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Michael Rieth undNorbert Kraumlmer

Hygiene in derArzneimittelproduktion

Michael Rieth und Norbert Kraumlmer

Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Sterile und nicht-sterile Arzneiformen

Autoren

Michael RiethMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

Norbert KraumlmerMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

TitelbildVeronika EmendoumlrferVEROwwwveronika-emendoerferde

Alle Buumlcher von Wiley-VCH werden sorgfaumlltigerarbeitet Dennoch uumlbernehmen AutorenHerausgeber und Verlag in keinem Falleinschlieszliglich des vorliegenden Werkes fuumlr dieRichtigkeit von Angaben Hinweisen undRatschlaumlgen sowie fuumlr eventuelle Druckfehlerirgendeine Haftung

Bibliografische Information derDeutschenNationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnetdiese Publikation in der Deutschen Nationalbi-bliografie detaillierte bibliografische Daten sindim Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar

copy 2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCo KGaABoschstr 12 69469 Weinheim Germany

Alle Rechte insbesondere die der Uumlberset-zung in andere Sprachen vorbehalten KeinTeil dieses Buches darf ohne schriftliche Ge-nehmigung des Verlages in irgendeiner Formndash durch Photokopie Mikroverfilmung oderirgendein anderes Verfahren ndash reproduziertoder in eine vonMaschinen insbesondere vonDatenverarbeitungsmaschinen verwendbareSprache uumlbertragen oder uumlbersetzt werdenDie Wiedergabe von WarenbezeichnungenHandelsnamen oder sonstigen Kennzeichen indiesem Buch berechtigt nicht zu der Annahmedass diese von jedermann frei benutzt werdenduumlrfen Vielmehr kann es sich auch dann umeingetragene Warenzeichen oder sonstige ge-setzlich geschuumltzte Kennzeichen handeln wennsie nicht eigens als solche markiert sind

Umschlaggestaltung AdamDesignWeinheimDeutschlandSatz le-tex publishing services GmbH LeipzigDeutschland

Print ISBN 978-3-527-33801-6ePDF ISBN 978-3-527-68476-2ePub ISBN 978-3-527-68477-9Mobi ISBN 978-3-527-68478-6oBook ISBN 978-3-527-68475-5

Gedruckt auf saumlurefreiem Papier

V

Inhaltsverzeichnis

Vorwort IX

Abkuumlrzungen XI

1 Einleitung 1

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion 321 Personalhygiene 17211 Hygieneschulungen 18212 Schulungen zum mikrobiologischenMusterzug 19213 Medizinische Uumlberwachung 19214 Bekleidungskonzepte 20215 Hygienebeauftragte 24216 Der Mensch und seine Mikroben 2822 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 3423 Pest Control 44

Literatur 47

3 Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformen 4931 Hygieneplaumlne 5332 Zonenkonzept 58321 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 5933 Herstellung mit terminaler Sterilisation 65331 Qualifizierung von Dampfsterilisatoren 66332 Bioindikatoren 68333 Bowie-Dick-Test 7734 Aseptische Herstellung 78341 Filterintegritaumltstests 7935 Einsatz und Pruumlfung von Packmitteln 83351 Entpyrogenisierung 84352 Qualifizierung eines Heiszligluftsterilisiertunnels 85353 Container Closure Integrity Test 88354 Waschen von Stopfen 90

VI Inhaltsverzeichnis

36 Media Fill 91Literatur 100Weiterfuumlhrende Literatur 101

4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen 10341 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 10542 Konservierungsmittelbelastungstest 10643 Herstellprozessvalidierung ndash Tropfenprodukte 112

Literatur 116

5 Herstellung fester Arzneiformen 11951 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 11952 Wasseraktivitaumlt 119

Literatur 121

6 Reinigungsvalidierung 123Literatur 128

7 Verpackung TablettenGlas 129Weiterfuumlhrende Literatur 130

8 Wasser 13381 Musterzug 137811 Mustertransport 137812 Schulung zumMusterzug 138813 Biologische Untersuchungen 139814 Chemisch-physikalische Untersuchungen 14182 Trinkwasser 142821 Trinkwasserverordnung 143822 Chlorung 144823 Legionellen 14483 Aqua purificata 149831 Ozonisierung 14984 Highly Purified Water 15085 Wasser fuumlr Injektionszwecke 15086 Wasser zur Herstellung von Extrakten 15187 Rouging 15188 Biofilme 15289 QualifizierungValidierung vonWassersystemen 156810 Six Sigma imWassermonitoring 162811 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164

Literatur 166

9 Medien 16791 Gase und Druckluft 167

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

Michael Rieth undNorbert Kraumlmer

Hygiene in derArzneimittelproduktion

Michael Rieth und Norbert Kraumlmer

Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Sterile und nicht-sterile Arzneiformen

Autoren

Michael RiethMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

Norbert KraumlmerMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

TitelbildVeronika EmendoumlrferVEROwwwveronika-emendoerferde

Alle Buumlcher von Wiley-VCH werden sorgfaumlltigerarbeitet Dennoch uumlbernehmen AutorenHerausgeber und Verlag in keinem Falleinschlieszliglich des vorliegenden Werkes fuumlr dieRichtigkeit von Angaben Hinweisen undRatschlaumlgen sowie fuumlr eventuelle Druckfehlerirgendeine Haftung

