Intensivmed 2 2006

E. Müller Antibiotika bei Sepsisund Multiorganversagen

Intensivmed 43:94–102 (2006)DOI 10.1007/s00390-006-0592-6 Ü B ER S I C H T

Eingegangen: 3. Dezember 2005Akzeptiert: 24. Januar 2006

Serie:Die Intensivtherapie bei Sepsisund Multiorganversagen

Herausgegeben vonL. Engelmann (Leipzig)

Prof. Dr. med. Eckhard Müller ())Klinik für Anaesthesiologie,Intensivmedizin und SchmerztherapieKnappschaftskrankenhausBochum-LangendreerDirektor: Univ.-Prof. Dr. med. M. ZenzUniversitätsklinikIn der Schornau 23–2544892 Bochum, GermanyTel.: 02 34 / 2 99-30 02Fax: 02 34 / 2 99-30 09E-Mail: mueller@anaesthesia.de

Antimicrobial therapy for sepsisand multiorgan failure

� Summary The rate of noso-comial infections is increasing.Urinary tract and surgical site in-fections are the most frequent in-fections within the hospital,whereas device-associated infec-tions (nosocomial pneumonia,catheter-related und urinary tractinfections) and bacteremia arethe main infections in intensivecare units. The mortality rate of

nosocomial infections is still30–70%, depending on the site ofinfection, individual risk factorsand mainly the timing and selec-tion of the initial antimicrobialtherapy. The crucial importanceof this initial therapy has led tothe development of treatmentconcepts, which are nicely sum-marized as the “Tarragona-strate-gy” with 5 main aspects [1]:1) “Look at your patient” (recog-

nizing the individual risk fac-tors)

2) “Listen to your hospital”(knowledge of the local epide-miology)

3) “Hit hard” (the therapy shouldbe initiated immediately andbe broad enough to reach thevast mayority of likely patho-gens; combination therapy ofacylaminopenicillin or a 3rdgeneration cephalosporin or acarbapenem with a fluorchino-lon as combination partner)

4) “Get to the point” (select anti-microbials with ideal pharma-cokinetic and -dynamic pro-perties to reach effective con-centrations at the site of infec-tion)

5) “Focus, focus, focus” (reeva-luation of the initial therapyafter 3 days, depending on theresults from microbiology;proving the option to deesca-late to a single narrow spec-trum antimicrobial drug or

even enteral administration inselected cases to reduce selec-tion pressure, and costs).

Adequate antimicrobial therapy isof crucial importance for the sur-vival of our critically ill patientswith severe nosocomial infections.Beside the attempt of source cont-rol, it is still one of the most im-portant parts of the growingpuzzle of actual treatment options.

� Key wordsNosocomial infection – sepsis –pneumonia –antimicrobial therapy

� Zusammenfassung Nosokomia-le Infektionen nehmen weltweitzu. Die Häufigkeitsverteilung un-terscheidet sich zwischen demGesamtkrankenhaus und den In-tensivstationen, wo die intubati-onsassoziierten Pneumonien nachwie vor die größte infektiologi-sche Herausforderung darstellen.Je nach individuellen Risikofakto-ren und Art der Infektion kanndie Letalität bei 30–70% liegen.Eine der Hauptrisikofaktoren fürdiese hohe Sterblichkeit ist dieinadäquate antimikrobielle Thera-pie. Entscheidend für die Prog-nose ist eine rasche und mög-lichst das gesamte potentielle Er-regerspektrum erfassende empiri-sche Initialtherapie. Für dieseTherapie sind folgende Einzel-

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aspekte der sog. „Tarragona-Stra-tegie“ von größter Wichtigkeit:1) Individuelle Risikofaktoren des

Patienten2) Intensivstations- und möglichst

diagnose-spezifische Erreger-und Resistenzsituation (lokaleEpidemiologie)

