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Aus der
Klinik für Dermatologie und Allergologie
des St. Josef-Hospitals - Universitätsklinik -
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. P. Altmeyer
Vergleich der vaskulären kutanen Reaktionen auf verschiedene Stimuli mittels
Laser Doppler Perfusion Imaging bei atopischer Dermatitis und Psoriasis
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Isabel Edusei
aus Bielefeld
2006
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Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Priv.-Doz. Dr. med. M. Stücker
Koreferent: Prof. Dr. med. C. Szliska
Tag der mündlichen Prüfung: 11.07.2006
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Widmung
Im Gedenken an meine wunderbare Großmutter Antonie Holtmann, geb. Wingels,
verw. Klinger, 1912 - 2002, in Liebe und Dankbarkeit.
4
Inhaltsverzeichnis Seite
1 Einleitung ..................................................................................................... 9 1.1 Rahmen der wissenschaftlichen Fragestellung........................................ 9
1.2 Ziel der Arbeit...................................................................................... 12 2 Methoden.................................................................................................... 12
2.1 Laser Doppler Perfusion Imaging......................................................... 12 2.2 Versuchsablauf .................................................................................... 13
2.3 Testanordnungen.................................................................................. 15 2.3.1 Carbacholin................................................................................... 15
2.3.2 Histamin ....................................................................................... 15 2.3.3 Nicoboxil und Nonivamid ............................................................. 15
2.3.4 Mechanischer Dermographismus................................................... 16 2.4 Zusammenfassung des Ablaufs einer Testreihe .................................... 16
2.5 Probanden............................................................................................ 17 2.5.1 Anamnese ..................................................................................... 18
2.5.2 Atopiekriterien (I) ......................................................................... 21 2.5.3 Atopiekriterien (II) ........................................................................ 23
2.5.4 Severity scoring of atopic dermatitis index (SCORAD)................. 26 2.5.5 Psoriasis Area and Severity Index (PASI)...................................... 27
2.5.6 Auswertungsverfahren................................................................... 28 2.5.6.1 Auswertung ............................................................................28
2.5.6.2 Statistische Ergebnisdarstellung..............................................29 3 Ergebnisse .................................................................................................. 30
3.1 Haut ohne Stimulus.............................................................................. 30 3.2 Carbacholin.......................................................................................... 31
3.1 Histamin .............................................................................................. 36 3.2 Nicoboxil und Nonivamid.................................................................... 38
3.3 Mechanischer Dermographismus ......................................................... 43 4 Diskussion .................................................................................................. 47
4.1 Probanden............................................................................................ 47 4.2 Mikrozirkulation .................................................................................. 48
4.3 Kutane Mikrozirkulation ...................................................................... 49 4.3.1 Der Aufbau des Hautgefäßsystems ................................................ 49
4.3.2 Die Regulation der Hautdurchblutung ........................................... 52
5
4.4 Atopische Dermatitis............................................................................ 53
4.4.1 Definition...................................................................................... 53 4.4.2 Epidemiologie und Genetik ........................................................... 54
4.4.3 Klinische Manifestationen............................................................. 55 4.4.4 Pathogenese und Pathophysiologie................................................ 56
4.4.5 Kutane Mikrozirkulation ............................................................... 56 4.5 Psoriasis............................................................................................... 57
4.5.1 Definition...................................................................................... 57 4.5.2 Epidemiologie und Genetik ........................................................... 57
4.5.3 Klinische Manifestationen............................................................. 58 4.5.4 Pathogenese und Pathophysiologie................................................ 59
4.5.5 Kutane Mikrozirkulation ............................................................... 59 4.6 Vaskuläre Reaktivität bei atopischer Dermatitis und Psoriasis –
Studienergebnisse ................................................................................ 61 4.6.1 Haut ohne Stimulus....................................................................... 61
4.6.2 Carbacholin................................................................................... 62 4.6.3 Histamin ....................................................................................... 65
4.6.4 Nicoboxil und Nonivamid ............................................................. 68 4.6.5 Mechanischer Dermographismus................................................... 71
4.7 Fehlerdiskussion .................................................................................. 74 5 Zusammenfassung und Ausblick................................................................. 77
6 Literaturverzeichnis .................................................................................... 78 7 Anhang ..................................................................................................... 110
8 Danksagung .............................................................................................. 117 9 Lebenslauf ................................................................................................ 118
Tabellenverzeichnis Seite
Tabelle 1: Zusammenfassung v. Dosierung u. Applikation d. vier Testanordnungen ..16 Tabelle 2: Zusammenfassung des zeitlichen Ablaufs einer Gesamttestreihe. ..............16 Tabelle 3: Erlanger Score (Fall-Kontroll-Studie) .......................................................25 Tabelle 4: Erlanger Score (LDI-Studie) .....................................................................25 Tabelle 5: SCORAD..................................................................................................27 Tabelle 6: PASI .........................................................................................................27 Tabelle 7: Carbacholin, Anzahl Pixel.........................................................................32 Tabelle 8: Carbacholin, Reaktion Zentrum.................................................................34 Tabelle 9: Carbacholin, Reaktion Rand......................................................................35 Tabelle 10: Histamin, Reaktion Zentrum. ..................................................................38 Tabelle 11: Nicoboxil/Nonivamid, Reaktionen Zentrum............................................41 Tabelle 12: Dermographismus, Anzahl Pixel. ............................................................44 Tabelle 13: Dermographismus, mittlerer Flux............................................................45 Tabelle 14: Dermographismus, mittlerer Flux 8 x 3 Pixel ..........................................46 Tabelle 15: Geschlechterverteilung.......................................................................... 110 Tabelle 16: Alter, Größe und Gewicht ..................................................................... 110 Tabelle 17: Aufenthaltsdauer................................................................................... 110 Tabelle 18: Erkrankungsdauer ................................................................................. 111 Tabelle 19: Lokalisation der Effloreszenzen ............................................................ 111 Tabelle 20: Provokationsfaktoren ............................................................................ 111 Tabelle 21: IgEgesamt................................................................................................. 112 Tabelle 22: Phadiatop®........................................................................................... 112 Tabelle 23: Typ des Dermographismus.................................................................... 112 Tabelle 24: Systolischer und diastolischer Blutdruck ............................................... 113 Tabelle 25: Hypertonus ........................................................................................... 113 Tabelle 26: Herzfrequenz ........................................................................................ 113 Tabelle 27: Nikotinkonsum ..................................................................................... 113 Tabelle 28: Alkoholkonsum..................................................................................... 114 Tabelle 29: Angiologische Anamnese 1. .................................................................. 114 Tabelle 30: Angiologische Anamnese 2. .................................................................. 115 Tabelle 31: Diabetes mellitus................................................................................... 116
7
Abbildungsverzeichnis Seite
Abbildung 1: Haut ohne Stimulus, mittlerer Flux.......................................................30 Abbildung 2: LDI Carbacholin, Reaktion in KG........................................................31 Abbildung 3: LDI Carbacholin, Reaktion in SA.........................................................31 Abbildung 4: Carbacholin, mittlerer Flux ..................................................................33 Abbildung 5: LDI Reaktion auf Histamin ..................................................................36 Abbildung 6: Histamin, Anzahl Pixel. .......................................................................36 Abbildung 7: Histamin, prozentualer Anteil Pixel......................................................37 Abbildung 8: LDI Nicoboxil/Nonivamid, Normalreaktion .........................................38 Abbildung 9: LDI Nicoboxil/Nonivamid, paradoxe Reaktion bei A ...........................39 Abbildung 10: Nicoboxil/Nonovamid, Anzahl Pixel ..................................................40 Abbildung 11: LDI Nicoboxil/Nonivamid, paradoxe Reaktion bei P.........................40 Abbildung 12: Nicoboxil/Nonivamid, Normalreaktion ..............................................43 Abbildung 13: LDI Roter Dermographismus .............................................................43 Abbildung 14: LDI Weißer Dermographismus ..........................................................44 Abbildung 15: Dermographismus, mittlerer Flux ......................................................46 Abbildung 16: LDI Dermographismus.......................................................................75 Abbildung 17: LDI Histamin, paradoxe Reaktion. .....................................................76
8
Abkürzungen
AD Atopische Dermatitis
P Psoriasis
LDI Laser Doppler Perfusion Imaging
KG Klinisch gesunde Haut
SA Subakut befallene Haut
1 1. Messung
2 2. Messung
CI Konfidenzintervall
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1 Einleitung
1.1 Rahmen der wissenschaftlichen Fragestellung
Die atopische Dermatitis und die Psoriasis sind häufig auftretende chronisch-
entzündliche Dermatosen. Das Interesse an der Aufklärung ihrer Pathomechanismen ist
ungebrochen.
Seit Jahren werden Vergleiche beider Krankheitsbilder angestellt und pathophy-
siologische Gemeinsamkeiten und Unterschiede veröffentlicht (Guilhou et al.1980;
Beer et al. 1988; Welp et al. 1989; Heyer et al. 1998; Wu et al. 2000; Wohlrab et al.
2001; Cookson 2002; Novak und Bieber 2004; Albanesi et al. 2005; Farwanah et al.
2005). Konträre Meinungen herrschen im Besonderen über ein gleichzeitiges Auftreten
von atopischer Dermatitis und Psoriasis (Christophers 1986; Beer et al. 1988, 1992;
Rocken et al. 1991; Hoffjahn und Epplen 2005).
Ein Forschungsschwerpunkt liegt auf den Unterschieden der kutanen Mikrozirkulation
beider Erkrankungen. Eine umfassende Verlaufsbeurteilung der Entzündungsreaktionen
macht neben der klinischen Diagnostik den Einsatz objektiver nicht-invasiver Unter-
suchungstechniken zur experimentellen und klinischen Messung der Hautdurchblutung
erforderlich (Hanau et al. 2003).
Unter den auf optischer Messtechnologie basierenden Methoden der Videomikroskopie
(Fagrell et al. 1977) und Photoplethysmographie setzte sich seit Anfang der siebziger
Jahre (Stern 1975) die auf einem Glasfaserprinzip aufgebaute Laser Doppler Technik in
vielen Bereichen der klinischen und experimentellen Medizin Anwendung, so beispiels-
weise in der Dermatologie, der plastischen Chirurgie und der Angiologie, durch. Sie
eröffnet die Möglichkeit, die Durchblutung an einer oder mehreren Stellen
kontinuierlich aufzuzeichnen. Die Methode der eindimensionalen Laser Doppler
Fluxmetrie (Nilsson et al. 1980; Nilsson 1984) konnte trotz stetiger Verbesserung
jedoch nicht allen an sie gestellten Forderungen gerecht werden (Holloway und Watkins
1977; Watkins und Holloway 1978; Nilsson et al. 1980; Nilsson 1984). Es mußte beim
Meßverfahren berücksichtigt werden, daß die Perfusion der Haut sowohl räumlich als
auch zeitlich sehr stark variiert (Tenland et al. 1983; Wardell et al. 1994) und durch eine
Vielzahl pathologischer Störfaktoren, welche sich durch die Erfassung eines einzigen
Bildpunktes nicht hinreichend beschreiben lassen, beeinflußt werden kann. Zudem
10
erlauben eindimensionale Doppler keine berührungsfreien Messungen; auch können
leichte externe Stimuli wie Druck oder mechanischer Kontakt die Flußbedingungen des
Gefäßbettes während einer Messung beeinflussen.
