Allogene Stammzelltransplantation

H. Einsele · L. KanzMedizinische Klinik Abteilung für Hämatologie/Onkologie/Klinische Immunologie

und Rheumatologie, Eberhard-Karls-Universität Tübingen

AllogeneStammzelltransplantation

multiple Punktionen des Beckenkammsaus dem Knochenmark oder nach Mo-bilisation mit hämatopoetischen Wachs-tumsfaktoren durch Leukapheresen ausdem peripheren Blut gewonnen werden.

Die Stammzellquelle war bis An-fang der 90er Jahre ausschließlich dasKnochenmark, in den letzten Jahrenaber wurden auch bei der allogenenTransplantation zunehmend Stamm-zellen aus dem peripheren Blut derSpender eingesetzt. Es gibt tierexperi-mentelle Hinweise, daß eventuell die ei-gentlichen repopulierenden Stammzel-len nur unzureichend in den Wachs-tumsfaktor-stimulierten Zellen des pe-ripheren Blutes enthalten sind. Aller-dings wird zunehmend beobachtet, daßdie Immunrekonstitution nach alloge-ner Blutstammzelltransplantation ra-scher abläuft und damit möglicherweiseInfekthäufigkeit und Rezidivrate gerin-ger sind als nach allogener Knochen-marktransplantation.

Familienspenderoder unverwandter Spender

Während noch Anfang der 90er JahreTransplantationen fast ausschließlichmit HLA-identischen Geschwistern alsSpender durchgeführt wurden, hat dieStammzellübertragung vom nicht HLA-identischen Familien/oder unverwand-ten Spender in den letzten Jahren er-heblich zugenommen. An vielen Zen-tren, so auch in Tübingen, ist die Zahlder Transplantationen vom unver-wandten Spender inzwischen höher alsdiejenige der Transplantationen vom

Die Ära der allogenen Stammzell-transplantation begann in den späten60er Jahren mit den ersten erfolgrei-chen Transplantationen bei Patientenmit schwerer Immundefizienz und apla-stischer Anämie. In den letzten Jahrenhat die Zahl allogener Stammzelltrans-plantationen erheblich zugenommen,so daß sich allein in Europa jährlichweit über 4.000 Patienten diesem The-rapieverfahren unterzogen. Die Steige-rung der Zahl der allogenen Stammzell-transplantationen resultierte sowohlaus einer Erweiterung der Breite der In-dikationen als auch der Verfügbarkeitder Spender und Stammzellquellen.

Das Prinzip der allogenen Stamm-zelltransplantation besteht darin, einkrankes hämatopoetisches und/oderImmunsystem durch ein funktionie-rendes neues zu ersetzen. Dieser Ersatzkann notwendig werden, weil vorhan-denes Knochenmark maligne entartetoder funktionell defekt ist, und schließ-lich bei schwerwiegenden Funktions-störungen des Immunsystems.

Die Stammzelltransplantation vomallogenen Spender ist schon lange keinexperimentelles Verfahren mehr sonderneine wichtige Komponente in der Be-handlung von hämatologischen und on-kologischen Krankheitsbildern. Für eineReihe von Krankheitsbildern bietet dieallogene Knochenmarktransplantationals einzige Therapieoption eine Heilung.

Voraussetzungen

Stammzellquelle

Knochenmark oder periphereStammzellen

Hämatopoetische Stammzellen könnenbeim Spender in Vollnarkose durch

Der Internist 12·99 | 1249

ÜbersichtInternist1999 · 40:1249–1256 © Springer-Verlag 1999

Zum Thema

Die allogene Stammzelltranplantation hat

sich in der vergangenen Dekade als zuneh-

mend etabliertes Verfahren in der Behand-

lung von Patienten mit malignen Erkrankun-

gen der Hämatopoese und/oder Immunde-

fizienz bewährt. Neben der Transplantation

vom verwandten Spender, welcher eine

Übereinstimmung in den HLA-Merkmalen

mit dem Patienten aufweist, werden zu-

nehmend auch solche vom unverwandten

Stammzellspender und auch von Donoren

durchgeführt, die sich in mehreren HLA-

Merkmalen vom Rezipienten unterscheiden.

Durch Verbesserungen im Bereich der

Bestimmungen der HLA-Merkmale, der

GvHD-Prophylaxe sowie der antiinfektiösen

Prophylaxe und Therapie sind die Ergebnisse

dieser Form der Transplantation in den

letzten Jahren deutlich besser geworden.

Durch die allogene Stammzelltransplanta-

tion konnten die Ergebnisse für ein krank-

heitsfreies Überleben erheblich verbessert

werden, vor allem bei Patienten mit akuten

und chronischen Leukämien sowie schweren

Formen der angeborenen bzw. erworbenen

Knochenmarkaplasie. In dem nachfolgenden

Text werden insbesondere Indikationen und

Ergebnisse eingehend referiert.

Schlüsselwörter

Tumortherapie, Stammzelltransplantation ·

Stammzelltransplantation, allogene ·

Leukämie-Therapie · Myelom-Therapie ·

Lymphom-Therapie und schwere aplastische

Anämie-Therapie

Prof. Dr. H. EinseleOttfried-Müller-Straße 10, D-72076 Tübingen&/fn-block:&bdy:

HLA-identischen Familienspender. DieErschließung alternativer Stammzell-spender war insbesondere in Mitteleu-ropa erforderlich, wo bei der geringenGröße der Durchschnittsfamilie für denbetroffenen Patienten nur in etwa 25%ein HLA-identisches Geschwister alsSpender zur Verfügung steht.

Eine Ausweitung der Transplanta-tionen vom unverwandten Spender ge-lang vor allem aufgrund der zuneh-menden Bereitschaft in der Bevölke-rung sich als Spender registrieren zulassen. So sind weltweit derzeit mehr als6 Millionen, in der Deutschen Kno-chenmarkspenderdatei (DKMS) alleine625000 Stammzellspender registriert,so daß die Wahrscheinlichkeit für einenPatienten einen kompatiblen Spenderzu finden, inzwischen 70% beträgt.Darüber hinaus sind die Ergebnisse derTransplantation vom unverwandtenSpender in den letzten Jahren deutlichbesser geworden, so daß sie bei einigenIndikationen inzwischen denjenigender Transplantation vom HLA-identenFamilienspender entsprechen.

