884 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . I4. J A H R G A N G . N r . 25 22. JUNt 1935

des Basedow h e r v o r r u f t ; oder a b e r es k o m m t -- wie in d e m yon uns b e o b a c h t e t e n Fa l le - - i m Ver lau fe e ther p r i m ~ r e n B a s e d o w s e h e n K r a n k h e i t , vo rwiegend woht d u t c h die tox i sehe W i r k u n g des Sch i lddr f i senhormons , dessen besonde re Af f in i t~ t zu b e s t i m m t e n H i r n t e i l e n wohl als erwiesen ge l ten dar t , zu loka len Geh i rnsch~d igungen , die i h r en Min i schen A u s d r u c k in den neuro log i schen H e r d s y m p t o m e n l i nden .

Fi i r die P a t h o g e n e s e des M o r b n s B a s e d o w b l e i b t a b e t s t e t s zu berf icks icht igen, d a b Schilddrfise, v e g e t a t i v e Z e n t r e n des Zwischenh i rns , H y p o p h y s e u n d s y m p a t h i s c h e s N e r v e n - s y s t e m un l6s l i ch v e r b u n d e n e Gl ieder e ther in s ich geschtos- s e n e n K e t t e dars te l len , t n den kompl i z i e r t en Regu l a t i ons - m e c h a n i s m u s grei fen a u B e r d e m a u c h die f ibe rgeordne ten Z e n t r e n des H i r n s t a m m e s u n d der H i r n r i n d e , die f ibr igen i n n e r s e k r e t o r i s c h e n Drflsen u n d die p e r i p h e r e n Er fo lgso rgane .ein. I r r i t i e r n n g oder AusfaU eines Gliedes dieser f unk t ione l l en A r b e i t s g e m e i n s c h a f t f i ih r t zu e ther S t 6 r u n g des F u n k t i o n s - ganzen , die k l in i sch e t w a Ms Basedowsche K r a n k h e i t , T h y r e o - t ox ikose oder v e g e t a t i v e S t i g m a t i s i e r u n g in E r s c h e i n u n g t r e t e n k a n n . Die r e g u l a t o r i s c h e n F ~ h i g k e i t e n des l e b e n d e n O r g a n i s m u s m i t se inen v i e l f achen gegense i t igen S i che rungen bewi rken es, d a b die d u t c h den Ausfal l e ines P a r t n e r s der A r b e i t s g e m e i n s e h a f t h e r v o r g e r u f e n e B e t r i e b s s t 6 r u n g m e i s t d u t c h des funk t ione l l e E i n s p r i n g e n i n t a k t e r A p p a r a t e aus- geg l i chen oder v e r d e c k t wird. So i s t v ie l l e ich t a u c h die Ge- w 6 h n u n g a n das t h y r e o t r o p e t I o r m o n oder der r a sche Rf ick- g a n g de r B a s e d o w s y m p t o m e bet b l e i b e n d e r e n c e p h a l i t i s c h e r Z w i s c h e n h i r n s c h ~ d i g u n g in m a n c h e n F~I len zu erkI~ren. Zu

e iner d a u e r n d e n m a n i f e s t e n S t 6 r u n g wi rd es i ra a l l g e m e i n e n ers~ bet Ausfa l l oder Funk-~ions~nderung mehrerer Glieder des Sys t ems oder be im Versagen de r R e g u t a f i o n s m e c h a n i s m e n k o m m e n . Bei e ther so lchen B e t r a e h t u n g s w e i s e g e w i n n t n e b e n d e m t h y r e o g e n e n oder ce reb ra l en F a k t o r eine Mlgemeine kons t i t u t i one l l e Schw~che u n d D e g e n e r a t i o n s n e i g u n g wesen t - l iche B e d e u t u n g fiir die E n t s t e h u n g des M o r b u s Basedow.

L i t e r a ~ u r : ~ F. CHVOST~K, Morbus Basedowi und die Hyper- flayreosen. Berl in: Julius Springer 1917. -- ~ KEiZO YosHIO, Nagasaki Igakkwai 12, 1147 (japan. mi t dtsch. Zusammenfassung (1934). -- s H. GE'ZER, Z. klin. Med. 124, 168 (1933). -- 4 H. U. Gu1- z~T~I, Erg. Med. 18, 523 (I933). -- ~ H. KLIEN, Mschr. Psych. u. Neur. 65, 138 (1927). -- ~ ELSC~IG, Med. Klin. 1924, 74. -- ~ M. LABIA et GILBERT-DReYfus, Presse m6d. I933, 1345. -- s W. RInSe, Klin. Wschr. I928, 2479. -- ~ E. RISAK, Z. klin. Med. 127, 96 (1934) -- "~Vien. klin. Wschr. I934, 16o. -- ~0 A. Se~IT~ENHEL~ U. ]3, EISL~R, Z. exper. Med. 86, 275 (1933). -- ~ A. SC~I~TEN~EL~, Dtseh. reed. -Wschr. 1932, 8o 3 -- Klin. V~%chr. 1935, 4Ol. -- ~z A. SC~IT- T~N~a:~L~ u. B. EISL~, Z. exper. Med. 93, 121 (1935) -- Klin. ~Vschr. 1932, lO92. -- ~ R. GAUPP, Klin. Wschr. x934, lO12. -- 14 U . VIALLEFONT e t R , LAFON, A n n a l e s d ' O c u l . 1 7 1 , 4 9 5 (1934) . - - t~ H. ZONDEK, Klin. V/schr. I930, 1999. -- ~ G. W~LLENWEBER, Klin. Wschr. z931, 775. -- ~ J. KROTOSKI, Kith. Wschr. I934, lO24.

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ORIGINALIEN. ART UND ORT DER THYROXINWIRKUNG*.

V o n

G . ~ I A N S F E L D . Arts dem PharmakoIogischen lnstitut der Universit~it P~cs.

Die F rage n a c h d e m A n g r i f f s p u n k t des S c h i l d d r i i s e n i n k r e t s i s t k a m n ~l ter als 1o J a h r e . DaB die A u f g a b e der Schi lddrf i se d a r i n b e s t e h t , e inen w i r k s a m e n Stoff a n des B l u r a b z u g e b e n u n d d u t c h diesen die V e r b r e n n u n g e n in den Organze l l en zu besch leun igen , sch ien so s e lb s tve r s t~nd l i ch , d a b m a n a m p e r i p h e r e n A n g f i f f s p n n k t k a u m zweifelte. P m ELLINGER 1 ze ig te als ers ter , d a b de r O~-Verbrauch y o n Vogelb lu tze l len , g e m e s s e n n a c h WARBURC, d n r c h S c h i l d d r i i s e n p r ~ p a r a t e zwar g e s t e i g e r t wird, diese S t e i g e r u n g abe r e ine unspezi f i sche , d u r c h be igemeng t e Br enns t o f f e b e d i n g t e ist. l~Jberzeugender w a r e n die ebenfa l l s n e g a t i v e n E rgebn i s se aus d e m D u r i g s c h e n I n s t i t u t , welche FLEISCt'IMANN ~ a n weiBen Blufizellen, u n d zwar schon m i t r e i n e m T h y r o x i n , ausf i ih r te . Sei t d iesen g r u n d l e g e n d w ich t i gen U n t e r s u c h u n g e n w u r d e 6f ters a n f ibe r l ebenden Organze l l en n a c h de r W a r b n r g s c h e n M e t h o d e die T h y r o x i n w i r k u n g geprf l f t - - so yon SINGER u n d REIN- W E I N ~, y o n P A A S C H u n d REINW/~;IN ~, VOn .~NSELMINO, ~ I C H L E R u n d SCHLOSSMANN 5 - - m i t tel ls n e g a t i v e m , teils n n s i c h e r e m Ergebn i s . Diese n i c h t wenig f lbe r r a schende T a t s a c h e lieg ba ld die Y e r m u t u n g a u f k o m m e n , dab es sich ga r n i c h t u m eine pe r iphe re S te ige rung der V e r b r e n n u n g e n , s o n d e r n viel- m e h r u m eine zen t r a l - e r r egende W i r k u n g h a n d e l t , u n d die V e r b r e n n u n g e n Folge ges te ige r te r I n n e r v a t i o n w~iren.