3) Breite initiale Antibiotikathera-pie (Kombination von Acyla-minopenicillin + Betalaktama-seinhibitor oder Cephalosporinder Gruppe 3 b oder Carbape-nem, jeweils in Kombinationmit einem Fluorchinolon) di-rekt bei Beginn der klinischenInfektionszeichen

4) Die verwendeten Substanzensollten ein geeignetes pharma-kokinetisches bzw. -dynami-sches Profil aufweisen, damitam Ort der Infektion tatsäch-lich ausreichende Wirkstoff-konzentrationen erreicht wer-den

5) Nach Eingang des mikrobiolo-gischen Befundes kann die ini-tiale Doppeltherapie ggf. been-det und gezielt mit einer alswirksam getesteten Substanzmit weniger breitem Spektrum(zu geringeren Kosten) imSinne der Deeskalation oderaber sogar mit enteral appli-

zierbaren Antibiotika (Se-quenztherapie) weiterbehandeltwerden.

Die effektive Antibiotika- bzw.Antimykotikabehandlung stelltneben der mitunter erforderli-chen/möglichen chirurgischen Sa-nierung einen der wesentlichstenBausteine im Puzzle des Gesamt-behandlungskonzeptes kritischkranker Patienten mit Infektionendar.

� SchlüsselwörterNosokomiale Infektion –Pneumonie – Sepsis – Antibiotika

Epidemiologie und klinische Bedeutungnosokomialer Infektionen

Der Verlauf einer stationären Behandlung kanndurch nosokomiale Infektionen kompliziert werden.Die Infektionsrate ist im Zeitraum von 1975–1995von 7,2 auf 9,8 Fälle pro 1000 Patiententage angestie-gen [2]. Die zunehmende Multimorbidität des Pa-tientenkollektivs sowie der zu erwartende medizi-nische Fortschritt lassen eine weitere Steigerung dernosokomialen Infektionsrate erwarten.

Besondere Bedeutung haben nosokomiale Infektio-nen, die entweder Anlass zur intensivmedizinischenBehandlung geben oder aber den Behandlungsverlaufvon Intensivpatienten komplizieren und diese damitzusätzlich vital bedrohen. Bis zu 45% der Patienten ei-ner Intensivstation zeigen die Zeichen einer Infektion[3], mehr als die Hälfte dieser Patienten verstirbt [4].Das Verteilungsmuster dieser Infektionen unterschei-det sich erheblich von der Häufigkeitsverteilung desGesamtkrankenhauses. Während im Krankenhaus ins-gesamt nosokomiale Harnwegsinfektionen und chi-rurgische Wundinfektionen am häufigsten auftreten[2], sind auf der Intensivstation die sog. „device“-as-soziierten Infektionen (Pneumonien, Harnwege, ZVK)prozentual insgesamt häufiger [5]. Bakteriämien sindquantitativ dagegen vergleichsweise selten (s. Abb. 1).Zahlreiche Patienten erleiden mehr als eine Infektionim Verlauf der stationären Behandlung.

Die größte infektiologische Herausforderung inder Intensivmedizin stellt nach wie vor die intubati-onsassoziierte Pneumonie (früher „Beatmungspneu-monie“ genannt) dar, die gleichzeitig die häufigsteSepsisquelle ist [3, 4, 6–11]. Hauptrisikofaktor fürdiese mit einer Häufigkeit von etwa 200 000 Fällen

pro Jahr in Deutschland auftretenden Komplikationist die endotracheale Intubation, wobei das Risikoproportional zur Intubationsdauer auf bis zu 90%zunimmt [12]. Die Letalität schwankt in Abhängig-keit vom Vorhandensein weiterer Risikofaktoren(z. B. extremes Alter, pulmonale Vorerkrankungen,Oberbaucheingriff, . . .) zwischen 30–70% [10]. Dieeigentliche, unmittelbar der Pneumonie zuzuordnen-de (sog. „attributive“) Letalität ist nach wie vor nichtgenau bekannt; es wird vermutet, dass bis zu einemDrittel der Übersterblichkeit ursächlich auf diePneumonie zurückzuführen ist [13].