Nabelschnurblut

Nabelschnurblut enthält hämatopoeti-sche Vorläuferzellen und kann daherebenfalls für die allogene Stammzell-transplantation verwendet werden.Vorteile des Nabelschnurblutes alsStammzellquelle sind die gefahrloseGewinnung, die bei Lagerung in Ban-ken sofortige Verfügbarkeit, das gerin-ge Risiko der Übertragung von infek-tiösen Erregern und die möglicherweiseverminderte immunologische Reaktivi-tät, d.h. geringeres Risiko einer Trans-plantat-gegen-Wirts-Reaktion. Bei Kin-dern wurden Transplantationen vonhämatopoetischen Zellen aus dem Na-belschnurblut von verwandten oderauch unverwandten Spendern teilweiseerfolgreich durchgeführt [1].

Aufgrund der doch geringen Zahlder Stammzellen in diesen Präparatenist diese Stammzellquelle beim erwach-senen Patienten bisher nur sehr be-grenzt und mit nicht sehr überzeugen-den klinischen Ergebnissen eingesetztworden. Neue Entwicklungen, wie z.B.die Expansion von Nabelschnurvenen-blutzellen könnte in der Zukunft dieseStammzellquelle aber auch für erwach-sene Patienten erfolgreicher einsetzbarwerden lassen.

Konditionierungstherapie

Klassische Konditionierungstherapie

Der Ablauf der klassischen allogenenStammzelltransplantation umfaßt einehochdosierte Radiochemo-/ oder kom-binierte Chemotherapie mit dem Ziel,das vorhandene hämatopoetische undImmunsystem abzutöten. Dabei wirdmeist die Kombination einer Ganzkör-perbestrahlung mit hochdosiertemCyclophosphamid oder eine Kombina-tion von hochdosiertem Busulfan undCyclophosphamid eingesetzt. An-schließend erfolgt dann der Transferder hämatopoetischen Stammzellenvom Stammzellspender auf den Patien-ten, um eine neues hämatopoetischesund Immunsystem zu etablieren.

Konditionierungstherapievon reduzierter Intensität

Tierexperimentelle Untersuchungenzeigten, daß auch mit einer deutlich re-duzierten Intensität der Vorbehandlungein erfolgreiches Angehen eines Stamm-zelltransplantates vom verwandtenSpender möglich ist [5]. Dabei wird dieMyeloablation im Unterschied zur klas-sischen Konditionierungstherapie nichtdurch eine supraletale hochdosierteRadiochemo- oder Chemotherapie be-wirkt. Nach einer nicht-myeloablativenKonditionierungstherapie ermöglichtdie Reaktion des transplantierten Im-munsystems gegenüber der verbliebe-nen Hämatopoese des Patienten (Im-munablation) das Angehen des Trans-plantates.

Diese Immunreaktion kann sichaußerdem gegen die im Patienten nochvorhandenen Tumorzellen (Graft-versus-Tumor bzw. -Leukämie-Effekt) richten,so daß eine Kontrolle und teilweiseauch Heilung der malignen Grunder-krankung möglich ist. Durch diese Mo-difikation der allogenen Stammzell-transplantation läßt sich die Akuttoxi-zität des Verfahrens deutlich reduzierenund damit das Verfahren auch bei stär-ker vorbehandelten und älteren Patien-ten einsetzen. Erste Berichte über An-wendungen dieses Therapieverfahrenszeigen allerdings, daß die klassischenKomplikationen der allogenen Stamm-zelltransplantation, wie Transplantat-gegen Wirt-Reaktion und protrahierterImmundefekt, mit langanhaltender In-

Haploidentischer Verwandtenspender

Vor allem im pädiatrischen Bereichwird zunehmend die Transplantationvon Stammzellen vom haploidenten Fa-milienspender (meist einem Elternteil)eingesetzt. Dabei werden Unterschiedein bis zu 3 transplantationsrelevantenAntigenen (HLA-A, -B und -DR) tole-riert. Die Transplantation von einemfast immer verfügbaren haploidentenSpender konnte durch eine intensivierteKonditionierungstherapie, verbundenmit einer weitgehenden Depletion vonT-Zellen aus dem Transplantat und ei-ner intensivierten Abstoßungsprophy-laxe realisiert werden. Vor allem einerArbeitsgruppe gelang, durch Trans-plantation von hohen Dosen an CD34+-Stammzellen vom erwachsenen Spen-der nicht nur bei fast allen Kindern einEngraftment sondern auch eine rascheImmunrekonstitution mit geringen in-fektiösen Komplikationen und einemnachweisbaren Transplantat gegenLeukämie-Effekt zu erzielen [2]. Bei er-wachsenen Patienten ist die Immunre-konstitution u.a. aufgrund der geringe-ren auf das Körpergewicht bezogenenStammzelldosis deutlich langsamerund daher häufig mit schwerwiegendeninfektiösen Komplikationen assoziiert.

Histokompatibilitätsantigene

Die Identifikation der Histokompatibi-litäts- (HLA-) Merkmale und die wach-sende Kenntnis über deren Strukturund Funktion seit Mitte der 60er Jahreschufen die Grundlage für die Trans-plantation von Stammzellen von gewe-beverträglichen Spendern auf der Basisder immungenetischen Spenderaus-wahl. Durch Auswahl des Stammzell-spenders nach Übereinstimmung derHLA-Antigene mit denjenigen des Pati-enten sind vor allem die Ergebnisse derTransplantation von einem unverwand-ten freiwilligen Spender in den letzten10 Jahren deutlich verbessert worden.Derzeit wird von der World MarrowDonor Association für eine allogeneStammzelltransplantation die Typisie-rung von wenigstens 3 HLA-Loci (HLA-A, -B und -DR) gefordert [3]. Dabei soll-ten zwingend für die HLA-DR-Typisie-rung, aber zukünftig auch für die Be-stimmung der HLA-Klasse-I-Merkma-le, DNA-basierte Nachweismethodeneingesetzt werden [4].

| Der Internist 12·99

Übersicht

1250

fektgefährdung auch nach dieser Be-handlung auftreten.