Bei d ieser A n n a h m e , a u f die w i t n o c h z n r f i c k k o m m e n werden , w u r d e v o l t k o m m e n anBer a c h t gelassen, d a b m i t a n d e r e n M e t h o d e n eine pe r ipbe re W i r k u n g des T h y r o x i n s a n Organze l l en , n~m l i ch die Bes ch l eun i gung de r sog. sauer - s tof f losen O x y d a t i o n , zue r s t yon LiPsCHleZ u n d ADLER ~~ d a n n yon ~'(EUSCHLOSS 7 s o w i e v o n A H L G R E N 8 u n d se inem Schi l ler EULER 9 m i t S i che rhe i t nachgewiesen wurde . SeAr b e m e r k e n s w e r t s ch i enen a u c h die Ve r suche yon RonRER t~ a us d e m A s h e r s c h e n u n d yon K~Rr DR~SEL 11 arts d e m W a r - b u r g s c h e n I n s t i t n t , we lehe zeigten, d a b f ibe r lebende O r g a n e y on Tieren , die mi~ T h y r o x i n v o r b e h a n d e l t waxen, e inen

* Vortrag, gehalten in tier Wiener Biolog. Gesellsehaft am 4- Februar ~935.

ges te iger ten O2-Verbrauch aufwiesen, also n a c h d e m sie v o m N e r v e n s y s t e m I~ngst a b g e t r e n n t waren , was zweifellos fiir e inen p e r i p h e r e n A n g r i f f s p u n k t sp r ich t .

T r o t z a l l edem m e h r t e n s ich die S f immen , welche fiir e inen zen t r a l en A n g r i f f s p n n k t des T h y r o x i n s e i n t r a t e n . Als e r s t e r v e r t r a t OSWALD TM diese A n s c h a u u n g (1925), j edoeh o h n e dab er Beweise daf i i r e r b r a c h t hi~tte. Es Iiegen n u n m a n c h e kl in ische sowie expe r imen te l l e U n t e r s u c h u n g e n vor, welche tells, wie jene yon ASttER 18 sowie Yon PiCK u n d GLAUBACtt 14 f iber Sens ib i l i s ie rung yon v e g e t a t i v e n N e r v e n a p p a r a t e n d u r c h des Sch i ldd r f i s enho rmon be r i ch t en , te l ls e ine A b h ~ n g i g k e i t de r Sch i ldd r f i s enwi rkung yon n e r v 6 s e n Z e n t r e n zu beweisen suchen . D e n g r6Bten E i n d r u e k seh ienen die Ve r suche y o n ]~OHNENKAI~IP n n d ~NDERLF.N 15 g e m a c h t zu h a b e n , welche zeigten, dag n o r m a l e H u n d e d u t c h V e r f i i t t e r u n g yon r o h e r Sehi lddr i i se zug runde gehen im Gegensa tz zu solchen, denen die s y m p a t h i s c h e n H e r z n e r v e n a u s g e r o t t e t wurden . DaB a b e t zum m i n d e s t e n die StofJwechselwirkung des T h y r o x i n s d u r c h N e r v e n d u r e h s c h n e i d u n g n i c h t v e r m i n d e r t wird, ze ig ten RIML u n d WOLFF 16, sowie OBERDISSE I7 u n d a u c h AUB, ]~RIGHT u n d URIDIL ls s a h e n a n h y p e r t h y r e o f i s c h e n K a t z e n n a c h D u r c h s c h n e i d u n g des P l e x u s i sch iad icus u n d b rach ia l i s en t - weder ga r ke ine oder n u r Mne ger inge H e r a b s e t z u n g de r V e r b r e n n u n g e n .

I m Gegensa tz zu diesen n e g a t i v e n B e f u n d e n f inden wir i n l m e r wieder, besonders in d e r Minischen L i t e ra tu r , H i n - weise au i e ine zen t r a lne rv6se Bee in f lussung der Organe d u r c h T h y r o x i n . So be sch r i eben FAL'rA u n d H6GLER 19, d a b H i r n - k r a n k e Pe r sonen d e m T h y r o x i n gegenf iber sich vNl ig r e f r a k t a r ve rh ie l t en , u n d des gleiche f e n d J~HLE ~0 a n ep i l ep t i sehen K i n d e r n , sowie LESCHKE e~ a n H i r n l u e s k r a n k e n . I m E i n M a n g d a m i t s t a n d eine kurze Mi t t e i l ung yon V~REB~LY ~"~, in welcher b e h a u p t e t wurde , dab alas T h y r o x i n in W a r b u r g s c h e r An- o r d n n n g n u t an Hi rnze l l en u n d n i c h t a n a n d e r e n O r g a n e n e inen ges te ige r ten O~-Verbrauch veran laBt , was fiir e ine zen t ra l e T h y r o x i n w i r k u n g schwer ins Gewich t fal len wiirde.

I n A n b e t r a c h t dieser Wide r sp r f i che wa r es w o h l t u e n d , als H. H. MEYE~ 21 seine b e k a n n t e Theor i e en twicke l t e , n a c h weIcher des phys io log i sch w i r k s a m e T h y r o x i n als n n e n t b e h r - t icher S t o f f b e s t a n d t e i l de r K6rpe rgewebsze l l en in d iesen se lbs t seine k a t a l y t i s c h e W i r k u n g en t f a l t e t , w ~ h r e n d alas zugeff ihr te

e2. J U N I ~935

.. \

r - - - / / d - -

10-~ 1o-~ tO-r r FD-t~ r gO-g~ ~hymx/hkonzenlf~n

Abb. ~. Kaninchcnhim. BescMeuni~ng der Mb-Redukfion dutch ThymMno

K L I N I S C t I E W O C H E N S C H R I F T . 14 . J A H R G A N G . Nr. 25

-- also pharraakologisch wirksame -- Thyroxin mit zentralem Angriffspunkt die Organe beeinflul3t.

Dies war der Stand des Thyroxinproblems, als wir vor etwa 3 Jahren uns die Aufgabe stellten, den Angrif~spunkt des Thyroxins dutch systematische Untersuchungen zu kl~ren. Den Ausgangspunkt unserer Untersuchungen bildeten eigentlich die eben erw~hnten Vereb61yschen Versuche, welehe uns yon h6chster Wichtigkeit sehienen. Wir prfiften also zun~ehst, ob Thyroxin in der Tat den O~-Verbrauch yon I-Iirn- zellen in der Warburgschen Anordnung steigert? Unsere Versuehe waren abet doch nieht eine genaue Nachahmung jener Versuche, denn unsere Methodik unterschied sich in zwei wichtigen Punkten yon jener frfiherer Untersncher. Zun~chst, dab wir in allen anseren Versuchen iflr strengste Asepsis sorgten, well wir aus ~lteren Versuchen die Gefahr einer Verunreinigung mit Bakterien kannten. Diese MaB- nahme bezog sich nicht nur auf die Apparatur der O~-Be- stimmung, sondern auch auf die Entnahme, Abw~gen, Zer- kleinern der Organe, ifir welche wir eine so strenge Asepsis durchffihrten, wie bet Operafionen fiblich. Durch wiederholte bakteriologische Untersuchungen fiberzengten wir nns anch yon der Keimfreiheit unseres Materials. Weiterhin hatten wit das Thyroxin nicht yon vornherein den Organzellen zu- geffigt und seine Wirkung aus dem Vergleich mit Kontrollen erschlossen, sondern es wurde stets eine Vorperiode zur Er- mit t lung des Grundumsatzes gemacht und dann das Thyroxin bzw. in die Kontrollen das thyroxinireie L6sungsmittel eingekippt.

Auf. diese Weise prflften wit das Thyroxin in Konzen- trat ionen yon IO-a-- IO-~l g pro Liter, und fanden weder an Hirnzellen noch an anderen Organen, wie Muskel, Leber und Niere yon I~ianinchen auch nur ein einziges Mal eine Steigerung des O2-Verbrauchs.

Nach diesei1 negativen Ergebnissen gingen wir an die Prfifung der sog. sauers~oJ]losen Oxydation mittels der Lip-

~a#~//e

; / /

/

schitzschen bzw. der Thunbergschen Methode. Es ist bekannt, dab man dabei unter anaeroben YerhMtnissen die Inten- sitar der Wasserstoff- abspaltung in Anwesen- heir eines Wasserstoff- acceptors miBt. Es stellte sich bald heraus, dab mit allen Organen yon Kalt- und Warmblfi tern die Befunde yon LIP- SCttlTZ und ADLER sowie yon AHLGREN und seinem Schfiler EULER best~tigt werden konnten, und zwar in den yon AHL- GREN angegebenen riesi- gen Thyroxinverdfinnun- gen mit einem Optimum yon etwa io -la. Einige

Versuehsbeispiele m6gen dies an .Abb. I veranschaulichen. Um fiber die hier zur Wirknng gelangend.en Mengen ein

richtiges Bild zu geben, m6ge erw~hnt werden, dab eine Thyroxinl6sung yon I o- 12 pro Kubikzentimeter ein Millionstel 7 -- das ist fund tausend Millionen Molekfile Thyroxin enthglt.