Neben dieser hohen Sterblichkeit sind heute dieökonomischen Konsequenzen für das Krankenhausinsbesondere nach Einführung der DRG’s von beson-derer Wichtigkeit, zumal komplikations-assoziierteMehrkosten heute nicht mehr zusätzlich vergütetwerden. Die früher übliche Analyse des komplikati-onsbedingten Mehraufwandes nach Medikamenten-mehrkosten alleine hat weder damals noch heute dietatsächlichen ökonomischen Auswirkungen korrekt

Abb. 1 Verteilungsmuster von Infektionen auf der Intensivstation (modifi-ziert nach [5])

abgebildet. Für die Berechnung der tatsächlichenMehrkosten sind hauptsächlich die Verlängerung derIntensiv- bzw. Krankenhausverweil- bzw. Beatmungs-dauer von größter Bedeutung. Die Mehrkosten füreine intubationsassoziierte Pneumonie belaufen sichin den USA auf bis zu US $ 40 000,–/Fall, bei Sepsisim Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlungmuss mit Zusatzkosten von nahezu � 50 000,–/Fallgerechnet werden (s. Abb. 2) [5, 10, 14].

Prävention nosokomialer Infektionen

Bei den dramatischen medizinischen (und ökono-mischen) Konsequenzen nosokomialer Infektionenmuss die Frage der Prävention mit größter Prioritätbeantwortet werden.

Die sorgfältige Händedesinfektion vor und nachjedem Patientenkontakt ist und bleibt die wichtigsteMaßnahme. Das Tragen entsprechender Schutzhand-schuhe kann diese Maßnahmen noch unterstützen.Der hygienisch einwandfreie Umgang mit Katheternmuss selbstverständlich sein.

Besondere Bedeutung hat die Vermeidung intuba-tionsassoziierter Pneumonien. Hier ergänzen sicheine Vielzahl von Einzelmaßnahmen. Die wichtigstepräventive Maßnahme ist nach wie vor der Verzichtauf die endotracheale Intubation bzw. die möglichstfrühzeitige Extubation [6, 8, 15]. Dies ist heute beivielen Patienten mit akuter respiratorischer Insuffi-zienz (z. B. als Folge eines Lungenödems bei hyper-tensiver Krise, dekompensierter COPD) durch An-wendung nicht-invasiver Techniken der Atmungs-unterstützung möglich geworden [16, 17]. Ebensosinnvoll erscheint momentan die 30�-Oberkörper-hochlagerung [18]. Der Stellenwert der subglotti-

schen Sekretabsaugung ist unklar. Die selektiveDarmdekontamination (SDD) wird nach wie vorkontrovers diskutiert, eine abschließende Klärung istaber von der gegenwärtig laufenden Multicenter-Stu-die in den Niederlanden zu erwarten [19, 20].

Interessante neue Aspekte ergeben sich aus tier-experimentellen Arbeiten der Gruppe um TheodorKolobow, die zeigen konnte, dass eine Kopftieflage-rung die mikroaspirationsbedingte Kolonisation dertiefen Atemwege als Vorläufer der Pneumonie ver-hindern kann [21]. Faszinierend ist die Idee, durchantimikrobielle Beschichtung der Endotrachealtubenderen Kolonisation zu unterdrücken bzw. gänzlichzu verhindern [22].

Ursachen der hohen Letalität

Kritisch muss die Frage nach den Ursachen der ho-hen Sterblichkeit bei komplizierend hinzutretendennosokomialen Infektionen gestellt werden. Natürlichwird die Prognose der Patienten auch weiterhin we-sentlich bestimmt durch Art und Ausmaß evtl. Vor-und Begleiterkrankungen sowie dem Erfolg (auchoperativer) Maßnahmen zur Herdsanierung [23].Eine Vielzahl von Untersuchungen der letzten Jahrezeigt jedoch, dass nur mit einer adäquaten Initial-therapie eine Verbesserung der Prognose erzielt wer-den kann; ist die Initialtherapie nicht breit genugund erfasst nicht den größten Anteil des potentiellenErregerspektrums, so ist mit einem (vermeidbaren?)Anstieg der Sterblichkeit (= „iatrogene Letalität“) um20 bis über 40% zu rechnen [24–31]. Prognostischrelevant sind dabei nicht nur die Auswahl der Sub-stanzen, sondern auch die Zeitdauer zwischen Auf-treten der Infektion und Beginn der adäquaten anti-

