Pharmazie in unserer Zeit

Engelbert Graf As ep t is che Flussigkei ts - konfektionierung in Kunststoff - behalter

I. Steriles in Glas oder Kunststoff?

Das 2 . Arzneimittelgesetz vom 24. 8. 1976 sagt in seinem s 55 uber Behaltnisse: ,,Das Arzneibuch enthalt auch Anforderungen an die Beschaffenheit von Behaltnissen und Um- hullungen. "

Diesem Gesetzesauftrag hatte das DAB 7 durch seine Ziffer 88 der allgemeinen Be- stimmungen entsprochen, in der die Bestim- mung der Wasserbestandigkeit der inneren Oberflache von Glasgefai3en beschrieben wurde. Die Gefafle wurden dabei in ganz be- stimmter Weise daraufhin gepruft, wieviel Alkali sie unter Sterilisierbedingungen an den waflrigen Inhalt abgeben. Je nachdem, wieviel 0,Ol N-Salzsaure verbraucht wurde, um das abgegebene Alkali zu neutralisieren, wurden die Glasbehaltnisse einer von vier ,,Resistem- gruppen" (A-D) zugeteilt. Als Richtlinie fur die Verwendung von Glasgefaflen wurde daruber hinaus festgelegt, welcher Resistenz- gruppe ein Ampullenglas, ein Ampullenglas fur besonders alkaliempfindlichen Inhalt, eine Injektions- oder Infusionsflasche oder schliefllich eine andere Arzneiflasche ange- horen sollte.

Abb. 1. Arbeitsweise des bottle-pack- aseptic-systems: Aus zugefuhrtem Ther- moplastgranulat wird ein steriler Kunst- stoffschlauch extrudiert. Die mehrteilige Blasform nimmt diesen Schlauch auf. a) Ein Blas- und Fulldorn formt den Behalter durch Aufblasen mit sterilem Gas. Die Ful- lung findet noch in der Blasform unter sterilen Bedingungen durch das Blas/Full-

Auch das Europaische Arzneibuch enthalt nun einen Abschnitt ,,Behaltnisse". Hier werden die Glasbehaltnisse fur Injektions- praparate unterteilt in die dunnwandigen Ampullen zum Zuschmelzen und die mehr oder weniger dickwandigen Flaschen, die nach dem Fullen mit einem Stopfen aus 2.B. Kunststoff verschlossen werden und zur Entnahme einer oder mehrerer Einzeldosen bestimmt sind. Auch in Ph. Eur. wird die Qualitat der Glaser durch Bestimmung ihrer

rohr statt. b) Die Blas/Fullgarnitur hebt hydrolytischen Resistenz ermittelt. Das vertikal ab, und separate Kopfbacken ver- Europaische Arzneibuch unterscheidet die schweiflen das obere Schlauchstuck poren- Glasarten 1-111, und zwar ist dicht. Der Kopf der Verpackung erhalt seine individuelle Form mittels Vakuum. c) 0 Glas I das ,,Neutralglas", das auf Grund Die fertige und gefullte Packung verlal3t die seiner chemischen Zusammensetzung eine Blasform. d) Der Prozei3 wiederholt sich. hohe hydrolytische Resistenz besitzt.

0 Das Glas I1 verdankt seine hohe hydro-

Pharmazie in unserer Zezt / 7. lahyg. 1978 / Nr. 4 0 Verlag Cbemzc, GmbH, 0-6940 Wernhezm, 1978

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lv t id ie Ke\i$ten/ einci gceigncten Ober flachenbehandlung.

Da5 Glas III schlief<lich hat n u r mittel mafligc hydrolytische Kcsistcni.

Allc drei Glasxten < i n d abei fur be- stimmte Arten I on Inlektabilia rulassig, le i i a i h den Antoitieiuugc n, die gertellt wei- den mushen. Glas TIT darf hcispielswcise fur Ti oikenmipulleii (Puli ere\ parentcrales) oder olige lnjek ti on \ l o 5 ungen eingesetzt wcrden.

Die Glasnrten 1 und II werden durch eine ,,Glaspulvern~cthode" voneinander unter- schieden, wahrend die ITinteilung in eine der drei Gruppen wieder nach den1 Grad tier hy- drolytischen Kesistenz unter Sterilisierbedin- gungen erfolgt.