Diese entgegengesetzte Wirkung des Thyroxins auf 02-Verbrauch und Wassersto]Jabspaltung in der Hand ein und desselben Uns schien zweifellos bemerkenswert. Die Versuche fielen in eine Zeit, da das gelbe Ferment noch nicht entdeckt war und der Gegensatz zwischen der Warburg- ~* und der Wielandschen~ Atmungstheorie fast untiberbriickbar erschien. DaB die yore Organismus her wohlbekannte oxy- dationssteigernde Thyroxinwirkung im Warburgschen Vet- such, wo der O~-Verbrauch gemessen wird, nicht reproduzierbar ist, dagegen mit Leiehtigkeit im lVIethylenblauversuch, wo wir die Intensi t~t der Wasserstoffabspaltung bestimmen, erschien im ersten Moment als gewaltige Stfitze fiir die

885 Anschauung WIELANDS, nach welcher bet den biologischei~ Oxydationen nicht die Aktivierung des Sauerstoffs, sondern jene des Wasserstoffs das Wesentliche set, und dab das Thyroxin dementsprechend durch Besehlennigung der De- hydrierung seine Wirknng in der Zelle entfaltet. Vor diesem voreiligen Schlul3 bewahrten uns aber glficMicherweise zwei weitere Beobachtungen.

Um n~mlich in die t3edingungen der Thyroxinwirknng n~her einzudringen, prfiften wit im Modellversuch die Wirkung des Thyroxins auf die nach O~LSSON ~e, ANDERSON27, LEH- MANN 2s und ALVALL 29 dargestellten Dehydrogenasen. Diese aus Muskeln dargestellten Fermente, welche bekanntl ich be- f~higt sind aus den verschiedenen Wasserstoffdonatoren, wie z. B. Bernsteins~ure, Glycerinphosphors~ure usw., Wasser- stoff in Anwesenheit eines Acceptors, z. ]3. Methylenblau, katalytisch abzuspalten, erwiesen sich jedoch gegenfiber Thyroxin als v611ig unempfindlich. Eine Beschleunigung der Mb-Reduktion durch Thyroxin konnte in diesen Ferment - versuchen kein einziges Mal erzielt werden, Daraus erwuchs, aber eine groge Sehwierigkeit fiir das Verst~ndnis unserer Versuchsergebnisse, und nur der Zulall verhalI uns auf die riehtige Spur.

Unsere Versuche, in denen wit die Bedingungen der Thyroxin-- wirkung auf die IVfb.-Reduktion yon Organzellen n~her prfifen wollten, fielen nXmlich in den ttochsommer. In ether Meinen Stadt wie P6cs ist an heiBen Tagen der Wasserdruck gering, und die Evakuierung der Thunberg-R6hren mit der Wasserstrahlpumpe ging nur langsam vor sich und dauerte oft Io--I 5 Minuten. Als besonderer Gtfickszufall ist zu bezeichnen, dab nnsere elektrische Pumpe gerade verdorben war, und so konnten wir uns nicht anders helfen, als dab wir die Organe vor der Evakuierung auf Eis setzten und den ganzen EntlfiftungsprozeB bet Eistemperatur vornahmen, wodurch zwar die Zeit nicht verktirzt, eine evtl. Sch~digung der Zellen aber dutch O~-Mangel gem~Bigt werden sollte.

Es stellte sich nun heraus, dab diese MaBnahme gentigte, um das Gelingen der Thyroxinversuche mit einem Male zu verhindern. Wird vor dem eigentlichen Methylenblauversueh der mit Thyroxin versetzte Organbrei bet Eistem~oeratur evakuiert, dann erst auf die gewfinschte Versnchstemperatur gebracht und mit Mb. versetzt, so erfolgt keine Beschlennigung der Mb,-Entf~rbung. Die folgende Tabelle zeigt diese inter- essante Tatsache.

Tabelle I. T h y r o x i n b e s c h l e u n i g u n g der M e t h y l e n b l a u - en t f~ rbnng .

Zimmer temperatur Eistelnperatur

Thyro- Be- Thyro- Be- Organ xinkon- schleuni- xinkon- schleuni-

zentra- gung m Organ zentra- gung in t/on Prozent tion Prozent

Kaninchen- hirnbrei

JJ

l~aninchen- muskelbrei

Frosch- muskelbrei

I0 - 17

I0 - 13

10-9

I0-12

I0 - 14

IO- II

10 - II

10-- 14

10 - 14

10 - 12

I O - 1 2

+27 +32 +32 +25 + I 9

+ I 6 +14

+ 3 ~ +35 -}-33 -t-33

IZaninchen- hirnbrei

Frosch- muskelbrei

I O - 12

IO-- lS

IO-- 14

IO " 14

IO-- 14

10 - 12

IO- 12

IO- 12

I0-12

10- 12

IO- 12

- t - 2

+ 2 15 .

O - - 6

-t-14

+ 5 + 4 + 4 - -4

Dies beweist erstens, dab im Einklang mit unseren eben erwfLhnten Fermentversuchen das Thyroxin ant den Prozel3 der Methylenblauentf~krbung selbst v611ig unwirksam ist, weiferhin aber die noch wichtigere Tatsache, dab das Wirksam- werden des ThyroxillS an jene anaerobe Vorperiode des Thunbergschen Versuchs gekniipft ist, in welchem noch yon einer Wasserstoffabspaltung keine Rede sein kann -- well ja kein Aeceptor anwesend ist.

Die Erkenntnis, dab die Vorbedingung der Thyroxin- wirkung ein anaerober w~rmeempfirtdlicher ProzeB ist, d e r nichts mit der Wasserstofiabspaltung selbst zu tun hat,

886 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T .

fiihrte uns wieder zur bereits verlassenen Warburgschen Methode zurtick, um zu priifen, ob nicht durch Vorschalten einer anaeroben Periode auch eine Steigerung des O~-Ver- brauchs durch Thyroxin zu erreichen w~re. Unsere Erwar- tungen erwiesen sich als richtig, und unsere Freude war nicht gering, als es uns nach fast zweijghrigen vergebliehen Be- miihungen endlich gelang, den Sanerstoffverbrauch fiber- tebender Organzellen. n i t Thyroxin zu steigern. Werden ngmlich Organzellen unter Zusatz yon Thyroxin (das Opti- mum liegt auch hier bei etwa IO-~) in Luft oder k~inflichem Stickstoff bei 37 ~ 2o--3 ~ Minuten einfach stehengelassen and nach dieser Vorperiode in iiblicher Weise nach WARBUR~ gepriift, so findet regelm~iBig eine ~eschleunigung des O~- Verbranchs start, welche in unseren Versuchen zwischen i5- -4o % schwankte.

Tabe l le 2.

Organ

0~-Verbraach m cram pro 30 Mm. naeh Bebr'dtung i

ohne I mi t

Thyroxin

Zunahme in Prozent

Xaninchenmuskelbrei

Xaninchenhirnbrei

3 2 2 I

42 55 53 55 73 7 ~

I I 2

233

43 29 52 67 74 64 85 82

I35 285

34 38 23 2 I

39 13 16 16 2 0 i6

Die Wirkung klingt meist nach lO--2o Minuten ab und kann durch wiederholte anaerobe Bebrtitung nur dann wieder

~eo----b-r-- ~ eo~e,,~/~,,g-

' ~ a - ~80

~0---- l r 30 4~ #0 / 5 00 r

.'h'nuteu Abb. ~. Kaninchenhim. Das Unwirk- samwerden des zngeffigten Thyroxins

in der Oxydationsphase.

hervorgerufen werden, wenn immer wieder Thyroxin hin- zugeffigt wird. Dies ist eine h6chst wichtige Tatsache, welche zeigt, dab in der Oxy- dationsphase das Thyroxin selbst unwirksam wird (siehe Abb. 2).