In einer in Tübingen durchgeführ-ten Therapiestudie konnte bei 8 Patien-ten mit nach ein- oder zweimaligerHochdosischemotherapie und autolo-ger Stammzelltransplantation rezidi-viertem Plasmozytom ein erfolgreichesAngehen eines allogenen Stammzell-transplantates auch von einem unver-wandten Spender gezeigt werden. Nachmilder Vorbehandlung war eine geringeAkuttoxizität und bei allen Patientenein Graft-versus-Myelom-Effekt mitzum Teil kompletter Remission festzu-stellen.

Klinischer Verlaufnach allogenerStammzelltransplantation

Immunrekonstitution

Die Grunderkrankung, die Vorbehand-lung und vor allem die Transplantati-onsmodalität (Übereinstimmung inden HLA-Merkmalen zwischen Stamm-zellempfänger und -spender, T-Zell-Ge-halt im Transplantat) bestimmen dieKinetik der Immunrekonstitution nachTransplantation. Im Unterschied zu Pa-tienten, die sich einer intensiven Che-motherapie unterziehen, besteht nachallogener Stammzelltransplantation einausgeprägter Immundefekt nicht nur inder frühen neutropenen Phase sondernauch nach der hämatopoetischen Re-konstitution (Normalisierung der Zahlder Leukozyten) aufgrund des langan-haltenden kombinierten T- und B-Zell-Defektes.

Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion(Graft-versus-Host-Reaktion)

Die Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD)beschreibt die Schädigung, die durchimmunkompetente Zellen eines Spen-ders nach Transfer in einen immun-defizienten Wirt ausgelöst werden. Dieakute GvH-Reaktion ist ein Syndrom,welches sich innerhalb der ersten 100(meist 30–40) Tage nach Transplantati-on häufig als Dermatitis, Enteritisund/oder Hepatitis manifestiert. Diechronische GvH-Reaktion entwickeltsich vor allem nach Tag 100 und be-schreibt ein autoimmunähnliches Syn-drom, welches meist mehrere Organeoder Organsysteme betrifft.

strahlung korreliert, werden vor allemStörungen der endokrinen und repro-duktiven gonadalen Funktionen beob-achtet. Bei weiblichen Patienten kommtes zu einer Ovarialinsuffizienz, die ganzüberwiegend irreversibel ist und bei et-wa der Hälfte der Frauen mit menopau-salen Symptomen verbunden ist. Beimännlichen Patienten tritt regelmäßigeine Azoospermie auf, die meist eben-falls irreversibel ist. Etwa die Hälfte derPatienten entwickelt eine meist passa-gere subklinische, 20% eine klinischmanifeste Hypothyreose.

In den letzten Jahren wird zuneh-mend auch über das Auftreten von se-kundären Neoplasien nach allogenerStammzelltransplantation, vor allem beiPatienten mit intensiver Vorbehandlungund chronischer GvHD berichtet. Wäh-rend in der Frühphase nach Transplan-tation vor allem EBV-assoziierte lympho-proliferative Erkrankungen (im Medianetwa 3 Monate nach Transplantation) zubeobachten sind, treten solide Tumorenim Median 99 Monate nach Transplan-tation auf. In einer Analyse von 19.229Patienten betrug die kumulative Inzi-denz an soliden Tumoren 10 Jahre nachTransplantation 2,2% und 15 Jahre nachTransplantation 6,7% und war damitum den Faktor 8,3 höher als in der Nor-malbevölkerung [9].

Aufgrund der dargestellten Spät-toxizitäten besteht aber – mit Ausnah-

Infektionen

Das Infektrisiko des Patienten nach al-logener Stammzelltransplantation istvon der Immunrekonstitution abhän-gig und daher vor allem durch die ge-wählte Transplantationsmodalität ge-prägt. Im Unterschied zu Patienten, diesich einer Chemotherapie mit oderohne autologe Stammzelltransplantati-on unterziehen, besteht die Infektnei-gung nach allogener Stammzelltrans-plantation auch nach der frühen neu-tropenen Phase fort. Es können nochMonate und sogar Jahre nach Trans-plantation lebensbedrohliche Infektio-nen auftreten (s. Abb. 1). In der spätenPosttransplantationsphase werden vorallem pulmonale Infektionen beobach-tet, die häufig durch Zytomegalieviren,Pneumocystis carinii oder Aspergillus-Spezies ausgelöst werden und mit einerhohen Letalität (50–90%) behaftet sind.Durch antivirale Frühtherapie, die aufempfindlichen Nachweismethoden (z.B.PCR) basiert, oder medikamentöseProphylaxe ließ sich die Inzidenz dieserInfektionen in den letzten Jahren teil-weise deutlich reduzieren [6–8].

Spättoxizitäten

Neben der Kataraktbildung am Auge,deren Inzidenz mit der Gesamtdosisder Steroide und der Ganzkörperbe-


Abb. 1 m Darstellung der infektiösen Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantationin Abhängigkeit von der Posttransplantationsphase und den bestehenden Risikofaktoren.(HSV=Herpes simplex Virus, CMV=Zytomegalievirus, VZV=Varizella-Zoster Virus, IP=InterstitiellePneumonie, GvHD= Graft-versus-Host-Reaktion)

me der Patienten mit schwerer aplasti-scher Anämie – auch mehr als 2 Jahrenach allogener SZT eine im Vergleichzur Normalbevölkerung weiter leichterhöhte Mortalität [10].

Rezidive

Ein Rezidiv der malignen Grunderkran-kung ist die häufigste Ursache einesTherapieversagens nach allogenerStammzelltransplantation. Die Rezidiv-rate ist abhängig von der Grunderkran-kung und deren Stadium sowie derTransplantationsmodalität. Währendfür Patienten mit CML oder akuterLeukämie in der ersten kompletten Re-mission (1.CR) die Rezidivrate zwischen10 und 30% beträgt, steigt sie bei Trans-plantation in einem fortgeschrittenenStadium auf 30–70% an. Beim Auftreteneines Rezidivs nach Transplantation be-stimmt das Intervall zwischen SZT undRezidiv im wesentlichen die Prognose.Bei Rückfällen mehr als 1 Jahr nachTransplantation kann eine erneute Che-motherapie wieder eine Remission indi-zieren und eventuell eine 2. Transplan-tation durchgeführt werden. Alternativkann versucht werden die Transplanta-tion-gegen-Wirt-Reaktion durch Re-duktion bzw. Absetzen der Immunsup-pression und/oder durch Transfer vonSpender-T-Zellen zu verstärken. Diesesogenannte adoptive T-Zelltherapie istbesonders bei Patienten mit Rezidivnach allogener Stammzelltransplantati-on bei CML oder Plasmozytom sehr er-folgreich und kann komplette Remissio-nen bei 36–88% der betroffenen Patien-ten induzieren [11]. Bei Rezidiven inner-halb des ersten Jahres nach Transplanta-tion ist die Prognose meist infaust.

