Der Hirnschrittmacher –neue Wege der Therapie

durch Hirnstimulation

A. Schulze-BonhageEpilepsiezentrum Feiburg

Warum das Hirn stimulieren?

• Epileptische Anfälle sind charakterisiert durch abnorme Synchronisation von Nervenzellen

• Elektrische Stimulation kann dies auf verschiedene Weise erschweren:- ein elektrisch aufgeprägter Rhythmus („Rekrutierungsreaktion“) konkurriert mit epileptischen Rhythmen und erschwert es, Nervenzellen in epileptische Aktivität einzubeziehen- elektrische Aktivierung inhibitorischer Neurone kann das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung zur Hemmung hin verschieben

Zielstrukturen für Stimulationsbehandlungen

Kleinhirn-Stimulation

Thalamus-Stimulation

epicorticale Stimulation

subthalamische Stimulation

Stimulation des L. coeruleus via V. nervus

HippocampaleStimulation

Welche Stimulation wirkt wie?

• Reizung des Kleinhirns wirkt über hemmende Kerne, die ihrerseits den Thalamus hemmen

• Reizung des Thalamus vermindern die Rekrutierbarkeitausgedehnter Hirnareale für epileptischer Aktivität

• Reizung des N. subthalamicus und Vagusnervstimulationaktiviert diffuse antiepileptisch wirksame Projektionssysteme

• Reizung eines Fokus an der Hirnoberfläche oder des Hippocampus verhindert die Ausbildung epileptischerRhythmen im primären Fokus

Stimulation des Thalamus

In einer Studie von 2002 war der Effekt der Elektrodenimplantation größerals der Stimulationseffekt.Eine neue US-Studie zeigt jedoch bessere Stimulationserbegnisse

Aus:Hodaie et al., 2002

Aus:Andrade et al. 2005

Anfälle erkennen und basierend hierauf gezielt reizen: erste Ansätze C

aus: Osorio et al., Ann Neurol 2005Hippocampale Stimulation

Anfälle erkennen und basierend hierauf gezielt reizen: erste Ansätze

aus: Osorio et al., Ann Neurol 2005Thalamus-Stimulation

Stimulation basierend auf Anfallserkennung: erste Ergebnisse von Pilotstudien

(Stim-f 100-500 Hz, Dauer 1s-30s)

-100

-58,8

36,8

-100

-72,9 -75,6

-42,8-48,8

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Nach: Osorio et al., Ann Neurol 2005

C

Stimulation des Fokus(„local closed loop“)

Stimulation des Thalamus(„remote closed loop“)

Anf

alls

frequ

enz

(%)

FLE FLEmTLE mTLEbil.

mTLE bilateral

Cave: Analysezeitenvon 44-244 Stunden

Corticale Fokus-Stimulation II

• Die Anwendung corticaler Stimulation setzt eine Erkennung von epileptischer Anfallsaktivität voraus.

• Erste Studien mittels implantierter closed-loop-Systeme werden derzeit in den USA durchgeführt.

Anfallsdetektions-Algorithmus

CorticalerStimulator

Neue Therapieansätze• Unterbrechen und Verhindern epileptischer

Aktivität durch Hirn-Stimulation

Epilepsiezentrum Freiburg

Zeitlich spezifische Behandlung: Modell eines closed circuit Interventionssystems

Voraussetzung:Erkennen präiktaler Änderungen der Hirn-Dynamik,

die auf kommende Anfälle hinweisen

Corticale Fokus-Stimulation III:„responsive neurostimulator“

aus: Fountas et al., 2005; Poster Fa. Neuropace, AES 2005

Corticale Fokus-Stimulation IV:Probleme des „responsive neurostimulator“

Dieses erste closed-loop-System gestattet eine Detektions-gesteuerte Applikation elektrischer Reize. Bislang wurde überwiegend eine Anfallsreduktion erzielt.

Mögliche Ursachen einer begrenzten Wirksamkeit können zum einen Detektionsleistung und –latenz bis zur Auslösung der Stimulation sein; die beschränkte Zahl verwendeter Elektrodenkontakte schränkt hierbei möglicherweise die Sensitivität ein.