Essex und Byrne (1991) und Wardell et al. (1993) präsentierten aus diesem Grunde
unabhängig voneinander eine Weiterentwicklung der bisherigen Geräte, die soge-
nannten Laser Doppler Scanner. Mit ihrer Hilfe ist es möglich, die Änderung zwei-
dimensionaler Perfusionsmuster ohne Berührung der Haut zu bestimmen (Quinn
et al. 1991; Quinn et al. 1993; Wardell 1992; Fullerton et al. 2002).
Hier setzt diese Untersuchung an: Das Laser Doppler Perfusion Imaging wird zur
Bestimmung der Hautdurchblutung bei atopischer Dermatitis und Psoriasis angewandt.
Der Laser Doppler Perfusion Imager richtet einen Lichtstrahl aus einer Laserlichtquelle,
deren monochromatisches Licht in einem Meßgehäuse auf ein Linsen- und Spiegel-
system geleitet wird, auf die Hautoberfläche. Die Spiegel werden mit Hilfe zweier
Schrittmotoren sequentiell bewegt, so daß die Haut während der Messung berührungs-
frei gescannt werden kann. Ein Teil des in das Gewebe eingestrahlten Lichtes wird
dopplerverschoben an den Erythrozyten im mikrovaskulären Netz reflektiert und durch
einen Photodetektor aufgenommen. Die Interaktion von Licht und sich bewegenden
Partikeln ist mittels verschiedener komplexer mathematischer Theorien beschrieben
worden (z.B. Jakobsson und Nilsson 1993). Die mittlere Meßtiefe wird nach
Berechnungen von Johansson et al. 1991 bei einem Durchmesser des Laserstrahls von
800 µm am Monte Carlo Modell mit 235 µm angegeben, so daß also in besonderem
Maße Signale aus dem oberen korialen Gefäßplexus ausschlaggebend sind. Der
Photonenstrom wird an eine in einem Personalcomputer befindliche Signalprozeßkette
weitergeleitet und dort anhand des veränderten Frequenzspektrums der Fluxwert
berechnet. Das Signal aus diesem Photodetektor wird entsprechend eines Algorithmus
verarbeitet, der ein Signal proportional der Gewebsdurchblutung, definiert als das
Produkt aus mittlerer Blutzellgeschwindigkeit und Konzentration der Erythrozyten im
Probevolumen (= Perfusion), erzeugt (Wardell et al. 1993). So wird in ungefähr 5
Minuten ein farbkodiertes Bild der räumlichen Verteilung der Gewebsdurchblutung
erstellt.
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Das funktionelle Verhalten des Hautgefäßsystems, vor allem in klinisch unauffälliger
„gesunder“ Haut, läßt sich besonders gut durch die Provokation mit externen Stimuli,
die eine Änderung der Perfusion gegenüber dem Ruhezustand bewirken, untersuchen.
Für die experimentelle Messung mittels Laser Doppler Perfusion Imaging hat sich eine
Reihe pharmakologischer Tests bewährt. Hierzu zählt die Applikation hyperämi-
sierender Substanzen wie des Acetylcholins beziehungsweise seines Derivates
Carbacholin (Lobitz und Campbell 1953; Warren 1994; Opazo Saez 2005), von
Histamin (Lewis und Grant 1924; Williams 1938; Heyer et al. 1989), Nikotin-
säureestern und Capsaicin (Strehler 1949; Wilkin et al.1985; Stücker et al. 1995).
Eine weitere Methode, den funktionellen Status der Hautgefäße zu beurteilen, stellt die
mechanische Reizung der Haut in Form des sogenannten Dermographismus (Ebbecke
1917; Whitfield 1938) dar.
Bekannt für das Krankheitsbild der atopischen Dermatitis sind zahlreiche pathologische
Reaktionen auf Provokationsfaktoren, die am kutanen Netzwerk angreifen, (Ryan
1993): der weiße mechanische Dermographismus, das delayed-blanching-Phänomen bei
Applikation von Acetylcholin und seinen Analoga, die paradoxe Abblassung nach
Auftragen von Nikotinsäureestern und eine abgeschwächte Reaktion auf Histamin.
Durch das Laser Doppler Perfusion Imaging gelingt es, die mikrozirkulatorischen
Reaktionen bei diesen vier Stimuli zu quantifizieren.
Mittels vier spezifischer Scores werden Diagnosestellung und klinischer Krankheits-
verlauf der Patienten ermittelt. Es sind dies die Kriterien zur Diagnosesicherung der
atopischen Dermatitis nach Hanifin und Rajka 1980, die Erlanger Kriterien zur
Erfassung der atopischen Hautdiathese (Diepgen et al. 1991) und des Psoriasis Area and
Severity Index (PASI) nach Fredriksson und Pettersson (1978), der eine Schweregrad-
bestimmung der Psoriasis ermöglicht. Zur klinischen Beurteilung des Therapieverlaufs
bei Patienten mit atopischer Dermatitis wird der Severity scoring of atopic dermatitis
Index (SCORAD) verwendet (European Task Force on Atopic Dermatitis 1993; Kunz
et al. 1997).
12
1.2 Ziel der Arbeit
Ziel dieser Arbeit ist es, Veränderungen mikrozirkulatorischer Reaktionen in der Haut
im Verlauf einer Therapie mittels Laser Doppler Perfusion Imaging (LDI) zu
quantifizieren. Die Messungen werden in Testreihen an Patienten mit atopischer
Dermatitis (AD) und Psoriasis (P) vorgenommen. In subakut befallener (SA) und
klinisch gesunder (KG) Haut sollen auch subklinische Perfusionsänderungen darstellbar
und bezüglich des Krankheitsverlaufes (1 = 1. Messung, 2 = 2. Messung) beurteilbar
werden (Speight et al. 1993; Stücker et al. 1995 b).
Die forschungsleitenden Fragen sind:
> Werden unterschiedliche Reaktionen auf Stimuli der Mikrozirkulation bei Patienten
mit atopischer Dermatitis im Vergleich zu Patienten mit Psoriasis in klinisch
gesunder Haut ausgelöst?
> Werden unterschiedliche Reaktionen auf Stimuli der Mikrozirkulation bei Patienten
mit atopischer Dermatitis im Vergleich zu Patienten mit Psoriasis in subakut
befallener Haut ausgelöst?
> Wenn ja, wie verhalten sich diese Durchblutungsänderungen im Krankheitsverlauf?
> Ergeben sich Hinweise auf die Pathogenese der pathologischen vaskulären
Reaktionen?
2 Methoden
2.1 Laser Doppler Perfusion Imaging
Das komplette System des LDI umfaßt einen Laser, einen Scanner, einen optischen
Detektor, ein Stativ, einen Computer mit einem Farbmonitor und einen Farbdrucker.
Alle Operationen des LDI werden via Computerkeyboard vorgenommen. Für die
Erzeugung eines farbkodierten Bildes der räumlichen Verteilung der oberflächlichen
Gewebsdurchblutung werden 4,5 Minuten benötigt.
Ein niedrigstarker multimodaler He-Ne-Laser strahlt monochromatisches Licht mit
einer Wellenlänge von 632,8 nm aus, die Lichtintensität wird auf unter 1 mW durch
einen optischen Absorptionsfilter reduziert.
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Am vorderen Ende der Laserröhre ist ein Verschluß angebracht, der durch einen Dreh-
knopf an der Kontrollvorrichtung an- und ausgeschaltet werden kann und so ein An-
und Ausschalten des Laserstrahls ermöglicht. Der Strahl passiert ein Linsensystem und
wird dann, nun leicht divergent, an zwei Spiegeln gestreut, die von zwei Schritt-
motoren gesteuert werden, wobei eine Einzel- oder Doppelschritteinstellung gewählt
werden kann. Er verläßt das Gerät dann durch eine Öffnung, welche sich an der nach
unten gerichteten Seite des Scanners befindet. Das monochromatische Licht penetriert
das Gewebe bis zu einer Tiefe von einigen hundert Mikrometern.
Sowohl das Prozessor-Output-Signal als auch das der totalen Lichtintensität an der
Detektoroberfläche proportionale Signal werden sodann vom Computer weiterver-
arbeitet. Ein Laserstrahlregulator reduziert den Einfluß des Abstandes zwischen
Detektor und Gewebe auf den Systemerweiterungsfaktor. Es ist deshalb möglich,
Hautdurchblutungsbilder, welche zu verschiedenen Zeitpunkten und bei unterschied-
lichen Detektor-Gewebe-Abständen aufgezeichnet wurden, miteinander zu vergleichen.
Der LDI kann während einer Messung ein aus bis zu 4096 Bildpunkten bestehendes
farbkodiertes Bild (mit einer Auflösung von ungefähr 4 mm) erzeugen, was einer
maximalen Hautoberfläche von annähernd 12 x 12 cm entspricht.
Anhand im System integrierter Software, welche statistische Berechnungen, Erstellung
eines Perfusionsprofils, Bildsubstraktion etc. beinhaltet, und mit Hilfe weiterer Analyse-
oder Bildverarbeitungs-Software (Bildexport in ASCII- oder TIFF-Formaten) können
die gewonnenen Informationen hiernach weiter bearbeitet werden.
Die Messungen wurden mit einem Gerät des Typs Laser Doppler Perfusion Imager PIM
1.0 (Lisca Development, Linköping, Schweden) angefertigt unter Verwendung der
Software Version LDI 2.1. Der LDI arbeitet mit einem 2 mW He-Ne Gaslaser mit einer
Wellenlänge von 632,8 nm. Eingestellt wurde das Gerät auf eine hohe Auflösung, einen
Hintergrundschwellenwert von 6,10 und eine Bildgröße von 64 x 64 Bildpunkten
(Maximum).