Stellenwert der allogenenStammzelltransplantationbei verschiedenenKrankheitsbildern

Die Indikationen für die Transplantationallogener hämatopoetischer Vorläufer-zellen sind in der Tabelle 1 zusammenge-faßt. Diese Empfehlungen wurden durchdie Europäische Gruppe für Blutstamm-zell- und Knochenmarktransplantation(EBMT) mit Hilfe von mehr als 300 eu-ropäischen Zentren erarbeitet. Drei-viertel der allogenen Stammzelltrans-plantationen werden bei Patienten mitLeukämien durchgeführt.

Akute myeloische Leukämie

Der Stellenwert der allogenen Stamm-zelltransplantation bei der Behandlungvon Patienten mit akuter myeloischerLeukämie hängt im wesentlichen vonden Ergebnissen der derzeit etabliertenkonventionellen Chemotherapie-Proto-kolle ab. Derzeit wird die allogeneStammzelltransplantation vom HLA-identen Familienspender bei Patientenmit akuter myeloischer Leukämie in derersten kompletten Remission empfoh-len. Ausnahme sind Patienten mit gün-stigen Subtypen, zum Beispiel AML M3,[t(15;17)] oder AML M2, [t(8;21)]. In derzweiten kompletten Remission oder beiPatienten, die nach 2 Kursen Indukti-onschemotherapie keine komplette Re-mission erreicht haben, wird die alloge-

Die Ergebnisse der allogenenStammzelltransplantation sind starkabhängig von der Grunderkrankung,der Vorbehandlung und der Transplan-tationsmodalität wie in Tabelle 2 an-hand von ausgewählten Publikationenfür die wichtigsten Indikationen belegt.Entsprechend einer Konsensuskonfe-renz der deutschen Immungenetikerund Stammzelltransplanteure [4] wirdgrundsätzlich der Transplantation vomGeschwister gegenüber dem HLA-iden-tischen unverwandten Spender der Vor-zug gegeben, falls der FamilienspenderHLA-identisch ist oder sich vom Pati-enten in maximal 1 Antigen (HLA-A, -Boder -DR) unterscheidet.


Übersicht

1252

Tabelle 1

Indikationen für eine allogene Stammzelltransplantation

Erkrankung Alter Stammzellspender

Verwandt unverwandt

AML <55 J. CR1 (außer Niedrigrisiko*) E S<55 J. CR2+ E E

ALL <55 J. CR1 (Hochrisiko*) E S (Ph+: E)CR2+ E E

CML <55 J. chronische Phase E Eakzelerierte Phase E EBlastenkrise S N

cMPS (OMF) <55 J. E N

CLL <55 J. Fludarabin-refraktär E/S N

Lymphomelymphoblastisch ensprechend ALL E/S Shochmaligne CR1 S Nniedrigmaligne Rezidiv, CR2 S N

M. Hodgkin <55 J. CR1 N NRefraktär S N

Myelom <55 J. Stadium I S NStadium II/III E S

MDS <45 J. RA, RARS, RAEB, CMML E ERAEBt, sAML CR1/2 E E

SAA <45 J. E N<45 J. Kein Ansprechen auf IS E E

cMPS=chronisch myeloproliferatives Syndrom, MDS=myelodysplastisches Syndrom, SAA=schweresaplastisches Syndrom, Ph=Philadelphia-Chromosom, RA=refraktäre Anämie, RARS=refraktäre Anämiemit Ringsideroblasten RAEB=refraktäre Anämie mt Blastenexzeß, RAEB-T=refraktäre Anämie mitBlastenexzeß in TransformationIS=Immunsuppression, OMF=Osteomyelofibrose,E=etablierte Indikation, E/S=in einigen Ländern etablierte Indikationen, S=derzeit in Studien evaluiert,N=nicht indiziert* Definition der Hoch- und Niedrigrisikosituation siehe Text

ne Stammzelltransplantation vom HLA-identischen Familienspender oder beideren Fehlen vor allem bei jüngeren Pa-tienten auch vom HLA-identischenFremdspender durchgeführt. Bei Vor-liegen einer Hochrisiko-AML (z.B. se-kundäre AML oder Abnormalitäten derChromosomen 5 oder 7, sowie komple-xe chromosomale Aberrationen) wirdan einigen Zentren die Transplantationvom unverwandten Spender bei Fehleneines Familienspenders bereits in derersten kompletten Remission ange-strebt.

Akute lymphoblastische Leukämie(ALL)

Patienten mit akuter lymphatischerLeukämie und ungünstigen prognosti-schen Parametern (z.B. bei Nachweisdes Philadelphia-Chromosoms derTranslokation [t(4;11)] der prä-B-ALL(CD10-negativ), sowie der B-Precursor-ALL und einer CR>4 Wochen odereiner initiale Leukozytenzahl von>30000/µl) sind bereits in der ersten

Transplantation sind die Ergebnisse derallogenen Stammzelltransplantation si-gnifikant schlechter. Vor der Durchfüh-rung einer Transplantation vom unver-wandten Spender muß ein Therapiever-such mit Interferon-α vorgeschaltetwerden. Patienten sind dann Kandida-ten für eine Transplantation vom unver-wandten Spender, wenn sie nach 6–12Monaten Therapie mit Interferon-α kei-ne weitgehende oder komplette zytoge-netische Remission erzielen.

Auch bei Patienten mit CML in derakzelerierten Phase ist die allogeneStammzelltransplantation vom HLA-identischen Familein- oder unver-wandten Spender indiziert. Aufgrundder geringen Erfolgschance auch der al-logenen Stammzelltransplantation inder Blastenkrise sollte diese Behand-lung nur bei erzielter 2. chronischerPhase angeboten werden.