Die Arzneibuch- und C;csetzesanforderungen lassen sich mit eincin gecignet ausgcwahlten und gcpriiften Glas in jedem Falle crfullen, und die chemisclie liesistenz, die Ilurchsicli- tigkeit, Dichtheit, Hitzcbestandigkeit und vielseitige Formbarkeit sind gute Grunde dafiir, daf.? Glas jalirhuutlei-telang dus Belial- termaterial fiir zumindest fliissige Arznei- rnittel war.

Anders steht dagegen das Glas da, wcnn man einige weiterc Gesichtspunkte gleichfalls a n - bezieht :

Glas 1st schwer, und he1 eincm 111 Cia\ ab- gepackten Arziieimittel macht das Glasge- wicht unter Umstanden den giofiten Ted des Gesaintgewicht~ aus.

* * Hohlglas h a t tiaruber ]iinati\ einen auger- ordentlichen Platzbedarf. Infolgcdersen inug das Packmittellager schr grot3 win .

9 Weiter ist Glas bek,inntlich zerbrechlich, und seine Scherbeii sind daruber liin.ius noch unangeneh ii i sclinrf.

W a h g e Lcxtingen, i n G l ~ r vcrpackt, bind aufkrdem frostempfindlich; bcsonders in nordiichen Breiten erfordert der Transport eineii gehcicten Spe.mlw+;en

Spenell b t ~ Clam n f u i ln~ektdbilia Lnninien noch einige bewntiere Schwierigkei- ten d a ~ u : G1a.i neigt d a ~ u , leicht Partikel an den waflrigen Inhalt ahLui, 'L ~b en,

4: und be1 Glasbehaltern init Gummistopfen

kommen die Probleme der Abgabc von Stof- fen aus dem Gummi 'in den Inhalt oder der Aufnahme von Stoffcii au5 der Losung durch den Gum niis t op f en h in/ u .

D i e s allcs l i n t d a 7 u gefuhrt, dali ebenso wie auf dem Gebict des Nahrungsmittcl die Kuiiststoffvert,'ickLiiig f u r Arzneiniittel stark an Boden gewonnen h a t und seit der Mittc dcr 60er Jahre auch iunehmcnd fur die Ver- packung von Infusionsliisungen eingesetzt wird. Einige wesentlichc Gcsichtspuiikte, die fur Infusionsliisungen in Kunststoff-Flaschen sp 1rcch en, sind

1 . Dcr Gcwichtsvorteil: Eine Kunststoff- Pl.ische fiir 500 ml Inhalt wiegt nur ungefahr 23 6. Dadurch m.ird dor Transport - .iuch iin Krankenhaus - Irichter; die Umkxrtons kon- ncn kleiner sowie aus schwachereni Karton und damit billiger hergestellt werden.

2. Die Brucli- und Eallfestigkeit verineidet die bei der Verwendung von Gfasgefafkn irn Operationssaal rnoglichen Verletzungcn; in Knnststoffe vcrpackte Infusionsliisungen kiinnen sogar a m dem Hubschrauber abge- worfen wcrden. Eine T:i-ostschutzumpackung ist nicht notwendig, wcil beispielsweise eincr Polyathylenveryackung Temperatureii bis -40°C nichts anhabcn.

3. An Infusionsf!~~sclicn 'ius Kunststoff kon- nen Aufhangebugel direkt anfabriziert wer- den, wodurch srparate Blech- oder Kunst- stoffbugcl entfallen.

4 . Die oben angedcuteten Wechselwirkungen zwischen Gummistopfen und Losung kiin nen ausgeschlossrn werden, indem selbst bci Kunststoffverpackungcn mit einem Gummi- stopfen die 1,iisungen vollstandig von Kunst- stoff umschiossen wertien konnen und somit v o m Gummi getrennt sind.

5. Die Kunststoffbehalter fur Infusionslii- sungcn kiinnen kollabierend hergestellt wer- den; infolgedesscn ist es nicht mehr not- wendig, die Flaschen in1 Interesse der Ent- leerbarkcit zu beliiften. Damit entfallen abcr aud i alle trotz dcr Verwendung von Keliif- tungsfiltcrn resultierenden Risiken.

6. Eine flexible Kunststoff-Flasche kann in einfachcr W e i s e in cine Druckinfusions- flasche verwandelt werden, entweder mit Hilfc der Drucknianschette oder auch ciurch das Korpergewicht des darauf gelagerten Patienten selbst.