2.2 Versuchsablauf
Nach Erhebung von Anamnese und Laborparametern, körperlicher Untersuchung und
Evaluation werden zwei Patientengruppen, zum einen Patienten mit atopischer
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Dermatitis, zum anderen mit Psoriasis, einem identischen Untersuchungsprogramm
mittels LDI unterzogen. Dieses besteht pro Proband aus je einer Meßreihe zu Beginn
und einer zum Ende der stationären Therapie. Jede Meßreihe setzt sich aus acht
Messungen von je 4,5 Minuten Dauer, jeweils vier Einzelmessungen in Arealen klinisch
gesunder Haut und vier Einzelmessungen in subakut befallener Haut, zusammen, wobei
pro Gebiet dieselbe Testfolge vierer unterschiedlicher Stimuli appliziert wird. Die
Gesamtmeßdauer pro Meßreihe beträgt +/- 1,25 Stunden.
Um die Umgebungsfaktoren konstant zu halten, werden die Messungen im Mikro-
zirkulationslabor bei einer mittleren Raum- und Meßstellentemperatur von 23 - 24°C
zwischen 13 und 19 Uhr durchgeführt.
Während der Messungen wird das Meßlabor abgedunkelt, damit Interferenzen zwischen
Tageslicht und Laserlicht ausgeschlossen werden können.
Jeder Untersuchung geht eine ausreichende Ruhe- und Entspannungsphase über einen
Zeitraum von etwa 15 Minuten voraus, welche der Patient in liegender Position auf der
Untersuchungsliege verbringt. Anschließend nimmt der Patient eine Bauchlage ein, um
die Messungen an der Haut des Rückens vornehmen zu können. Als Meßgebiet wird bei
den auf dem Bauch liegenden Patienten der Rücken gewählt. Kann dieses Zielareal den
Bedingungen einer ausreichend großen Fläche in gesundem und subakutem Haut-
zustand nicht genügen, so werden – in Einzelfällen – die Glutäalregion und/oder die
dorsalen Oberschenkel des Probanden hinzugezogen. Der Meßkopf ist an einem auf
einem rotationsverstellbaren Stativ montierten Halterungsarm befestigt.
Der Zeitpunkt der Applikation der Provokationsfaktoren und des Beginns der Messung
wird unter Zuhilfenahme eines digitalen Zeitmessers mit dreifachem Alarmspeicher
ermittelt. Nach entsprechender Einwirkzeit wird der Meßkopf des LDI mittels eines
skalierten Winkelmessers in einem Abstand von genau 15 cm mit der Detektorseite
parallel zur zu vermessenden Hautoberfläche ausgerichtet. Die exakte Fokussierung auf
das Zentrum der zuvor markierten Reaktion wird überprüft, indem in einem kurzen
programmintegrierten Probelauf das Meßareal per Laserstrahl abgefahren wird.
Daraufhin wird ein Bild des betroffenen Gebietes angefertigt und die Einzelmessung
unter einem spezifischen Code abgespeichert. Der Patient muß seine Körperstellung
während der fünfminütigen Messung beibehalten, zwischen den Messungen wird
15
gegebenenfalls eine Lageänderung ermöglicht, um durch eine bequeme Stellung eine
Bewegung im Untersuchungsfeld zu vermeiden.
Die Versuchsbedingungen sind bei der zweiten Gesamttestreihe am Ende der
stationären Therapie identisch, wobei auf dieselben Zielareale wie bei der ersten
zurückgegriffen wird. Ist dies nicht möglich, so werden äquivalente Hautstellen
gewählt. Vor Applikation der jeweiligen Substanzen erfolgt eine Kennzeichnung des
Anwendungsortes mit einem chirurgischen Hautzeichenstift.
2.3 Testanordnungen
2.3.1 Carbacholin
0,03 ml einer 0,003%igen wäßrigen Carbacholinlösung (= Carbamoylcholinchlorid, ein
Derivat des Acetylcholins) werden in eine Tuberkulinspritze aufgezogen und mit einer
Kanüle mit einem Durchmesser von 0,4 x 20,0 mm intrakutan injiziert. 15 Minuten
nach Applikation der Substanz erfolgt die Messung der entstandenen Carbacholin-
quaddel mittels LDI.
2.3.2 Histamin
Die Applikation von 0,03 ml einer 0,001%igen Histaminlösung erfolgt analog zur
Injektion der Carbacholinlösung intrakutan. Die Messung findet ebenfalls nach einer
Einwirkzeit von 15 Minuten statt.
2.3.3 Nicoboxil und Nonivamid
0,03 ml eines externen Kombinationspräparates aus einem Nikotinsäureester, Nicoboxil
2,5%, und einem Capsaicinderivat, Nonivamid 0,4%, werden in eine Tuberkulinspritze
mit einem Fassungsvolumen von 1ml aufgezogen und – zwecks präziser Verteilung – in
einem Plastikring mit einem Innendurchmesser von 1,2 cm auf die Haut aufgetragen
und gleichmäßig verstrichen. Nach 15 Minuten Einwirkzeit wird der Plastikring entfernt
und die Messung mit dem LDI vorgenommen.
16
2.3.4 Mechanischer Dermographismus
Der Dermographismus wird mit einem 300 g schweren Senkblei ausgelöst, welches
ohne zusätzlichen Druck mit konstanter Geschwindigkeit in 5 Sekunden über eine 10
cm lange Strecke geführt wird, deren Anfangs- und Endpunkt zuvor mit einem Haut-
zeichenstift gekennzeichnet worden sind. Drei Minuten später erfolgt die Messung.
2.4 Zusammenfassung des Ablaufs einer Testreihe
Tabelle 1: Zusammenfassung von Dosierung und Applikation der vier Testanordnungen.
Provokationstest Dosierung Art der Applikation Ort der Applikation Carbacholin 0,03 ml intrakutan Rücken
Histamin 0,03 ml intrakutan Rücken
Nicoboxil/ Nonivamid 0,03 ml epikutan Rücken
Dermographismus
10 cm innerhalb von 5 Sekunden
epikutan Rücken
In Tabelle 1 werden Dosierung, Art und Ort der Applikation für die vier Provokations-
tests zusammengefaßt.
Tabelle 2: Zusammenfassung des zeitlichen Ablaufs einer Gesamttestreihe.
Provokationstest Ort der Applikation
Zeitpunkt der Appli-kation (min.)
Beginn der Messung (min.)
Ende der Messung (min.)
Dermographismus
Klinisch gesunde Haut 00:00 00:03 00:08 Carbacholin Klinisch gesunde Haut 00:01 00:16 00:21 Histamin Klinisch gesunde Haut 00:09 00:24 00:29 Nicoboxil/Nonivamid Klinisch gesunde Haut 00:15 00:30 00:35
Dermographismus
Subakut befallene Haut 00:22 00:37 00:42 Carbacholin Subakut befallene Haut 00:36 00:51 00:56 Histamin Subakut befallene Haut 00:43 00:58 01:03 Nicoboxil/Nonivamid Subakut befallene Haut 01:04 01:07 01:12
Tabelle 2 faßt den zeitlichen Ablauf einer Gesamttestreihe zusammen.
17
2.5 Probanden
Die Reaktionen auf kutane Stimuli werden an insgesamt 41 Probanden mit einem
Hauttyp I - III nach Fitzpatrick zwischen 17 und 83 Jahren, mittleres Alter 44,05 ±
18,27 Jahre, davon 16 weibliche und 25 männliche Personen, untersucht. 61% der
Patienten sind männlichen Geschlechts, davon 68,2% der Patienten mit atopischer
Dermatitis und 52,6% der Patienten mit Psoriasis (s. Anhangstabelle 1). Die stationären
Patienten mit Psoriasis sind mit durchschnittlich 51 Jahren signifikant älter als die
Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Durchschnittsalter von 36 Jahren
(s. Anhangstabelle 2).
Bei einer Aufenthaltsdauer von 26,50 ± 15,37 Tagen wird die erste Messung am 7,77.
± 4,69. Tag, die zweite am 28,05. ± 12,84. Tag (Differenz 8,02 ± 11,29 Tage) durch-
geführt. Die Gruppe Psoriasis unterzieht sich im Vergleich zur Gruppe atopische
Dermatitis einer im Schnitt fast doppelt so langen stationären Therapie (s. Anhangs-
tabelle 3).
Die Messungen finden zwischen 13 und 19 Uhr statt, im Mittel um 16:22 Uhr ± 1:51
Std. zum Zeitpunkt der ersten Messung und um 17:01 Uhr ± 1:37 Std. zum Zeitpunkt
der zweiten Messung.
In der Gruppe der Probanden mit atopischer Dermatitis befinden sich 19 Personen, 9
weibliche und 10 männliche, zwischen 17 und 73 Jahren mit einem Durchschnittsalter
von 36,16 ± 15,87 Jahren. Ihre mittlere stationäre Aufenthaltsdauer beträgt 19,25 ± 9,78
Tage, wobei die erste Meßreihe am durchschnittlich 6,59. ± 3,95. Behandlungstag, die
zweite am 18,71. ± 11,77. Tag nach Aufnahme mit einer Differenz von 12,12 Tagen
durchgeführt wird.
Der Anfangszeitpunkt der ersten Messung liegt bei 16:55 Uhr ± 1:30 Std. für die erste
Messung und bei 17:19 Uhr ± 1:45Std. für die zweite Messung.
Desweiteren nehmen 22 Probanden mit Psoriasis zwischen 22 und 83 Jahren (Durch-
schnittsalter 50,86 ± 17,74 Jahre), davon 7 weibliche und 15 männliche, teil, bei einer
mittleren stationären Aufenthaltsdauer von 31,77 ± 16,70 Tagen. Messung 1 wird am
8,89. ± 5,16. Behandlungstag (Schnitt 15:51 Uhr ± 2:03 Std.), Messung 2 am Behand-
lungstag 32,71 ± 10,92 (2 Probanden werden erst unmittelbar nach ihrer Entlassung
18
vermessen) um 16:17 Uhr ± 1:58 Std. vorgenommen. Die Differenz der Meßzeitpunkte
liegt hier bei 23,82 Tagen.
2.5.1 Anamnese
Die Patienten werden vor der jeweiligen Messung einer ausgedehnten dermatologischen
Anamnese unterzogen. Die Lokalisation und Verteilung der Hauterscheinungen wird in
einem anatomischen Diagramm dokumentiert, die Hautsymptome in den Zielarealen
(Erythem, Induration/Papel, Pruritus/Exkoriationen, Lichenifikation, Hautschuppung/-
trockenheit, Erosionen/Exsudation) beurteilt. Alle Probanden haben zur Vorbedingung,
im Bereich des Rückens ausreichend große Areale sowohl klinisch gesunder, d.h. Haut
ohne sichtbare entzündliche Veränderungen, als auch subakut erkrankter Haut, d.h von
der Dermatose befallene, jedoch nicht erosive oder nässende Hautstellen, aufzuweisen.
Bei den Patienten mit Psoriasis muß eine keratolytische Entfernung der Schuppen
therapeutisch bereits erfolgt sein. Können diese Kriterien im Einzelfall nicht vollständig
erfüllt werden, so werden entsprechende näherungsweise plane Meßareale im Glutaeal-
bereich bzw. an den Oberschenkelbeugeseiten hinzugezogen.