Unsere Versuche zeigten also, dab das Thyroxin in den Zellen auf einen anaeroben ProzeB seine Wirknng entfaltet und dieser erst sekund~ir zur Lesehleunigung der Atmung Iiihrt. DaB es sich um anaerobe G~rung handeln diirfte, schien h6chst wahrscheinlich, lieg sich abet auch experimentell priifen. Seit PAS~UE ~0 wissen wit, dab die G~rung dutch die Atmung gehemmt-Mrd, dab also diese beiden Prozesse durch eine che- mische Reaktion verbunden sind, die nach ihrem Entdecker Pasteursche Reaktion genannt wird. WAt~BURG al entdeekte nun, dab der Blausguregthyl-

ester (Athylcarbylamin C2I - I~N ~--- C) die merkwiirdige Wirkung besitzt, elektiv die Pasteursche Reaktion zu l~hmen, ohne die Oxydationen oder die G~irungen selbst zu beeinflussen. Setzt man atmenden Organzellen Blans~nre~thylester (IO-a n) zu, so ~drd die aerobe Gbzung gleich der anaeroben, so dab also die Spaltungen durch die Verbrennungen nicht mehr gehemmt werden. Diese Erkenntnis benutzten wir, um die Art der Thyroxinwirkung welter aufzukl~ren. Denn handelt es sich in der Tat um die J3eschleunigung yon anaeroben G~rungen, so muB die Steigerung der Verbrennungen dutch Thyroxin auch ohne vorherige anaerobe Bebrtitung zustande kommen, wenn wit den Organzellen BlauMiure~thylester in wirksamer Konzentrat ion zusetzen. DaB dies tats~ichlich der Fail ist, zeigt folgende Tabelle:

14. J A H R G A N G . Nr. 25

Tabelle 3. X t h y l c a r b y t a m i n v e r s u c h e .

O~-Verbraueh in cmm pro ~5 Min.I unter Zusatz yon C~HsN = C

. . . . . . . Zuaahme in Organ ohne [ mit Prozent

Thyroxin

Xaninchenhirnbrei . . .

Kaninchenleberbrei . . .

35 41

Xaninchennierenschnitte. Meerschweinchenleber-

schnitte .......

22. J U N I I935

4 ~ 49 54 62

Qoo = 9 Qo., = IO

Qo, = 3,5 Qoo = 4,3 Qo~ = 4,5 Qo~ = 5,2

--II7 19 I4

I I

25 I5

An allen geprfiften Organen, n i t Ausnahme des Muskels, l~Bt sich unter Zugabe yon Athylcarbylamin trotz guter O2-Versorgung eine Beschleunigung der Zellatmung dnrch Thyroxin herbeifiihren*. Dieses Versuchsergebnis scheint uns ~ch t ig , well damit der Beweis erbracht war, dab das Thyroxin in der Ta t primfir auf die anaerobe G~rung seine Wirkung entfaltet, and wo diese durch Verbrennungsprozesse unterdrt~ckt ist, das Thyroxin unwirksam bleiben muB, sobald aber dutch Sanerstoffarmut oder dutch L~hmnng der Pasteurschen 1Reaktion die Spaltungsvorg~inge unbehindert ablaufen, das Thyroxin sofort wirksam wird.

Die n~ichste Frage war freilich, welche Art der Spaltungen durch Thyroxin eine Beschleunigung erffitlrt. Zuerst war an die ZnckerspMtung zu denken; schon deshalb, well sie sich am leiehtesten nachweisen l~iBt. Allerdings waren die An- gaben der Literatur, naeh welchen die atkoholische G~rung der Here dutch Thyroxin beschleunigt wird (ABD~RHALI~EN *~, TOIv l ITA 3a, R O S E N O W a4) ftir uns nieht gut zu verwerten, denn das Thyroxin wurde in jenen Versuchen in o, 5 - i proz. Kon- zentration geprtift, was physiologisch freilich nicht in Betracht kommt.

Wir priiften die ~Tirkung des Thyroxins auf die anaerobe Glykolyse in physiologischen Konzentrat ionen an Organ- schnitten naeh WARBURa and hatten die interessante Beob- achtung gemacht, dab sie nicht nur nicht gesteigert, sondern ganz wesenflich gehemmt wird. Im Einklang damit fanden wit aueh, dab die Thyroxinwirknng ant die Verbrennungen dnrch Dextrosezusatz eine Hemmung eri~hrt.

Tabe l l e 4.

Organ

Kaninchen- leber . . . .

Kaninchen- muskeI . . .

ThyroxinMrkung

auf Atmung

T it-( Dextrose i

o I + 6 % --i2%[

+33% --I4%

auf Glykolyse DKfe-

ohne ] mi t renz !

Thyroxin

Diese Tatsachen tenkten~unsere Anfmerksamkeit ant die Eiweil?stoffe, da yon WARBURG 35 gezeigt wurde, dab die Ammoniakbildung atmender Zellen durch Dextrose gehemmt wird. Wir priiften also im folgenden, ob in jenen Versuchen, ill welchen das Thyroxin die Verbrennungen steigert, dies n i t ehler vermehrten NH3-Bildung einhergeht.

Die Versuche zeigten, dab dies regelm~t3ig der Fail ist, und dab die Thyroxinbeschleunigung der Atmung und die Zunahme der NHs-Bildung parallel gehen.

Diese Versuchsergebnisse standen in gutem Einklang n i t Beobachtungen yon ABDERHALDEN und FRANCKES% Won ~ ' E I L u n d L A N D S B E R G a7 a n d y o n S I M O N ~s f i b e r d i e S t e i g e r u n g

der Autolyse, also der postmortaten Eiweil3spaltung dutch Schilddrtisenstoffe bzw. Thyroxin.

Dureh diese Untersuehungen schein% uns also die Thyroxin- wirkung ill den wesentlichen Punkten gekl~rt zu sein: Es kann nicht mehr daran gezweifelt werden, dab das Thyroxin

* ])as Versagen tier ~A2aylcarbylaminwirkung am Muskel finde~ darffl seine Erktarung~ dab die im zerkleinerten Muskel gebildete Milchs~ure wahrscheinlich gen/]gt, am der~ Blaus~ureester in Amin und Arneisens~nre zu spaltem

C,H~N = C + 2H20 = C2H~NH~ + HCOOH.

22. J U N I 1935 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . 14 . J A H R G A N G . N r . 25 887 T a b e l t e 5.

Organ

I~aninchenmuskelbrei .

Kaninchenmuskelbre i .

Thyroxinsteigerung

Kaninchenhirnbre i . .

Atmung in Prozent

+13 +15 + 3 3

+ 3 - - 2

+ 6 + 2

+ 5

NH~-Bildung in Prozent

+ 1 4 + 3 4 + 8 4

- - 2

o

+ 9 - - I

+ 4

Bemerkung

Bebrfitet

Nicht bebrt i te t

in de r Zetle se lbs t angre i f t . Vie l le ich t n o c h e indrucksvoI le r als a n Organze l l en k a n n dies gezeigt werden , w e n n wir die T h y r o x i n w i r k u n g a n n i ede ren Lebewesen , z. t3. der Bi~eker- he/e, prt i fen . E s zeigte sich, dal3, ~hn l i ch ~ i e a n f ibe r l ebenden Organze l len , a u c h a n Hefeze t len eine m/ tch t ige T h y r o x i n - b e s c h l e u n i g u n g de r A t m u n g z u s t a n d e k o m m t . Dies l~igt s ich d u t c h un te r schwel l ige D o s e n yon Blaus~iure sowie d u r c h A t h y l c a r b y l a m i n z u s a t z m i t L e i ch t i gke i t zeigen.

TabelIe 6 ] 3 g c k e r h e f e .

O..-Verbrauch in cram pro 6o Min .

Thyroxin ( I o - * - - I 0 - n ) ]

Zunahme ia Prozent

Zusatz

183 295 . 61 CNK m/600 63 112 77 CNK r~ 81 157 93 CNK ra/60o

lO 3 145 4 ~ C2H~N = C m/~00

W a s die Art der T h y r o x i n w i r k n n g be t r i f f t , so kaf ln m i t S i c h e r h e i t gesag t werden , dab p r im/ t r n i c h t die V e r b r e n n u n g e n , s o n d e r n die a n a e r o b e n S p a l t u n g e n , n n d zwar die Eiweifl- spaltung b e t r o f f e n w i rd u n d w ah r s che i n I i ch die en l t s t andenen S p a l t p r o d u k t e - - yon den Aminos / tu r en i s t dies s chon aus f r ~ h e r e n U n t e r s u e h u n g e n b e k a n n t -- zu e iner S t e ige rung der A t m u n g ff ihren.