Chronisch MyeloproliferativeErkrankungen (ohne CML)

Die allogene Stammzelltransplantationwird vor allem bei jüngeren Patientenmit Osteomyelose eingesetzt. Da untersymptomatischer Therapie das media-ne Überleben bei diesem Krankheits-bild nur 3 Jahre beträgt, ist ein krank-heitsfreies Überleben nach 4 Jahren von58% nach allogener Transplantationvom HLA-identischen Familienspenderein vielversprechendes Ergebnis. Beiden anderen Formen der chronischmyeloproliferativen Syndrome liegenbegrenzte Erfahrungen mit der alloge-nen Stammzelltransplantation vor, hiersollte unter Abwägung der Risikofakto-ren im Einzelfall entschieden werden.

Chronisch-Lymphatische Leukämie(CLL)

Ausgewählte Patienten mit einem Alterunter 55 Jahre und vorhandenem HLA-identischen Familienspender sind Kan-didaten für eine allogene Stammzell-transplantation, insbesondere wenn sienach Therapie mit Nukleosid-Analoga(z.B. Fludarabin) rasch rezidivierenbzw. auf eine solche Therapie nur unzu-reichend ansprechen. Da derzeit auchautologe Stammzelltransplantations-konzepte evaluiert werden, sollte hiernach Prognose-Kritierien entschiedenund die Patienten in die laufenden Stu-dien eingebracht werden.

kompletten Remission Kandidaten füreine allogene Stammzelltransplantati-on. In der zweiten kompletten Remissi-on oder bei Patienten, die nach Indukti-onschemotherapie keine komplette Re-mission aufweisen, sollte die allogeneStammzelltransplantation vom ver-wandten oder unverwandten Spenderdurchgeführt werden. Beim Nachweisdes Philadelphia-Chromosoms wirdaufgrund der extrem schlechten Pro-gnose dieser Form der ALL die Trans-plantation vom unverwandten Spenderbei Fehlen eines Familienspenders be-reits in der ersten kompletten Remissionempfohlen.

Chronisch-myeloische Leukämie

Bei Patienten mit chronisch-myeloi-scher Leukämie, die unter 55 Jahre altsind und einen HLA-identischen Fami-lienspender aufweisen, sollte primär dieallogene Stammzelltransplantation in-nerhalb des ersten Jahres nach Diagno-sestellung erfolgen. Bei größerem Inter-vall zwischen Diagnosestellung und


Tabelle 2

Therapieergebnisse: Krankheitsfreies Überleben >4 Jahre nach allogenerStammzelltransplantation

Erkrankung Alter Stammzellspender

Verwandt unverwandt

AML <55 J. CR1 43–75%12–15 30–47%12,16–18#CR2+ 20–30%12–15 10–30%12,16–18

ALL <55 J. CR1 (Hochrisiko*) 50–60%12,19 30–40%12,19

CR2 10–30%12 10–20%12

Ph+-ALL (CR1) 30–65%12,21 20–40%12,22

CML <55 J. chronische Phase 57–85%12,23 37–74% 12,24

akzelerierte Phase 43%25 20%26

Blastenkrise 18%12 10%12

cMPS OMF 54%27 k.A.

CLL <55 J. 45%28 k.A.

Lymphomelymphoblastisch 1. Rezidiv 17–57%29 k.A.niedrigmaligne Rezidiv 59%30 k.A.

Myelom <55 J. Stadium II/III 33%31 30%31

MDS <55 J. 27–46%32–34 15–30%34,35

SAA <45 J. 92%36 29–58%37–39

cMPS=chronisch myeloproliferatives Syndrom, MDS=myelodysplastisches Syndrom, SAA=schweresaplastisches Syndrom, Ph=Philadelphia-Chromosom, RA=refraktäre Anämie, RARS=refraktäre Anämiemit Ringsideroblasten, RAEB=refraktäre Anämie mit Blastenexzeß, RAEB-T=refraktäre Anämie mitBlastenexzeß in TransformationIS=Immunsuppression, OMF=Osteomyelofibrose* Definition der Hoch- und Niedrigrisikosituation siehe Text

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Von seiten der europäischen Blut- undKnochenmarkstammzelltransplantationwird derzeit nur das lymphoblastischeLymphom bei jüngeren Patienten alsIndikation für eine allogene Stamm-zelltransplantation gesehen. An einigenZentren wird bei jüngeren Patientenmit HLA-identischem Familienspenderdie allogene Stammzelltransplantationbei Patienten eingesetzt,die nach autolo-ger Stammzelltransplantation rezidi-vieren.

Morbus Hodgkin

Eine allogene Stammzelltransplantati-on kann bei jüngeren Patienten, dienach autologer Stammzelltransplanta-tion rezidivieren, unter bestimmten Be-dingungen erwogen werden.

Multiples Myelom

Die allogene Stammzelltransplantationwird bei Patienten mit multiplem Mye-lom im Alter unter 55 Jahren durchge-führt, die ein Ansprechen auf eine First-Line oder Second-Line Chemotherapiezeigen. Die allogene Stammzelltrans-plantation ist auch bei Patienten indi-ziert, die auf eine Chemotherapie nichtangesprochen haben oder nach Thera-pie progredient sind.

Nach amerikanischen Untersu-chungen ist auch die Transplantationvom unverwandten Spender bei Patien-ten mit multiplem Myelom erfolgreicheinzusetzen. Die allogene Stammzell-transplantation ist bei dieser Indikationallerdings mit einer hohen Transplan-tations-bezogenen Mortalität assozi-iert. In Little Rock (USA) in der Gruppeum Prof. Barlogie wird bei Hochrisiko-patienten mit multiplem Myelom nacheiner Hochdosistherapie mit autologerBlutstammzelltransplantation die allo-gene Stammzelltransplantation zur bes-seren Tumorkontrolle angeschlossen.

