Spektr.ume

Augenrhell-kunde

© Springer-Verlag 1992Printed in Austria

Spektrum Augenheilkd (1992) 6/3: 108-113

Anwendung von Botulinustoxin A in der Ophthalmologie

A. Huber

Neurologische Universitatsklinik Zurich (Vorstand: Prof. Dr. G. Baumgartner)Universitats-Augenklinik Zurich (Vorstand: Prof. Dr. B. Gloor)

Zusammenfassung. Es ist das groBe Verdienst von A. B. Scott(San Francisco), die muskellahmende Wirkung des Botulinus-toxin A in die Ophthalmologie zur Erzeugung kunstlicherParesen eingefuhrt zu haben. Beim essentiellen Blepharo-spasmus and beim Hemispasmus facialis stellt die Injektiondes Toxins in den M. orbicularis eine echte Alternative zurmedikamentosen and operativen Therapie dar. Der Effektder Injektionen dauert einige Wochen bis mehrere Monatean, wobei die besonders bei wiederholten Injektionen auf-tretende Denervationsatrophie des Orbicularis erwnnscht ist.

Beim Strabismus paralyticus ist das Botulinustoxin Ageeignet, der Kontraktur des homolateralen Anatagonistenvorzubeugen and entweder eine Spontanheilung and Wie-derherstellung der Parallelitat der Augachsen mit einfachemBinokularsehen zu ermoglichen oder bei Nichtheilung zu-mindest die operative Korrektur zu erleichtern. Beim Stra-bismus concomitans kann die Muskelabschwachung mit Bo-tulinustoxin A vor allem bei primar kleinen Schielwinkelnunter 25 Grad, bei senorischem Strabismus and bei Rest-winkeln (Uber- oder Unterkorrektur nach bereits erfolgtenOperationen) Anwendung finden. Im Durchschnitt kann eine65% Reduktion des Schielwinkels nach zwei bis drei Injek-tionen erreicht werden. Nicht befriedigend ist die Anwendungdes Toxins bei Winkeln fiber 25 Grad, bei infantiler Esotropie,sowie bei Exotropie. Fur chirurgische Intervention ungeeig-nete Strabismusfalle wie Hypotonie, Phthisis, Glaucoma ab-solutum, Status nach Amotio-Operationen etc. sind oft gun-stige Indikationen fur Botulinus A-Injektionen.

Schlasselworter: Botulinustoxin A, essentieller Blepharo-spasmus, Hemispasmus facialis, Strabismus paralyticus, Stra-bismus concomitans, Chemodenervation von Augenmuskeln.

Application of Botulinum Toxin A inophthalmology

Summary. Botulinum Toxin A Injection into the orbicularismuscle in essential bleparospasm and hemifacial spasm is aneffective and important alternative to medical and surgicaltherapy. The procedure can be repeated several times, thusenabling a certain permanent effect by denervation atrophyof the treated muscle fibers.

In paralytic strabismus the contracture of the ipsilateralantagonist of the paralyzed muscle can be reduced by localinjection of the toxin under elctromyographic control. In

cases of moderate pareses which recover spontaneously themuscle weakening effect of the toxin on the antagonist helpsto restore binocular single vision very rapidly and perma-nently. In chronic paralytic strabismus the toxin injectioninto the antagonist facilitates the surgical intervention on theparalyzed muscle. In concomitant strabismus BotulinumToxin A is above indicated in small angle cases under 25degrees, in sensory strabismus, in cases of over- or under-correction after surgery and in cases where surgery is con-traindicated or not possible as in hypotonia, phthisis, absoluteglaucoma, and conditions after retinal detachment surgery.Generally a 65% reduction of the squint angle can be ob-tained by two to three subsequent injections. In congenitalesotropia, in concomitant squints with large angles and inexotropias surgery is the preferred modality of treament.

With injections into the orbicularis muscles and the ex-traocular muscles no general systemic side effects have beenobserved.

Key words: Botulinum Toxin A, essential blepharospasm,hemifacial spasm, paralytic strabismus, concomitant strabis-mus, chemodenervation of eye muscles.

