als Grund für Klinik-Einweisungen · Kardiale HERG-Kalium-Kanäle als ... Methylphenidat, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol ... Anticholinerge

Dr. J. Brüggmann Seite 1

Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen

Foto: Fotolia

Bedeutung

Haefeli, Heidelberg

Ursachen für arzneimittelbezogene

Probleme:

• 50-60% Dosierungsfehler

60% davon wegen Niereninsuffizienz

15-25% Kontraindikationen missachtet

15-20% Arzneimittelinteraktionen

70% davon dosisabhängige Interakt.

<10% Übersehen bekannter Allergien

Demographische Entwicklung

Multimorbidität

+

Therapeutische Möglichkeiten

Leitlinien

Ursachen

Polypharmazie

Hypothetischer geriatrischer Patient: 79 J., Diabetes mellitus Typ II, Hypertonie,

COPD, Osteoporose (jeweils mäßiger Schweregrad)

Nach Anwendung der aktuellen Leitlinien der AWMF)

12 Medikamente

19 Einzeldosen

9 Mögliche Interaktionen

8 Einnahmeinweise

2 Relative Kontraindikationen

Fallbeispiel

Freisetzung

Resorption

Verteilung Metabolisierung

Elimination

Wirkung

Pharmako-

kinetische

Interaktionen

Pharmako-

dynamische

Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen

Resorption

Verteilung

Metabolisierung/Transport

Exkretion

LADME-System

Synergismus

Antagonismus

Pharmakokinetische Interaktionen

- Interindividuelle Unterschiede (z.B. Alter)

- Intraindividuelle Unterschiede (z.B. Krankheit)

- Genetische Varianten (Polymorphismen)

„Ein Arzneimittel wirkt bei zwei Patienten nie gleich“

Patient


Agenda

Blutungs- und Embolierisken

Wirkungsabschwächungen/-Verstärkungen

QTc-Zeit Verlängerungen

Anticholinerge NW

Antibiosen – eingeschränkte Wirkung

Elektrolytverschiebungen

Blutungs- und Embolierisiken

NOAK

Phenprocoumon

Thrombozytenaggregationshemmer

SSRI

Perioperative Gabe

NOAK - Übersicht

n. Bauersachs RM Thromb. Res. 2012

Resorption

Dabigatran:

HPMC- Kaps. nicht öffnen, BV um 75% erhöht

Nicht in die Sonde (Weinsäurepellets)

Rivaroxaban:

Einnahme mit der Nahrung (AUC + 39%)

Ceiling-Effekt bei 50 mg (schlechte Resorption)

Apixaban/Edoxaban:

Unabhängig von der Nahrung

Cave: Motilitätssteigerung

Ziel:

- gleicher Zeitpunkt

- hohe Compliance

!!!

Schematische Darstellung der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve und

der gerinnungshemmende Wirkung

Phenprocoumon

nach 72-96 h

Schnelle Wirkung nach 30 min,

Maximum nach 2 h

Blutungssrisko 6 h - (8h) nach

Einnahme hoch!

Nach 24 h nur noch eine geringe

Wirkung

Das PK Profil ist wichtig für die antithrombotische Wirkung und

des Blutungsrisikos.

modifizerit n. Eriksson BI et al Ann Rev Med 2011

NOAK: Interaktionen - Inhibition

Cave Cave

NOAK: Interaktionen

Reduktion

Reduktion

Reduktion

Blutungskomplikationen

Phenprocoumon

Blutungsrisiken unter NOAKs

ASS </= 100 mg oder Blutungsrisiko erhöht, gleich wie

Clopidogrel 75 mg ok = mit VKA oder NMH

Naproxen, NSAR ok = Blutungsrisiko erhöht, gleich wie

mit VKA oder NMH

Duale Plättchenhemmung Stopp = Blutungsrisiko deutlich erhöht, gleich

ASS + Clopidogrel wie mit VKA oder NMH

ASS + Prasugrel

ASS + Ticagrelor

Keine geprüften Hinweise auf eine Dosisreduktion!