Die Vorzuge dcs Kunststoffes kommen je- doch keineswegs nur den Infusionslosungen zugute, sondern ebenso anderen parenteralen Arzneiformen und auch beispielsweise Augentropfen. Es ist namlich miiglich, Kunststoffverpackungen von den grogten bis zu den kleinsten Abmessungen herzu- stellen.

Ein fiir pharniazeutische Zwccke besonders interessantes Verfahren der Flussigkeits- konfektionierung in Kunststoffbehalter sol1 hier naher vorgestellt werden.

11. Das bottle-pack-system resp. bottle- pack-aseptic-s ystem"

uj Pvinzip des Vevfuhrens

I las Kennzeichen dieses Abfullsystems ist, dd? die Verpackungen aus einem thermopla- stischen Kunststoffgranulat nach dem Extru- sionsverfahren unter Drucken bis 350 bar und Temperaturen bis 230°C erst unmittel- bar vor der Fullung erzeugt werden. Was bei vorgefertigten Verpackungen immer vie1 Miihe und Kosten verursacht, namlich das Entkeimen und Reinigen der Packungen, ge- schicht bei diesern System auf physikali- schem Wege und zwangslaufig. Die Abbil- dung l a bis d zeigt zunachst schematisch die Funktionsweise dieses Verfahrens.

Das Verfahren wird nunmehr seit 13 Jahren ausgeubt, uiid man kann sagen, dd? es sich bewahrt hat.

h) Die verwendbaren Kunststoffe

Thermoplaste fur dieses Verpackungssystem musscn folgenden Anforderungen genugen:

Wahrcnd der Herstellung der Behaltnisse und auch beini Lagern der Packungen darf der Kunststoff nichts an die Losung abgeben noch etwas aus ihr aufnehmen.

Der Kunststoff mut3 toxikologisch unbe- denklich, monoinerenfrei, geschmacks- und geruchsneutral sein.

Er mug genugend flexibel sein, um Bruch zu vermeiden, Druckinfusionen 7u gestatten und in Spezialfallen sogar zu kollabieren, damit der gcsamte Inhalt ohne Beluftung

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des Behalters entnommen werden kann.

Der Kunststoff mu8 kaltestabil sein im In- teresse von Lagerung und Transport, er mu8 aber auch thermisch belastbar sein, wenn eine Warmesterilisation erforderlich ist.

Die Wasserdampfdurchlassigkeit mu8 gering sein.

Der Kunststoff mu8 so durchsichtig sein, dai3 die visuelle Prufung auf Schwebestoffe mog- lich ist.

Diesen Anforderungen entsprechen in erster Linie blasbare Polyethylene, die frei von Weichmachern und Gleitmitteln sind. Neben diese Polyethylene mit der Dichte um 0,93 tritt in jungerer Zeit ein Hochdruckpoly- ethylen mittlerer Dichte, das Hostalen L D D 2028 VP. Dieser Typ ist besonders steif und spannungsriabestandig. Die Dichte liegt zwischen 0,924 und 0,926; der Kristallit- schmelzpunkt liegt bei 116" C.

Hohere Erweichungspunkte hat das Poly- propylen, zwischen 145 und 150°C. Es wird in dieser Beziehung nur von teureren Kunst- stoffen wie Polycarbonat oder Polyester ubertroffen. Polypropylen eignet sich daher besonders fur sterilisierbare Packungen.

Oberhalb des Erweichungspunktes weicht Polypropylen allmahlich auf; der Kristallit- schmelzpunkt wird bei 165 bis 170°C er- reicht. Polypropylen ist als Verpackungs- material mit geringem Gewicht, guter Steif- heit, Klarheit, Schlagzahigkeit, Bestandigkeit gegen Chemikalien und Temperaturen sowie

Produkttank

einem schonen Glanz in der Herstellung von Kunstoffpackungen sehr beliebt (im Gegen- satz zur Folienherstellung, wo sein Markt- anteil noch gering ist).

Neben Polyethylen und Polypropylen, den hier meistverwendeten Kunststoffen, werden auch Polyacrylate, Polystyrol, Polyamide sowie Copolymere, Mischpolymerisate und schliefllich auch Mischungen aus Polymeren eingesetzt.