Einleitung

Botulinustoxin wird durch das anaerobe, grampositive Bac-terium Clostridium botulinum erzeugt. Die meistbekannteForm der Intoxikation ist der Botulismus nach Einnahmekontaminierter Nahrungsmittel (Konserven, Fleisch andHulsenfruchte). Die klinische Symptomatologie ist charak-terisiert durch Augenmuskellahmungen, Akkommodations-paresen, Dysphagie, Atem- and Herzlahmung. Die Neuro-toxine von Clostridium botulinum lassen sich in acht im-munologisch differenzierbare Typen einteilen, wobei der be-kannteste and therapeutisch auch meist angewendete derTypus A ist. Das Botulinustoxin wirkt in der prasynaptischenRegion der neuromuskularen Synapse, indem es die Fusionder mit Acetylcholin gefiillten Blaschen mit der prasynapti-schen Membran verhindert and damit die Ausschuttung desAcetylcholins in den synaptischen Spalt blockiert, wobei dieSignaltransmission zur postsynaptischen Membran verhin-dert wird. Der genaue Mechanismus ist immer noch nichtbekannt: Inhibition eines Enzyms (Synapsin) und Anderun-gen der intrazellularen Kalziumkonzentration scheinen eine

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wichtige Rolle zu spielen. Neben seiner Wirkung auf die Neu-rotransmitterausschuttung erzeugt das Botulinustoxin eineAussprossung von motorischen Nerven mit Neubildungneuer Endplatten, was den bekannten, nach Wochen eintre-tenden Ruckgang der lahmenden Wirkung des Toxins erklart.Zur prasynaptischen Wirkung des Toxins gesellt sich fernernoch eine postsynaptische, indem es offenbar fiber eine Blok-kierung des neurotrophischen Effektes der Nerven auf dieMuskelfasern zu einer Muskelatrophie ahnlich wie nach chir-urgischer Denervation Anlal3 gibt. Dabei kommt es zu einerAbnahme der Gesamtsumme der Muskelfasern bei Intakt-bleiben der innervierten Muskeln, der Muskelspindeln andder intrafusalen Muskelfasern.

Botulinustoxin A ist ein grol3es Proteinmolekul (150000Daltons), welches in kristallisierter and lyophilisierter stabilerForm unter dem Namen Oculinum (Allergan) in Handel ist.Kein einziger Fall von systemischer Intoxikation wurde infiber 20 000 Behandlungen mit dem Toxin beobachtet. Es istdas groBe Verdienst von A. B. Scott vom Smith KettlewellEye Research Institute in San Francisco, die muskellahmendeWirkung des Botulinustoxins A in die Ophthalmologic andNeurologie als Therapeutikum zur Erzeugung kunstlicher Pa-resen eingefuhrt zu haben [20]. Botulinustoxin A wird mo-mentan fur folgende Krankheitsformen verwendet: Blepha-rospasmus, hemifazialer Spasmus, Torticollis spasticus, Stra-bismus paralyticus and Strabismus concomitans, endokrineOphthalmopathie, Lagophthalmus bei Fazialisparese, Lidre-traktion verschiedener Genese, Entropium spasticum, spa-stische Dysphonie.

Blepharospasmus

Der essentielle Blepharospasmus [5] ist durch unwillkurlichebilaterale, symmetrische, tonische, nicht rhytmische Kon-traktionen der Orbicularismuskeln beim Fehlen irgendwel-cher okularer oder periokularer Pathologic charakterisiert.

Abb. 1. Injektion von Botulinustoxin A mit EMG-Nadelelektrode inden inferonasalen Bereich des linken M. orbicluaris

Abb. 2. Die Injektionsstellen von Botulinustoxin A in Orbicularis-und Frontalismuskel bei Blepharospasmus mit Angabe der ublichenDosierungen (2,5 E = I Nanogramm)