Bibliografische Information derDeutschenNationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnetdiese Publikation in der Deutschen Nationalbi-bliografie detaillierte bibliografische Daten sindim Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar

copy 2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCo KGaABoschstr 12 69469 Weinheim Germany

Alle Rechte insbesondere die der Uumlberset-zung in andere Sprachen vorbehalten KeinTeil dieses Buches darf ohne schriftliche Ge-nehmigung des Verlages in irgendeiner Formndash durch Photokopie Mikroverfilmung oderirgendein anderes Verfahren ndash reproduziertoder in eine vonMaschinen insbesondere vonDatenverarbeitungsmaschinen verwendbareSprache uumlbertragen oder uumlbersetzt werdenDie Wiedergabe von WarenbezeichnungenHandelsnamen oder sonstigen Kennzeichen indiesem Buch berechtigt nicht zu der Annahmedass diese von jedermann frei benutzt werdenduumlrfen Vielmehr kann es sich auch dann umeingetragene Warenzeichen oder sonstige ge-setzlich geschuumltzte Kennzeichen handeln wennsie nicht eigens als solche markiert sind

Umschlaggestaltung AdamDesignWeinheimDeutschlandSatz le-tex publishing services GmbH LeipzigDeutschland

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Inhaltsverzeichnis

Vorwort IX

Abkuumlrzungen XI

1 Einleitung 1

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion 321 Personalhygiene 17211 Hygieneschulungen 18212 Schulungen zum mikrobiologischenMusterzug 19213 Medizinische Uumlberwachung 19214 Bekleidungskonzepte 20215 Hygienebeauftragte 24216 Der Mensch und seine Mikroben 2822 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 3423 Pest Control 44

Literatur 47

3 Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformen 4931 Hygieneplaumlne 5332 Zonenkonzept 58321 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 5933 Herstellung mit terminaler Sterilisation 65331 Qualifizierung von Dampfsterilisatoren 66332 Bioindikatoren 68333 Bowie-Dick-Test 7734 Aseptische Herstellung 78341 Filterintegritaumltstests 7935 Einsatz und Pruumlfung von Packmitteln 83351 Entpyrogenisierung 84352 Qualifizierung eines Heiszligluftsterilisiertunnels 85353 Container Closure Integrity Test 88354 Waschen von Stopfen 90

VI Inhaltsverzeichnis

36 Media Fill 91Literatur 100Weiterfuumlhrende Literatur 101

4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen 10341 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 10542 Konservierungsmittelbelastungstest 10643 Herstellprozessvalidierung ndash Tropfenprodukte 112

Literatur 116

5 Herstellung fester Arzneiformen 11951 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 11952 Wasseraktivitaumlt 119

Literatur 121

6 Reinigungsvalidierung 123Literatur 128

7 Verpackung TablettenGlas 129Weiterfuumlhrende Literatur 130

8 Wasser 13381 Musterzug 137811 Mustertransport 137812 Schulung zumMusterzug 138813 Biologische Untersuchungen 139814 Chemisch-physikalische Untersuchungen 14182 Trinkwasser 142821 Trinkwasserverordnung 143822 Chlorung 144823 Legionellen 14483 Aqua purificata 149831 Ozonisierung 14984 Highly Purified Water 15085 Wasser fuumlr Injektionszwecke 15086 Wasser zur Herstellung von Extrakten 15187 Rouging 15188 Biofilme 15289 QualifizierungValidierung vonWassersystemen 156810 Six Sigma imWassermonitoring 162811 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164

Literatur 166

9 Medien 16791 Gase und Druckluft 167

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

Michael Rieth und Norbert Kraumlmer

Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Sterile und nicht-sterile Arzneiformen

Autoren

Michael RiethMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

Norbert KraumlmerMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

TitelbildVeronika EmendoumlrferVEROwwwveronika-emendoerferde

Alle Buumlcher von Wiley-VCH werden sorgfaumlltigerarbeitet Dennoch uumlbernehmen AutorenHerausgeber und Verlag in keinem Falleinschlieszliglich des vorliegenden Werkes fuumlr dieRichtigkeit von Angaben Hinweisen undRatschlaumlgen sowie fuumlr eventuelle Druckfehlerirgendeine Haftung

Bibliografische Information derDeutschenNationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnetdiese Publikation in der Deutschen Nationalbi-bliografie detaillierte bibliografische Daten sindim Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar

copy 2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCo KGaABoschstr 12 69469 Weinheim Germany

Alle Rechte insbesondere die der Uumlberset-zung in andere Sprachen vorbehalten KeinTeil dieses Buches darf ohne schriftliche Ge-nehmigung des Verlages in irgendeiner Formndash durch Photokopie Mikroverfilmung oderirgendein anderes Verfahren ndash reproduziertoder in eine vonMaschinen insbesondere vonDatenverarbeitungsmaschinen verwendbareSprache uumlbertragen oder uumlbersetzt werdenDie Wiedergabe von WarenbezeichnungenHandelsnamen oder sonstigen Kennzeichen indiesem Buch berechtigt nicht zu der Annahmedass diese von jedermann frei benutzt werdenduumlrfen Vielmehr kann es sich auch dann umeingetragene Warenzeichen oder sonstige ge-setzlich geschuumltzte Kennzeichen handeln wennsie nicht eigens als solche markiert sind