E s sei h i e r e rw/ thn t , d a b HAFFNER 39 a n t G r u n d de r ]3eob- a c h t u n g , d a b die b e k a n n t e T h y r o x i n w i r k u n g a n t die Me ta - m o r p h o s e yon K a u l q u a p p e n d u r c h Blaus~iure n i c h t g e h e m m t wird , die H y p o t h e s e aussprach , dab das T h y r o x i n au f die a n a e r o b e P h a s e des Zel lebens se ine W i r k u n g en t f a l t e t , was d u t c h u n s e r e Ve r suche best~i t igt wird.

Seh r i n t e r e s s a n t s c h e i n t u n s die Ta t sache , dab s~mf l iche Ergebn isse , f iber die ich b i she r be r i ch te t e , a n den O r g a n e n normaler Tiere m i t d e m e r s t en w a r m e n F r f i h j a h r s t a g (im v e r g a n g e n e n J a h r s chon y o n Mi t re F e b r u a r ) v e r s a g t e n a n d e r s t yon E n d e J u n i a n wieder m i t S i che rhe i t zu r e p r o d u z i e r e n waren , i ] b e r j ah resze i t l i che S c h w a n k u n g e n der Schi lddr f i sen- f u n k t i o n s ind viele B e o b a c h t u n g e n b e k a n n t . DaB a b e t die T h y r o x i n w i r k u n g selbst , a n f ibe r l ebenden Organze l l en y o n der J a h r e s z e i t a b h ~ n g t , w a r b i s h e r u n b e k a n n t . E s ze ig te s ich we i t e rh in , d a b dieses R e f r a k t ~ r w e r d e n de r Organze l l en yon den I n k r e t f u n k t i o n e n des O r g a n i s m u s b e d i n g t ist. I m Vor- f f f ih l ing (im vo r i gen J a h r in den M o n a t e n Februa r /M/ t rz ) k o n n t e n ~ m h c h diese F r i i h j a h r s h e m m u n g de r T h y r o x i n - w i r k u n g d u t c h E n t f e r n u n g de r Sch i lddr i i se n o c h b e h o b e n werden . Von Apr i l angefangen , v e r s a g t e n a u c h die Organe schi lddrf i senloser Tiere, u n d es k o n n t e n n u r m e h r geschIechts- un re i fe Tiere v e r w e n d e t werden , a b e t a u e h a n diesen w a r die T h y r o x i n w i r k u n g unregetm/tBig. Ff i r N a c h u n t e r s u c h u n g e n e igne t s ich also das F r f i h j a h r n ich t . E i n e n / there P r f i fung dieser Ve rhMtn i s s e h a b e n wir ffir die n i i chs t en M o n a t e in A u s s i c h t g e n o m m e n * .

Al le U n t e r s u c h u n g e n , f iber die b i she r b e r i c h t e t wurde , bez i ehen sich, wie wir sahen, a n t die W i r k u n g des T h y r o x i n s

* Anmerk~nf f bei der Ko~rektur : In diesem J a h r (x935) t rat die Thyroxin- unempfindlichkeit der Organe trotz sehr kal ter Wi t te rung fast zur selben Zeit (Ende Februar) ein wie im vergaugenen, so dab sie yon der Wit terung unabh~ingig dutch die Jahreszeit bedingt ist. Auch konnten wit eben feststellen, dab nicht nur Warm- blfiterorgane, sondem auch Froschmuskeln unempfindlich werden, so dab auch die weiter unten beschriebenen Versuche am Froschgastrocnemius seit Anfang Mfirz versagen.

auflerhalb des Organism~. Es e r s c h e i n t zweifellos Ms F o r t - s c h r i t t , d a b es d a m i t ge lungen i s t , die T h y r 0 x i n w i r k u n g auf die Z e l l a t m u n g sozusagen s y n t h e t i s c h a u f z u b a u e n u n d da- d u r c h seine B e d i n g u n g e n au~zukl/ tren.

E i n e zweite, n i c h t m i n d e r wichf ige F r a g e lag a b e t n o c h vo r uns. W i e lassen s ich die a n der Zelle ~estgeste l l ten T a t - s a c h e n m i t den im O r g a n i s m u s b e o b a c h t e t e n T h y r o x i n - w i r k u n g e n in E i n l d a n g b r i n g e n ?

Die b e k a n n t e Ta t s ache , d a b wi r n a c h T h y r o x i n v e r a b - r e i c h u n g n i c h t sofort , s o n d e r n e r s t n a c h e iner L a t e n z y o n 1 2 - - 2 4 S t u n d e n eine S t e ige rung de r V e r b r e n n u n g e n beob- ach ten , i s t ohne Zweifel i m W i d e r s p r u c h m i t unse re r Fes t - s te l lung, d a b die T h y r o x i n w i r k u n g , i n so fe rn die B e d i n g u n g e n daf i i r f i b e r h a u p t v o r h a n d e n sind, a n isoHerten Zel len sofor t e inse tz t .

Allerdings sahen wir, dab die wirksamen Konzentra t ionen so geringe sind, wie Me im Tierversuch niemals verwirkl icht wurden und was noch wichtiger ist, dab Konzent ra t ionen yon Io- s berei ts unwirksam sind und solche fiber I O - ~ - - i o - 7 sogax oft eine t t em- mung der Verbrennungen herbeiffihren. Wenn wir nun einem Hund yon etwa io kg i mg Thyroxin eingeben, so bedeute t das eine t (onzentra t ion in seinen S~tten yon i o - 6, und wenn wir eine gteich- mfiBigeVerteilung auI die ganze KSrpermasse annehmen, eine solche yon IO -7, die dureh ihre H6he immer noch unwirksam sein rout3. Um eine optimale Wirkung zu bekommen, muB das verabreiehte Thyroxin im K6rper noeh etwa millionenfaeh verdi innt werden. Die DoNs yon 1 mg Thyroxin w~kre also gerade ausreichend, um den O.z-Verbranch der Organe eines Lebewesens yon etwa ioo ooo kg Gewicllt zu steigern, and so schien es nicht ausgeschlossen, dab die Latenz der Wirkung dadurch bedingt ist, dab die Konzen- t ra t ion des verabre ichten Thyroxins erst durch Aussche/dung and Zerst6rung bis zur wirksamea Grenze verminder~ werden muff. Um diese M6glichkeit zu priifen, h a t t e n wir a n Hunden, die mi t Curare immobilisierf waxen, im Wi~rmekasten den Sauerstoff- verbrauch fortlaufend best immt, abet durch intraven6se Ver- abreichung der notwendigen Minimaldosen kein einziges Mal eine Steigerung der Verbrennungen beobachten k6nnen.

Tabetle 7. O 2 - u y o n k u r a r i s i e r t e n H u n d e n .

O~-Verbrauch in ccm pro 5 Mira i Versuchsdatum vor nach Anderung in Prozent

Thyroxin IO- :o)

15 . I. 1934 . . . . . 373 383 + 3 16. I. 1934 . . . . . 5 ~ 512 -- 17 . I. 1934 . . . . . 414 420 + I 20. I. 1934 . . . . . 590 572 - -3 23. I. 1934 . . . . . 496 521 -t=.5

D e r W i d e r s p r u c h zwischen T h y r o x i n w i r k u n g au f die Zelle u n d T h y r o x i n w i r k u n g i m Organ i sn lus sch ien also schwer t~berbrf iekbar . Seh r b e m e r k e n s w e r t s ch i enen ~Versuche y o n EULER 4~ a m k t ins t l i ch d u r c h s t r 6 m t e n H i n t e r b e i n des H u n d e s . Diese r F o r s c h e r l a n d n/ tmlich, daB, w e n n m a n d e m de- f i b r in i e r t en B l u r T h y r o x i n in e iner E n d k o n z e n t r a t i o n y o n lO -1~ zuse tz t , de r O~-Verbrauch b e d e u t e n d a n s t e i g t %Vir b a t t e n diese Ve r snche w i e d e r h o l t and gefnnden , d a b diese

Tabelle 8. I s o l i e r t e s H u n d e b e i n , O ~ - V e r b r a u c h p r o K i l o g r a m m / M i n .