In vielen Fallen beschranken sich die dystonen Spasmen nichtauf den Orbicularis, sondern dehnen sich auf andere facialis-innervierte Muskeln, sowie auf frontale oder gar zervikaleMuskeln aus. Dabei kommt es zu fazialer Grimassenbildungmit perioraler Unruhe, Faltelung der Nase, sowie zu spon-tanem Mundoffnen mit Protrusion der Zunge. Der mit denSymptomen der oro-mandibularen Dystonie kombinierteBlepharospasmus wird als Meige-Syndrom bezeichnet. DerBlepharospasmus fuhrt neben der kosmetischen Beeintrach-tigung vielfach von schwer storender Sehbehinderung (Stras-seniiberquerung, Lesen, Television, Autofahren) bis zur funk-tionellen Blindheit bei intaktem Sehapparat. AuBer gele-gentlichen leichteren Parkinsonismus-Symptomen zeigen Pa-tienten mit Blepharospasmus bzw. Meige-Syndrom imallgemeinen einen normalen neurologischen Status. Die me-dikamentose Behandlung mit Lithium, cholinergischen oderanticholinergischen Praparaten ist im allgemeinen eher ent-tauschend. Auch die chirurgische Therapie (Resektion groBerTeile des Orbicularismuskels, selektive Neurektomie von Fa-cialisasten) fuhrt trotz anf inglicher Erfolge immer wieder zuRezidiven. Als entscheidende Alternative hat sich die Injek-tion von Botulinustoxin A in den Orbicularismuskel nachfolgender Technik bewahrt: Injektion von Botulinustoxin Amit Hilfe einer monopolaren, fur das Toxin durchlassigenElektrode (Abb. 1) unter elektromyographischer Kontrollean 8— 12 Stellen, namlich medial and temporal 4 mm ober-halb des Oberlidrandes, medial and temporal unterhalb desunteren Lidrandes, sowie eventuell medial and temporal4 mm oberhalb der Augenbraunen (Abb. 2). Dabei werdenpro Injektionsstelle 1-4 Nanogramm (2,5 —10 Einheiten)Botulinustoxin verwendet. Mit dieser Technik and Dosierungwurden keine systemischen Komplikationen registriert. NachInjektionen in zu mediale Partien des Oberlides kann gele-gentlich eine allerdings reversible Ptosis auftreten. Bei prak-tisch allen Patienten kommt es 3-4 Tage nach der Injektionzu einer deutlich spi rbaren Verminderung des Blepharo-spasmus, welche im Durchschnitt 8— 15 Wochen dauert. Esresultiert eine Reduktion der LidschluBkraft von 100— 160 gnormal auf 20-30g. Nach einigen Wochen kehrt bei denmeisten Patienten die reduzierte LidschluBkraft wieder zu-ruck, jedoch vielfach nicht mehr zum Niveau vor der Injek-tion. Bei der Mehrzahl der Patienten wird nach einem Zeit-raum von zwei bis drei Monaten eine zweite and spater einedritte, eventuell weitere Injektion mit gleichen oder leichthoheren Dosen notwendig, urn den Blepharospasmus befrie-digend zu kompensieren [4, 8, 14, 15, 16]. Es ist moglich,dalI mit wiederholten Injektionen eine gewisse Denervations-atrophie des Orbicularis and damit gewisse Dauerheilungerreicht werden kann. Auf Grund unserer Erfahrungen an

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Abb. 3. Zeitlich-graphische Darstellung der Blepharospasmusinten-sitat bei mehreren Patienten nach Injektion von Botulinustoxin Ain M. orbicularis

mehreren Hundert Patienten kommen wir zum SchluB, daBein Intervall von ungefahr 3 —4 Monaten zwischen den In-jektionen die beste Losung fur den Patienten darstellt(Abb. 3). Beim Meige-Syndrom sind neben den Injektionenin Ober- and Unterlid eventuell Injektionen in die Muskulaturim Bereiche der Wange, der Oberlippe and der Nahe derNase zusatzlich angezeigt. Neben ganz seltener, reversiblerPtosis haben wir in unseren Fallen the Zeichen von "dry eye",Keratitis e lagophthalmo oder storender conjunctivaler Ir-ritation beobachtet. Ob der mit groBeren Mengen Botuli-nustoxin A behandelte Patient nach wiederholter InjektionAntikorper gegen das Toxin erzeugt, ist noch nicht gesichert,jedoch bei den relativ geringen Toxinmengen kaum wahr-scheinlich. Beim Hemispasmusfacialis, der vielfach durch eineGefaBkompression des N. facialis an seinem Austritt aus demHirnstamm bedingt ist, sind neben der neurochirurgischenIntervention einseitige Botulinus A Toxin Injektionen viel-fach sehr erfolgreich and mit langerem Heilungsintervall zwi-schen den Injektionen als beim Blepharospasmus. Die Bo-tulinus A Toxin Injektion stellt eine einfache, unschadliche,praktisch komplikationslose, wiederholbare Therapieme-thode dar, welche ambulant durchgefnhrt werden kann, meh-rere Monate in ihrer Wirkung andauert and keine lokalenoder systemischen Nebenwirkungen zeigt. Sie ist als wichtige,wenig aufwendige and erfolgreiche Alternative zu den chir-urgischen Methoden zu betrachten.