Sie sind samtlich umweltfreundlich, indem nicht mehr wiederverwendbare Abfalle pro- blemlos verbrannt werden konnen, ohne wie etwa PVC beim Verbrennen Salzsaure zu ent- wickeln. Normalerweise werden Abfalle je- doch nicht verbrannt, sondern sorgfdtig ge- waschen, anschlieflend in Schneidmuhlen neu granuliert und wieder der Verwendung zugef iihrt .

c) SterilisationsmalJnabmen

Wenn es sich um ein thermostabiles Gut han- delt und der geeignete Kunststoff fur die Verpackung gewahlt wurde, kann grundsatz- lich die fertige Packung autoklaviert werden. Wo es erlaubt ist, kann auch die Strahlensteri- lisation im fertigen Behalter durchgefuhrt werden.

Das bottle-pack-aseptic-system bietet jedoch daruber hinaus die Moglichkeit, auch hitze- und strahlenempfindliche Materialien, die aus vorsterilisierten Ingredienzien aseptisch hergestellt wurden oder sterilfiltriert wur- den, aseptisch abzufullen und die Packungen hermetisch zu verschlie8en.

1 I Uberdruck- 4

Sterilisierdampf ca. 2,5 atii

Das Kunststoffgranulat, das von Natur aus nicht keimfrei ist, steht im Extruder unter einem Druck von 200 bis 350 bar und Tempe- raturen von je nach Kunststofftype 160 bis 230°C fur einige Minuten, bevor es zum Schlauch geformt wird. Dadurch ist es im Augenblick der Formung bereits steril.

Die Blasluft wird durch entsprechende Filter gleichfalls keimfrei gemacht. Das gesamte Fullsystem einschliefllich der Dosiereinheit wird mittels Dampf von 2-3 bar sterilisiert. Ebenso werden der Fullgutbehalter, die Rohrleitungen, die Fiillgutleitungen, die Dosiermaschine bis zum Fullrohr einschlie8- lich des Abluftweges hei8 sterilisiert. Das geschieht w h r e n d der zum Anwarmen des Extruders erforderlichen Zeit von ca. 45- 60 Minuten.

Zahlreiche durchgefiihrte Sterilitatsprufungen haben denn auch gezeigt, da8 die nach dem bottle-pack-aseptic-Verfahren konfektionier- ten Produkte steril sind.

Bei luftempfindlichen Inhalten kann statt der Blasluft Stickstoff verwendet werden und damit zugleich als Schutzgas dienen.

Die Abbildung 2 zeigt das Flieflschema der bottle-pack 301/302 als Beispiel eines asep- tisch geschlossenen Fullsystems.

111. Was kann alles mit dem bottle-pack- system konfektioniert werden?

Das hier vorgestellte aseptische Abfiillsystem wird keineswegs nur fur die Abfullung von Injektions- und Infusionslosungen verwen-

Abh. 2. FIieKschema Lur bottle-pack 3C1/ 332 31\ Reispiel eines xeptisch abgeschlo?- renen I'u11~j stem?.

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det. Es client vielmehr neben vielfaltigen Verpackungszwecken auf dem Gebiet der Nahrungsmittel (Sterilmilch, Fruchtsafte, Mineralwasser, Sauglingsnahrung), der Kos- metik (Lotionen, Haarshampoons, Schaum- bader), des Haushalts (Geschirrspuler, flus- sige Blumendunger) und der Technik, die hier nicht interessieren, auch noch zahlrei- chen Verpackungsaufgaben auf pharmazeuti- schem Gebiet, wo Sterilitat notwendig oder auch nur erwunscht ist. Ein Beispiel ist die Verpackung von entmineralisiertem, destil- liertem Wasser, das zur Befeuchtung der in Operationssale oder Sauerstoffzelte einzu- fuhrenden sterilen Frischluft ( bzw. des 0,) bestimmt ist.

Bei Produkten fur die rektale Applikation bei Mensch und Tier, insbesondere Klistie-

Abb. 3. bottle-pack-Anlage Type 302 fur 1000 Einliterflaschen pro Stunde.

Abb. 4. Blick in eine Einfachform zur Her- stellung von Halbliter-Infusionslosungen; in der Bildmitte die Blasform, daruber der Fulldorn, der spater die Losung in die eben geblasene Flasche einfiillt.

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ren, kommt zu dem Vorzug der Sterilitat auch noch der einer vereinfachten Anwen- dung: Vom Babyklistier mit wenigen ml Inhalt bis zum Groflklistier fur veterinar- arztliche Eingriffe lassen sich Rektalphar- maka rnit diesem System in Kunststoff ver- packen. Jede Packung tragt dann direkt mit dem Fullbehalter verbunden eine Kanule der erforderlichen Dimension, gerade oder gekrummt, gratfrei, mit einer Abdrehkugel zum Offnen und mit dem Vorteil der leichten und praktisch vollstandigen Ausdruckbarkeit dank einem druckelastischen Kunststoff (Ab- bildung 6).

olige Losungen oder auch Salben bis zu Zahnpastenkonsistenz.