Ein anderer Grund für die beschränkte Leistungsfähigkeit kann die Begrenzung der stimulierbaren Kontakte auf ein Paar sein, da hiermit wahrscheinlich nur ein Teilareal des epileptisch aktiven Fokus beeinflusst werden kann.

L

D C B A

12

34

56

78

FLa

FLb

„escape“-Phänomen

Intrahippocampale Stimulation

Strukturveränderungen der Hippocampi sind häufige Ursache fokaler Epilepsien. Bei einseitigem hippocampalemAnfallsursprung stellt eine operative Entfernung des betroffenenHippocampus eine wirksame Behandlungsoption dar.

Bei bilateralem Anfallsursprung ist eine Operation aufgrund des Risikos schwerer Gedächtnisdefizite nicht möglich.

Solche Patienten wurden nach Nachweis eines bilateralen hippocampalen Anfallsursprunges in offenen Studien einer Stimulationsbehandlung unterzogen.

Rationale einer niederfrequenten hippocampalen Stimulation: Inhibitorischer Effekt interiktaler Spikes

in CA3 auf iktale Aktivität im entorhinalen Cortex

Barbarosie & Avoli, J Neurosci 1997

Einzelne elektrische Reize können in Abhängigkeit von der Phase eine Desynchronisation hypersynchroner

Entladungen von Neuronen im Hippocampus bewirken

(Pen G 6 mM im Superfusat; Induktion epileptischer population spikes durch Stimulation des Str. radiatum; Applikation von Einzelstimuli in der Ca1-Pyramidenzellschicht)

Durand & Warman, J Physiol 1994

Hippocampale Stimulation II

• Niederfrequente Stimulationen des Hippocampus können prinzipiell zum „phase resetting“ rhythmischer Aktivität im Hippocampus genutzt werden.

• Niederfrequente 1/s Stimulation des Mandelkerns verzögert die Entwicklung eine Kindling bei Ratten (Goodman et al., Epilepsia 2005)

• EEG-gesteuerte closed-loop-Untersuchungen zur antiepileptischen Wirksamkeit und Untersuchungen zur Wirksamkeit dieses „Quenching“ beim Menschen fehlen bislang

Intrahippocampale Stimulation III:hochfrequente Reizung

• In einer Studie bei 10 Patienten bewirkte eine kontinuierliche hochfrequente Reizung im Fokusareal eine Reduktion von Anfällen und interiktalen Spikes(Velasco et al. 1991)

• Das Ergebnis wurde von einer zweiten Arbeitsgruppe bestätigt (Anfallsreduktion um 50% bei 5/5 Patienten bei unilateraler hippocampaler Stimulation) (Vonk et al. Ann Neurol 2002)

Velasco: 130Hz, 0,2-0,4 mA, 0,45ms, kont., fokal

Intrahippocampale Stimulation statt Operation: neueste Ansätze

seizure free>90 % reduction>50 % reduction<50% reduction

aus: Boon et al., Epilepsia 2007

Eine Europäische Studie:Teilnahme in Freiburg ist möglich

• Wer kann teilnehmen? ErwachseneFokale EpilepsiePharmakoresistentUrsache: Hippocampussklerose

• Wie geht es? 1. Prächirurgische Abklärung2. bei Interesse: Studienteilnahme

Randomisierunga) Operative Entfernung des Hippocampus oderb) Einpflanzung einer Stimulationselektrode,

elektrische Reizung

Vergleich von Wirksamkeit und Verträglichkeit über 12 Monate

Medtronic-Stimulator

Hirnschrittmacher:die Epoche beginnt erst

• Derzeit werden in Amerika und in Europa erste Studien durchgeführt, dabei werden weitgehend noch festgelegte Formen von Reizungen durchgeführt

• In Zukunft wird man versuchen, dies mit EEG-lesendenComputersystemen zu koppeln, die einen Anfall erkennen oder sogar erkennen, dass ein Anfall kommen wird (Anfallsvorhersage)

• In Freiburg wird sowohl an der Entwicklung von EEG-Analyseverfahren als auch an der Erforschung geeigneter Reizverfahren intensiv gearbeitet

Epilepsiezenrum Freiburg - 2007