In der vegetativen und angiologischen Anamnese werden folgende Kriterien erhoben:
• Blutdruck systolisch/diastolisch
• Herzfrequenz
• Alkoholkonsum
• Nikotinkonsum
• Kälteempfindlichkeit
• Akrozyanose
• Raynaud-Symptomatik
• Arterielle Verschlußkrankheit
• Varikosis
• Chronisch Venöse Insuffizienz (CVI)
• Mikroangiopathie
19
• Makroangiopathie
• Diabetes mellitus
Blutdruck- und Herzfrequenzmessungen werden an beiden Untersuchungszeitpunkten
und mindestens dreimal stationär durchgeführt. Eine medikamentöse antihypertensive
Therapie wird in der Auswertung nicht berücksichtigt.
Die Messungen erfolgen mit einer vorhergehenden Nahrungs-, Nikotin- und Koffein-
karenz von mindestens einer Stunde. Ausschlußkriterien sind Allergien gegen die
verwendeten Substanzen und eine interne Medikation von Antihistaminika bis zu drei
Tage vor der jeweiligen Messung. Andere vasoaktive Medikamente und Erkrankungen
mit möglichem Einfluß auf die Hautdurchblutung werden erfaßt und die Patienten
gegebenenfalls von der Studie ausgeschlossen. Auch Patienten mit möglichen UV-
induzierten hyperämischen Änderungen des mikrozirkulatorischen Blutflusses, von
Relevanz hauptsächlich am Ende der stationären Therapie, werden nicht untersucht.
Die gesamte Erkrankungsdauer der untersuchten Patienten bewegt sich zwischen 18 und
22 Jahren. Die Patienten mit atopischer Dermatitis leiden im Mittel seit 18, die
Patienten mit Psoriasis seit 22 Jahren an ihrer Erkrankung. Die Dauer der aktuellen
Krankheitsmanifestation beträgt zwischen 4 und 10 Monaten (s. Anhangstabellen 17
und 18).
Die Hauptlokalisationen der Hauterscheinungen aller Patienten sind Extremitäten und
Rumpf. Die Probanden mit Psoriasis weisen eine stärkere Streuung der Effloreszenzen
über den gesamten Körper auf. Am häufigsten befallen sind Extremitäten, Rumpf und
Capillitium. Bei den Patienten mit atopischer Dermatitis sind mit abnehmender
Häufigkeit Arme, Beine und Rumpf betroffen. Statistisch signifikante Unterschiede
ergeben sich bei den Lokalisationen Gesicht und Capillitium: Wird bei 66,7% der
Patienten mit atopischer Dermatitis das Gesicht als Manifestationsort diagnostiziert, so
sind es nur 22,7% der Patienten mit Psoriasis. Mit knapp 91 Prozent steht bei Psoriasis
das Capillitium an erster Stelle im Gegensatz zu knapp einem Viertel bei atopischer
Dermatitis (s. Anhangstabelle 19).
Der Patient mit Psoriasis hat in der Mehrzahl der Fälle eine negative Familienanamnese,
bei positiver Familienanamnese sind in der Regel zwei, maximal vier Familienmit-
20
glieder betroffen. Im Gegensatz dazu zeigt der Patient mit atopischer Dermatitis eine
überwiegend positive Familienanamnese mit im Schnitt zwei bis drei, maximal sechs
erkrankten Verwandten.
Die Probanden mit atopischer Dermatitis geben eine hohe Abhängigkeit einer
Exazerbation ihrer Erkrankung von Triggerfaktoren an (s. Anhangstabelle 20).
Die Patienten mit atopischer Dermatitis weisen ein mehr als fünffach erhöhtes Gesamt-
Immunglobulin E auf (s. Anhangstabelle 21).
Alle Patienten mit atopischer Dermatitis reagieren positiv im inhalativen Suchtest
Phadiatop®. Von den Patienten mit Psoriasis weisen nur 2 der 15 untersuchten
Patienten ein positives Ergebnis auf (s. Anhangstabelle 22).
Positive Ergebnisse im Serum-IgE und/oder Phadiatop werden im Radio-allergent-
sorbent-Test (RAST), einem zweistufigen radioimmunologischen In-vitro-Test, der dem
Nachweis spezifischer Reagine (IgE) im Patientenserum dient, näher differenziert.
Im RAST lassen sich bei den Probanden mit atopischer Dermatitis signifikant häufiger
spezifische Reagine nachweisen als bei den Psoriatikern. Bei Psoriasis zeigen sich nur
vereinzelt positive RAST-Klassen. Eine labordiagnostische atopische Diathese liegt bei
keinem der Probanden mit Psoriasis vor.
Der rote Dermographismus tritt mit 86,4% bei der Mehrheit der Patienten mit Psoriasis
auf, d.h. signifikant mehr als doppelt so häufig wie bei den Patienten mit atopischer
Dermatitis. Hier reagiert mit 57,9% die Mehrheit mit einem weißen Dermographismus,
den nur 13,6% der Gruppe Psoriasis klinisch zeigen (s. Anhangstabelle 23).
Der Blutdruck liegt bei atopischer Dermatitis bei einem Mittelwert von 126/78 und bei
Psoriasis bei 143/82 (s. Anhangstabelle 24).
Der prozentuale Anteil der Patienten am Gesamtgut mit einer Hypertonie unterscheidet
sich nicht zwischen beiden Patientengruppen (s. Anhangstabelle 25).
Die Patientengruppe atopische Dermatitis hat mit durchschnittlich 79 eine signifikant
höhere Herzfrequenz als die Patientengruppe Psoriasis mit 68 (s. Anhangstabelle 26).
Die Probanden mit atopischer Dermatitis sind mit 50,0% signifikant häufiger aktive
Raucher als die Probanden mit Psoriasis mit 33,3% (s. Anhangstabelle 27).
21
9,1% der Psoriatiker geben auf Befragen einen Alkoholmißbrauch zum Untersuchungs-
zeitpunkt an (s. Anhangstabelle 28).
Zwischen den Krankheitsbildern ergeben sich bezüglich der erhobenen angiologischen
Kriterien keine signifikanten Unterschiede mit Ausnahme des Symptoms Kälte-
empfindlichkeit, welches von den Patienten mit atopischer Dermatitis signifikant
häufiger genannt wird als von den Patienten mit Psoriasis. Insgesamt weisen sieben
Patienten eine Varikosis, drei Patienten eine chronisch venöse Insuffizienz (CVI) und je
ein Patient eine Mikro- bzw. Makroangiopathie auf (s. Anhangstabellen 29 und 30).
Ein Proband mit Psoriasis leidet nebenbefundlich an einem Diabetes mellitus
(s. Anhangstabelle 31).
2.5.2 Atopiekriterien (I)
Um die Diagnose atopische Dermatitis zu sichern, müssen mindestens drei Haupt- und
drei Nebenkriterien nach Hanifin und Rajka erfüllt sein:
Hauptkriterien (basic features)
• Pruritus
- schubweise
- chronisch - seit den ersten Lebensmonaten
• Typische Morphe und Lokalisation
- trockenes Ekzem - feuchte Blasen
• Lichenifikation oder vergröberte Hautfalten bei Erwachsenen
• Gesichts- oder Streckseitenbeteiligung bei Kindern
- Stirn, Wangen, Kinn, zentrofaziale Blässe - retroaurikuläre Fissuren
• Symmetrische oder unsymmetrische Effloreszenzen
- Lokalisation an großen Beugen
• Chronische oder chronisch-rezidivierende Dermatitis
22
• Atopische Eigen- oder Familienanmnese (Asthma, Rhinitis allergica, atopische
Dermatitis)
• Milchschorf in der Kindheit
• Beugeekzeme in der Vergangenheit
• Xerosis in der Kindheit
• Rhinitis allergica
• Conjunctivitis allergica
• Asthma bronchiale
Nebenkriterien (minor features)
• Xerosis
• Ichthyosis vulgaris (hyperlineare Palmae, Keratosis pilaris)
• Positive Hauttests (Typ I)
• Erhöhtes Serum-IgE
• Krankheitsausbruch im frühen Kindesalter
• Neigung zu Hautinfektionen (insb. Staph. aureus und Herpes simplex) / gestörte
zelluläre Immunität
• Neigung zu unspezifischer Dermatitis der Hände und/oder Füße
• Mamillenekzem
• Cheilitis, Perioralekzem
• Rhagaden (Unterlippe, Mundwinkel, retroaurikulär)
• Rezidivierende Konjunktivitis
• Infraorbitalfalte (Dennie-Morgan) / Lidekzem
• Augenveränderungen (Keratokonus, Cataracta subcapsularis anterior)
• Halonierte Augen (orbital darkening)
• Gesichtsblässe / Gesichtsekzem
• Pityriasis alba
23
• Halsfalten
• Juckreiz durch Schwitzen
• Unverträglichkeit gegenüber Wolle und Fettlösern
• Perifollikuläre Akzentuierung
• Nahrungsmittelunverträglichkeit
• Dermographismus albus / verzögertes Blaßwerden
• Verlauf beeinflußt durch Umweltfaktoren / psychische Faktoren
Alle Patienten in der Probandengruppe atopische Dermatitis erfüllen mindestens drei
Haupt- und drei Nebenkriterien nach Hanifin und Rajka, womit die Diagnose atopische
Dermatitis gesichert ist.
2.5.3 Atopiekriterien (II)
Die insgesamt 24 Erlanger Kriterien zur Erfassung der atopischen Hautdiathese werden
jeweils mit ein bis drei Punkten bewertet und beziehen sich auf Kriterien der atopischen
Familienanamnese (2) und atopischen Eigenanamnese (7), auf atopische Minimal-
formen (7), atopische Stigmata (4), dermales Neurovegetativum (2) und Laborwerte (2).
Die maximal zu erreichende Punktzahl beträgt 38,5 Punkte.
• Atopische Familienanamnese (Verwandte 1. Grades)
• Ekzeme
• Rhinitis/Asthma
• Atopische Eigenanamnese
• Rhinitis/Konjunktivitis
• Asthma allergicum
• Milchschorf
• Juckreiz verstärkt bei Schwitzen auf unbefallener Haut
• Textilunverträglichkeit
• Metallunverträglichkeit
24
• Photophobie
• Atopische Minimalformen (anamnestisch/klinisch)
• Xerosis
• Ohrrhagaden
• sog. Dyshidrose
• Pityriasis alba
• sog. Winterfuß/Pulpitis sicca
• Brustwarzenekzem
• Perlèche
• Atopische Stigmata
• Palmare Hyperlinearität
• Hertoghe Zeichen
• sog. „Dirty neck“
• Keratosis pilaris
• Dermales Neurovegetativum
• Weißer Dermographismus (unbefallene Haut)
• Akrozyanose
• Laborwerte
• IgE über 150 U/ml
• IgE über 400 U/ml
• positiver Phadiatop® (inhalativer Atopietest)
25
Tabelle 3: Erlanger Score (Fall-Kontroll-Studie): Die in den Atopie-Punktbereichen beobachteten Anteile an
Patienten mit atopischer Dermatitis (AD) sind in Prozent angegeben.