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Abb. 2 Gesamtbehandlungskosten infektiöser Krankheitsbilder in Abhängigkeit vom Schweregrad und Aufenthaltsort des Patienten bei Erkrankungsbeginn(modifiziert nach [5])

infektiven Therapie. Eine zeitliche Verzögerung desTherapiebeginns um nur wenige Stunden kann dasSterblichkeitsrisiko um den Faktor 7.6 erhöhen [30].Das Ergebnis evtl. mikrobiologischer Untersuchun-gen kann bei den lebensbedrohlichen Infektionenkeinesfalls abgewartet werden, da hiermit eine prog-nostisch relevante Verzögerung der Initialtherapieum 48–72 Stunden verbunden wäre.

Differentialtherapie schwerernosokomialer Infektionen

Die heute gültigen Therapiekonzepte sind für die no-sokomiale Pneumonie im Jahre 2003 durch die Ar-beitsgruppe um Sandiumenge als sog. „Tarragona-Strategie“ hervorragend zusammengefasst worden[32]. Es besteht kein Zweifel, dass diese Therapie-grundsätze vollständig auf andere schwere nosoko-miale Infektionen übertragen werden können. Dieprimär etwas plakativ wirkenden fünf Teilkonzepteder „Tarragona-Strategie“ sind nachfolgend genanntund interpretiert:

n „Look at your patient“

Bei der Festlegung der initialen empirischen Thera-pie sind primär die individuellen Risikofaktoren desPatienten zu analysieren. Hierzu zählen neben denklinisch relevanten Vor- und Begleiterkrankungenwie Diabetes, Tumorleiden, Immunsuppression,strukturelle Lungenerkrankungen (erhöhtes Risikoeiner Pseudomonasinfektion) u. a. das Alter, Vorhan-densein und Ausmaß einer respiratorischen Insuffi-zienz bzw. eines Multiorganversagens sowie Art undDauer der antibiotischen Vorbehandlung wegen deshiermit ausgeübten Selektionsdruckes [33–35]. DieDauer der stationären Behandlung vor Beginn derInfektion kann Hinweise auf das Ausmaß der Kolo-nisation mit potentiell pathogenen Mikroorganismender Krankenhausflora geben und bei der therapeu-tisch wichtigen Unterscheidung z. B. zwischen „ear-ly“ und „late onset pneumonia“ helfen. Zusätzlich istes sinnvoll, eine evtl. Reiseanamnese zu erheben, umRisikofaktoren für eine atypische Pneumonie (z. B.mit Legionellen) zu prüfen. Für die Festlegung derInitialtherapie ist die Tatsache wichtig, dass bei vie-len Patienten bereits zu Beginn der schweren Infekti-on eine Multiorgan-Dysfunktion bzw. sogar ein Mul-tiorganversagen vorliegt; etwa 40% der betroffenenPatienten haben zu diesem Zeitpunkt u. a. bereitseine mehr oder weniger hochgradig eingeschränkteNieren- und Leberfunktion [36].

n „Listen to your hospital“

Das Erregerspektrum nosokomialer Infektionen vari-iert nicht nur zwischen einzelnen Kontinenten bzw.Ländern, sogar innerhalb eines Klinikums werdenauf unterschiedlichen Intensivstationen differenteErregersituationen beobachtet [37, 38]. Die Häufig-keitsverteilung der Erreger variiert dabei sogar in-nerhalb einer Intensivstation bei unterschiedlichenInfektionserkrankungen [37]. Diese lokale Epidemio-logie ist das mittel- bis langfristige Ergebnis des Se-lektionsdruckes durch die vor Ort übliche antimi-krobielle Therapie.