Myelodysplastische Syndrome

Die allogene Stammzelltransplantationist die Behandlung der Wahl für Patien-ten mit myelodysplastischem Syndromoder sekundärer AML. Während dieTransplantation in der Frühphase derErkrankung, z.B. bei refraktärer An-ämie oder refraktärer Anämie mit Bla-

und die in-vitro Generierung von Im-muneffektorzellen und ihrer Manipula-tion durch Gentransfer werden in derZukunft die im Transplantat übertrage-nen Zellen den Bedürfnissen des Pati-enten entsprechend verändert werdenkönnen. So kann die Phase der Neutro-penie und Thrombopenie, ebenso wiedie Phase der Immundefizienz (z.B.durch Transfer von Antigen-spezifi-schen T-Zellen) erheblich verkürzt wer-den. In der Pädiatrie wird die Trans-plantation von Nabelschnutblut undvor allem von Stammzellen von haploi-denten Verwandtenspendern zuneh-mend eingesetzt und durch adoptivenTransfer von verschiedenen Immunef-fektorzellen die Immunrekonstitutionverbessert. Dadurch wird die Infektge-fährdung und Rückfallrisiko deutlichvermindert. Durch Einsatz von Kondi-tionierungsverfahren mit reduzierterToxizität kann darüber hinaus dieAkuttoxizität der Transplantation we-sentlich verringert werden, so daß dieallogene Transplantation in der Zu-kunft eine wesentlich weitere Verbrei-tung und Anwendung erfahren wird.

Fazit für die Praxis

In Europa werden derzeit pro Jahr ca. 4000Stammzelltransplantationen durchge-führt, in ca. 75% der Fälle bei Patienten mitakuter oder chronischer Leukämie. AlsStammzellenquelle dient zunehmend dasperiphere Blut. Immer häufiger kommenStammzellen unverwandter Spender zumEinsatz, wobei man international auf etwa6 Mio., in Deutschland auf 600 000 poten-tielle Spender zugreifen kann.

Die akute und chronische myeloi-sche bzw. lymphatische Leukämie, dasmyelodysplastische Syndrom und dasschwere aplastische Syndrom gelten alsetablierte Indikation für eine allogeneStammzelltransplantation. Hoch- undniedrigmaligne Lymphome, der refraktäreMorbus Hodgkin und das Myelom imfortgeschrittenen Stadium werden inbestimmten Altersgruppen und unterbestimmten Kriterien ebenfalls derallogenen Stammzelltransplantationzugeführt.

Die Therapieergebnisse im Hinblickauf ein krankheitsfreies Überleben variie-ren selbstverständlich erheblich zwischenden Krankheitsbildern. Am günstigstensind sie für das schwere aplastische Syn-

stenexzess, ohne Vorbehandlung durch-geführt wird, können bei fortgeschrit-tenen Formen (refraktärer Anämie mitBlastenexzess in Transformation odersekundärer AML) ebenfalls gute Erfol-ge erzielt werden, wenn der Patientnach vorgeschalteter Chemotherapie ineine komplette Remission gekommenist. Die Transplantation sollte auf Pati-enten, die unter 55 Jahre alt sind und ei-nen HLA-identen Familienspender auf-weisen, beschränkt bleiben. Bei Patien-ten unter 45 Jahren wird bei ungünsti-gen Prognose-Kriterien auch die Trans-plantation vom HLA-identischen un-verwandten Spender empfohlen.

Schwere aplastische Anämie

Die allogene Stammzelltransplantationvom HLA-identen Familienspender istdie Behandlung der Wahl für Patientenmit erworbener schwerer aplastischerAnämie im Alter unter 45 Jahren. Auf-grund des erhöhten Risikos von Zweit-tumoren wird in der Konditionierungauf die Ganzkörperbestrahlung ver-zichtet und eine ausschließliche Che-motherapie eingesetzt. Bei älteren Pati-enten oder solchen, die keinen HLA-identischen Familienspender aufwei-sen, wird zunächst die immunsuppres-sive Behandlung empfohlen. Die Trans-plantation vom unverwandten Spendersollte den Patienten vorbehalten blei-ben, die auf eine zweimalige intensiveimmunsuppressive Therapie nicht an-sprechen [39].

Solide Tumoren

Trotz zunehmendem Einsatz der allo-genen Stammzelltransplantation beisoliden Tumoren, gibt es derzeit nochkeine etablierte Indikation für diese Be-handlung bei Patienten mit soliden Tu-moren, obwohl an einzelnen ZentrenKasuistiken bezüglich des Einsatzes derallogenen Stammzelltransplantationbei Patienten mit soliden Tumor (v.a.metastasiertes Mamma-Karzinom, ma-lignes Melanom, Hypernephrom) vor-liegen.

Perspektiven

Durch die Weiterentwicklung von Zell-anreicherungsverfahren über die Defi-nition neuer Differenzierungsmarker,durch Ex-vivo Expansionstechniken


Übersicht

1254

drom mit einer Heilungsrate bis zu 90%bei Transplantation vom verwandtenSpender, liegen aber auch für die akutenund chronischen Leukämien zwischen50–85% bei Transplantation im frühenStadium von einem HLA-identenFamilienspender. Die Ergebnisse derTransplantation vom unverwandtenSpender sind durch die genauereSpenderauswahl, sowie optimierte GvH-und Infektionsprophylaxe in den letztenJahren deutlich besser geworden undnähern sich denjenigen derTransplantation vom verwandten Spenderzunehmend an.

Literatur1. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A et al.

(1997) Outcome of cord-blood transplanta-tion from related and unrelated donors.Eurocord Transplant Group and the Euro-pean Blood and Marrow TransplantationGroup. N Engl J Med 337: 373–381

2. Handgretinger R, Schumm M, Lang P et al.

(1998) Transplantation with megadosis ofhaploidentical mobilized stem cells highlypurified by magnetic-activated cellsorting. Blood 92 (Suppl 1): 688a

3. Hurley CK,Wade JA, Oudshoorn M et al. (1999)

A special report: histocompatibilitytesting guidelines for hematopoetic stemcell transplantation using volunteerdonors. Human Immunology 60: 347–360

4. Ottinger HD, Albert E, Arnold R et al. (1997)

German consensus on immunogeneticdonor search for transplantation ofallogeneic bone marrow and peripheralblood stem cells. Bone Marrow Transplant

20: 101–105

5. Storb R,Yu G, Barnett T et al. (1999) Stablemixed hematopoetic chimerism in dogleukocyte antigen-identical littermatedogs given lymph node irradiation beforeand pharmacologic immunosuppressionaftermarrwo transplantation.Blood 94: 1131–1136

6. Einsele H, Quabeck K, Muller KD et al. (1998)Prediction of invasive pulmonaryaspergillosis from colonisation of lowerrespiratory tract before marrow trans-plantation (letter). Lancet 352: 1443

7. Einsele H, Hebart H, Roller G et al. (1997)

Detection and Identification of fungalpathogens in blood by using molecularprobes. J Clin Microbiol 35: 1353–1350

8. Einsele H, Ehinger G, Hebart H et al. (1995)

Polymerase chain reaction monitoringreduces the incidence of cytomegalovirusdisease and the duration and side effectsof antiviral therapy after bone marrowtransplantation. Blood 86: 2815–2820

21. Snyder DS, Nademee AP, O’Donnell MR et al

Allogeneic BMT for Philadelphia-Chromosome positive acute lympho-blastic leukemia in first completeremission: long-term follow-up.