Atopie-Punkte %-Anteil der Patienten mit AD (Fall-Kontroll-Studie)
Beurteilung
0 - 3 0 keine atopische Hautdiathese 4 - 7 5 atopische Hautdiathese unwahrscheinlich 8 - 9 34 atopische Hautdiathese unklar 10 - 13 78 atopische Hautdiathese 15 - 19 97 atopische Hautdiathese über 20 100 atopische Hautdiathese
Die Beurteilung der aufsummierten Atopie-Punkte (ohne Laboruntersuchungen) basiert
auf Fall-Kontroll-Daten, wie in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 4: Erlanger Score (LDI-Studie): Die Mehrzahl der Patienten weist im Score eine eindeutig atopische Hautdiathese auf.
Atopie-Punkte %-Anteil der Patienten mit AD (LDI-Studie)
Beurteilung
0 - 3 5,3 keine atopische Hautdiathese 4 - 7 0 atopische Hautdiathese unwahrscheinlich 8 - 9 0 atopische Hautdiathese unklar 10 - 13 21,1 atopische Hautdiathese 15 - 19 31,6 atopische Hautdiathese über 20 42,1 atopische Hautdiathese
In der vorliegenden Studie werden 94,8% der Probanden mit atopischer Dermatitis
(AD) einer atopischen Hautdiathese zugeordnet, was in Tabelle 4 detailliert
charakterisiert wird.
26
2.5.4 Severity scoring of atopic dermatitis index (SCORAD)
Der SCORAD ist ein standardisierter klinischer Beurteilungsmaßstab für die atopische
Dermatitis. Hier werden Ausdehnungs- und subjektive Symptome (20%) sowie
Intensitätskriterien (60%) berücksichtigt. Während des Therapieverlaufes werden zur
Ermittlung einer Gesamtpunktzahl folgende Kriterien bewertet:
1. Schätzen der gesamten betroffenen Körperoberfläche nach der Neunerregel nach
Wallace.
2. Je nach Ausprägung des Symptoms Vergabe von 0 - 3 (nicht vorhanden bis
schwer) Punkten.
3. Patient vergibt pro Merkmal je nach Beschwerden (Schlaflosigkeit, Pruritus)
0 - 10 (nicht vorhanden bis stark ausgeprägt) Punkte.
Zu 1. Körperoberflächenbefall in %
Zu 2.
• Trockenheit
• Erythem
• Ödem
• nässend
• Exkoriation
• Lichenifikation
Zu 3.
• Schlafprobleme
• Pruritus
27
Tabelle 5: SCORAD: Im Therapieverlauf sinkt der bei den Probanden mit atopischer Dermatitis erhöhte Index ab.
SCORAD
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze Beginn der Therapie 18 54,1 11,9 48,2 60,0 Ende der Therapie* 18 29,7 9,4 25,1 34,4
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
In Tabelle 5 zeigt sich, daß der SCORAD bei den Patienten mit atopischer Dermatitis zu
Beginn und zum Ende der Therapie signifikant (p = .004) abnimmt.
2.5.5 Psoriasis Area and Severity Index (PASI)
Im PASI werden zur Berechnung der betroffenen Hautfläche vier Körperbereiche
herangezogen: Kopf und Stamm sowie obere und untere Extremitäten, welche 10, 20,
30 beziehungsweise 40% der Gesamtkörperoberfläche entsprechen. Jedem dieser
Gebiete wird je nach Befall ein numerischer Wert zugeordnet: 0 = kein Befall;
1 = <10%; 2 = 10 < 30%; 3 = 30 < 50%; 4 = 50 < 70%; 5 = 70 < 90%; 6 = 90 - 100%.
Zur Berechnung des Schweregrades der psoriatischen Läsionen werden drei
Zielsymptome verwandt: Erythem (E), Infiltration (I) und Desquamation (D). Sie
werden entsprechend einer Skala von 0 - 4 (0 steht für komplettes Fehlen von
Hauterscheinungen, 4 bedeutet schwerstmögliche Beteiligung) bewertet. Der PASI
errechnet sich formelgemäß aus diesen verschiedenen Werten. Er kann sich in Schritten
von 0,1 Einheiten zwischen einem Wert von 0,0 (keine psoriatische Läsion) und einem
Wert von 72,0 (komplette Erythrodermie schwerster Ausprägung) bewegen.
Tabelle 6: PASI: Der PASI der Probandengruppe Psoriasis bewegt sich zu Beginn und zu Ende der Therapie im unteren Drittel des möglichen Wertebereiches.
PASI Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze Beginn der Therapie 17 20,2 8,1 16,0 24,4 Ende der Therapie* 17 14,6 4,0 12,6 16,7
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
Tabelle 6 verdeutlicht, daß der PASI im Therapieverlauf signifikant (p = .025) kleiner
wird.
28
2.5.6 Auswertungsverfahren
2.5.6.1 Auswertung
In den bereits während der Messung generierten farbcodierten Fluxwertbildern
entsprechen sechs Farben einem bestimmten Intervall von Perfusionswerten: von
dunkelrot für eine maximale Durchblutung über hellrot, gelb, grün und hellblau bis zu
dunkelblau für eine minimale Durchblutung. Mit Hilfe integrierter Software wird ein
Perfusionsprofil entlang jeder vom Benutzer gezogenen vertikalen oder horizontalen
Linie erstellt und die mittlere Durchblutung und dazugehörige Standardabweichung
innerhalb definierter Bereiche berechnet.
Um die Umgebung von der Reaktion zu differenzieren, wird das jeweils größtmögliche
Areal außerhalb der sichtbaren Reaktion auf einen Stimulus markiert und als mittlerer
Fluxwert x + zweifache Standardabweichung s ein Schwellenwert definiert, ab welchem
die empfangenen Signale als hyperämische Pixel in die Berechnung miteingehen.
Dieser Hintergrundschwellenwert wird – nach Transformation ins ASCII-Format – für
ein weiteres Auswertungsprogramm benützt und dort individuell für jedes Fluxwertbild
eine detailliertere Analyse vorgenommen unter Berechnung folgender Parameter:
• Anzahl der hyperfundierten Bildpunkte (= Fläche der Reaktion) und ihr
prozentualer Anteil an der Gesamtbildfläche,
• Mittelwert der Fluxwerte der hyperfundierten Bildpunkte sowie
• minimaler und maximaler Flux im Meßareal.
Zusätzlich dazu wird in beiden Patientengruppen der mittlere Fluxwert bestimmt:
• in einem 6 x 6 Bildpunkte großen Areal im Zentrum der Reaktion auf
Carbacholin,
• in einem 5 x 10 Bildpunkte großen Areal im Randbereich der Reaktion auf
Carbacholin,
• in einem 6 x 6 Bildpunkte großen Areal im Zentrum der Reaktion auf Histamin,
• in einem 15 x 15 Bildpunkte großen Areal im Zentrum der Reaktion auf
Nonivamid und Nicoboxil und
29
• in einem 8 x 3 Bildpunkte großen Areal im Zentrum der Reaktion auf den
mechanischen Dermographismus.
• Aus dem mittleren Fluxwert der jeweiligen Bildpunkte und dem Perfusions-
mittelwert außerhalb der sichtbaren Reaktion auf einen Stimulus werden
Quotienten gebildet, um einen Vergleich der Reaktionen unabhängig von der
jeweiligen Umgebungsreaktion zu gewährleisten.
2.5.6.2 Statistische Ergebnisdarstellung
Die Meßdaten werden zunächst in einem Excel-Datensatz gesammelt und aufbereitet,
um dann in einem zweiten Schritt in einen SPSS-Datensatz transferiert und dort
ausgewertet zu werden. Die tabellarischen Ergebnisse werden in Word-Tabellen
dargestellt, die Grafiken mittels des SPSS-Chart-Editors hergestellt und so in die Word-
Ergebnisdatei übernommen.
Bei der Auswertung der Daten werden verschiedene – der jeweiligen Fragestellung
bzw. Datenlage angepaßte – statistische Auswertungs- und Testverfahren verwandt.
Die Statistiken für jede Analyse basieren auf den Fällen, die für keine der Variablen
fehlende Daten oder Daten außerhalb des Bereichs für die Gruppenvariable aufweisen.
Benutzerdefinierte fehlende Werte werden als fehlend behandelt.
30
3 Ergebnisse
3.1 Haut ohne Stimulus
Die Haut ohne Stimulus errechnet sich aus der Summe der die vier Reaktionen
umgebenden Haut.
Abbildung 1: Haut ohne Stimulus, mittlerer Flux:
Signifikante Unterschiede zeigen sich zwischen KG1 und SA1 bzw. KG2 und SA2. Es gibt keine signifikanten Unterschiede zwischen den Krankheitsbildern und dem 1. und 2. Meßpunkt.
In klinisch gesunder (KG) und in subakut befallener (SA) Haut gleichen sich die
Patientengruppen atopische Dermatitis und Psoriasis (T-Test).
Die Durchblutung der subakut befallenen Haut ist zu beiden Meßzeitpunkten signifikant
höher (p = .003) als die der klinisch gesunden Haut. Die Perfusionswerte weisen in
erkrankter Haut eine breitere Streuung auf.
Zwischen Anfangs (1)- und Endmessung (2) lassen sich keine Unterschiede feststellen.
31
3.2 Carbacholin
Abbildung 2 gibt das farbkodierte LDI-Bild der Reaktion auf intrakutane Carbacholin-
injektion in klinisch gesunder Haut wieder:
Abbildung 2: LDI Carbacholin, Reaktion in KG: Gut abgrenzbare Perfusionssteigerung mit zentraler Fluxminderung und hyperämischem Randsaum.
Abbildung 3 gibt das farbkodierte LDI-Bild der Reaktion auf intrakutane Carbacholin-
injektion in subakut erkrankter Haut wieder:
Abbildung 3: LDI Carbacholin, Reaktion in SA: Gut abgrenzbare Perfusionssteigerung mit zentraler Fluxminderung und hyperämischem Randsaum.
Die Durchblutung der Umgebungshaut ist gesteigert.
Für die Kriterien Pixel und Pixel prozentual ergeben alle Vergleiche zwischen gesunder
und kranker Haut zu beiden Meßzeitpunkten höhere Werte für die gesunde Haut, d.h.
die Größe der Reaktion ist in erkrankter Haut kleiner.