Umschlaggestaltung AdamDesignWeinheimDeutschlandSatz le-tex publishing services GmbH LeipzigDeutschland

Print ISBN 978-3-527-33801-6ePDF ISBN 978-3-527-68476-2ePub ISBN 978-3-527-68477-9Mobi ISBN 978-3-527-68478-6oBook ISBN 978-3-527-68475-5

Gedruckt auf saumlurefreiem Papier

V

Inhaltsverzeichnis

Vorwort IX

Abkuumlrzungen XI

1 Einleitung 1

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion 321 Personalhygiene 17211 Hygieneschulungen 18212 Schulungen zum mikrobiologischenMusterzug 19213 Medizinische Uumlberwachung 19214 Bekleidungskonzepte 20215 Hygienebeauftragte 24216 Der Mensch und seine Mikroben 2822 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 3423 Pest Control 44

Literatur 47

3 Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformen 4931 Hygieneplaumlne 5332 Zonenkonzept 58321 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 5933 Herstellung mit terminaler Sterilisation 65331 Qualifizierung von Dampfsterilisatoren 66332 Bioindikatoren 68333 Bowie-Dick-Test 7734 Aseptische Herstellung 78341 Filterintegritaumltstests 7935 Einsatz und Pruumlfung von Packmitteln 83351 Entpyrogenisierung 84352 Qualifizierung eines Heiszligluftsterilisiertunnels 85353 Container Closure Integrity Test 88354 Waschen von Stopfen 90

VI Inhaltsverzeichnis

36 Media Fill 91Literatur 100Weiterfuumlhrende Literatur 101

4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen 10341 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 10542 Konservierungsmittelbelastungstest 10643 Herstellprozessvalidierung ndash Tropfenprodukte 112

Literatur 116

5 Herstellung fester Arzneiformen 11951 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 11952 Wasseraktivitaumlt 119

Literatur 121

6 Reinigungsvalidierung 123Literatur 128

7 Verpackung TablettenGlas 129Weiterfuumlhrende Literatur 130

8 Wasser 13381 Musterzug 137811 Mustertransport 137812 Schulung zumMusterzug 138813 Biologische Untersuchungen 139814 Chemisch-physikalische Untersuchungen 14182 Trinkwasser 142821 Trinkwasserverordnung 143822 Chlorung 144823 Legionellen 14483 Aqua purificata 149831 Ozonisierung 14984 Highly Purified Water 15085 Wasser fuumlr Injektionszwecke 15086 Wasser zur Herstellung von Extrakten 15187 Rouging 15188 Biofilme 15289 QualifizierungValidierung vonWassersystemen 156810 Six Sigma imWassermonitoring 162811 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164

Literatur 166

9 Medien 16791 Gase und Druckluft 167

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

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1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

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2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

Autoren

Michael RiethMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

Norbert KraumlmerMerck KGaAFrankfurter Str 25064293 DarmstadtDeutschland

TitelbildVeronika EmendoumlrferVEROwwwveronika-emendoerferde

Alle Buumlcher von Wiley-VCH werden sorgfaumlltigerarbeitet Dennoch uumlbernehmen AutorenHerausgeber und Verlag in keinem Falleinschlieszliglich des vorliegenden Werkes fuumlr dieRichtigkeit von Angaben Hinweisen undRatschlaumlgen sowie fuumlr eventuelle Druckfehlerirgendeine Haftung

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copy 2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCo KGaABoschstr 12 69469 Weinheim Germany

Alle Rechte insbesondere die der Uumlberset-zung in andere Sprachen vorbehalten KeinTeil dieses Buches darf ohne schriftliche Ge-nehmigung des Verlages in irgendeiner Formndash durch Photokopie Mikroverfilmung oderirgendein anderes Verfahren ndash reproduziertoder in eine vonMaschinen insbesondere vonDatenverarbeitungsmaschinen verwendbareSprache uumlbertragen oder uumlbersetzt werdenDie Wiedergabe von WarenbezeichnungenHandelsnamen oder sonstigen Kennzeichen indiesem Buch berechtigt nicht zu der Annahmedass diese von jedermann frei benutzt werdenduumlrfen Vielmehr kann es sich auch dann umeingetragene Warenzeichen oder sonstige ge-setzlich geschuumltzte Kennzeichen handeln wennsie nicht eigens als solche markiert sind

Umschlaggestaltung AdamDesignWeinheimDeutschlandSatz le-tex publishing services GmbH LeipzigDeutschland

Print ISBN 978-3-527-33801-6ePDF ISBN 978-3-527-68476-2ePub ISBN 978-3-527-68477-9Mobi ISBN 978-3-527-68478-6oBook ISBN 978-3-527-68475-5