22. Sierra J, Radich J, Hansen JA et al. (1997)

Marrow transplant from unrelated donorsfor treatment of Philadelphiachromosome-positive acute lympho-blastic leukemia. Blood 90: 1410–4 PhMUD

23. Clift RA, Buckner CD,Thomas ED et al. (1994)

Marrow transplantation for chronicmyeloid leukemia: a randomised studycomparing cyclophosphamide and totalbody irradiation with busulphan andcyclophosphmide. Blood 84: 2036–2043

24. Hansen JA, Gooley TA, Paul PhD et al. (1998)

Bone marrow transplant from unrelateddonors for patients with chronic myeloidleukemia. N Engl J Med 338: 962–968

25. Clift RA, Buckner CD,Thomas ED et al. (1994b)

Marrow transplantation for patients inaccelerated phase of chronic myeloidleukemia. Blood 84: 4368–4378

26. Devergie A, Apperley JF, Labopin M et al. (1997)

European results of matched unrelateddonor bone marrow transplantation forchronic meyloid leukemia. Impact of HLAclass II matching.Bone Marrow Transplantation 20: 11–19

27. Guardiola P, Anderson JE, Bandini G et al. (1999)

Allogeneic stem cell transplantation foragnogenic myeloid metaplasia:a European Group for Blood and MarrowTransplantation, Societe Francaise deGreffe de Moelle, Gruppo Itanliano per ilTrapianto del Midollo Osseo, and FredHutchinson Cancer Research CenterCollaborative Study. Blood 93: 2831–2838

28. Michallet M, Archimbaud E, Rowlings P et al.

(1996) HLA-identical sibling bone marrowtransplantation in younger patients withchronic lymphocytic leukemia.Ann Intern Med 124: 311–316

29. Chopra R, Goldstone AH, Pearce R et al. (1992)

Autologous versus allogeneic bonemarrow transplantation for non-Hidgkin’slymphoma: a case-controlled analysis ofthe European bone marrow transplantgroup registry data. J Clin Oncol

10: 1690–1695

30. van Besien KW, Mehra RC, Giralt SA et al.

Allogeneic bone marrow transplantationfor poor prognosis lymphoma: response,toxicity and survival depend on diseasehistology. Am J Med 100: 299–307

31. Gahrton B,Tura S, Svensson H et al. (1998)

For the EBMT Myelom Subcommittee.Allogeneic bone marrow transplantationin multiple myeloma. 24th Annual Meeting

European Group for Blood and Marrow

Transplantation, Courmayeur, Italy,

March 22–26, 204

9. Curtis RE, Rowlings PA, Deeg HJ et al. (1997)

Solid cancers after bone marrow trans-plantation. N Engl J Med 336: 897–904

10. Socie G, Sone JV,Wingard JR et al. (1999)

Long-term survival and late deathsallogeneic bone marrow transplantation.N Engl J Med 341: 14–21

11. Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM et al.

(1995) Graft-versus-leukemia effect ofdonor lymphocyte transfusions in marrowgrafted patients. European Group forBlood and Marrow TransplantationWorking Party Chronic Leukemia.Blood 86: 2041–2050

12. IMBTR Newsletter 2; 6, 1995

13. Zittoun RA, Mandelli F,Willmeze R et al. (1995)

Autologous or allogeneic bone marrowtransplantation compared with intensivechemotherapy in acute myelogenousleukemia. European Organization forResearch and Treatment of Cancer (EORTC)and the Gruppo Itanliano MalattieEmatologiche Maligne dell’Adulto(GINEMA) Leukemia Cooperative Groups.N Engl J Med 332: 217–223

14. Atkinson K, Downs K, Dodds A, Concannon A,

Milliken S (1996) Five year leukemia-freesurvival of 72% and 77% for early stageacute and chronic myeloid leukemiatreated by HLA-identical siblings bonemarrow transplantation [see comments].26: 58–58

15. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR

et al. (1998) Chemotherapy compared withautologous or allogeneic bone marrowtransplantataion in in the management ofacute myeloid leukemia in first remission[see comments]. N Engl J Med

339: 1649–1656

16. Busca A, Anasetti C, Anderson G et al. (1994)

Unrelated donor or autologous marrowtransplantation for treatment of acuteleukemia. Blood 83: 3077–3084

17. Ringden O, Labopin M, Gluckman E et al. (1997)

Donor search or autografting in patientswith acute leukemia who lack an HLA-identical sibling? A matched-pair analysis.Acute Leukemia Working Party of theInternatinal Marrow Unrelated Search andTransplant (IMUST) Study.Bone Marrow Transplant 19: 963–968

18. Papadopoulos EB, Carabasi HM,

Castro-Malaspina H et al. (1998)

T-cell-depleted allogeneic bone marrowtransplantation as postremission therapyfor acute myelogenous leukemia: freedomfrom relpase in the absence of graft-versus-host-disease. Blood 91: 1083–1090

19. Chao NJ, Forman SJ, Schimdt GM et al. (1991)

Allogeneic bone marrow transplantationfor high-risk acute lymphoblasticleukemia during first complete remission.Blood 79: 1923–1927

20. Barrett AJ, Horowitz MM, Ash RC et al. (1992)

Bone marrow transplantation forPhiladelphia chromosome-positve acutelymphoblastic leukemia.Blood 79: 3067–3070


32. De Witte T et al. (1991) Allogeneic bonemarrow transplantation for secondaryleukemia and myelodysplastic syndrome.A survey by the Leukemia Working Partyof the EBMT. Br J Haematol 74: 151–156

33. Anderson JE,Thomas ED (1997) The Seattleexperience with bone marrowtransplantation for myelodysplasia.Leuk Res 21: 51–55

34. Demuynck H et al. (1996) Treatment ofpatients with myelodysplastic syndromeswith allogeneic bone marrow transplanta-tion from genotypically HLA-indenticalsiblings and alternative donors.Bone Marrow Transplantation 17: 745–750

35. Anderson JE et al. (1996) Unrelateddonor bone marrow transplantation formyelodyplasia and MDS related acutemyeloid leukemia. Br J Haematol 93: 59–64

36. Storb R, Etzioni R, Anasetti C et al. (1994)

Cyclophosphamide combined withantithymocyte globulin in preparation forallogeneic marrow transplants in patientswith aplastic anemia. Blood 84: 941–949

37. Kernan NA, Bartsch G, Ash R et al. (1993)

Analysis of 462 transplantations fromunrelated donors facilitated by theNational Marrow Donor Program.N Engl J Med 328: 593–602

38. Margoli D, Camitta B, Pietryga D et al. (1996)

Unrelated donor bone marrow transplan-tation to treat severe aplastic anaemia inchildren and young adults. Br J Haematol

94: 65–72

39. Schrezenmeier H, Hinterberger W, Hows JM

et al. (1998 ) Second immunsuppressivetreatment for patients with aplasticanaemia not responding to the firstcourse of immunsuppression (IS): a reportfor the Working Party on Severe AplasticAnaemia of the EBMT.Bone Marrow Transplantation 15 [Suppl 2]:

A65


Kasuistik

Die nicht pharmakologischen Verfahren –

Schrittmacher, Defibrillatoren, Katheterablatio-

nen, Rhythmuschirurgie – nehmen ebenfalls ei-

nen großen Raum ein. Der Abschnitt über die

„elektrischen Herzschrittmacher“ umfaßt das ge-

samte Spektrum dieser Therapieform, wie Indika-

tionsstellung, Durchführung, Komplikationen und

Richtlinien.

Gleiches gilt für die implantierbaren Kardio-

verter-/Defibrillatorsysteme.Von großem Wert ist

es, daß die aktuellen wissenschaftlichen Studien

zu dem Thema der Defibrillator-Therapie ausführ-

lich und auch kritisch dargestellt sind. Gerade

hierin – in der Darstellung der aktuellsten wissen-

schaftlichen Ergebnisse – liegt ein besonderer

Reiz dieses Buches.

Als weiteres invasives Verfahren wird die Ka-

theterablation mit allen ihren Möglichkeiten vor-

gestellt. Ausführliche Literaturangaben und Ab-

bildungen ergänzen diesen Abschnitt.

Spezielle Rhythmusstörungen und Syndro-

me wie das Sinusknotensyndrom, das WPW-Syn-

drom, etc. finden in einem eigenen Abschnitt Platz

und ermöglichen eine sehr rasche Information.Er-

gänzt wird das Buch durch besondere Therapie-

probleme wie Antiarrhythmika in der Schwanger-

schaft, Herzrhythmusstörungen bei Kindern und

Sportlern.Das elektrophysiologische Glossar er-

möglicht auch dem rhythmologischen Laien eine

schnelle Übersicht über die in diesem Bereich der

Kardiologie üblichen Abkürzungen.

Das von Berndt Lüderitz in der 5. Auflage

vorgelegte Buch ist keine Wiederauflage, es han-

delt sich um ein völlig neues, den aktuellen wis-

senschaftlichen Erkenntnissen gerecht werden-

des, die gesamte Rhythmologie umfassendes

Lehrbuch. Aufgrund der übersichtlichen Tabellen

und Kurzzusammenfassungen ist eine schnelle

Information möglich, der ausführliche und gut

lesbare Text ermöglicht eine weitergehende und

tiefere Einsicht in dieses spezielle kardiologische

Gebiet.

Zusammenfassend ist der „neue Lüderitz“

eine lohnenswerte und notwendige Investition

nicht nur für den Kardiologen oder kardiologisch

tätigen Internisten sondern für den an dem Ge-

biet der Rhythmusstörungen interessierten Arzt.

B.-D. Gonska (Karlsruhe)

B. LüderitzHerzrhythmusstörungenDiagnostik und Therapie

5., völlig neu bearb. u. erw. Aufl.; Berlin,Heidelberg, New York: Springer, 1998. 504 S.,185 Abb., 66 Tab., (ISBN 3-540-63788-5), geb.,DM 128,–

Die von Berndt Lüde-

ritz nun in der 5. Auf-

lage vorliegende Mo-

nographie stellt das

Standard-Lehrbuch

der klinischen Elek-

trophysiologie dar.

Alle Bereiche der

Rhythmologie fin-

den in diesem di-

daktisch sehr gut

aufgebauten und,

da in einem narrativen Stil

geschriebenen, gut lesbaren Buch ihren Platz.

Der eigentlichen Thematik des Buches „Dia-

gnostik und Therapie der Herzrhythmusstörungen“

ist ein „historischer Teil“ vorangestellt.Dieser Teil ist

eine in den üblichen Lehrbüchern sonst nicht vor-

handene Bereicherung,da er auch aufgrund der

ausgezeichneten Abbildungen die Entwicklung der

Rhythmologie dokumentiert und somit das Ver-

ständnis für dieses Fachgebiet vertieft.

In dem allgemeinen Teil werden die patho-

physiologischen Grundlagen der Herzrhythmus-

störungen sowie die nicht invasiven und invasi-

ven diagnostischen Verfahren in übersichtlicher

Form dargelegt.

Den größten Raum nimmt der 3. Abschnitt

des Buches ein, der als „spezieller Teil“ die phar-

makologischen und nicht pharmakologischen

Therapieverfahren sowie spezielle Rhythmus-

störungen und Syndrome umfaßt. In dem medi-

kamentösen Abschnitt finden sich alle derzeit

verfügbaren und in Entwicklung befindlichen an-

tiarrhythmisch wirksamen Pharmaka aufgeführt.

Sehr übersichtlich sind die Indikationen,Wirkun-

gen und Nebenwirkungen dargestellt. Sich in der

Zulassungsphase befindliche Präparate wie Dofe-

tilid, Azimilid und Ibutilid werden nach den neue-

sten wissenschaftlichen Erkenntnissen vorge-

stellt.

Buchbesprechung

Documents

Allogene Stammzelltransplantation