Im Gruppenvergleich bewirkt die Applikation in klinisch gesunde Haut eine beim
Psoriatiker signifikant (1. Messung p = .000; 2. Messung p = .008) größere Fläche der
32
hyperämischen Reaktion als beim Atopiker. Die Fläche der Reaktion in erkrankter Haut
ist bei Atopikern und Psoriatikern nicht signifikant unterschiedlich.
Im Signifikanzvergleich innerhalb der atopischen Dermatitis zeigen sich keine
Unterschiede. Innerhalb der Psoriasis nimmt die Anzahl der Pixel bei der zweiten
Messung von klinisch gesunder zu subakut erkrankter Haut signifikant (p = .007) ab.
Tabelle 7: Carbacholin, Anzahl Pixel: Die Fläche der Reaktion ist in klinisch gesunder Haut und bei Psoriasis größer.
Anzahl Pixel
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 19 720* 357 548 892 P
n= 22 14 1259* 434 1008 1509
Gesamt n = 41
33 948 471 782 1116 KG 2 AD 7 561* 271 311 812 P
n= 22 18 1210* 563 930 1490
Gesamt n = 41
25 1028 575 791 1266 SA 1 AD 19 446 360 273 619 P
n= 22 14 767 1023 176 1358
Gesamt n = 41
33 582 724 326 839 SA 2 AD 7 456 189 281 631 P
n= 22 18 585 383 395 775
Gesamt n = 41
25 549 341 408 690
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .05).
Für die Kriterien minimaler/mittlerer/maximaler Flux zeigt sich die Durchblutung in
erkrankter höher als in gesunder Haut. Der maximale Flux ist niedriger bei atopischer
Dermatitis als bei Psoriasis.
33
Abbildung 4: Carbacholin, mittlerer Flux im Verhältnis zur Umgebungshaut:
Es zeigen sich höhere Werte bei klinisch gesunder Haut und bei Psoriasis.
Die mittleren Fluxwerte sind in klinisch gesunder Haut bei beiden Meßreihen höher als
in subakut befallener. Insgesamt sind die Fluxwerte bei Psoriasis höher als bei
atopischer Dermatitis.
Bei der atopischen Dermatitis nimmt der mittlere Flux im Verhältnis zur Umgebungs-
haut von der 1. Messung in klinisch gesunder Haut bis zur 2. in subakut erkrankter ab.
Es zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen 1. und 2. Messung, aber
höhere Werte von klinisch gesunder zu subakut befallener Haut, insbesondere bei der
1. Messung.
Bei der Psoriasis sind die Fluxwerte bei der 1. Messung in kranker Haut im Vergleich
zur restlichen Meßreihe erniedrigt.
In einem Bereich von 6 x 6 Pixeln im Zentrum und 5 x 10 Pixeln in der Randzone der
Reaktionen werden die mittleren Fluxwerte ausgewertet (Tabellen 8 und 9).
34
Tabelle 8: Carbacholin, Reaktion Zentrum: Das Zentrum ist von atopischer Dermatitis zu Psoriasis deutlich minderperfundiert.
Mittlerer Flux
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 19 1,33* 0,43 1,12 1,54 P
n= 22 14 1,91* 0,71 1,50 2,32
Gesamt n = 41
33 1,58 0,63 1,36 1,80 KG 2 AD 7 1,17 0,64 0,58 1,77 P
n= 22 18 1,75 0,62 1,45 2,06
Gesamt n = 41
25 1,59 0,67 1,32 1,86 SA 1 AD 16 1,47* 0,81 1,04 1,90 P
n= 22 14 2,30* 0,76 1,86 2,74
Gesamt n = 41
30 1,86 0,88 1,53 2,19 SA 2 AD 7 1,60* 0,66 0,98 2,21 P
n= 22 17 2,56* 0,77 2,16 2,96
Gesamt n = 41
24 2,28 0,85 1,92 2,64
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .05).
Der mittlere Flux in einem Areal von 6 x 6 Pixeln im Zentrum der Reaktion auf
Carbacholin ist sowohl in klinisch gesunder (1. Messung p = .006) als auch erkrankter
Haut (1. Messung p = .008; 2. Messung p = .009) in der Gruppe der Patienten mit
Psoriasis signifikant höher als in der Gruppe der Patienten mit atopischer Dermatitis;
gleichfalls zeigt der zentrale Flux beider Krankheitsbilder höhere Werte in klinisch
erkrankter Haut. Zwischen den beiden Meßzeitpunkten bestehen keine Unterschiede.
Insgesamt gesehen ist die zentrale Durchblutung gegenüber der Umgebung vermehrt.
35
Tabelle 9: Carbacholin, Reaktion Rand: Der Quaddelrand ist stärker durchblutet, signifikant erhöht bei Psoriasis.
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 19 1,73* 0,50 1,48 1,97 P
n= 22 14 2,46* 1,03 1,86 3,05
Gesamt n = 41
33 2,03 0,84 1,74 2,33 KG 2 AD 7 1,36 0,26 1,12 1,60 P
n= 22 18 2,24 0,65 1,92 2,57
Gesamt n = 41
25 2,00 0,69 1,71 2,28 SA 1 AD 18 2,18 0,82 1,77 2,58 P
n= 22 14 2,58 0,60 2,23 2,93
Gesamt n = 41
32 2,35 0,75 2,08 2,62 SA 2 AD 7 1,85 0,83 1,08 2,61 P
n= 22 17 2,66 1,22 2,03 3,28
Gesamt n = 41
24 2,42 1,16 1,93 2,91
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .05).
Der Randbereich in einem Areal von 5 x 10 Pixeln ist im Vergleich zur Mitte deutlich
stärker durchblutet. Auch hier zeigen sich höhere Fluxwerte bei der Patientengruppe
Psoriasis mit einer Signifikanz von p = .011 in der ersten Messung in klinisch gesunder
Haut. Zwischen den beiden Meßzeitpunkten verändern sich die Werte nicht
entscheidend. Beim Atopiker ist der Saum geringer, die Mitte signifikant weniger
durchblutet als beim Psoriatiker (p = .013).
Der mittlere Flux ist in klinisch erkrankter Haut in Zentrum und Randbereich größer als
in klinisch gesunder Haut.
36
3.1 Histamin
In Abbildung 5 ist die Reaktion auf intrakutane Histamininjektion im LDI dargestellt:
Abbildung 5: LDI Reaktion auf Histamin: Saum kräftiger Perfusionssteigerung umgibt zentral gelegenes Areal mit geringerer Duchblutung.
Die Anzahl der Pixel bzw. der prozentuale Anteil der hyperämischen Pixel ist in
gesunder Haut sowohl am Anfang als auch am Ende der stationären Therapie bei den
Psoriatikern höher (1. Messung KG p = .028 Anzahl Pixel, p = .020 Pixel%) als bei den
Atopikern. Die Reaktionsfläche ist bei beiden Untersuchungsgruppen in erkrankter Haut
kleiner.
Abbildung 6: Histamin, Anzahl Pixel:
Die Reaktionsfläche ist in subakut befallener Haut kleiner.
37
Abbildung 7: Histamin, prozentualer Anteil Pixel: In der 2. Messung in klinisch gesunder Haut sind die Werte bei Psoriasis höher.
Der mittlere umgebungsbereinigte mittlere, minimale und maximale Flux unterscheidet
sich im Gruppenvergleich nicht. Die mittleren Flow-Werte sind bei beiden Krankheits-
bildern in kranker höher als in gesunder Haut. Die mittleren umgebungsbereinigten
Flow-Werte sind bei atopischer Dermatitis nicht signifikant unterschiedlich in Bezug
auf beide Meßpunkte und Meßareale. Ein deutlicher Unterschied zeigt sich bei Psoriasis
in der 1. Meßreihe zwischen gesunder und kranker Haut.
In einem Bereich von 6 x 6 Pixeln im Zentrum der Reaktionen auf Histamin werden die
mittleren Fluxwerte im Verhältnis zur Umgebungshaut ausgewertet:
Die gegenüber der Umgebung erhöhten und gegenüber dem Randsaum verminderten
zentralen mittleren Fluxwerte liegen in der Gruppe der Patienten mit atopischer
Dermatitis und Psoriasis auf einem Werteniveau. Dieses ist in subakut befallener Haut
höher, unterscheidet sich in Bezug auf die beiden Meßzeitpunkte jedoch nicht.
616N =
Pixel % M2
Atopische DermatitisPsoriasis
80
70
60
50
40
30
20
10
0
38
Tabelle 10: Histamin, Reaktion Zentrum: Die mittleren Fluxwerte bei Psoriasis und atopischer Dermatitis unterscheiden sich nicht signifikant.
Mittlerer Flux
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 19 1,92 0,95 1,46 2,38 P
n= 22 14 2,06 0,85 1,57 2,54
Gesamt n = 41
33 1,98 0,90 1,66 2,29 KG 2 AD 6 2,30 0,95 1,30 3,30 P
n= 22 17 1,86 0,77 1,47 2,26
Gesamt n = 41
23 1,98 0,82 1,62 2,33 SA 1 AD 18 2,63 1,29 1,99 3,28 P
n= 22 14 3,24 0,91 2,71 3,76
Gesamt n = 41
32 2,90 1,16 2,48 3,32 SA 2 AD 6 3,12 1,79 1,24 5,00 P
n= 22 17 3,19 1,13 2,61 3,77
Gesamt n = 41
23 3,17 1,29 2,62 3,73
3.2 Nicoboxil und Nonivamid
Eine Normalreaktion auf epikutane Nicoboxil/Nonivamid-Auftragung ist mittels LDI in Abbildung 8 zu erkennen:
Abbildung 8: LDI Nicoboxil/Nonivamid, Normalreaktion: Homogene Perfusionssteigerung ohne zentrale Fluxminderung.
39
Abbildung 9 zeigt im Gegensatz zu Abbildung 8 eine paradoxe Reaktion auf epikutane Nicoboxil/Nonivamid-Auftragung bei atopischer Dermatitis.
Abbildung 9: LDI Nicoboxil/Nonivamid, paradoxe Reaktion bei AD: Saumartige Perfusionssteigerung mit zentraler Fluxminderung.
Bezüglich der Anzahl der hyperämischen Pixel und ihres prozentualen Anteils zeigen
sich zwischen den Probandengruppen keine signifikanten Unterschiede.
Zwischen klinisch gesunder und subakut befallener Haut sind die Werte in der 1.
Messung signifikant geringer. In der 2. Messung zeigt sich dieselbe Tendenz ohne
Signifikanzen.