Gedruckt auf saumlurefreiem Papier

V

Inhaltsverzeichnis

Vorwort IX

Abkuumlrzungen XI

1 Einleitung 1

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion 321 Personalhygiene 17211 Hygieneschulungen 18212 Schulungen zum mikrobiologischenMusterzug 19213 Medizinische Uumlberwachung 19214 Bekleidungskonzepte 20215 Hygienebeauftragte 24216 Der Mensch und seine Mikroben 2822 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 3423 Pest Control 44

Literatur 47

3 Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformen 4931 Hygieneplaumlne 5332 Zonenkonzept 58321 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 5933 Herstellung mit terminaler Sterilisation 65331 Qualifizierung von Dampfsterilisatoren 66332 Bioindikatoren 68333 Bowie-Dick-Test 7734 Aseptische Herstellung 78341 Filterintegritaumltstests 7935 Einsatz und Pruumlfung von Packmitteln 83351 Entpyrogenisierung 84352 Qualifizierung eines Heiszligluftsterilisiertunnels 85353 Container Closure Integrity Test 88354 Waschen von Stopfen 90

VI Inhaltsverzeichnis

36 Media Fill 91Literatur 100Weiterfuumlhrende Literatur 101

4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen 10341 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 10542 Konservierungsmittelbelastungstest 10643 Herstellprozessvalidierung ndash Tropfenprodukte 112

Literatur 116

5 Herstellung fester Arzneiformen 11951 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 11952 Wasseraktivitaumlt 119

Literatur 121

6 Reinigungsvalidierung 123Literatur 128

7 Verpackung TablettenGlas 129Weiterfuumlhrende Literatur 130

8 Wasser 13381 Musterzug 137811 Mustertransport 137812 Schulung zumMusterzug 138813 Biologische Untersuchungen 139814 Chemisch-physikalische Untersuchungen 14182 Trinkwasser 142821 Trinkwasserverordnung 143822 Chlorung 144823 Legionellen 14483 Aqua purificata 149831 Ozonisierung 14984 Highly Purified Water 15085 Wasser fuumlr Injektionszwecke 15086 Wasser zur Herstellung von Extrakten 15187 Rouging 15188 Biofilme 15289 QualifizierungValidierung vonWassersystemen 156810 Six Sigma imWassermonitoring 162811 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164

Literatur 166

9 Medien 16791 Gase und Druckluft 167

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

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Inhaltsverzeichnis

Vorwort IX

Abkuumlrzungen XI

1 Einleitung 1

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion 321 Personalhygiene 17211 Hygieneschulungen 18212 Schulungen zum mikrobiologischenMusterzug 19213 Medizinische Uumlberwachung 19214 Bekleidungskonzepte 20215 Hygienebeauftragte 24216 Der Mensch und seine Mikroben 2822 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 3423 Pest Control 44

Literatur 47

3 Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformen 4931 Hygieneplaumlne 5332 Zonenkonzept 58321 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 5933 Herstellung mit terminaler Sterilisation 65331 Qualifizierung von Dampfsterilisatoren 66332 Bioindikatoren 68333 Bowie-Dick-Test 7734 Aseptische Herstellung 78341 Filterintegritaumltstests 7935 Einsatz und Pruumlfung von Packmitteln 83351 Entpyrogenisierung 84352 Qualifizierung eines Heiszligluftsterilisiertunnels 85353 Container Closure Integrity Test 88354 Waschen von Stopfen 90

VI Inhaltsverzeichnis

36 Media Fill 91Literatur 100Weiterfuumlhrende Literatur 101

4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen 10341 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 10542 Konservierungsmittelbelastungstest 10643 Herstellprozessvalidierung ndash Tropfenprodukte 112

Literatur 116

5 Herstellung fester Arzneiformen 11951 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 11952 Wasseraktivitaumlt 119

Literatur 121

6 Reinigungsvalidierung 123Literatur 128

7 Verpackung TablettenGlas 129Weiterfuumlhrende Literatur 130

8 Wasser 13381 Musterzug 137811 Mustertransport 137812 Schulung zumMusterzug 138813 Biologische Untersuchungen 139814 Chemisch-physikalische Untersuchungen 14182 Trinkwasser 142821 Trinkwasserverordnung 143822 Chlorung 144823 Legionellen 14483 Aqua purificata 149831 Ozonisierung 14984 Highly Purified Water 15085 Wasser fuumlr Injektionszwecke 15086 Wasser zur Herstellung von Extrakten 15187 Rouging 15188 Biofilme 15289 QualifizierungValidierung vonWassersystemen 156810 Six Sigma imWassermonitoring 162811 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164

Literatur 166

9 Medien 16791 Gase und Druckluft 167

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

VI Inhaltsverzeichnis

36 Media Fill 91Literatur 100Weiterfuumlhrende Literatur 101

4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen 10341 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 10542 Konservierungsmittelbelastungstest 10643 Herstellprozessvalidierung ndash Tropfenprodukte 112

Literatur 116

5 Herstellung fester Arzneiformen 11951 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 11952 Wasseraktivitaumlt 119