In Fallen von endokrinem Exophthalmus mit fur die Kor-nea gefahrlicher Retraktion des Oberlides kann der M. le-vator palpebrae gezielt durch Injektion von BotulinustoxinA abgeschwacht and die Lidretraktion vermindert oder be-seitigt werden. Bei Lagophthalmus im Rahmen einer Fazia-lislahmung kann die storende Lidspaltenerweiterung erfolg-reich durch Injektion des Toxins in den entsprechenden Le-vatormuskel behoben oder zum mindesten reduziert werden.

StrabismusDie muskellahmende Wirkung von Botulinustoxin A auf dieextraokularen Augenmuskeln wurde von A. B. Scott zuerstim Tierversuch and spater auch beim Menschen in zahlrei-

Abb.4. Monopolare Nadelelektrode mit Tuberkulinspritze im M.rectus internus des rechten Auges fur die Injektion BotulinustoxinA unter elektromyographischer Kontrolle

chen Anwendungen nachgewiesen and erfolgreich in die The-rapie des Strabismus paralyticus, sowie des Strabismus con-comitans eingefiihrt [17]. Wichtigste Voraussetzung fur einewirksame Applikation des Toxins bei den Augenmuskeln istdie unter elektromyographischer Kontrolle erfolgende Injek-tion in den ausgewahlten Augenmuskel.

Mit Vorteil werden hiezu monopolare Nadelelektroden(GroBe 26) verwendet, welche im Innern einen Kanal fur denDurchtritt der Toxinfliissigkeit enthalten. Nach einfacherOberflachenanasthesie der Conjunctiva (z.B. Novesin, kom-biniert mit Vasokonstriktor Naphazolin) wird die sterilisierteElektrode durch die Bindehaut entlang der Muskelsehne inden Muskelbauch eingestochen unter Einhaltung einer Rich-tung parallel zur Muskelachse. Die Nadel wird so weit vor-geschoben, bis bei maximaler Aktion des Muskels ein Ma-ximum an elektrischer Aktivitat auf dem Bildschirm des Elek-tromyographen registriert werden kann (Abb. 4). Dann wirddie gewahlte notige Toxinmenge aus der an der Elektrodeangeschlossenen Tuberkulinspritze in den Muskel injiziert.Bei Kindern ist es ratsam, die lokale Anasthesie durch zu-satzliche Anwendung von Ketalar (1 mg/kg Korpergewichti.v. oder 2 mg/kg Korpergewicht i.m.) zu erganzen. UnterKetalaranasthesie bleiben die EMG-Signale der Augenmus-keln im Gegensatz zur Allgemeinanasthesie erhalten [1, 8, 9,14].

Die beim Strabismus anzuwendenden Botulinustoxin AMengen variieren je nach Alter and Schielwinkel zwischen1,25 E (= 1/2 Nanogramm) and 5 E ( = 2 Nanogramm), wo-bei bei Frauen and Kindern and kleinen Schielwinkeln 1,25bis 2,5 E, bei Mannern and groBeren Schielwinkeln 2,5 bis5 E Anwendung finden. Auch bei den Injektionen in die Au-genmuskeln konnten keine systemischen Nebenwirkungendes Toxins beobachtet werden. Pupillenstorungen oder Ak-kommodationslahmungen wurden nicht registriert. Trotz ex-akter and unter elektromyographischer Kontrolle erfolgter