Versuch yore

25. I. I934 9- II.

22. II. 7. XII.

12. XII. IO. I. 1935 16. I. 25. I .

16. Xl I . 1933 6. I I . 1934

IO. II . 2. I I I . 6. H i .

IO. I.

Vor i Nach

I 'hyroxin (Endkonz. xo - lo

4,3 5,7 4,5 3,8 3,7 4,3 3,8 6,7

6,7 3,I 4,6 4,3 3,2

:2,2

4,4 5,5 4,5 4,2 3,5 4,7 3,8 6,7

8,6 3,8 5,4 4 , 0

3,9

2,9

Anderung in Prozent Bemerkung

+ i o 5 ;9

+ 2 8 + 19 + 1 7

+227 +31

Entgif te tes Blur

J, ~J

Giffblut

20 Minuten Er- stickung

888 K L I N I S C H E W O C H E N S C H

Vr mlr dann zustande kommt, wenn man das de- fibrinierte Blur, wie es EULER t a t , ; ' o n seinen Giftstoffen nu t unvollkommen befreit und dadurch oder dutch Erstickung die Muskelzellen seh~digt. Wird das defibrinierte Blur abet, wie es STARLING lehrte, erst durch eine Lunge entgiftef, so ftihrt Thyroxin zu keiner Steigerung des Oz-Verbrauchs.

Diese Fes• war ft~r das weitere Verst~ndnis der Thyroxinwirkung besonders tinter pa• Bedingungen yon Wichtigkeit. Seit WARBIJI~G wissen wit ngmlich, dab jede Sch~digung der Zelle zu einer L~hmung der Pasteurschen Reaktion fiihrt. Es genfigt, wenn man Organzellen schlecht mit O2 versorgt oder auf 4o--41 ~ erw~rmt, dab die anaerobe G~rung trotz Atmung in vollem MaBe einsetzt und dadurch, wie wir sahen, das Thyroxin sofort ~drksam wird. So erklfxen sieh unsere alten Versuche *x, wonach jede nntersuchte Sch~di- hung der Organe, sei es dutch ]31aus~ure, Chloroform, t6d- lichen Hunger, Bakterientoxine oder Fieber, zu Stoffwechsel- i~nderungen ~fihrten, welehe an die Anwesenheit der Schild- drtise geknfipft sind, und zwar nieht, weil -- wie wit damals folgerten -- diese Sch~dlichkeiten eine gesteigerte Fnnkt ion der Schilddrfise bedingen, sondern well sic dutch Zellsch~di- hung bedingte L~hmung der Pasteurschen Reaktion, ~hnlich wie ~thylcarbylamin, das im Blute kreisende Thyroxin wirksam werden lassen. In gleicher Weise erkl~ren sich ungezwungen aueh jene Eulersehen a2 Versuche, in welchen bei sehr niedriger Sauerstoffkonzentration das Thyroxin auf Frosehmuskelzellen auch im Warbnrg-Apparat wirksa~ ist mid wahrscheintieh anch die bekannten Erstickungsversuche ASHERS 48, in welchen die t l irnzellen zufolge einer -- erst durch O,-Armut bedingten -- SchAdigung yon dem im Blur kreisenden Thyroxin erregt werden.

So wichtig auch diese Feststellung far die Deutung ~lterer Befunde so~de fiir die pathologisehe Rolle des Thyroxins sein m6gen, iassen sie immer noeh die Frage unbea~twortet, warum nnter normalen Bedingungen das dem Blur zugeffigte Thyroxin zun~chst unwirksam ist und erst nach einer langen Latenz seine Wirkung entfaltet. Es ist nicht zu leugnen, dab diese Tatsache gegen eine direkte Zellwirkung des Thyroxins spricht und man immer wieder daran denken muB, ob nicht doch eine zentralnerv6se Komponente mit im Spiele ist. Um dieser M6glichkeit einmat auf den Grund zu gehen, bat ten wit folgende Versuche ausgefiihrt:

Es wurde schon frtiher erw~hnt, dab Organe von Tieren, welehe mit Thyroxin vorbehandelt waren, aus dem K6rper herausgenommen einen h6heren O~-Verbrauch zeigen als die Organe normaler Tiere. Diese Versuche sehienen h6chst wichfig, denn sie zeigten, dab das Thyroxin in den Organen auch nach Abtrennung vom Nervensystem voll wirksam ist. Diese Versuche wurden so angestellt, dab die Organe yon normalen und mit Thyroxin behandelten Tieren miteinander verglichen wurden. Mit Riicksicht auI die Wichtigkeit der Versuehe schien eine Wiederholung an den Organen ein und desselben Tieres vor und nach der Thyroxinbehandlung not- wendig. Nach vielen Voruntersuchungen erwiesen sich die Nieren als sehr geeignet far derartige Versuche, denn zwei- zeitig den Tieren entnommen, sind die Qo~-Werte der beiden Nieren die gIeichen. Es lieg sich nun zeigen, daB, wenn man z~dschen den zwei Nephrektomien Thyroxin injiziert, die zweite Niere in der Ta t immer einen hSheren Oe-Verbraueh zeigt.

Nun schien diese Feststellung geeignet, um die Rolle des Nervensystems zu kl~ren. Zu diesem Zweck hatten wit Kaninchen beide Nieren vollst~ndig entnervt nnd nun die Wirkung der Thyroxininjektionen auf den O~-Verbrauch der zweiten Niere geprfift.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengestellt. Es ergibt sich daraus das iiberraschende Ergebnis, dab

trotz Thyroxinzufuhr am entnervten Organ ein gesteigerter O~-Verbrauch vermiBt wird. Nachdem nun die beschleunigte Atmung, wie wir sie am nicht entnervten ansgeschnittenen Organ beobachteten, nur yon jenem Thyroxin herrfihren konnte, welches im K6rper yon der Niere aufgenommen wurde -- ist doch nach Abtrennung vom Organismus eine zentral-nerv6s bedingte Wirkung ausgeschlossen --, so besagt

R I F T . 14 . J A H R G A N G . Nr. 25 22. J U N I I935

Tabelle 9. Qo~-Werte der Nie ren yon K a n i n c h e n .

Thyroxininjektion Differenz in mg Prozeat

I Tage I,O . . . . .

4 Tage 0,5 . . . . . 4 Tage o,5 . . . . .

m

4 Tage 0, 5 . . . . . 4 Tage 0,5 . . . . . 4 Tage 0, 5 . . . . .

I. Niere I I . Niere

4, 6 4,3 4,3 4,5 3,o 4,1 3,9 4,6 5,6 6,7

Denerviert 4,5 4,9 3,5 3, 8 5,4 5,6 5,8 5,7 6,2 5,9 5,9 6,1

- - 6 + 4 +37 + I8 +20

+ 9 + 9 + 3 - - 2

- - 4 + 4

dieser Versuch, dab die A~]nahme des rAhyroxins durch die Organzellen nu t bei intakter Innervat ion m6glieh ist. Dies legte den Gedanken nahe, dab das Thyroxin zun~chst vom Nervensystem atffgenommen, auf dem Wege der peripheren Nerven in die Organzellen wandert -- ~ e wit es (allerdings in entgegengesetzter Richtung) fiir das Tetanustoxin seit den Untersuchungen -con MEYER und RANSOM 44 w i s s e n . Diese M6glichkeit priiffen wir auf folgende Weise:

Es werden die 2 Unterschenke] eines Frosches unter Schonung der Nerven abgetrennt in eine feuchte Kammer gelegt. Das zentrale Ende des einen Nerven taucht in einer L~nge yon etwa I em in Ringer-L6sung, jenes des anderen in Thyroxin-Ringer (Io-1~). Die Nervmuskelpr~parate werden bei 16--18 ~ 2o--4o Stunden stehen- gelassen, dann die Gastrocnemii pr~pariert, zerkleinerf und auf O~-Verbrauch im Warburg-Apparat geprfift.

Das Ergebnis zeigt Tabelle IO.

TabelIe" IO, S a u e r s t o f f v e r b r a u e h yon i,o g G a s t r o c n e m i u s in 3 ~ Minu ten .