Blutungsrisiken unter SSRI

SSRI und SNRI können die Serotonin-Konzentration der Thrombozyten

verringern und damit deren Funktion beeinträchtigen - Ekchymosen

Blutungsrisko steigt bei Komedikation mit:

Antikoagulantien

ASS + Clopidogrel, Ticagrelor

NSA

Cave:

Gefahr von Hirnblutungen, Magenblutungen

Eingriffe mit

einem mittleren

und hohen Blutungsrisiko



Wirkungsverstärkungen - Inhibition

Wirkungsabschwächungen – Induktion

CYP-Enzyme

P-Glykoprotein-Transporter

Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am

wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und

CYP 2C9

CYP 2D6

30%

CYP 1A2

2% CYP 2C9

10%

andere

3%

CYP 3A4

55%

nur in der Leber

auch im Dünndarm

Arzneimittelinteraktionen CYP-Enzyme

Fluvoxamin

Wirkungsverstärkung

Metabolisierung - Enzyminhibition

Makrolid-Antibiotika, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,

(nicht Azithromycin)

Azole: Itraconazol, Fluconazol (CYP2C9)

Ca-Antagonisten: Verapamil, Diltiazem

hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP3A4 von • Fentanyl Atemdepression

• Eplerenon Hyperkaliämie

• CSE-Hemmer Lovastatin, Simvasatin, Atorvasatin. Die erhöhten Plasmakonzentrationen der CSE-Hemmer können

zu Myopathien/Nierenversagen führen.

Wirkungsverstärkung

Metabolisierung - Enzyminhibition

SSRI: Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Sertralin

(nicht Citalopram)

hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP2D6 von • Metoprolol

• Nebivolol

(nicht Bisoprolol)

Inhibition

Wirkungsabschwächung

Metabolisierung - Enzyminduktion

Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut

chronisches Rauchen (Benzpyrene) CYP1A2,

chronische Alkoholzufuhr

induzieren die oxidativen Leberenzyme CYP3A4

und beschleunigen den Abbau von:

VKA, NOAK, Ciclosporin, Digitoxin,

Doxycyclin, Azol-Antimykotika,

hormonale Kontrazeptiva, Sulfonylharnstoffen

Die Wirkung dieser Susbtanzen wird verringert !!!

Darstellung der Funktionsweise von

P-Glykoprotein (P-gp)

PZ

Aktivatoren Substrate Effekt

Johanniskrautextrakt L-Thyroxin Dexamethason

Rifampicin Indinavir u.a.

Lovastatin, Artovastatin Cyclosporin

Simvastatin Dabigatran Inhibitoren:

Makrolidantibiotika Digoxin

Moxifloxacin Indinavir u.a.

Azolantimykotika Carvedilol

Grapefruitsaft Dabigatran

Dronedaron

Plasmakonzentration

Aktivierung und Hemmung von

intestinalen P- Glykoprotein



QTc-Zeit Verlängerungen

Torsade-de-pointes Arrhythmien

Kardiale HERG-Kalium-Kanäle als Bindungspartner für Pharmaka

Weibliches Geschlecht

>65 J

Hypokaliämie

KHK, HI

Interaktion 2 und mehr

Hohe Plasmakonz.

QT-Zeit Verlängerung: Risiken

Frequenz-Korrektur

QTc-Zeit > 500 ms

Pharmaka, die eine Verlängerung der QT-Zeit bewirken können

Indikation Wirkstoffe (Beispiele)

Herz-Kreislauf-

Medikamente

Adrenalin, Dobutamin, Dopamin, Ephedrin, Indapamid, Isradipin, Midodrin, Noradrenalin

Antiarrhythmika

Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Sotalol

ZNS-

Pharmaka

Amitriptylin, Chloralhydrat, Citalopram, Chlorpromazin, Clomipramin, Doxepin, Felbamat,

Fluoxetin, Flupentixol, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Levomepromazin, Lithium,

Methadon, Methylphenidat, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Quetiapin, Risperidon,

Sertindol, Sertralin, Thioridazin, Tizanidin, Trimipramin, Venlafaxin, Citalopram

Magen-Darm-

Mittel

Cisaprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Octreotid, Ondansetron, Sibutramin

Asthmamittel Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin

Antibiotika Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin,

Ofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol

Virustatika Amantadin, Foscarnet

antiparasitäre

Mittel

Chinidin, Chloroquin, Mefloquin, Pentamidin

Antimykotika Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol

andere

Wirkstoffe

Alfuzosin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Tacrolimus, Tamoxifen, Vardenafil

www.qtdrugs.org,

Cave:

Kombination von ≥ 2 AM

http://www.qtdrugs.org/


Anticholinerge NW als Grund für Klinik-Einweisungen

Periphere NW: Arrhythmien, Harnverhalt, Ileus

Akkomodationsstörungen, Glaukom

Zentrale NW: Senkung der Krampfschwelle

anticholinerges Delir


Anticholinerge Wirkungen

Synergistischen Arzneimittelinteraktion

Pharmakodynamische Interaktion durch additive Effekte:

bei Kombination:

Amitriptylin, Olanzapin

Clozapin, Doxepin,

Clomipramin, Promethazin

Biperiden, Trihexphenidyl,

Darifenacin, Fesoterodin, Oxybutinin, Tolterodin,

Solifenacin, Trospiumchlorid

Dimenhydrinat, Scopolamin

Serotonin-Syndrom

Störung Beispiele

mentale Ebene Ängstlichkeit, Agitiertheit bis zum Delir, Ruhelosigkeit, Verwirrung,

Desorientiertheit

autonome Störungen starkes Schwitzen, Tachykardie, Hyperthermie, Hypertonie,

Erbrechen, Durchfall

neuromuskuläre

Hyperaktivität

Tremor, Muskelrigidität, Myoklonus, Hyperreflexie

Foto: Fotolia/Minerva Studio

Welche Arzneistoffe sind beteiligt:

Arzneistoffe mit „serotonerger“ Wirkung:

Wirkung auf Serotonin Arzneistoffe (Beispiele)

verstärkte Bildung Tryptophan

verstärkte Freisetzung Amphetamine, Cocain, Ecstasy, Levodopa, Mirtazapin,

Methadon, Valproinsäure

Hemmung der

Wiederaufnahme aus

dem synaptischen

Spalt

SSRI, SNRI, Trizyklika, Johanniskraut, Methadon,

Pethidin, Fentanyl, Tramadol, Cocain, Ecstasy,

Dextromethorphan, Ondansetron, Granisetron,

Abbau-Hemmung Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin, Rasagilin,

Linezolid

direkte Agonisten Buspiron, Ergotalkaloide, Fentanyl, LSD,

Triptane kompetetiver Synergismus

erhöhte Empfindlichkeit

postsynaptischer

Serotoninrezeptoren

Lithium



Antibiosen –Wirkungseinschränkung

Eingeschränkte Resorption

Bioverfügbarkeit

Wirkung

Fluorchinolone

MHK: MSSA 0,6 mg/l

Fluorchinolone

intraluminale Interaktion



Elektrolytverschiebungen (Diabetiker)

Hypokaliämie

Hyponatriämie

ACE-Hemmer und Spironolacton

Risikoreiche Kombination

ACE-Hemmer und Spironolacton

Risikoreiche Kombination

Spironolacton bei Herzinsuffizienz

Angioödem, Hyperkaliämie

Valsartan+Sacubitril (Neprilysin-Antagonist)

ACE-Hemmer: Angioödem Entresto erst nach 36 h Absetzen

Angiotensin-1-Rezeptorantagonsiten

Aliskiren + Diabetes mellitus oder +NI Hyperkaliämie, Hypotonie

Kalium-Sparer (Eplerenon): Hyperkaliämie

Statine: AUC erhöht bis zum 2fachen

Sildenafil: Hypotonie



Hyponatriämie (Diabetiker)

Verminderte ADH-Sekretion

Verwirrtheit, Schwindel, Krampfanfälle…….

SSRI/SNRI

+ ACE-Hemmer, AT-1-Blocker,

Carbamazepin, Diuretika



Applikation und Nahrung

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Resorption - Beispiel (3)

Captopril, Bisphosphonate (Alendronat, Risedronat)

Levothyroxin, L-Dopa, Rifampicin, Isoniazid

weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr signifikant

niedrigere Resorptionsquoten auf und sollen

30 Minuten bis 1 Stunde vor den Mahlzeiten

eingenommen werden.


Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika

bilden infolge ihres basischen Stickstoffatoms mit

Gerbstoffen vom Polyphenoltyp in Schwarztee Komplexe,

diese werden:

• schlecht resorbiert

und können zu

• signifikant erniedrigten Plasmakonzentrationen führen.




Albendazol, Cefuroximaxetil, Ciclosporin, Griseofulvin

weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr eine signifikant

höhere Resorption auf und sollen

während oder direkt nach der Mahlzeit

eingenommen werden.

Vermeiden von Arzneimittelinteraktionen

Kommunikation

zwischen

Arzt und Apotheke

Augen auf !

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit

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