Literatur 121

6 Reinigungsvalidierung 123Literatur 128

7 Verpackung TablettenGlas 129Weiterfuumlhrende Literatur 130

8 Wasser 13381 Musterzug 137811 Mustertransport 137812 Schulung zumMusterzug 138813 Biologische Untersuchungen 139814 Chemisch-physikalische Untersuchungen 14182 Trinkwasser 142821 Trinkwasserverordnung 143822 Chlorung 144823 Legionellen 14483 Aqua purificata 149831 Ozonisierung 14984 Highly Purified Water 15085 Wasser fuumlr Injektionszwecke 15086 Wasser zur Herstellung von Extrakten 15187 Rouging 15188 Biofilme 15289 QualifizierungValidierung vonWassersystemen 156810 Six Sigma imWassermonitoring 162811 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164

Literatur 166

9 Medien 16791 Gase und Druckluft 167

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

VIIInhaltsverzeichnis

92 Schmiermittel 16893 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169931 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170

Literatur 172

10 Beschreibungen der Bakterien Pilze und Hefen 173Literatur 179

Anhang A Formeln 181A1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreiszligern 181A2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183A3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183A4 Wasseraktivitaumlt 183A5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Koumlrperoberflaumlche

KOF [3] 183A6 Partikelkonzentrationen 184A7 F0- D- und Z-Werte [4] 184

Literatur 184

Weiterfuumlhrende Literatur 185

Stichwortverzeichnis 191

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

IX

Vorwort

bdquoDie Theorie traumlumt die Praxis belehrtldquo

Karl von Holtei (1798ndash1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs PharmazeutischeMikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren ein Buch uumlber diemikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduk-tion herauszugeben Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobio-loge noumltig Waumlhrend die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive derQualitaumltspruumlfungQualitaumltssicherung geschrieben wurde soll dieses Buch haupt-saumlchlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln Infolgedessenberichten beide Autoren die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karlvon Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen koumlnnen aus ihren langjaumlhri-gen Taumltigkeiten und Erlebnissen Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygieni-schen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie waumlhrend der Apotheker mit seinemArbeitsgebiet Sterilproduktionkeimarme Herstellung die Schwerpunkte auf dieproduktionstechnischenAblaumlufe sowie auf ValidierungQualifizierung legt Dazuwerden auch Praxisbeispiele vorgestellt

Die Autoren moumlchten den folgenden Kollegen dankenDr Michael Lohmeyer Mikrobiologisches Labor Muumlnster Dr Armin Quentmei-er TU Dortmund Prof Dr Manfred Rohde HZI Braunschweig Prof Dr Hans-Detlef Roumlmermann Fachhochschule Muumlnster Dipl-Ing Udo Zachert MerckKGaA fuumlr die freundliche Uumlberlassung von Fotos und Abbildungen HerzlicherDank gebuumlhrt der Kuumlnstlerin VEROVeronika Emendoumlrfer Darmstadt fuumlr dieGestaltung des Titelbilds

Darmstadt im November 2015 Norbert Kraumlmer und Michael Rieth

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

XI

Abkuumlrzungen

A AspergillusAMG ArzneimittelgesetzAL Aktionslimit (action level)AMWHV Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAP Aqua purificataat AtmosphaumlreATCC American type culture collectionaw WasseraktivitaumltB BacillusBAC BenzalkoniumchloridBG Berufsgenossenschaft ChemieBI BioindikatorBIER biological indicator evaluation resistometerBP British Pharmacopeia oder bubble pointBSE Bovine spongiforme EnzephalopathieC Clostridium oder CandidadegC Grad CelsiusCaSo Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy TS)CCIT Container Closure Integrity TestCDC Centers for Disease Control and Protection (amerikanischeGesund-

heitsbehoumlrde in Atlanta Georgia)cft cubic feetCIP cleaning in placecm ZentimeterCSA Casein-Sojamehl-Pepton-AgarCSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)d Tag oder DurchmesserD DesulfotomaculumDAB Deutsches ArzneibuchdegdH Grad deutsche HaumlrteD-Wert dezimale Abtoumltungszeit (Destruktionswert)DEHS Diethylhexylsebacinsaumlure

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

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1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

XII Abkuumlrzungen

DIN Deutsche Industrie NormDoE design of experimentsDQ design qualificationDSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenE EscherichiaELC endotoxin limit concentrationELISA enzyme linked immune stimulation assayEN europaumlische NormEPA Environmental Protection AgencyEtOH EthanolEU endotoxin unit (= Endotoxineinheit)F0 Letalitaumltswert eines SterilisationsverfahrensFDA Food and Drug AdministrationG GeobacillusGMP good manufacturing practiceGVPC Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximidh StundeHAA haloacetic acidsHACCP hazard analysis and critical control pointsHDPE Vliesstoff aus Polyethylen hoher DichteHEPA high efficiency particulate airfilterHPV HerstellungsprozessvalidierungHPW highly purified waterICH International Council for HarmonisationIfSG InfektionsschutzgesetzIPK In-Prozess-KontrolleISO International Standardization OrganizationIU international unit (= internationale Einheit)JP japanische PharmakopoumleKBE koloniebildende Einheiten (engl CFU)λ Lysatempfindlichkeit Lambdal LiterLAL Limulus Amoebocyten LysatLF laminar flow (unidirektionale Verdraumlngungsstroumlmung)LKS Luftkeimsammlung (air sampling)LPS LipopolysaccharidLRW low reagent water (EndotoxinarnmesWasser)min Minutemm Millimeterμm MikrometerμS MikrosiemensMPN most probable number methodNKG nicht kondensierbare GaseP Pseudomonas