Nur die detaillierte Kenntnis der Intensivstations-und möglichst diagnosespezifischen Erreger- undResistenzsituation (lokale Epidemiologie) kann dieGrundlage für die Festlegung der empirischen Ini-tialtherapie sein. Nationale oder internationale Erre-gerstatistiken liefern hingegen interessante epidemio-logische Daten, die allerdings für die konkrete Be-handlung des Einzelpatienten primär nicht relevantsind. Aus diesen Statistiken geht hervor, dass gram-positive Infektionen tendenziell in den letzten Jahrenzugenommen haben, besonders beeindruckend istaber die Zunahme von Pilzinfektionen [4, 39]. AlsFolge des breiten Einsatzes von Fluconazol nimmtdie Bedeutung von Candida albicans als Infektions-erreger ab, Nicht-albicans-Spezies wie C. glabrataoder C. tropicalis gewinnen hingegen kontinuierlichan Bedeutung [40–42]. Zeitnah geführte Erreger-und Resistenzstatistiken müssen daher heute nichtnur die lokale Verteilung der bakteriellen Erreger,sondern auch der Candida-Spezies wiedergeben, umbei lebensbedrohlichen Infektionen eine sinnvolleund prognostisch relevante empirische Initialthera-pie zu ermöglichen. Insbesondere im Fall von Thera-pieversagern sind weitere mikrobiologische Spezial-untersuchungen notwendig, um z. B. bei MRSA-In-fektionen frühzeitig Hinweise auf Stämme mit Ex-pression regulatorischer Peptide (z. B. agr Typ II)oder Panton-Valentine-Leukozidin (PVL)-Produktionzu erhalten, die jeweils mit einer erhöhten Glykopep-tid-Versagerquote einhergehen [43, 44].

n „Hit hard“

Die Kenntnis der patientenspezifischen Risikofaktorensowie der lokalen und möglichst diagnosespezifischenEpidemiologie erlaubt die Festlegung der initialen an-timikrobiellen Therapie, die natürlich in ausreichen-der Dosierung appliziert werden muss. Hierbei giltes, einen möglichst großen Anteil des potentiellen Er-regerspektrums zu erfassen (sog. „kalkulierte Thera-pie“). Nur so kann die aus einer falschen Initialthe-rapie resultierende (und vermeidbare) Übersterblich-

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keit mit den sich aus der Verlängerung der Behand-lungsdauer ergebenden ökonomischen Konsequenzenvermieden werden [24–27, 29–31, 33, 34, 45–48]. Bak-terizid wirkende Substanzen sind hier den bakterio-statisch wirkenden Medikamenten vorzuziehen. Sindlokal mehr als 20% der Staphylokokkus aureus-Stäm-me multiresistent (MRSA), so sollte dies in der Ini-tialtherapie durch Hinzunahme eines Glykopeptids(Vancomycin, Teicoplanin) bzw. insbesondere bei in-tubationsassoziierter Pneumonie durch primäre Gabevon Linezolid berücksichtigt werden [15, 31, 33,49–53].

Die gemeinsam von der Deutschen Gesellschaftfür Pneumologie, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft fürChemotherapie e. V. (PEG) unter Mitarbeit der Deut-schen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensiv-therapie (DGAI) kürzlich erarbeiteten Konsensus-empfehlungen sehen bei schweren nosokomialen In-fektionen initial eine Doppelbehandlung (Beta-Lactam-Antibiotikum in Kombination mit einemFluorchinolon oder einem Aminoglykosid) vor [33](s. Abb. 3.). Diese initiale Doppeltherapie soll einbreites Erregerspektrum erfassen, synergistisch aufdie Erreger wirken und gleichzeitig eine Resistenz-entwicklung verzögern bzw. vermeiden. Allerdingssind diese Konsensusempfehlungen, die in sehr ähn-licher Weise auch Eingang in die neuen amerikani-schen Leitlinien gefunden haben, im streng wissen-schaftlichen Sinne nicht als evidenzbasiert zu be-zeichnen, da entsprechende prospektiv randomisierteStudien im Vergleich zu einer Monotherapie bisherfehlen [54].