Die hyperämische Fläche der Reaktion in klinisch gesunder Haut ist zum Ende der
Therapie bei atopischer Dermatitis ungefähr doppelt so groß wie bei Psoriasis, wobei sie
von der ersten zur zweiten Messung bei Psoriasis geringer, bei atopischer Dermatitis
tendenziell größer wird. Eine entsprechende Tendenz auf niedrigerem Werteniveau
zeigt sich in subakut erkrankter Haut.
Während die Reaktionsfläche in der Gruppe Psoriasis zu beiden Meßzeitpunkten in
gesunder Haut größer ist, so ist es in der Gruppe der Probanden mit atopischer
Dermatitis die Reaktion in erkrankter Haut.
40
Abbildung 10: Nicoboxil/Nonovamid, Anzahl Pixel:
Die Reaktionsfläche ist in subakut befallener Haut kleiner.
Die mittlere Perfusion ist in erkrankter gegenüber gesunder Haut vermehrt und nimmt
bei beiden Gruppen im Lauf der Behandlung ab.
Der Quotient aus mittlerer Perfusion und Perfusion der Umgebung ist im Gruppen-
vergleich nicht signifikant unterschiedlich. Bei atopischer Dermatitis bestehen
signifikante Erhöhungen von klinisch gesunder zu subakut erkrankter Haut, bei
Psoriasis eine signifikante Erniedrigung zwischen klinisch gesunder und subakut
erkrankter Haut in der 1. Messung.
Zum 1. Meßzeitpunkt reagieren 63% der Probanden in der Gruppe atopische Dermatitis
und 12% der in der Gruppe Psoriasis klinisch und im Bild des LDI mit einer sog.
paradoxen Reaktion, d.h. einem klar abgrenzbaren, von einem hyperämischen
Randsaum umgebenen minderperfundierten Zentrum in klinisch gesunder und
erkrankter Haut. Zum 2. Meßzeitpunkt wechseln zwei der paradoxen Atopiker in eine
normale Erythemreaktion, bei den Psoriatikern status idem.
Abbildung 11 zeigt im Gegensatz zu Abbildung 9 eine paradoxe Reaktion auf epikutane
Nicoboxil/Nonivamid-Auftragung bei Psoriasis.
41
Abbildung 11: LDI Nicoboxil/Nonivamid, paradoxe Reaktion bei P: Saumartige Perfusionssteigerung mit zentraler Fluxminderung.
In einem Bereich von 15 x 15 Pixeln im Zentrum der Reaktionen werden die mittleren
Fluxwerte bei den Probanden, die klinisch mit einer normalen Reaktion auf Nicoboxil/
Nonivamid antworten, und denen, die ein paradoxes Erscheinungsbild zeigen, ermittelt.
Zwischen den beiden Probandengruppen und Meßzeitpunkten zeigen sich bei den
Normalreaktionen keine signifikanten Unterschiede. Signifikante Unterschiede bestehen
zwischen gesunder und kranker Haut bei 1. und 2. Messung. Die mittlere zentrale
Perfusion der paradoxen Reaktionen ist gegenüber den Normalreaktionen vermindert.
Tabelle 11: Nicoboxil/Nonivamid, Reaktionen Zentrum: Der mittlere Flux ist im Vergleich von gesunder zu kranker Haut signifikant geringerer.
Mittlerer Flux
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert
gesamt Untergrenze Obergrenze
KG 1 AD 19 1,91 0,58 1,63 2,19
P n= 22
14 2,54 1,49 1,68 3,39
Gesamt n = 41
33 2,18 1,09 1,79 2,56
KG 2 AD 7 2,36 0,74 1,68 3,05
P n= 22
17 2,13 0,86 1,69 2,58
Gesamt n = 41
24 2,20 0,82 1,86 2,55
SA 1 AD 16 2,51 1,12 1,91 3,10
P n= 22
14 3,56 1,35 2,77 4,34
Gesamt n = 41
30 3,00 1,33 2,59 3,49
SA 2 AD 7 2,81 0,98 1,90 3,72
P n= 22
17 2,91 1,13 2,33 3,50
Gesamt n = 41
24 2,88 1,07 2,43 3,34
42
Mittlerer Flux
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Normalreaktion Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 10 1,95 0,36 1,69 2,21 P
n= 22 11 2,62 1,67 1,50 3,75
Gesamt n = 41
21 2,31* 1,26 1,73 2,88 KG 2 AD 2 2,65 1,30 -9,04 14,34 P
n= 22 15 2,15 0,89 1,65 2,64
Gesamt n = 41
17 2,21* 0,91 1,74 2,68 SA 1 AD 7 3,08 1,31 1,87 4,29 P
n= 22 13 3,57 1,41 2,72 4,42
Gesamt n = 41
20 3,40* 1,36 2,76 4,04 SA 2 AD 3 3,37 1,11 0,62 6,12 P
n= 22 16 3,01 1,10 2,43 3,59
Gesamt n = 41
19 3,07* 1,07 2,55 3,58 Mittlerer Flux
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Paradoxe R. Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 9 1,86 0,78 1,27 2,46 P
n= 22 3 2,21 0,39 1,24 3,18
Gesamt n = 41
12 1,95 0,70 1,51 2,39 KG 2 AD 5 2,25 0,58 1,53 2,97 P
n= 22 2 2,02 0,83 -5,48 9,52
Gesamt n = 41
7 2,18 0,59 1,64 2,73 SA 1 AD 9 2,06 0,75 1,48 2,63 P
n= 22 1 3,36 - - -
Gesamt n = 41
10 2,19 0,82 1,60 2,77 SA 2 AD 4 2,39 0,75 1,19 3,59 P
n= 22 1 1,39 - - -
Gesamt n = 41
5 2,19 0,79 1,21 3,17
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
43
Abbildung 12: Nicoboxil/Nonivamid, Normalreaktion:
Es bestehen signifikante Unterschiede im mittleren Flux zwischen klinisch gesunden und subakut befallenen Hautarealen.
3.3 Mechanischer Dermographismus
In Abbildung 13 zeigt sich im LDI-Bild ein klinisch roter Dermographismus.
Abbildung 13: LDI Roter Dermographismus: Vermehrte Durchblutung am Ort der mechanischen Einwirkung.
44
In Abbildung 14 reagiert die Haut auf mechanische Stimulation im Sinne eines weißen Dermographismus.
Abbildung 14: LDI Weißer Dermographismus: Streifenförmig verminderte Fluxwerte.
Die Anzahl/der prozentuale Anteil der hyperämischen Pixel in gesunder Haut ist bei
beiden Patientengruppen größer als in erkrankter Haut (p = .001).
Bei der 1. Messung klinisch gesunder Haut finden sich höhere Werte als bei der 2.
Die Reaktionsgröße ist bei der 1. Messung in subakut befallener Haut bei den Patienten
mit atopischer Dermatitis signifikant kleiner als bei den Patienten mit Psoriasis
(p = .006).
Tabelle 12: Dermographismus, Anzahl Pixel: Die Reaktionsfläche ist bei beiden Probandengruppen in gesunder Haut größer.
Anzahl Pixel
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 16 708 961 195 1220 P
n= 22 14 778 447 519 1036
Gesamt n = 41
30 740* 754 459 1022 KG 2 AD 8 441 187 285 597 P
n= 22 18 678 430 464 892
Gesamt n = 41
26 605* 384 450 760 SA 1 AD 17 231* 109 175 287 P
n= 22 14 381* 172 282 480
Gesamt n = 41
31 298* 158 241 356 SA 2 AD 8 309 197 145 472 P
n= 22 18 404 304 253 555
Gesamt n = 41
26 375* 275 264 486
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .05).
Die mittlere Durchblutung in subakut befallener Haut zum 1. Meßzeitpunkt ist mit
p =. 001 signifikant höher bei Psoriasis gegenüber atopischer Dermatitis, entsprechend
die minimale (p =. 004) und maximale Durchblutung (p = .007).
45
Die Mittelwerte innerhalb beider Untersuchungsgruppen und auch der Vergleich der
Mittelwerte beider Gesamtverteilungen weisen keine signifikanten Unterschiede auf.
Tabelle 13: Dermographismus, mittlerer Flux: Es finden sich signifikant höhere Werte bei Psoriasis als
bei atopischer Dermatitis bei der 1. Messung in erkrankter Haut.
Mittlerer Flux Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Anz. Untergrenze Obergrenze
KG 1 AD 16 1,41 0,81 0,98 1,84 P
n= 22 14 1,67 0,74 1,24 2,10
Gesamt n = 41
30 1,53 0,78 1,24 1,82 KG 2 AD 8 1,37 0,46 0,98 1,75 P
n= 22 18 1,59 0,59 1,30 1,89
Gesamt n = 41
26 1,52 0,56 1,30 1,75 SA 1 AD 17 2,24* 0,87 1,80 2,69 P
n= 22 14 3,32* 0,75 2,88 3,76
Gesamt n = 41
31 2,73 0,97 2,37 3,09 SA 2 AD 8 2,13 0,86 1,41 2,85 P
n= 22 18 2,78 1,12 2,23 3,34
Gesamt n = 41
26 2,58 1,07 2,15 3,02
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .05).
In klinisch gesunder Haut tritt kein signifikanter Unterschied des mittleren umgebungs-
bezogenen Flows zwischen den beiden Krankheitsbildern auf, und zwar weder bei der
Anfangs- noch bei der Endmessung.
46
Abbildung 15: Dermographismus, mittlerer Flux im Verhältnis zur Umgebungshaut:
Die Fluxverteilung ist homogen ohne Signifikanzen.
In einem Bereich von 8 x 3 Pixeln werden die mittleren Fluxwerte ausgewertet:
Tabelle 14: Dermographismus, mittlerer Flux 8 x 3 Pixel: Bei den Probanden mit Psoriasis sind die Werte signifikant
höher als bei den Probanden mit atopischer Dermatitis.
Mittlerer Flux
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze KG 1 AD 10 1,51* 0,51 1,14 1,87 P
n= 22 10 2,58* 1,11 1,79 3,37
Gesamt n = 41
20 2,04 1,00 1,57 2,51 KG 2 AD 6 1,41 0,37 1,02 1,80 P
n= 22 7 2,16 1,20 1,05 3,27
Gesamt n = 41
13 1,82 0,97 1,23 2,40 SA 1 AD 4 1,22* 0,14 1,00 1,44 P
n= 22 3 3,29* 0,41 2,27 4,31
Gesamt n = 41
7 2,11 1,14 1,06 3,16 SA 2 AD 5 1,33* 0,75 0,39 2,27 P
n= 22 9 2,74* 1,02 1,95 3,52
Gesamt n = 41
14 2,24 1,15 1,58 2,90
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .05).