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

XIIIAbkuumlrzungen

OOL out of limitsOOS out of specificationPa PascalPAA peracetic acid (Peressigsaumlure)PBS phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzloumlsung)PCD process challenge devicePCR polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)PDA Parenteral Drug AssociationPDE permitted daily exposurePE PolyethylenPh Eur Europaumlische PharmakopoumlePP Polypropylenppb parts per billionppm parts per millionPVC PolyvinylchloridQRK QualitaumltsregelkarteRABS restricted area barrier systemRCA reinforced clostridial agarRD ReindampfReinstdampfREM RasterelektronenmikroskopRKI Robert Koch InstitutRRK ReinraumklasseRV ReinigungsvalidierungS Staphylococcuss Sekundesum

SummeSAL sterility assurance levelSOP standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)SPC statistical process controlSTA slit-to-agart Zeit oder TemperaturTAMC total aerobic microbial countTOC total organic carbonTHM TrihalogenmethaneTSA tryptic soy agarTSB tryptic soy broth (oder Bouillon)TSE transmissible spongiforme enzephalopathieTUumlV Technischer UumlberwachungsvereinTVO Trinkwasser-VerordnungTYMC total yeast and mould countUpm Umdrehungen pro MinuteUSP United States PharmacopeiaVAH Verband Angewandte Hygiene

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

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1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

XIV Abkuumlrzungen

VE vollentsalztWfI Wasser fuumlr InjektionszweckeWHO World Health OrganizationVI Vorbeugende InstandhaltungZ ZygosaccharomycesWL Warnlimit (Warnlevel engl alert level)

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1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

3

2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

1

1Einleitung

In diesemBuchwerden alle relevanten hygienischenAspekte der Pharmaproduk-tion mit Schwerpunkt auf fluumlssige sterile und nicht sterile Arzneiformen sowieauf feste Oralia beschrieben Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelprodukti-on steht der Mitarbeiter im Vordergrund Erlaumlutert wird die medizinische Uumlber-wachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen undGuidelines (herausgegeben von WHO und EU) Des Weiteren werden Hygiene-schulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt Intensiv wird im Abschn 216auf den Menschen und seine Koumlrperflora eingegangen Abgeschlossen wird dasKapitel 2 von der pest control (Schaumldlingsbekaumlmpfung)ImKapitel 3Herstellung fluumlssiger steriler Arzneiformenwird auf das Zonenkon-

zept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring einge-gangen In der Herstellung der fluumlssigen sterilen Arzneiformen wird zwischenaseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschie-den Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven)vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben Im Teil AseptischeHerstellung werden verschiedene Indikationstests fuumlr die Filterintegritaumlt disku-tiert Im Abschn 352 Qualifizierung eines Heiszliglufttunnels wird die mikrobiolo-gische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen die als Bioindikato-ren eingesetzt werden vorgestellt Im Abschn 36Media Fill wird ausfuumlhrlich dieDurchfuumlhrung der Prozesssimulation dargelegt Das Kapitel schlieszligt ab mit einergrafischen Uumlbersicht uumlber die essenziellen ProzessschritteKapitel 4 Herstellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Her-

stellung fluumlssiger nicht steriler Arzneiformen Schwerpunkt ist hier der Konser-vierungsmittelbelastungstestmit mehreren Praxisbeispielen Anhand eines Trop-fenpraumlparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erlaumlutertIm Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit sei-

nem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring fuumlr orale Darreichungsformenpraumlsentiert Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasserak-tivitaumlt (aw) die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert Vorgestellt werdenMikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-BereicheKapitel 6 fuumlhrt die Reinigungsvalidierung gemaumlszlig internationaler Vorschriften

anDieAkzeptanzkriterienwerden vorgestellt Beispielhaft werden dieDurchfuumlh-

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

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2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

2 1 Einleitung

rung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in derWirk-stoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschriebenImKapitel 7Verpackung TablettenGlaswerden die Anforderungen fuumlr die Pri-

maumlrverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt Weiter-fuumlhrende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelpruumlfung wird angege-benIm umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeu-

tischen Wasserqualitaumlten vorgestellt Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikatio-nen in Tabellen uumlbersichtlich praumlsentiert Auf die Besonderheiten des Muster-zugsMustertransport fuumlr Wasserproben wird in den Abschn 811 und 812eingegangen Die deutsche Trinkwasserverordnung einschlieszliglich der neuengesetzlich vorgeschriebenen Legionellenpruumlfung wird mit Praxisbeispielen be-schrieben Das Rouging-Phaumlnomen wird in seiner Entstehung beschrieben undgaumlngige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert Als Praxisbeispielwird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt Im Abschn 88 Biofilme wird seineEntstehung erlaumlutert und seine Bekaumlmpfungsmaszlignahmen werden vorgestelltEine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im La-bor kuumlnstlich hergestellten Biofilms Im Abschn 89 Qualifizierung von Wasser-systemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigtund die kritischen Parameter diskutiert Das Wasserkapitel schlieszligt ab mit denAbschn 810 Six Sigma im Wassermonitoring und 811 Einsatz der Real-TimePCR als Schnellbestimmungsmethode Diese PCR-Methode kann fuumlr die rascheDetektion von Mikroorganismen insbesondere Bakterien eingesetzt werdenKapitel 9 Medien beschaumlftigt sich mit den in der pharmazeutischen Pra-