N, ischlad, I in Ringer- N. ischiad. I I in Thyro- 15sung xin-Ringer

5 ~ 62 5 ~ 66 5I 67 73 88 37 46 61 77

Zunahme in Prozent

24 32 31 2O

24 26

Die Versuche zeigen, daB Thyroxin in der Ta t durch den Nerven wandert und auf diesem Wege in die Organzellen einzudringen vermag*. DaB dies auch im Organismus der Fall sein dfirfte, daffir sprechen auBer unseren eben angeffihrten Nierenversuchen folgende Tatsachen: Erstens die Iange Latenz der Thyroxinwirkung, weiterhin die BeObachtung yon SCItlTTJ~3NttELM und EISLER 45, nach welcher durch Verab- reichung yon Thyroxin der Jodgehalt yon Zwischenhirn und Tuber einereum bis auf das Zehnfaehe ansteigt, nm innerhalb 12--24 Stunden wieder auf die Norm herabzusinken. SchtieB- iich die ~3berlegung, wetche den ganzen Mechanismus der Thyroxinwirkung im Organismus verst~ndlich macht: An der Zelloberfl~che -- dem Sitz der Verbrennungen -- kanu das Thyroxin seine Wirkung, wie wir sahen, nicht entfalten, weiI das Substrat seiner Wirkung -- die G~rung -- durch die A~ntmg unterdrfickt wird. Dort aber, wo der Nerv mit der Zelle sich vereint, gewinnen die Spaltungen die Oberhand, wissen wir doch ans der Muskelphysiologie, dab durch den Nervenreiz nicht die Verbrennungen, sondern die Spaltungen in Gang gesetzt werden. Soil also das Thyroxin in der Zelle wirksam werden, so muB es mi t Umgehung der Zelloberfl~che in jenes sauerstoffarme Innere gelangen, wo die Spaltungen sich vollziehen. Dafar gibt es aber offenbar nu t eine M6glich- keit: Auf dem Wege der Nerven in das Zellinnere sich gleich- sam einzuschleichen. So wird dieser eigenartige Mechanismus der Verteilung des Thyroxins, den unsere Versuche erschlossen haben, zugleich die Erkl~rung fiir seine Wirksamkeit. Es

* Es sei erwShnt, daft diese Nerve~wanderung des Thyroxins nut am lebenden Nerven stattf indet. Waren nSmlich -- wie in einigen Versuchen -- am Ende tier Versuchszeit die Nerven unerregbar, so war der O~-Verbrauch beider Gastrocnemii gleich both.

~2. JUNI 1935 K L I N I S C H E W O C H E N S C t I R I F T . 14. J A I I R G A N G . N r . 25 889

e r 6 f f n e t s ich d a m i t e in neues , f r u c h t b a r e s G e b i e t de r E r - k e n n t n i s , welches zu e r fo r sehen die A u f g a b e kf inf t iger U n t e r - s u c h u n g e n sein mnt3.

2v'aehtrag bei der Korrel~tu:r. W~hrend der Drucklegung dieses -- bereits am 4. Februar 1935

gehaltenen -- Vortrages, erschien eine Arbei t yon K. OB~RDISSE und E. RODA [Arch. L exper, Pa th . ~78, 252 (I935)], in welcher ebenfatls die Rolle des Nervensystems bei der Tyroximvirkung ge- prt~ft wurde, und zwar in ~hnlicher "Weise, wie wir es ta ten, an der en tnerv ten Niere thyroxinbehandel te r Kaninchen. Im Gegensatz zu mlseren Ergebnissen wurde der O~-Verbrauch auch der ent- ne rv ten Niere erh6ht befunden und somit jeglicher EinfluB des Nervensystems abgelehnt. Eine Vgiederholung bzw. Nachprt~fung dieser Versuche ergab IoIgendes:

I. Naeh Durchschneidung der Nierennerven haben wir im Gegensatz zu OBlgRDISSE und RODA die Nervenstt tmpfe sowie die Nierengef~Be stets mi t 5proz. PhenollOsung bepinselt . Dies erwies sieh als wesentlich, denn die \u unserer Versuche ohne Phenolanwendung ergab wie bei OBERDISSE und I~ODA ge- steigerten O~-Verbrauch auch der en~nervten Niere. Dies ist im Einklang mi t unserer Feststellung, dab der durchschnittene peri- ~2here Nerv, insofern er am Leben erhal ten wird,raus einer sehr ver- dann ten L6sung, also offenbar auch aus Blut und Lyanphe, Thyroxin aufn immt und den Organzellen zufiihrt.

2. E in weiterer Unterschied bes tand in der Dosierung. Die yon OBX~DlSSE und RODA angewendeten, akute Abmagerung be- wirkenden, also schon toxisehen Dosen, steigern auch naeh Phenol- behandIung, wie wi t je tz t in ~be re ins t immung mi t OBm~DtSSE und RODA fanden, den O~-Verbrauch der en tnerv ten Niere. Diese in der TatTrein periphere Thyroxinwirkung mag vielleicht schon dutch e i n e Sch~digung der Nierenzellen (L~hmung der Pasteurreaktion) bedingt sein, wie w i r e s filr das isolierte Hundebein zeigen konn ten . Hieraus erklar t sich ~fir uns, dab zufolge zweier methodischer Unter - schiede (Unterlassung der Nervenabt6 tung und ~3berdosierung) die eigenartige Rolle des Nervensystems, d ie sich dann am Frosch- gastrocnemius d i rekt nachweisen lieB, yon den Autoren iibersehen werden muBte. Versuche zur weiteren Prafung dieser VerhMtnisse sind im Gange.

L i t e r a t u r : ~ Hoppe-Seylers Z. xz9, I I (1922). -- a Biochem. Z. 187, 324 (1927). -- ~ Biochem. Z. I97, 152 (1928). - - ~ Biochem. Z. 2zz, 468 (I929). -- ~ Biochem. Z. 205, 481 (1929). -- ~ Arch. f. exper. Pa th . 95, 181 (1922). -- ~ Klin. ~%chr. 1924, 57- -- s Skand. Arch. PhysioI. (Berl. u. Lpz.) 47, Suppl. 225 (1925). -- ~ Klin. Wschr. 1933 , 671. _ x0 Biochem. Z. 145, 154 (1924). -- ~ Klin. Wschr. 1928, 504 . -- xa Klin. Wsehr. 1925, lO53. -- ~ Z. Biol. 90, 327 (193 o) -- Amer. J. Physiol. 77, 12 (1924). -- ~t Arch. f. exper. Pa th . 15 z, 341 (I93o). -- ~ Dtsch. Z. Chir. 200, 138 (1927). -- x~ Arch. f. exper. Path . 157, 178 (I93O). -- ~ Arch. f. exper. Pa th . 162, 15 ~ (1931). -- xs Amer. J. Physiol. 61, 30o (1922). -- x~, ~0, ~x (zit. nach ~a). -- ~ Klin. Wsehr. 1932, 17o5. -- ~a Arch. in te rna t . Pharmacodynamie 38, I(Sep.) (I93o). -- ~a O. ~rAgBIJRG, ~ b e r die ka ta ly t i schen Vv'irkun- gen der lebendigen Substanz. Berlin : Julius Springer 1928. - ~ t{. WIEL&ND, IJber den Verlauf der Oxydationsvorg~nge. S tu t tga r t : Fe rd inand Enke I933. -- ~ Skand. Arch. Physiol. (Berl. u. Lpz.) 4 z, 77 (1921). -- ~ Skand. Arch. Physiol. (Berl. u. Lpz.) 52, 187 (1927) . _ ~s Skand. Arch. Physiol. (Berl. u. Lpz.) 58, 43 (1930). - - ~ Skand. Arch. Physiol. (Berl. u. Lpz.) 58, 65 (~93o). -- ~0 Null. Soc. Chim. biol. Paris 186I, 79. -- st O. WAgBIJt~G, Biochem. Z. 172, 432 (1926). -- s~ Fermentforsch. 6, 149 (1922). -- s~ Biochem. Z. ~31, 175 (1922). -- ~ Biochem. Z. I59, 235 (1925). -- ~ Biochem. Z. I52, 333 (1924)- -- a~ Fermentforsch. 9, 485 (1928). -- s~ Biochem. Z. 207, 186 (1929). -- ~s Biochem. Z. 215, lO2 (1929). -- s~ Klin. W'schr. 1927, 1932. -- ~0 Arch. in te rna t . Pha rmacodynamie 42, 278 (1932). -- G. MANS~ELD U. ~ i t a rbe i t e r , Pfltigers Arch. 143, 157 (1912) ; ~5 z, 23, 5 ~ , 56 (1913); ~61, 399, 488, 492, 502 (1915); I8x, 249 (192o) -- ~I Biochem. Z. 179, 186(1926). - - ~ Klin. \u I933, 671. _ a a Bio- chem. Z. 87, 359 (1918). -- 4~ Arch. f. exper. Pa th . 49, 369 (19~ -- 4~ Klin. Wsehr. 1927, 1935.