Hinsichtlich der Auswahl der Substanzen für dieinitiale Doppeltherapie haben sich wesentliche Ände-

rungen ergeben. Eine aktuelle Metaanalyse bestätigtdie langjährige Skepsis vieler Infektiologen hinsicht-lich des Stellenwertes der Aminoglykoside: die Zuga-be eines Aminoglykosides zu einem wirksamen Beta-laktam-Antibiotikum führt bei Sepsis nicht zu einerverbesserten Wirksamkeit, sondern nur zu einererhöhten renalen Toxizität bei den oftmals ja bereitsrenal vorgeschädigten Patienten [55]. Ähnlichesmuss wegen der mangelnden Penetration, des saurenMileaus im Lungengewebe und des bis heute fehlen-den wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis auchbei nosokomialer Pneumonie angenommen werden.Zumindest in der Intensivmedizin haben daher dieAminoglykoside ihren eher historisch begründetenals wissenschaftlich gesicherten Stellenwert vollstän-dig zu Gunsten der Fluorchinolone verloren.

Erfreulich ist die Tatsache, dass heute neue undweniger toxische Alternativen zur Behandlung inva-siver Pilzinfektionen in der Intensivmedizin zurVerfügung stehen. Als weiterentwickeltes Azol stehtVoriconazol auch in oraler Darreichungsform (Tab-lette bzw. auch Saft für eine evtl. kostengünstige Se-quenztherapie) zur Verfügung, während als ersterVertreter der sog. Echinocandine das Caspofunginfür die Behandlung der Candidämie zugelassen ist[56]. Beide Medikamente sind bei einem gegenüberFluconazol verbreitertem Wirkungsspektrum deut-lich weniger toxisch als Amphothericin B bzw. des-sen Lipidpräparationen, so dass die Polyene aufGrund ihres Nebenwirkungspotentials zukünftig zu-mindest im Intensivbereich keine Rolle mehr spielendürften [57, 58]. Die Differentialindikation wird z. Zt.noch bestimmt durch den aktuellen Zulassungssta-tus, bei schweren Infektionen insbesondere nach Or-

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Abb. 3 Konsensusempfehlungen zur antimikro-biellen Initialtherapie schwerer nosokomialerInfektionen (modifiziert in Anlehnung an [33])

gantransplantation kommen beide Substanzen aberbereits heute kombiniert zur Anwendung. WeitereAzolpräparate (z. B. Posaconazol) und Echinocandine(Micafungin, Anidulafungin) befinden sich in derklinischen Prüfung. Mögliche Interaktionen, Art undAusmaß des Nebenwirkungsspektrums (und dieKosten) werden über den zukünftigen klinischenStellenwert dieser neuen Substanzen entscheiden.

Von größter Bedeutung ist, dass auch im Falle be-reits vorliegender Organfunktionsstörungen die anti-mikrobiell wirksamen Substanzen ausreichend do-siert werden. Gerade bei eingeschränkter Nieren-funktion mit oder ohne Nierenersatztherapie ist dieDosisfindung von großer Bedeutung, um insbeson-dere Unterdosierungen mit der daraus resultierendenerhöhten Letalität zu vermeiden [59]. Aktuelle Dosie-rungsempfehlungen können auch über die Webseiteder klinischen Pharmakologie der Universität Hei-delberg (www.dosing.de) abgerufen werden.

n „Get to the point“

Das Ziel der antimikrobiellen Therapie ist das Errei-chen einer effektiven Wirkstoffkonzentration am Ortder Infektion. Die einzelnen Antibiotikaklassen un-terscheiden sich dabei ganz wesentlich in ihrenpharmakokinetischen bzw. -dynamischen Eigen-schaften: die Wirkung kann vom Spitzenspiegel (z. B.bei Aminoglykosiden, Fluorchinolonen), von derZeitdauer der Gewebespiegel oberhalb der minima-len inhibitorischen Konzentration (MIC) (bei Beta-lactam-Antibiotika) oder aber der Kombination bei-der Faktoren (sog. „area under the curve“ AUIC) ab-hängen.