xis eingesetzten Gasen Schmier- Reinigungs- und Desinfektionsmitteln ImAbschn 931 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigtKapitel 10 listet alphabetisch uumlber 50 Familien vonMikroorganismen (Bakteri-

en Pilze und Hefen) auf die haumlufig im Umgebungsmonitoring und als Kontami-nanten identifiziert werdenAm Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie

eine Zusammenstellung wichtiger Formeln die in der pharmazeutischen Praxisoft Anwendung finden

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2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

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2Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Unser heutiger Begriff bdquoHygieneldquo leitet sich ab vom altgriechischen hygieinos =heilsam gesund In der griechischen Mythologie war Hygieia (Abb 21) nebenihrer Schwester Panakeia (der Goumlttin der Medizin und der Zauberei) eine derbeiden Toumlchter des Gottes Asklepios Der wiederum gilt als Sohn des ApollonAntike Darstellungen zeigen Asklepios mit einem Stab um den sich eine Schlan-ge windet Dieses Bild wird heute noch als Apothekensymbol verwendet Hygieiawirdmeist mit einer Schale oder einemGefaumlszlig dargestellt in denen sie einenHeil-trunk oder frisches Wasser reicht haumlufig zusammen mit Schlange und Stab ImWort Panazee = Allheilmittel Wundermittel lebt die andere Tochter des Heil-

Abb 21 Statue der Hygieia am Elisabethen-brunnen im Kurpark von Bad Homburg v d Herbaut 1915ndash1919 Bildhauer Hans DammannGrunewaldBerlin Inschrift Fons levat invali-

dos Animum qui vertit ad artem Emendat mo-res Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelndeQuell die Kranken erquicket und heilet lenket zurKunst er den Sinn adelt er Sitten und Geist)

Hygiene in der Arzneimittelproduktion 1 Auflage Michael Rieth und Norbert Kraumlmercopy2016WILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaAPublished2016byWILEY-VCHVerlagGmbHampCoKGaA

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

4 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 22 Hygienebaum aus [1] Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof Dr HD Rouml-mermann Fachhochschule Muumlnster

gotts weiter Alle drei werden im Eid des Hippokrates namentlich genannt undum Hilfe angerufenHygiene versucht Krankheiten zu verhuumlten und das Wohlbefinden zu erhalten

bzw zu steigern Ziel ist die Erhaltung der Gesundheit Im Jahre 1946 definiertedieWHO bdquoGesundheitldquo folgendermaszligenGesundheit ist ein Zustand vollkomme-nen koumlrperlichen geistigen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur die Abwe-senheit von Krankheit und GebrechenHygiene ist ein weites und umfangreiches Gebiet In der Abb 22 ist dies gra-

fisch als bdquoHygienebaumldquo mit seinen vielen Aumlsten entsprechend den vielen Teilge-bieten der Hygiene dargestellt

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

52 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb 23 Verschimmelter in Folie abgepackter Kaumlse gelagert im Kuumlhlschrank Das Haltbar-keitsdatumwar noch nicht uumlberschritten

Im Alltag fallen Hygienemaumlngel an Lebensmitteln sofort auf so z B an Schim-melpilzkolonien auf Brot oder Kaumlse (siehe Abb 23) an ekelhaftem GeschmackvonGetraumlnken unangenehmen Geruumlchen Kahmhaumluten auf Getraumlnken oder Ein-truumlbungen von Fluumlssigkeiten (wie im Gurkenglas) Bei Arzneimitteln fallen vorallem helle Salben und Gele sowie weiszlige Tabletten durch dunkle Verfaumlrbungenauf Durch Zerstoumlrung der Gelstruktur koumlnnen Gele bei der Entnahme duumlnnfluumls-sig aus der Tube flieszligen Nasentropfen koumlnnen nach Befall mit Mikroorganismenunangenehm riechen Tropfen scheuszliglich schmeckenHygienevorschriften fuumlr die pharmazeutische Industrie finden sich in den Pa-

ragrafen des EU-GMP-Leitfadens und in der AMWHVDie pharmazeutische Betriebshygiene setzt sich aus der Produktionshygiene

und der Personalhygiene zusammen Ziel der Betriebshygiene ist potenzielleKontaminationsquellen unter Kontrolle zu bringen und einen definierten Rein-heitszustand zu erreichen und zu halten Durch regelmaumlszligiges mikrobiologischesMonitoring wird auf Angemessenheit undWirksamkeit der HygienemaszlignahmengepruumlftBei der Herstellung vonArzneimitteln wird die Qualitaumlt wesentlich vomHygie-

