Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns: ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani

Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns:

ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS

Dr. E. Luciani

26. November 2011

St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe

Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF

• Prävention von Thromboembolien

• Rhythmuskontrolle

• Frequenzkontrolle

Allgemeine Ziele:• Reduzierung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität • Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die Herzfunktion• Senkung des Schlaganfallrisikos

Behandlungsoptionen bei VHF

Kardioversion

• Medikamentös

• Elektrisch

Medikamente zur VHF-Prävention

• Antiarrhythmika

• Nicht-antiarrhythmische Medikamente

Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären Frequenz

Medikamente zur Reduzierung des Thromboembolischen-Risikos

Nichtmedikamentöse Optionen

• AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation

• Katheterablation

• Chir. OP (Maze, Mini-Maze)

Rezidivprävention mit Antiarrhythmika

Lafuente-Lafuente C, et al. Arch Intern Med (2006) 166: 719

Peto OR (95% Cl)Anz. der Ereignisse/Gesamt

<0,0010,37 (0,32-0,43)1148/14331484/240115Alle Klasse III

<0,0010,53 (0,44-0,65)622/815916/13919Sotalolhydrochlorid

0,060,45 (0,20-1,02)43/48116/1511Dronedaron

<0,0010,19 (0,14-0,27)209/245200/4284Amiodaron

<0,0010,28 (0,20-0,38)274/325252/4312Dofetilid

140/197

342/466

276/378

56/78

453/540

449/564417/518

49/71

0,160,74 (0,49-1,13)127/1971Alle: Metroprololtartrat

Klasse III

<0,0010,31 (0,16-0,60)31/713Flecainidacetat

<0,0010,37 (0,28-0,48)376/7205Propafenonhydrochlorid

<0,0010,36 (0,28-0,45)443/8439Alle Klasse IcKlasse II

<0,0010,51 (0,40-0,64)781/11188Alle Klasse IaKlasse Ib

0,250,84 (0,63-1,13)639/7812Alle: Aprindinhydrochlorid, Bidisomid

Klasse Ic

p-WertKontrolleAntiarrhythmisch

Anzahl der

StudienUntersuchte Medikamente

741/1106

40/75

0,51 (0,40-0,65)

0,52 (0,27-1,01) 0,052Disopyramidhydrochlorid

Klasse Ia

Antiarrhythmika vs. Kontrollgruppe

<0,0017Chinidinsulfat

0,10 1 10

Pati

en

ten

oh

ne A

Fib

( %

)

Roy D, et al. N Engl J Med (2000) 342: 913

Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven

Nachuntersuchung (Tage)

0 100 200 300 400 500 600

p<0,001

Sotalol

Propafenon

Amiodaron

0

20

40

60

80

100

CTAF-Studie: Durchschnittliche Nachbeobachtung 16 Monate

Ku

mu

lati

ve M

ort

alitä

t (

%)

Rhythmuskontrolle

Frequenzkontrolle

Anz. Todesfälle

0

30

25

20

15

5

Rhythmuskontrolle

Frequenzkontrolle10

Jahre357 (13)80 (4) 352 (24)0 175 (9) 314 (18)

210 (11)78 (4) 306 (21)0 148 (7) 275 (16)

0 54321

p=0,08

AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347: 1825

VHF-Folgeuntersuchung des Rhythmusmanagements (AFFIRM)

Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber Frequenz (n=4060)

0,610,360,47<0,0001Warfarin-Anwendung

0,700,420,54<0,0001Sinusrhythmus

1,891,181,50<0,0001Digoxin-Anwendung

1,58 1,011,270,0067Erste AFib-Episode

2,051,171,54<0,0001Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke

2,001,221,56<0,0001Diabetes

2,391,291,75<0,0001Rauchen

2,321,451,83<0,0001Kongestive Herzinsuffizienz

2,071,311,65<0,0001Koronararterienerkrankung

0,0005

<0,0001

1,10

1,04

1,831,41Anwendung rhythmuskontrollierender Medikamente

1,081,06Alter bei der Aufnahme*

Oberekovariante UntereP HF

HR: 99 % CL

* pro Altersjahr

AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509

AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR, nicht aber die Verwendung von Antiarrhythmika ist mit verbesserter Überlebensrate korreliert

AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509

AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR ist mit Überlebensrate korreliert

Implikationen Bei AFib-Patienten wie den Teilnehmern an der AFFIRM-Studie verbessert Warfarin die Überlebensrate. Vorhandensein des SR, nicht aber Verwendung von Antiarrhythmika ist mit einer geringeren Mortalität verbunden.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es eine wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des SR mit weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die Überlebensrate verbessern könnte

Formen von Vorhofflimmern

EHRA-Score für Vorhofflimmer-assoziierte Symptome

AF = atrial fibrillation; EHRA = European Heart Rhythm Association

Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern

AF = atrial fibrillation

Therapiekaskade für Patienten mit VHF

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF = atrial fibrillation; ARB = angiotensin receptor blocker;PUFA = polyunsaturated fatty acid; TE = thrombo-embolism.

CHADS2-Score und Schlaganfallrisiko

*The adjusted stroke rate was derived from the multivariable analysis assuming no aspirin usage; these stroke rates arebased on data from a cohort of hospitalised AF patients, published in 2001, with low numbers in those with a CHADS2 scoreof 5 and 6 to allow an accurate judgement of the risk in these patients. Given that stroke rates are declining overall, actualstroke rates in contemporary non-hospitalised cohorts may also vary from these estimates. Adapted from Gage BF et al.

AF = atrial fibrillation; CHADS2 = cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled).

Risikofaktoren für Schlaganfall und Thromboembolie bei nicht-valvulärem VHF

AF= atrial fibrillation; EF = ejection fraction (as documented by echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiaccatheterization, cardiac magnetic resonance imaging, etc.); LV = left ventricular; TIA = transient ischaemic attack.

CHA2DS2-VASc - Score

*Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in contemporarycohorts may vary from these estimates.

Schlaganfallrate in Abhängigkeit vom CHA2DS2-VASc - Score

Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF

AF = atrial fibrillation; OAC = oral anticoagulant; TIA = transient ischaemic attack.

Schlaganfallprophylaxe bei VHF

AF = atrial fibrillation; CHA2DS2-VASc = cardiac failure, hypertension, age ≥ 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled)-vascular disease, age 65–74 and sex category (female); INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation, such as a vitamin K antagonist (VKA) adjusted to an intensity range of INR 2.0–3.0 (target 2.5).

HAS-BLED – Score für Blutungen

HASBLED-Score >=3 = « high risk »

*Hypertension is defined as systolic blood pressure > 160 mmHg.

INR = international normalized ratio.

Frequenzkontrolle bei VorhofflimmernDie Wahl des Medikamentes hängt vom “life style” und

der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab

Medikamente zur Frequenzkontrolle

ER = extended release formulations; N/A = not applicable. ‡Only in patients with non-permanent atrial fibrillation.

Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne bzw. mit minimaler struktureller Herzerkrankung

Wahl des Antiarrhythmikums entsprechend der zugrundeliegenden Herzerkrankung

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure;HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; unstable = cardiac decompensation within the prior4 weeks. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. ? = evidence for ‘upstream’ therapy for prevention of atrialremodelling still remains controversial.

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle

aClass of recommendation. bLevel of evidence.AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.


aClass of recommendation. bLevel of evidence.AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.


aClass of recommendation. bLevel of evidence.

AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer Therapie

†More extensive LA ablation may be needed; *usually PVI is appropriate. AF = atrial fibrillation; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy;NYHA = New York Heart Association; PVI = pulmonary vein isolation. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box.

Katheterablation von Vorhofflimmern

aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weightheparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin.

Katheterablation von Vorhofflimmern

aClass of recommendation.bLevel of evidence.AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant;UFH = unfractionated heparin.

