknete Pflanzenteile als Drogen verwendet, z.B.:– Blätter,

– Blüten,

– Kraut (oberirdische Teile),

– Wurzel.


Verarbeitung

• Einhalten der günstigsten Erntezeit,

• schonendes Trocknen an der Luft,

• Zerkleinern zu Schnitt- oder Pulverdrogen,

• Vernichten von Schädlingen,

• trockene, kühle, vor Licht geschützte Lagerung oder Aufbewahrung als Ganzdroge.

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Mischung

• Schwere Drogen zuerst, dann voluminöse Drogen zumischen.

• Ganzdrogen aus Samen oder Früchten vor dem Mischen zerquetschen.

• Starke Entmischungstendenz bei unterschiedlichen Korngrößen und spezifischen Gewichten.

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