neverhalten der Mitarbeiter (Personalhygiene) bestimmt Alle Mitarbeiter muumls-sen gewissenhaft darauf achten dass keine Verunreinigungen durch falsches bzwunsachgemaumlszliges VerhaltenwaumlhrendHerstellung und Verpackung verursacht wer-denDasHygieneverhaltenderMitarbeiter stellt somit einenwichtigen Faktor derBetriebshygiene dar Zielsetzung ist das Festschreiben von Bedingungen und Ver-haltensregeln bezuumlglich des Hygieneverhaltens aller beteiligten Mitarbeiter zumZweck derQualitaumltssicherung Ziel ist denHygienevorschriften denGMP-Regu-larien derAMWHVund denVorschriften der Betriebsgenossenschaft Chemie zuentsprechenVor Arbeitsbeginn wird die in dem Betrieb vorgeschriebene saubere partikel-

und keimarme gegebenenfalls sterile Arbeitskleidung angezogen Beim Anklei-den ist darauf zu achten dass eine Kontamination der Kleidungsstuumlcke vermie-den wird (Kleidung nie auf den Boden legen) Schmuck Ringe Armbanduhrenmuumlssen abgelegt sichtbare Piercings sollen moumlglichst abgenommen bzw zumin-

6 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-

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dest abgeklebt werden Kuumlnstliche Fingernaumlgel sind verboten Details stehen inden betriebsspezifischen ArbeitsanweisungenHaumlnde sind gruumlndlich mindestens 30 s lang mit Seife zu waschen mit Einmal-

handtuumlchern abzutrocknen und gegebenenfalls mit desinfizierender Loumlsung ein-zureiben Dies geschieht unmittelbar vor Arbeitsaufnahme vor und nach den Es-senpausen nach jedem Toilettenbesuch sowie bei PraumlparatewechselIn den Betrieben sind Mundschutz zusaumltzlich Bartbinde bei Barttraumlgern und

eventuell Handschuhe zu tragen (wenn notwendig Schutzbrille und Atemfilterzur eigenen Sicherheit) Kopfhauben sind so zu tragen dass das Haar umfas-send abgedeckt ist Der Mund- und Nasenschutz soll stuumlndlich gewechselt wer-den anderenfalls besteht dieGefahr desDurchschlags vonMikroorganismenMitden behandschuhten Haumlnden duumlrfen unbedeckte Koumlrperstellen z B im Gesichtnicht beruumlhrt werden Die Handschuhe muumlssen mindestens alle 30min desinfi-ziert werden Bei jeder Beschaumldigung der Handschuhe sind diese sofort zu wech-seln und Haumlnde und Handschuhe zu desinfizierenNach Beenden der Arbeit ist die zu reinigenden Kleidung in gesonderten Be-

haumlltnissen zu sammeln Einmalartikel sind zu verwerfenHilfsstoffeWirkstoffeHalbfabrikate (zB Granulate) und Fertigpraumlparate (d h

offene Arzneimittel) duumlrfen nicht mit bloszligen Haumlnden beruumlhrt nicht angeatmetangehustet oder angeniest werden Auch darf nicht in Richtung offenem Praumlparatgesprochen werden Zum eigenen Schutz duumlrfen die Schleimhaumlute (Augen NaseMund) nicht mit staubigen praumlparatebehafteten Haumlnden beruumlhrt werdenFalls das Tragen von (sterilen) Einmalhandschuhen nicht moumlglich ist muss mit

einem geeigneten Haumlndedesinfektionsmittel eine ausreichend lange Einreibedes-infektion durchgefuumlhrt werdenAlle Mitarbeiter sind gehalten sowohl auf eigene Sauberkeit als auch auf Sau-

berkeit am Arbeitsplatz insbesondere an Anlagen Maschinen Geraumlten Werk-zeugen und Behaumlltern zu achtenEssen Trinken Bonbons lutschen Medikamente einnehmen Kauen und Rau-

chen darf nur in den dafuumlr bestimmten Sozialraumlumen (Aufenthaltsraumlumen) ge-schehen Lebensmittel jeglicher Art werden nur in den fuumlr diesen Zweck bereit-stehenden und gekennzeichneten Schraumlnken und Kuumlhlschraumlnken aufbewahrtNach Arbeitsschluss stehen den Mitarbeitern Wasch- undoder Duschraumlume

zur Verfuumlgung Je nach Art der praktischen Taumltigkeit waumlhrend des Arbeitstagessollen sie sich waschen oder duschen Die Arbeitskleidung ist im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren Einmalhandtuumlcher sollen verwendet werden Zur Er-haltung der Koumlrperhygiene werden denMitarbeitern Hautschutzmittel und Haumln-dedesinfektionsmittel laut aktuellemHautschutzplan zurVerfuumlgung gestellt Seifebzw Duschgels sind vom Mitarbeiter selbst mitzubringen und im Spind im Um-kleideraum aufzubewahren

ReinigungsmittelReinigen bedeutet Oberflaumlchen von Verunreinigungen zu befreien Dadurchwerden den allgegenwaumlrtigen Mikroorganismen Naumlhrsubstrate entzogen Reini-gungen sind auch noumltig um danach Desinfektionen (auch Sterilisationen) durch-