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Ähnlichkeit in Chemie und Biologie Neue Startpunkte für Substanzbibliotheken. Stefan Wetzel PG „Drug Hunting“ Dortmund, 02.11.2010. Einführung. DON'T PANIC. Chemistry space is big. You just won't believe how vastly, hugely, mind-bogglingly big it is. Chemical structure space: ~ 10 160 - PowerPoint PPT Presentation
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Ähnlichkeit in Chemie und BiologieNeue Startpunkte für Substanzbibliotheken
Stefan Wetzel
PG „Drug Hunting“
Dortmund, 02.11.2010
Similarity in chemial and protein spaceStefan Wetzel, Hamburg 2007 The scaffold tree
Chemistry space is big. You just won't believe how vastly, hugely, mind-bogglingly big it is. Chemical structure space: ~ 10160 Biological active: ~ 1060
Typical company library: ~ 106-107
Chance for a hit in chemical space: ~ 10-100
Chance for a hit in bioactive space: ~ 10-3 – 10-5
Total chance for a drug: ~ 10-6 – 10-7
Chance playing Lotto (6+Superzahl):~ 10-8
Einführung
Einführung
Naturstoffe enthalten Strukturmotive,
die gut an Proteine binden
sind strukturell komplex oft schwierig synthetisierbar
O
O
O
OOH
OOH
O
O
OH
O
HH
Baccatin III
Strukturraum der Naturstoffe? Welche Strukturfamilien? Häufigkeit von
Strukturtypen? Biologische Relevanz im
chemischen Strukturraum?
Klassifikation der Naturstoffe
O
O
O
OOH
OOH
O
O
OH
O
HH
O
O
O
O
O
OOOO
molecularframework
AB C
DE
Baccatin III
AB C
DAB CAB
A
Struktur-basiert
Chemisch sinnvoll
Protokoll Extraktion der Gerüststrukturen Weist jedem Gerüst genau
EIN Eltergerüst zu Ordnung nach Substrukturbeziehung
M. Koch et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102 (48), 17272-77.A. Schuffenhaueret al. J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, 47-58.
In Zusammenarbeit mitA. Schuffenhauer und P. Ertl (Novartis Basel)
Baum der Gerüstrukturen
von Naturstoffen
Molecular Operating Environment (MOE)nur für Kunden
Implementiert als Auftragsarbeit in PipelinePilot(momentan nicht verfügbar)
Implementiert in den neueren Versionen des CACTVS Toolkits
Scaffold Tree in Software
Chemie-GPS: Scaffold Hunter
Anwendbarkeit der Klassifikation?
+Chemisch intuitiv
+Leitfunktion für Chemie und Biologie
– Analyse durch Chemieinformatik-Experten
– Statisches, handgezeichnetes Bild
Lösungsansatz: Interaktives „Navigationssystem“ Anwender-orientiert, easy-to-use Modular, einfach zu erweitern Frei verfügbar
Brachiation?
Scaffold Hunter: Schwinghangeln
Virtuelle Gerüststrukturen
Scaffold Hunter: Schwinghangeln
max sequence length for target
num
. W
OM
BA
T e
ntr
ies
for
targ
et
GPCRNHROther
Kappaopioidreceptors
Melanocortin-1
Mu
Delta
5-HT1-AD2
Estrogen alpha
Glycoprotein IIb/IIa
PPARgamma
Schwingangeln - Rezeptoren
Schwingangeln - Enzyme
max sequence length for target
KinaseProteaseOther
num
. W
OM
BA
T e
ntr
ies
for
targ
et
FTase
5-LOX
PTP-1B
HIV-1 P
HIV-1 RT
Thrombin
AChEEGFRCA-IITrypsin
CDK2
Beispiele für Schwinghangeln
O
ON
O
ON
O
ON
ON N NH
Kappa/delta/mu opioid rezeptoren (blau = aktiv)
Beispiele für Schwinghangeln
O
PTP-1B (blau = aktiv)
O
OS OO
O
OS OO
O
O
O
Beispiele für Schwinghangeln
OO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O O
5-LOX (blau = aktiv)
Chemie-GPS: Scaffold Hunter
In Zusammenarbeit mitK. Klein, P. Mutzel und PG504(Informatik, TU Dortmund)
Grundlegende Konzepte
Virtuelle Gerüststrukturen
+entstehen durch „Gerüstabbau“
+kommen nicht im Datensatz vor
+verwandt mit bekannten Strukturen
– Keine Substanz, „nur“ Gerüst!
Schwinghangeln Bewegung entlang der Äste
des Baumes Vereinfachung der Gerüststruktur Ähnliche Bioaktivität
Chemische „terra incognita“
Substanzkollektion mit 57 Verbindungenbasierend auf diesem Gerüst:
O
O
N
NH
5 Inhibitoren: 1- 10 μMTrefferquote: 10%
Inhibitoren in der Literaturnicht bekannt (SciFinder)!
N
N
N
O
OR
In vitro Test mit Pyruvatkinase
Chemische „terra incognita“
S. Wetzel et al., Nature Chemical Biology 2009, 5 (8), 581-583.
virtuell
Biochemisch aktiv
Neue Zielproteine für Naturstoffe
Naturstoffe (NP)
+A priori biologisch relevant
+Generierten ca. 25% aller Wirkstoffe
+NP Strukturraum komplementär zu dem der Medizinischen Chemie
Verwendung erschwert durch Biologisch breit wirksame Moleküle Komplexe Synthesen Fehlende biologische Annotation
Neue Zielproteine für Naturstoffe
Naturstoffe
Molekülemit bekanntenBioaktivitäten/Zielproteinen
Kombinierter„Gerüststrukturbaum“mit Zielprotein-Information
Neue Zielproteine für Naturstoffe
S. Wetzel, W. Wilk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, accepted.
Monoaminoxidase 1 und 2
Sphingomyelinasen (sauer/neutral)
STAT proteine 1, 3, 5b
103 Inhibitoren, 41 selektiv
3 Inhibitoren, alle selektiv
2 Inhibitoren, 1 aktiv in ZellenIn Zusammenarbeit mit W. Wilk (MPI), A. Roth und C. Arenz (Humboldt Universität, Berlin), B. Sperl und T. Berg (MPI f. Biochemie, München)
Zusammenfassung
Navigation im chemischen Strukturraum Intuitiv, interaktiv und struktur-basiert Leitfunktion für Chemie und Biologie
Scaffold Hunter führt zu Biologisch relevanten Gerüststrukturen Annotation von Zielproteinen Vereinfachten Grüststrukturen mit ähnlichem
biologischem Profil
Verfügbar unter: www.scaffoldhunter.com
Protein basiert:
Proteinstrukturähnlichkeits-clustering (PSSC)
Synthese von Chemie und Biologie
R1
OO
R2
Chemie-basiert:
Scaffold treeScaffold Hunter
+ = ?
Danksagungen
Prof. Herbert Waldmann Scaffold Tree
P. Ertl S. Roggo A. Schuffenhauer S. Renner T. Oprea W. Wilk A. Roth, C. Arenz B. Sperl, T. Berg
Scaffold Hunter PG 504 (12 Studenten) K. Klein, Prof. Mutzel
Support Christoph Schwittek Ingrid Vetter Daniel Rauh
Finanzierung
Max-Planck Gesellschaft
Bundesland Nordrhein-Westfalen
Europäische Union
Europäischer Fonds für regionale Entwicklung
Novartis
Doktorandenstipendium