ATHENA-Studie: StudiendesignATHENA-Studie: Studiendesign

Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with cardiovascular hospitalizationcardiovascular hospitalization

Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, hospitalization for cardiovascular reasonshospitalization for cardiovascular reasons

MultaqMultaq® ® (dronedarone)(dronedarone)400 mg BID400 mg BID

PlaceboPlacebo

4,628 patients 4,628 patients >>75 years with atrial fibrillation or 70-75 years with atrial fibrillation and at least 75 years with atrial fibrillation or 70-75 years with atrial fibrillation and at least one additional cardiovascular risk factor prior to randomization. one additional cardiovascular risk factor prior to randomization. Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21 Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21 months. months.

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

RR

12-30 mos. follow-up12-30 mos. follow-up

ATHENA-Studie: EinschlußkriterienATHENA-Studie: Einschlußkriterien

≥≥75 yrs with or without additional risk factors75 yrs with or without additional risk factors

≥≥70 yrs with at least one of the following risk factors: 70 yrs with at least one of the following risk factors: arterial hypertension (ongoing therapy with at least two arterial hypertension (ongoing therapy with at least two antihypertensive drugs of different classes), diabetes antihypertensive drugs of different classes), diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or systemic embolism, left atrium diameter ≥ 50 mm by M-systemic embolism, left atrium diameter ≥ 50 mm by M-mode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2D-mode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2D-echocardiography.echocardiography.


ATHENA-Studie: AusschlußkriterienATHENA-Studie: Ausschlußkriterien

Presence of one of the following cardiac conditions:Presence of one of the following cardiac conditions:

Permanent AFPermanent AF

Unstable hemodynamic situation (i.e., recently decompensated Unstable hemodynamic situation (i.e., recently decompensated heart failure)heart failure)

Congestive heart failure NYHA class IVCongestive heart failure NYHA class IV

Planned major non-cardiac or cardiac surgeryPlanned major non-cardiac or cardiac surgery

Acute myocarditisAcute myocarditis

Bradycardia < 50 bpm and/or a PR interval > 0.28 secondsBradycardia < 50 bpm and/or a PR interval > 0.28 seconds

Significant sinus node disease in the past, if not treated with a Significant sinus node disease in the past, if not treated with a pacemaker pacemaker


CharacteristicCharacteristic Incidence/Mean ValueIncidence/Mean Value

Patient agePatient age

<65 years<65 years 19%19%

65-74 years 65-74 years 40%40%

≥≥75 years75 years 42%42%

Female genderFemale gender 47%47%

HypertensionHypertension 86%86%

Mean systolic blood pressureMean systolic blood pressure 134 mmHg134 mmHg

AF at baseline*AF at baseline* 25%25%

History of cardioversionHistory of cardioversion 34%34%

ATHENA-Studie: Baseline CharacteristicsATHENA-Studie: Baseline Characteristics

JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008

*AF at baseline: according to the stratification factor at randomization.*AF at baseline: according to the stratification factor at randomization.

CharacteristicCharacteristic Incidence/Mean ValueIncidence/Mean Value

Structural heart disease**Structural heart disease** 60%60%

-History of coronary artery disease-History of coronary artery disease 30%30%

-Ischemic dilated cardiomyopathy -Ischemic dilated cardiomyopathy 5%5%

-Nonischemic dilated cardiomyopathy-Nonischemic dilated cardiomyopathy 4%4%

-Rheumatic valve disease-Rheumatic valve disease 2%2%

-Nonrheumatic valve disease-Nonrheumatic valve disease 15%15%

ATHENA-Studie: Baseline CharacteristicsATHENA-Studie: Baseline Characteristics


**Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.

**Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.

ATHENA-Studie: Ergebnisse primärer EndpunktATHENA-Studie: Ergebnisse primärer Endpunkt

MultaqMultaq® ® (dronedarone) decreased the risk of (dronedarone) decreased the risk of cardiovascular hospitalizations or death from any cardiovascular hospitalizations or death from any cause by 24% (p<0.001).cause by 24% (p<0.001).


ATHENA-Studie: Ergebnisse sekundärer EndpunktATHENA-Studie: Ergebnisse sekundärer Endpunkt

Compared to placebo, MultaqCompared to placebo, Multaq®® (dronedarone) significantly (dronedarone) significantly decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034).decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034).