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Injektion kann es zur Diffusion des Toxins in andere be-nachbarte Augenmuskelbereiche kommen. Unangenehm istdie gelegentlich nach einer isolierten Injektion in den M.rectus superior vorkommende, bis zu drei Monaten dauerndePtosis, die jedoch stets sich vollkommen zuruckbildet. DieEinfuhrung der Elektrode wird von den Patienten nach guterLokalanasthesie meist gut ertragen. Langerdauernde oderernsthafte Beschwerden nach der Injektion werden gelegent-lich nach Injektion in bereits vernarbte, resp. anoperierteMuskeln beobachtet, wo es unter Umstanden auch einmalzu einer subconjunctivalen Blutung kommen kann. Beim Auf-treten storender Doppelbilder mit Disorientierungsphano-menen einige Tage nach der Injektion ist unter UmstandenOkklusion eines Auges oder Prismenkorrektur angezeigt .

Beim Strabismus concomitans kann das Botulinustoxinsowohl bei horizontalen wie bei vertikalen AbweichungenAnwendung finden [1, 9, 10, 11, 14, 17, 19, 20]. UnsereErfahrung zeigt in Ubereinstimmung mit derjenigen von A.B. Scott, daB im Durchschnitt eine 65% Reduktion der ho-rizontalen Ablenkung nach 1— 3 Injektionen erreicht werdenkann, wobei der zuruckbleibende Winkel 5 Grad oder wenigerbetragt (Abb. 5). Uberkorrekturen sind relativ selten (wenigerals 1%). Dieser Dauereffekt beruht nicht auf einer perma-nenten Parese des injizierten Muskels, da erfahrungsgemaBdie initiale Parese nach einigen Wochen infolge Neubildungvon neuromuskularen Endplatten stets einer normalen Mus-kelfunktion Platz macht. Andere Mechanismen sind fur diedauernde Anderung der Augenstellung beim Strabismus con-comitans verantwortlich zu machen: Denervationsatrophiedes injizierten Muskels, Langenzunahme des injizierten Mus-kels mit gleichzeitiger Kontraktur des homolateralen Anta-gonisten, beides Momente, welche das Gleichgewicht zweierantagonistischer Augenmuskeln zugunsten des nichtbehan-delten Muskels and damit in Richtung der gewnnschtenSchielwinkelreduktion beeinflussen. Schliel3lich kommen

Abb. 5. Strabismus concomitans divergens links. Oben vor, untennach Injektion von 2,5 E (= I Nanogramm) in M. rectus externuslinks

noch nicht bekannte Anderungen des Innervationsmustersdes mit Toxin behandelten Augenmuskels als mogliche Ur-sache der Verminderung des Schielwinkels in Frage. Die An-wendung von Botulinustoxin beim Strabismus concomitansist besonders geeignet bei kleineren Schielwinkeln unter 25Grad, beim sensorischen Strabismus, beim Strabismus con-comitans der Erwachsenen, sowie bei der Nachbehandlungvon Uber- oder Unterkorrekturen nach bereits durchge-fiihrten Schieloperationen (auch Korrekturen vertikaler Rest-ablenkungen moglich). Mit einer Injektion erreicht man inder Regel in 35-38% der Falle eine Korrektur innerhalbvon 5 Grad Orthoposition; folglich sind in der Mehrzahl derFalle mehrere (durchschnittlich 2-3) Injektionen fur die Er-zielung eines Dauerresultates notig. Gelegentlich ist aber auchdies nicht moglich, so daB zur Operation geschritten werdenmuB. Wenger gunstige bis enttauschende Resultate zeigensich bei Schielwinkeln uber 25 Grad, bei infantiler Esotropie,sowie bei Fallen von konstanter oder intermittierender Exo-tropie. Die Botulinusinjektion eignet sich auch ganz beson-ders fur Falle von Strabismus concomitans, wo eine operativeTherapie kontraindiziert ist: Falle von Ischamie des vorderenSegmentes nach Amotiooperationen, Hypotonie irgendwel-cher Genese mit Tendenz zu Phthisis, Glaucoma absolutumetc. Auch binokulare Injektionen (in derselben Sitzung) sindmoglich, z.B. im Sinne einer bilateralen Abschwachung derRect interni bei hoher A/C-ratio Esotropie. Botulinustoxi-ninjektionen konnen sogar als ,Probeeingriff" Verwendunglinden, urn eine in Aussicht genommene Abschwachungso-peration zu simulieren and den Effekt auf Binokularsehenoder auf storende Diplopie zu studieren [20].