Neben dieser medikamentenspezifischen Pharma-kokinetik und -dynamik ist das lokale Mileau (ph-Wert) am Ort der Infektion von großer Relevanz.Aminoglykoside erscheinen auf Grund des saurenpH-Wert auch bei Peritonitis als nicht wirksam. Dasschlechte Penetrationsvermögen von Aminoglykosi-den und Glykopeptiden in die Lunge kann zu Unter-dosierungen am Infektionsort (trotz hohem und so-mit ggf. toxischem Plasmaspiegel) und somit zumTherapieversagen führen. Dies hat den Stellenwertbeider Substanzklassen in der Behandlung vonPneumonien inzwischen deutlich relativiert [49,51–53, 55]. Bei intubationsassoziierten Pneumonienmit MRSA scheint Linezolid zu deutlich besseren Be-handlungsergebnissen zu führen [15, 49, 52, 53]. BeiBetalactam-Antibiotika, deren Wirkung von der Ge-samtdauer der Wirkstoffkonzentration oberhalb derminimalen inhibitorischen Konzentration abhängt,kann die kontinuierliche Infusion (mit insgesamtteilweise verringerter Tagesgesamtdosis) als Applika-tionsmodus erwogen werden [60, 61].

n „Focus, focus, focus“

Jede unnötige und zu lange fortgeführte antimikro-bielle Therapie erhöht das Risiko des Patienten undnatürlich die Kosten. Risiken ergeben sich für den ein-zelnen Patienten nicht nur durch direkte Medikamen-tennebenwirkungen (z. B. allergische Reaktionen, An-tibiotika-assoziierte Kolitis), sondern auch durchErhöhungen des Risikos lebensbedrohlicher Infektio-nen [35, 62, 63]. Eine medizinisch nicht indizierteFortführung z. B. der perioperativen Antibiotikapro-phylaxe über die wissenschaftlich gesicherte präope-rative Einmalgabe (bzw. zweimalige Gabe bei übervierstündigen Eingriffen oder großen Blutverlusten)hinaus greift bereits in die physiologische Flora desPatienten ein und scheint das Risiko von Folgeinfek-tionen sogar zu erhöhen [35]. Zudem wird durch eineverlängerte Applikationsdauer der Selektionsdruckerhöht, die Kosten steigen unnötig. Zusätzlich ergebensich aus den Empfehlungen der Fachgesellschaftenhinsichtlich einer initialen Doppeltherapie erheblicheKostensteigerungspotentiale, so dass aus medizini-schen und ökonomischen Gründen über Möglichkei-ten der Begrenzung des Einsatzes antimikrobiell wir-kender Substanzen nachgedacht werden muss.

Eine Möglichkeit zur Kosteneinsparung stellt dieprinzipielle Begrenzung der Verordnungsmöglichkei-ten nur für 3 Tage dar. Nach dieser Zeit muss die In-dikation und die Auswahl der Substanzen durch in-fektiologisch besonders ausgebildetes Personalüberprüft werden [63]. Hierbei werden die inzwi-schen eingegangenen mikrobiologischen Befundeebenso bewertet wie die Möglichkeiten der sog. „De-Eskalation“ zu (billigeren) Substanzen mit schmäle-rem Wirkungsspektrum (= spezifische Therapie)und/oder der Übergang zu enteralen Darreichungs-formen im Sinne der Sequenztherapie. DieseÜberprüfungen sollten in 3-tägigem Abstand wieder-holt werden. Voraussetzung für eine konsequente„De-Eskalation“ ist aber in jedem Falle eine qualifi-zierte mikrobiologische Diagnostik und Konsiliartä-tigkeit vor Ort. Der Wechsel von einer initialen Dop-peltherapie z. B. auf eine Monotherapie mit einem2.-Generations-Cephalosporin erscheint so ebensomöglich wie die Fortführung einer antifungalen The-rapie (nach initialer Caspofungin- oder Voriconazol-gabe), mit Fluconazol, wenn die mikrobiologischeDiagnostik zweifelsfrei Candida albicans als Erregeridentifiziert hat.