MultaqMultaq®® (dronedarone) was associated with numerically fewer (dronedarone) was associated with numerically fewer deaths from any cause (16%, p=0.17).deaths from any cause (16%, p=0.17).

First cardiovascular hospitalization was reduced by 25% First cardiovascular hospitalization was reduced by 25% (p=<0.001).(p=<0.001).


ATHENA-Studie: andere EndpunkteATHENA-Studie: andere Endpunkte

Death from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when Death from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when patients were treated with Multaqpatients were treated with Multaq® ® (dronedarone).(dronedarone).

MultaqMultaq®® (dronedarone) demonstrated a lower risk of pro- (dronedarone) demonstrated a lower risk of pro-arrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for arrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for congestive heart failure.congestive heart failure.

The rate of study drug discontinuation was similar between the The rate of study drug discontinuation was similar between the two study arms.two study arms.


22.0%

26.0%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Placebo Multaq®(dronedarone)

• There was a higher There was a higher frequency of reported gastro-frequency of reported gastro-intestinal complications in intestinal complications in the Multaqthe Multaq®® (dronedarone) (dronedarone) group than in the placebo group than in the placebo arm.arm.

Gas

tro-

inte

stin

al E

ffect

s (

%)

Gas

tro-

inte

stin

al E

ffect

s (

%)

ATHENA-Studie: Adverse EventsATHENA-Studie: Adverse Events


8.0%

10.0%

0%

5%

10%


• MultaqMultaq®® (dronedarone) was (dronedarone) was associated with a more associated with a more frequent occurrence of skin frequent occurrence of skin disorders as compared to disorders as compared to placebo.placebo.

Ski

n di

sord

ers

(mai

nly

rash

) (

%)

Ski

n di

sord

ers

(mai

nly

rash

) (

%)



1.0%

4.7%

0%

1%

2%

3%

4%

5%


• Patients treated with MultaqPatients treated with Multaq®® (dronedarone) demonstrated (dronedarone) demonstrated increased serum creatinine increased serum creatinine more frequently than those more frequently than those given placebo. given placebo.

Incr

ease

d B

lood

Cre

atin

ine

(%

)In

crea

sed

Blo

od C

reat

inin

e (

%)



Mean follow-up 21 ± 5 months

0

10

20

30

40

50

230118581963

16251776

10721177

385 403

3 2

2327

Placebo

PlaceboDronedarone

MonthsPatients at risk

Dronedarone

HR=0.76P<0.001

0 6 12 18 24 30

Cu

mm

ula

tive

In

cid

en

ce

(%

)

ATHENA: primärer EndpunktZeit bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod

Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.

Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678

Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056

Rote-Hand-BriefRote-Hand-Brief Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden, Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden,

berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Behandlungsbeginn auf.Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, und zwar:durchgeführt werden, und zwar:

vor Behandlungsbeginnvor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9 und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9

und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen.und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen. Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten

Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn durchgeführt werden.Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

http://www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/roteHBriefe/roteHandBriefe-node.html

http://www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/roteHBriefe/roteHandBriefe-node.html

Zusammenfassung:

European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429

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230118581963

16251776

10721177

385 403

3 2

2327

Placebo

PlaceboDronedarone

MonthsPatients at risk

Dronedarone

HR=0.76P<0.001

0 6 12 18 24 30

Cu

mm

ula

tive

In

cid

en

ce

(%

)

Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von Antiarrhythmika

Flecainid Propafenon

Sotalol

Nein Ja

Amiodaron

Substantielle LVH

Hypertonie

Amiodaron Dofetilid

Katheterablation

Keine (oder minimale)

Herzerkrankung

Flecainid Propafenon

Sotalol

Amiodaron Dofetilid

Katheterablation

Katheterablation

Erhaltung des Sinusrhythmus

Amiodaron Katheterablation

Koronararterienerkrankung

Dofetilid Sotalol

Katheterablation

Herzinsuffizienz

Amiodaron Dofetilid

ACC/AHA/ESC-Richtlinien 2006 für die Behandlung von Patienten mit VorhofflimmernJ Am Coll Cardiol (2006) 48: 854

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Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns: ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani