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Stammzelltransplantation: Vorhersage von Komplikationen
mittels neuerTechnologien
Abteilung Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie
Prof. Dr. med. Arnold Ganser
Prof. Dr. med. univ. Eva M. Weissinger
Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation
• Spender:verwandt oder unverwandt (=allogen) (matched unrelated = MUD) donors
• Konditionierung:Strahlen- und/oder Chemotherapie (z.B. TBI (12 Gy) und Cyclophosphamid(120mg/kg KG)
• GVHD-Prophylaxe:ATG, MTX, MMF u.a.
• GVHD-Therapie : Start mit 2mg/kg KG bei GvHD>2
Spender + G-CSF
KM-Entnahme
EmpfängerTag 0 HSCT
Stammzellen/KM
Empfänger Prophylaktische oder therapeutische DLI (1x107/kg)
Spender T-Zellen
Knochenmark
Blutstammzellen
Transplantatgewinnung
Ablauf einer allogenen Stammzelltransplantation
Chemotherapie
Strahlentherapie
Infektionen
GvHD
Erholung / Heilung
Transplantat
Zeit
Graft versus Host Erkrankung
• „Transplant gegen Wirt“ Reaktion
• „Graft versus Host“ Disease, GvHD
• verursacht durch immunkompetente Lymphozyten des Spenders, die sich gegen als fremd erkannte Gewebe des Empfängers richten
•• unterschieden werden akute und chronische
GvHD
Graft versus Host Erkrankung
• akute GvHD– Haut (Exanthem)– Leber (Ikterus)– Darm (Durchfall)
• chronische GvHD (meist >Tag 100)– Haut, Schleimhäute und Leber– Bindegewebe, Lunge
Akute Graft versus Host Erkrankung (GvHD)
Pathophysiologie der akuten GvHD
Ferrara et al., 1991 und 2000
Neue Proteine werden produziert
?? Können diese zur Diagnose herangezogen werden??
Die Technologie
Kapilarelektorphorese ESI-TOF
Kaiser et al., Electrophoresis 2004
ANALYSE: A
ROHDATEN: B
peak list: C
Datenverarbeitung:
CE-MS Analyse
Daten Verarbeitung MosaVisu
Kalibierung mit ProteinCluster auf SQL-Server ID Zuordnung auf
SQL Server
Evaluierung mit MosaCluster MS/MS
Sequenzierung Forschungsstudien
Rohdaten
„Protein Liste“
Kalibrierte „protein list“
ID Liste
Vordefinierte Biomarker
ProbenvorbereitungProbe
Datenfluss
Diagnose
Musteraufbau:keine GvHD
GvHD
Ziel: Definition von Biomarkern zur Früherkennung einer GvHD
aGvHD control
aGvHD control
A
B
20
10
5
2
1
20
10
5
2
1
20 30 40 20 30 40migration time [min] migration time [min]
mol
ecul
arm
ass
[kD
a]m
olec
ular
mas
s[k
Da]
Weissinger et al., 2007
Migration Time (min)0 75
Rel
. Mol
ecul
ar M
ass
(kD
)
0.5
.14
2.2
2.8
Rel
. Mol
ecul
ar M
ass
(kD
)Migration Time (min)12 20
Biomarker for GvHD (ID 7768, 7649)
Biomarker for Sepsis (ID 7831, 6962)
Biomarker for GvHD vs. Sepsis (ID: 7991)
GvHD Diagnose basierend auf Proteinmustern
Patienten in der prospektivenAuswertung:
141 Patienten, 662 Urinproben
Diagnose: mit malignen hämatologischen Erkankungen
HSCT: 19 KM, 121 PBSC, 1 PBSC+KM
Spender: 78 MUD, 55 MRD (SIB), 3 haplo, 2 mMRD, 1 SYN
Proben: 10ml Urin prospektiv und blind gemessen
Follow up: 365 Tage nach HSCT
2791
Proteom Muster im Verlauf2791 aGvHD II Diagnose: Tag +25, Ansprechen unter Steroiden
aGvHD cut off
2725
BOOP
2725 aGvHD III Tag +15, anfängliches Ansprechen auf TherapieWiederauftreten der GvHD Tag +65 - verstorben
Proteom Muster im Verlauf
aGvHD cut off
Proteom Muster im Verlauf
2787
2787 AML aGvHD IV Tag +18, verstorben
aGvHD cut off
Proteom Muster im Verlauf
3049
3049 aGvHD IV Tag +15, verstorben
Kosten: ca. 300 T€
aGvHD cut off
control vHD_blin
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
GvHD control_all
Training Prospektiv(N=63) (N=662)
Therapie:
0.45
Diagnose CF: 0.2
Weissinger et al., 2007 Blood
Auswertung der geblindeten Daten:
aGvHD: 71 gesamt, 33 Grad I, 20 Grad II, 9 Grad III, 9 Grad IV
0.54700.3762.61Dose
0.11792.51631Conditioning
0.37931.0755.24Age*
0.10892.6557.61Gender
<0.000130.241701Classification factor F
P-valueF-statisticsDenominator
Degree of freedom
NominatorDegree of freedom
Effect
Results of the multivariate analysis
*Altergruppen: 19-30; 31-40, 41-50, 51-60 und >60 years.95 aGvHD und 95 HSCT-Patientenproben ohne aGvHD konnten multivariatausgewertet werden
Weissinger et al, 2007 Blood
HSCT 2005: 90
23(62%)
4(4.4%)
10 (27%)
total3IV
213III6II
1534I
RezidivKeinRezidiv
Leben (23)
Tot (14)
Akute GvHD (37 pts.)CI 95% (26-51)
13(76%)
2(3%)
2(3%)
total1IV1III
3II102I
RezidivKein Rezidiv
alive(13)
Tot (4)
Akute GvHD (17 pts)CI 95% (10-17)
HSCT: 2006: 60
Akute GvHD: 41% (37/90)Tot (assoziiert mit aGvHD): 11% (10/90)Rezidiv: 4.4 %(4/90)
Von 37 aGvHD: 23 leben 2006 (62%)Von 37 a GvHD : 14 (37%) tot, 10 (27%) assoziiert
aGvHD (Infekte, ect)
Von 90 Patienten: 10 Tote (11%) hatten Diagnose aGvHD
2005 keine prophylaktische Steroid Gabe
Akute GvHD: 28% (17/60)
Tot (assoziiert mit aGvHD): 3 % (2/60)Rezidiv: 3 % (2/60)
Von 17 aGvHD: 13 leben (76%)Von 17 a GvHD : 4 (22%) gestorben,
2 (11%) mit aGvHD assoziiert
2006:60 Patienten: 2 (3%) starben assoziiert mit aGvHD
Rezidive (tot): 3%
2006/April Start pre-emptive Therapie bei positivem Muster (1mg/kg steroid)
Kosten DiaPat:
Weissinger et al, 2007 Blood
1 Messung von Urin mit Auswertung: 450 €
GESAMTKOSTEN: 2700 / Patient
HSCT Tag +7 +14 +28 +35 +50 +100
-215.557,06 €
22,56%-196.208,85 €57.167 €253.375 €WiederaufnahmeR01B28.10. 0501.06. 053049
184,67%34.233,25 €74.662 €40.429 €HSCT, allogen, HLA-identischA04D25.05. 0525.04. 053049
96,11%-229,97 €5.689 €5.918 €WiederaufnahmeR63D05.08. 0527.07. 053197
266,14%3.551,18 €5.689 €2.137 €WiederaufnahmeR63D03.09. 0531.08. 053197
115,21%9.858,06 €74.662 €64.804 €HSCT, allogen, HLA-identischA04D20.07. 0530.05. 053197
81,53%-26.417,41 €116.633 €143.050 €HSCT, allogen, HLA-verschiedenA04C21.05. 0523.02. 052787
30,78%-17.314,62 €7.699 €25.013 €WiederaufnahmeR60D26.08. 0504.08.052891
93,91%-10.296,25 €158.757 €169.053 €HSCT, allogen, HLA-verschiedenA04C15.06.0521.02.052891
85,67%-12.732,45 €76.136 €88.868 €HSCT, allogen, HLA-identischA04D28.04.0523.02. 052788
DRG %FehlbetragErlösDRGFallkostenBehandlungG-DRGDEntldatDAufndatPatID
Kostenreduktion:HSCT allogen ohne besondere Probleme: ca
74.000 Euro
mit Komplikationen besonders aGvHD :
150.000 bis zu 300.000 Euro
MUSTER:
2700 € pro Patient
ZIEL:
Kostensenkung durch frühzeitige (pre-emptiveTherapie einer schwerwiegenden Komplikation)
Klinik:S. EhrlichH. KamalS. BuchholzM. Stadler
A. Ganser
Harald Mischak and team
Gefördert von: Deutsche Josè Carreras Leukämie Stiftung
Weissinger- Laboratory
Transplantationsbiologie