In Plastiktuben werden auch Produkte zur Behandlung der Haut und offener Wunden verpackt. Wahrend bei Nasen-, Ohren- und Augentropfen die Moglichkeit der hygienisch einwandfreien Eindosenverpackung besticht (die Einzelpipetten hangen von der Maschine kommend zunachst im multi-pack zusam- men, sind aber ohne Werkzeuge voneinander zu trennen), haben groflere Tuben den Vor- zug, mehr Moglichkeiten zur Beschriftung durch Pragung oder Aufdruck zu bieten.

innere O h r gestaltet sein. Die Fullmenge be- ginnt bei 0,1 ml und ist nach oben nicht begrenzt.

Wasser fur Injektionszwecke kann naturlich ebenfalls in kleine aseptische Kunststofffla- schen abgepackt werden, deren Inhalt nach Desinfizieren der Einstichstelle rnit der In- jektionsspritze entnommen werden kann.

In die Vielzahl der Verschlufl- und Offnungs- vorrichtungen sowie der Verpackungsformen uberhaupt geben die Abbildungen den besten Einblick (Abbildung 5-6).

Ebenso werden ophthalmologische Praparate Die Eindosisverpackung mit Pipettenoffnung in Kunststofftuben, -ampullen oder -phiolen kann als Nebelinjektor fur die Nase, als ab 0,3 ml Inhalt nach dem bottle-pack- Tropfer fur das Auge oder auch als Quelle system steril abgefullt, seien es waflrige oder eines tief eindringenden Spriihstrahls fur das

Zum Abschlufl noch eine Zahl: Die Behal- tergroflen reichen von 0,1 ml bis zu 10 1 und die Leistung einer Maschine von 80 bis zu 25000 Einheiten je Stunde.

Abb. 5. Kleinampullrn und Kleinflarch- chen im Block und nach dem Abtrennen der Einzelpackung. Inhaltsangaben, Char- gen- und Codeziffern, Verfalldaten usw. Find fe\t und unlosbar eingravierbar.

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Abb. 6. 100 Einzeldosen Chloramphenicol- Augentropfen 0,4 ml in der Sammelpak- kung und ihre Anwendung. Verpackungs- selbstkostenanteil pro Dosi: ca. 1 Pfg.

Abb. 7. Verschieden geformte Infusions- flaschen, meist mit 0,5 1 Inhalt. Links oben 2 Infusionsbeutel besonders fur die Unfall- rettung: sie konnen ohne Beliiftung ange- stochen werden und legen sich wahrend des Leerlaufens dank besonderen Knickrippen zusammen. Von den Kopfgestaltungen ist die der drei vorne links liegenden Flaschen die modernste: Nach der Herstellung wurde eine Kunststoffkappe aus dem glei- chen Material separat aufgesetzt mit einer Gummischeibe zwischen Kappe und Flasche, dann wurde im Autoklaven sterili- siert. Der Anwender legt mittels der ange- formten Lasche eine Offnung frei und durchsticht an der markierten Stelle den Gummi. Rechts unten liegend eine Einmal- Klistierflasche mit angeformter gratfreier Kaniile. Die Packung wird angewarmt und ist nach Abdrehen des Knebels ohne Hilfs- mittel direkt applizierbar.

Prof. Dr. Engelbert Graf, Tubingen, geb. 1922 in Steinheim/Main, Studium der Phar- mazie als Wehrmachtsangehoriger in Frank- furt/Main und Jena 1942-1945, Approb. als Apotheker 1945, Apothekentatigkeit bis 1948, danach Assistent am Inst. fur Pharma- zie und Lebensmittelchemie der Univ. Wurzburg, Promotion 1950 bei Prof. R. Dietzel. Habilitation 1956 Wiirzburg (Ober die Alkaloide der Eibe), Priv.-Doz. 1957 Wurzburg, ao. Prof. 1960 Univ. Tubingen, o. Prof. 1967, Lehrstuhl fur Pharmazeutische Technologie. Hauptforschungsgebiete: Phar- maz. Technologie und Analytik, Naturstoff- chemie.

Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. Engelbert Graf, Pharmazeutisches Institut, Auf der Morgenstelle B, 7400 Tiibin- gen.

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