Ein klinisch überaus häufiges Problem stellen Pa-tienten dar, die nur gering ausgeprägte klinische undlaborchemische Zeichen einer Infektion bieten. DieArbeitsgruppe um Nina Singh konnte bereits imJahr 2000 zeigen, dass bei sehr vielen dieser Patien-ten mit dem klinischen Verdacht einer pulmonalenInfektion eine nur 3-tägige Therapie mit einem Flu-

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orchinolon zu identischen Behandlungsergebnissenwie die längerfristige Standardtherapie führte [64],wobei sich deutliche Vorteile hinsichtlich Kosten undResistenzentwicklung ergaben. Eine konsequente An-wendung des sog. „Clinical Pulmonary Infection Sco-res CPIS“ erlaubt es offensichtlich, Patienten zu erfas-sen, die für ein solches nur 3-tägiges Behandlungs-konzept (CPIS < 6: „low-probability pneumonia“) inFrage kommen [63, 65–67].

Bei Patienten mit höherem initialen CPIS-Score(„high-probability pneumonia“) kann die Therapieam 3. Tag ggf. nach dem „De-Eskalations“-Konzeptangepasst werden. Eine Gesamtbehandlungsdauervon 8 Tagen erscheint bei nosokomialer Pneumonie(mit evtl. Ausnahme von Pseudomonas-Pneumonien)heute als völlig ausreichend [68]. Bei Sepsis mussnach den aktuellen Empfehlungen je nach klini-schem Verlauf 7–10 Tage antimikrobiell behandeltwerden [54]. Im Gegensatz dazu soll gemäß denaktuellen internationalen Konsensusempfehlungen(cave: Evidenzgrad 5 = Expertenmeinung!) bei invasi-ven Pilzinfektionen über mindestens 14 Tage nachdem letzten Erregernachweis (und ZVK-Wechsel) be-handelt werden; im Falle des Nachweises von Candi-da albicans natürlich dann auch mit kostengünstigenAlternativen wie Fluconazol, um die Gesamtbehand-lungskosten nicht unnötig zu steigern.

Der Teilaspekt „Focus, focus, focus“ der Tarrago-na-Strategie [32, 69] wird ebenso wie die Möglich-keit des periodischen Wechsels zwischen den einzel-nen Substanzen der Initialtherapie (sog. „antibiotic

cycling“ oder „crop rotation“) den Selektionsdruckin Richtung multiresistenter Erreger deutlich redu-zieren und damit langfristig zu einer Entschärfungder vielerorts bereits prekären Resistenzlage beitra-gen [29, 70, 71].

Die sofortige und adäquate antimikrobielle Be-handlung schwerer Infektionen nach den Leitsätzender „Tarragona-Strategie“ ist für den kritisch kran-ken Patienten von vitaler Bedeutung (s. Abb. 4). Ent-scheidend für das Überleben ist und bleibt aber dieFähigkeit des Behandlungsteams, alle heute verfüg-baren Kenntnisse und Möglichkeiten sinnvoll im Sin-ne eines Puzzles in ein Gesamtbehandlungskonzeptdes kritisch kranken Patienten mit Infektion ein-zubinden [23, 72].

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Abb. 4 Leitsätze zur antimikrobiellen Therapie schwerer nosokomialer Infek-tionen bei kritisch kranken Patienten (modifiziert nach [32, 69])

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