EINE ERFOLGREICHE SCHUTZIMPFUNGS- METHODE GEGEN POLIOMYELITIS.

Von

J o ~ A. Koz.5~m~. Professor. der Medizirs an der Temple Universit~t trod Direktor des Forsehungsinstitutes

far Dermatologie Philadelphia (USA.).

I3em~ihungen, die d a r a u f g e r i c h t e t s ind, e ine s ichere u n d w i r k s a m e M e t h o d e de r S c h u t z i m p f u n g gegen Po l iomye l i t i s (spinale K i n d e r l ~ h m u n g , HEINE-1V[EDIN) b e i m M e n s c h e n zu

l inden , s ind aus fo lgenden Gr f inden auss i ch t s r e i ch : Die Po l iomyel i t i s i s t als V i r u s e r k r a n k u n g aufzufassen n n d y o n d a u e r n d e r I m m u n i t ~ t gefolgt ; e ine W~ederho lung des An- falls i s t s eh r s e l t en ; u n d die ~ Ieh rzah l de r Vi russ tof fe s c h e i n t seh r w i r k s a m e i m m u n i s i e r e n d e E i g e n s c h a f t e n zu bes i tzen .

B e d e n k t man , d a b die S t e r b l i c h k e i t f a r ve r seh i edene E p i d e m i e n 7 , 3 - - 4 3 % aufweis t u n d d a b bis zu 2 5 - - 4 0 % v e r b l e i b e n d e LfiJamungen b e o b a c h t e t wurden , so i s t t ier Anspo rn , eiue w i r k s a m e S c h u t z i m p f u n g zu f inden, groB.

Die H~Lufigkeit der A t t a c k e n k a n n , w e n n m a n yon Ep i - d e m i e n abs ieh t , als ger ing beze i chne t w e r d e n ; die E r k r a n k u n g t r i t t a n s c h e i n e n d a b e r a l l auf, u n d m a n h a t den E i n d r n c k e iner z u n e h m e n d e n H~uf igke i t ; dies g i l t f a r spo rad i sche Fglle wie a n c h f a r E p i d e m i e n .

N u r e in A n t i k 6 r p e r i s t h in s i ch t l i ch e iner s i che ren Be- z i ehung zu Res i s t enz gegen u n d I m m u n i t ~ t bei Po l iomye l i t i s b e k a n n t . Dieser sog. An t i~d rusk6rpe r i s t i m S e r u m e n t w e d e r s chon normale rwe i se v o r h a n d e n oder e n t s t e h t w ~ h r e n d des Anfa l l s ; er n e u t r a l i s i e r t das Vi rus in vitro. M a n n i m m t an, d a b die jenige Menge y o n A n t i k 6 r p e r in 0,5 ccm Serum, die wen igs t ens i o m i n i m a l e k r a n k m a c h e n d e n D o s e n y o n Affen- pa s sagev i ru s zu neu t r a t i s i e r en ve rmag , e ine w i r k s a m e ResG s t enz ve r l e ih t 1.

Es k a n n j edoch wahrsche in l i che rwe i se .Res i s tenz gegen Po l iomye l i t i s v o r h a n d e n sein, ohne d a b de r Naehwe i s dieses A n t i k 6 r p e r s i m B l u t e get ingt . Diese Gewebs res i s t enz i s t e n t w e d e r als Sens i t i v i e rung de r K6rpe rze l l en gegeu das Vi rus aufzufassen , d. h. im Ansch luB a n I n f e k t i o n oder Schu t z - i m p f u n g t r i t t r a s c h A n t i k 6 r p e r b i l d u n g auf ; ode r es b e s t e h t e in T y p u s de r Res is tenz , de r als , , R e i f e i m m u n i t ~ t " b e z e i c h n e t wi rd u n d d u r c h die phys io logische A k t i v i t / i t de r Gewebe b e d i n g t ist.

De r A n t i k 6 r p e r f inder s ich i m B l u t e v o n u n g e f ~ h r 83 % der N e u g e b o r e n e n . Mi t te l s S e r u n m e u t r a l i s a t i o n s p r o b e n k o n n t e bei 29 Kinde ru , die j i inger als 4 J a h r e w a r e n (9 F~lle de r Serie des Verfassers s ind h ie r inbegr i f fen) , gezeigt werden , d a b die N e u t r a l i s a t i o n des Vi rus in 79,2 % n i c h t e i n t r a t ; an - s c h e i n e n d b e s t a n d also Krankhe i t s empf / ing l i chke i t~ . Das S e r u m y o n 159 K i n d e r n in de r A l t e r s g r u p p e y o n 5 - - 1 4 J a h r e n (20 F/ille de r Serie des Verfassers s ind h ie r inbegr i f fen) w u r d e au f das B e s t e h e n y o n A n t i v i r u s k 6 r p e r u u n t e r s u c h t ; sic w a r e n in e t w a 45,5 % de r FMIe n i c h t v o r h a n d e n . Diese lbe U n t e r - s u c h u n g w u r d e f a r 128 F~lle j ense i t s des 15. L e b e n s j a h r e s anges te l l t (meis tens E rwachsene ) , u n d die Sera yon 24 ,7% der FXlle w a r e n n i c h t ims t ande , das Vi rus zu neu t ra l i s i e ren .

E s i s t d a h e r s eh r wahrsche in l i ch , d a b es i ibera l l e inen grol3en H u n d e r t s a t z yon e m p f a n g l i c h e n P e r s o n e n g i b t ; dies gi l t besonde r s f~r K i n d e r u n t e r h a l b y o n IO J a h r e n . E ine s ichere u n d w i r k s a m e S c h u t z i m p f u n g s m e t h o d e is t d a h e r d r i n g e n d el 'wfinscht, besonde r s in E p i d e m i e z e i t e n . D a z u k o m m t , d a b die I n j e k t i o n y o n .AmtiviruskSrper e n t h a t t e n d e m Norma l - ode r K o n v a l e s z e n t e n s e r u m eine n u r s eh r kurz - dauerude , pass ive Immuni t /~ t ve r le ih t .

N i m m t m a n n u n an, d a b da s ]3es tehen v o n A n t i v i r u s - kSrpe r Lm N o r m a l s e r u m d u r c h e inen a s y m p t o m a t i s c h e n ode r u n e r k a n n t e n Ver l au f de r E r k r a n k u n g b e d i n g t i s t u n d d a b die B i l d u n g a n s c h e i n e n d le ich t s t a t t f i n d e t , so he iBt das, d a b fiir empf~ng l i che I n d i v i d u e n dasse lbe y o n der A n w e n d u n g des Schu tz impfs to f f e s e r w a r t e t w e r d e n dar f .

Die jenigen , die a n n e h m e n , d a b de r ProzeB de r na t i i r l i chen I m m u n i t ~ t (was i m m e r ma l l d a r u n t e r v e r s t e h t ) gen i igend ist, s ind im I r r t u m ; viele I n d i v i d u e n u n d besonde r s K i n d e r werden y o n de r K r a n k h e i t be t ro f fen , b e v o r diese na t i i r l i che Immuni t /~ t e n t w i c k e l t ist, u n d s t e r b e n oder w e r d e n zu t ebens- l a n g e n Kr i ippe ln .

B e i m M e n s c h e n is t er folgre iehe S c h u t z i m p f u n g m i t t e l s S c h u t z i m p f s t o f f y o n v e r s c h i e d e n e m Vi rus erz ie l t w o r d e n ; er w u r d e aus d e n G e w e b e n v o n T i e r e n g e w o n n e n ( K u h p o c k e n - K~lber , L y s s a - K a n i n c h e n , Gelbf ieber-M~use, Ps i t t acos i s - ZVI~use). Es e r s che in t d a h e r seh r wahrsche in l i ch , d a b de r Impis to f f , de r aus d e m R f i c k e n m a r k yon po l iomye l i t i s chen A l l e n d u r c h Pas sage g e w o n n e n wurde , zu r e r fo lgre ichen S c h u t z i m p f u n g b e i m M e n s c h e n f f ihren sollte. Ta t s~ch l i ch wa r de r An t ik6 rpe r , de r mi t t e l s des Impfs to f fes yore Ver-