Beim Strabismusparalyticus (III, IV, V-Paresen oder Lah-mungen irgendwelcher Genese) gewinnt die Anwendung desBotulinustoxins ganz besondere Bedeutung [2, 9, 12, 13, 18,20]. Bei einer Abduzenslahmung kommt es bekanntlich imLaufe der Zeit zur Verstarkung der resultierenden Esotropieals Folge einer Kontraktur des homolateralen Antagonisten,des M. rectus internus, nachweisbar an der zunehmendenBegrenzung der passiven Abduktion des befallenen Auges.Durch eine oder mehrmalige Injektionen von BotulinustoxinA in den M. rectus internus (variable Dosen von 0.5 bis 2Nanogramm) kann diese Kontraktur uberwunden and ingewissen Fallen in einern allerdings kleinen Blickfeld bino-kulares Einfachsehen erreicht werden [9, 12, 18, 20] (Abb. 6).Bei Abducensparese mit Heilungstendenz gestattet die Bo-tulinusinjektion in den M. rectus internus der befallenen Seiteeine raschere and vollkommene Erholung des paretischen M.rectus externus and damit eine meist ideale Wiederherstellungdes binokularen Einfachsehens, and dies ohne chirurgischenEingriff. Bei einer chronischen persistierenden Abducenslah-mung ohne Heilungstendenz wird sich nach einigen Wochennach der Toxininjektion die Kontraktur des M. rectus inter-nus wieder einstellen. Hier handelt es sich bei der zur Ver-meidung der Kontraktur durchgefuhrten Botulinustoxinin-jektion mehr um eine preoperative MaBnahme fur die Durch-fuhrung einer Resektion des gelahmten M. rectus externusoder gar eines Muskeltranspositionsverfahrens; vielfach istdann eine zusatzliche Riicklagerung des M. rectus internusnicht oder nur in geringerern MaBe notig [7, 9, 12, 18, 20].Botulinustoxininjektionen zur Abschwachung eines uber-funktionierenden Antagonisten konnen auch bei Oculomo-torius- and Trochlearislahmungen Anwendung linden [12].In Fallen von Trochlearislahmungen ist die BotulinustoxinA Injektion in den uberfunktionierenden M. obliquus inferiorpraktisch immer (1 — 3 Injektionen) imstande storende ver-tikale Diplopie and abnorme Kopfhaltun zu eliminieren.Parallel damit geht ein Verschwinden der Uberfunktion desM. obliquus inferior and eine entsprechende Normalisierung

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Abb. 6. Oben: linksseitige subtotale Abduzenslahmung mit Kontraktur des M. rectus int. links and entsprechende EsotropieUnten: Parallelstand der Augen bei Blick gerade aus nach Injektion von 2,5 E Botulinustoxin A in M. rectus internus links

der Befunde am Hess-Koordinometer. Bei der endokrinenOphthalmopathie kommt es ebenfalls zu Kontrakturen derbefallenen Muskeln, wobei in Spatstadien zur funktionellenSteifheit and Verkurzung des Muskels eine bindegewebigeEntartung des Muskelgewebes hinzukommt. Bei diesen hi-stologischen Spatveranderungen vermag Botulinustoxinkaum mehr zu wirken. Dagegen kann es in Anfangsstadiender endokrinen Ophthalmopathie mit Erfolg pathologische,durch Kontraktur bedingte Augenstellungsabweichungenkorrigieren [9]. Dabei sind Injektionen sowohl in vertikalwie horizontal funktionierende bzw. kontrakturierte Muskelnmoglich. Selbstverstandlich sind auch in diesen Fallen even-tuelle Reininjektionen beim Nachlassen der muskelschwa-chenden Wirkung des Toxins moglich and angezeigt. Prin-

zipiell ist die Anwendung des Botulinustoxins auch bei oku-laren Myopathien and Myasthenien zur Abschwachung uber-funktionierender Muskeln and zur Geradestellungabweichender Augen moglich and als Alternative zum ope-rativen Eingriff angezeigt.

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Korrespondenz: Prof. Dr. A. Huber, StockerstraBe 38, Zurich 8002,Schweiz.