Die mittlere Durchblutung ist bei den Probanden mit Psoriasis sowohl in klinisch
gesunder als auch in subakut befallener Haut signifikant höher als bei den Probanden
mit atopischer Dermatitis (p = .012 in KG 1; p = .000 in SA 1; p = .020 in SA 2).
47
4 Diskussion
4.1 Probanden
Die Einordnung der Probanden in Hauttypen erfolgt nach Fitzpatrick (1975).
Der zwischen den beiden untersuchten Krankheitsgruppen zu beobachtende Unterschied
in der Geschlechterverteilung ist zufällig und durch die Stichprobengröße zu begründen.
Bei einer Erhöhung der Fallzahl würde – unabhängig vom dann auftretenden Unter-
schied in der Gesamtstichprobe – eine Angleichung des Geschlechterverhältnisses in
den Untersuchungsgruppen auftreten, da beide Krankheiten gleichmäßig über beide
Geschlechter verteilt sind.
Bei der Altersverteilung ist ein signifikanter Unterschied zwischen den Probanden-
gruppen festzustellen: Die Patienten mit Psoriasis sind im Durchschnitt Anfang 50 Jahre
alt, während die Patienten atopischer Dermatitis ein Durchschnittsalter von Mitte 30
haben, was mit der unterschiedlichen Prävalenz der Erkrankungen zu begründen ist.
Bei der Familienanamnese ist die geringe Stichprobengröße zu bedenken, so daß aus
diesen Aussagen keine allgemeingültigen Ableitungen formuliert werden können.
Eine ausführliche vegetative und angiologische Anamnese wird erhoben, um Inter-
ferenzen mit den dermatologischen Krankheitsbildern zu erfassen und Zusammenhänge
herstellen zu können (Bollinger und Butti 1976; Heidrich 1993). Der systolische
Blutdruck ist bei den psoriatischen Versuchspersonen signifikant höher und wahr-
scheinlich soziodemographisch im Zusammenhang mit dem deutlich höheren
Durchschnittsalter dieser Patientengruppe zu bewerten. Als obere Normgrenze des
Blutdrucks wurde nach WHO ein Wert von 140/90 mmHg festgesetzt. Bei einer
Prävalenz von 20% in den westlichen Industrienationen und ähnlich hohen Prozent-
sätzen unentdeckter und unzureichend oder nicht behandelter Hypertoniker ist ein
Zusammenhang der beiden hier untersuchten dermatologischen Krankheitsbilder mit
dem Vorliegen eines Hypertonus eher unwahrscheinlich. Veränderungen im kutanen
mikrozirkulatorischen System (Cupisti et al. 2000) und eine medikamentöse
antihypertensive Therapie werden in der Auswertung nicht berücksichtigt (Ubbink et al.
2003).Ein inhaltlicher Zusammenhang zwischen Genußmittelmißbrauch und Krank-
heitsart kann nicht hergestellt werden. Die durch jahrelangen Nikotinabusus evozierten
möglichen mikrozirkulatorischen kutanen Reaktionsveränderungen (Pellaton et al.
48
2002; Dalla Vecchia et al. 2004) werden nicht berücksichtigt. Zwischen den beiden hier
untersuchten Krankheiten und der Diagnose Diabetes mellitus bestehen auf Basis der
Meßdaten keine Zusammenhänge.
Mittels spezifischer Scores werden Diagnosestellung und klinischer Krankheitsverlauf
der Patienten ermittelt:
Hanifin und Rajka bestimmten aufgrund klinischer Erfahrungen atopische Major- und
Minorkriterien für die Diagnosestellung. Der Erlanger Atopie-Score kann eine atopische
Disposition bezüglich des Zielorgans Haut auch dann erkennen, wenn zum Zeitpunkt
der Untersuchung keine klassischen „Beugeekzeme“ bestehen. Insbesondere berufs-
dermatologische Fragestellungen können somit standardisiert und reproduzierbar
beurteilt werden (Diepgen et al.1991). Die Beurteilung der aufsummierten Atopie-
Punkte (ohne Laboruntersuchungen) basiert auf einer Fall-Kontroll-Studie an insgesamt
1056 Probanden (Diepgen et al. 1990).
Die European Task Force on Atopic Dermatitis entwickelte 1993 den Severity scoring
index of Atopic Dermatitis (SCORAD), einen standardisierten klinischen Beurteilungs-
Maßstab, der eine einheitliche Interpretation therapeutischer Ergebnisse ermöglicht. Der
SCORAD Index hat sich als zuverlässiges Evaluierungssystem erwiesen (Sprikkelman
et al. 1997).
Fredriksson und Pettersson (1978) führten im Rahmen von Studien über synthetische
Retinoide den Psoriasis area and severity index (PASI) ein, mit Hilfe dessen sich der
Schweregrad der Erkrankung und Veränderungen während der Therapie feststellen
lassen. Seit seiner Einführung wurde der PASI sehr kontrovers diskutiert (Marks et al.
1989; Bahmer 1989; Bahmer 1992; Van de Kerkhof 1992). Er ist dennoch der in
Europa am meisten verwandte Score für die klinische Beurteilung der Psoriasis in
Publikationen.
4.2 Mikrozirkulation
Die Blutgefäße, das heißt Arterien, Venen und Kapillaren, bilden in Verbindung mit
dem Herzen das kardiovaskuläre System. Wichtigste Aufgabe dieses Systems ist es, alle
lebenden Zellen unter wechselnden physiologischen Bedingungen sowohl mit den für
49
ihre Funktion erforderlichen Stoffen zu versorgen als auch ihre Stoffwechselprodukte
abzutransportieren (Witzleb 1990).
Um diese Voraussetzungen zu erfüllen, ist ein System von Blutgefäßen mit
spezifischem Aufbau und Funktion erforderlich. In der vaskulären Architektur
verzweigen sich große Gefäße in immer kleinere, wobei die kleinsten Gefäße, die
Kapillaren, ein Netzwerk bilden, welches als terminale Strombahn, Mikrovaskulatur
oder Mikrozirkulation bezeichnet wird. Die Kapillaren stellen den funktionell
bedeutendsten Teil des Kreislaufs dar, in ihnen erfolgen die Austauschvorgänge
zwischen Blut und interstitieller Flüssigkeit. Sie bilden zusammen mit den
vorgeschalteten Arteriolen und Metarteriolen und den Venolen eine funktionelle
Einheit, welche den metabolischen Bedürfnissen in den unterschiedlichen Organen und
Geweben entsprechend eine spezifische Modulation erfährt (Wiedemann et al. 1981,
Renkin und Michel 1984).
4.3 Kutane Mikrozirkulation
4.3.1 Der Aufbau des Hautgefäßsystems
Die Gefäßversorgung der Haut beschränkt sich auf die Dermis, wo sie aus verteilenden
und sammelnden Gefäßen aufgebaut ist, die Plexus mikrozirkulatorischer Gefäße der
papillären Dermis, des subkutanen Gewebes und umgebender epidermaler Anhängsel
verbinden (Braverman 1989; Kanitakis 2002).
Aus dem subkutanen Fettgewebe treten kleine Äste mittelgroßer muskulokutaner
Arterien in die tiefe retikuläre Dermis mit einem Durchmesser von ca. 100 µm ein. Im
Unterschied zu den Gefäßen des subkutanen Bindegewebes oder Gefäßen vergleich-
barer Größe, die man in anderen Organen finden kann, besitzen die Gefäße der Dermis
eine dickere Gefäßwand, unterstützt durch glatte Muskulatur, Perizyten und kollagenes
und elastisches Bindegewebe. Diese ausgedehnte Entwicklung von Bindegewebe und
Zellschichten um die Hautgefäße herum trägt zur Unterstützung des Gewebes
gegenüber Scherkräften bei (Ryan 1989). Die Gefäßäste verzweigen sich in einem
horizontalen, tiefen dermalen, arteriellen Plexus und steigen dann mit abnehmender
Kalibergröße vertikal durch die Dermis in Richtung Epidermis auf (Mihm et al. 1976).
Andere Zweige ziehen zu den Haarfollikeln und ekkrinen Schweißdrüsen, wo sie sich in
50
einem kapillären Netzwerk verästeln, das die Haarschäfte und die sekretorischen
Elemente der Drüsen umgibt. Angrenzende aufsteigende kleine Arterien und Arteriolen
sind durch Gefäßäste arkadenartig miteinander verbunden. Sie enden an der tiefen
Grenze der papillären Dermis und verzweigen sich hier kandelaberartig in einem
horizontalen, subpapillären arteriolären Plexus (Spalteholz 1897, Ryan 1973). Dieser
auch als oberer dermaler bezeichnete Plexus und seine zugehörigen venösen Schenkel
bilden eine Grenze zwischen Stratum papillare und intermediärem Anteil des Stratum
retikulare der Dermis.
Kapillaren als Gefäßverbindungen zwischen Endarteriolen und Venolen haben eine
Länge von ungefähr 1 - 2 mm (Strand 1983) und einen Durchmesser zwischen 4 und 10
µm (Yen und Braverman 1977). Die Zahl der Kapillaren ist in den einzelnen Organ-
kreisläufen recht unterschiedlich: Während sie beispielsweise in Myokard, Gehirn,
Leber und Nieren 2500 bis 3000 mm-3 beträgt (Folkow und Neil 1971; Witzleb 1990),
so liegt sie in der Haut bei nur etwa 50 Kapillaren mm-2 (Zweifach 1977). Die
Kapillaren sprießen aus dem subpapillären Plexus in Richtung auf die Epidermis,
verlaufen haarnadelförmig in den Papillen der Haut und fließen dann in die horizontalen
venösen Kanäle ein, die in parallelen Schichten über und unter dem arteriolären Plexus
angeordnet sind (Braverman 1989).
Die Arteriolen des subpapillären Plexus, auch terminale Arteriolen genannt, weisen hier
einen mittleren äußeren Durchmesser von 16 - 27 µm auf. Sie stellen die Hauptwider-
standsgefäße der Mikrovaskulatur dar (Yen und Braverman 1976; Braverman 1989;
Braverman und Sibley 1990) und leiten das Blut in Metarteriolen (preferential
channels), die in einigen Geweben den arteriellen und venösen Schenkel direkt
verbinden, weiter. Am Abgang der Kapillaren aus den Metarteriolen, welche von
proximal nach distal abnehmend glatte Muskelfasern aufweisen, befinden sich glatt-
muskuläre Pakete, sogenannte präkapilläre Sphinktere, die mit einer oder mehreren
Kapillaren verbunden sind. Sie spielen eine Rolle in der physiologischen Blutregulation.
Der Kontraktionszustand der präkapillären Sphinktere bestimmt den Anteil des
Blutstromes durch die echten Kapillaren, während die Gesamtstromstärke in
Metarteriolen und Kapillaren durch den Kontraktionszustand der glatten Muskelfasern
der Arteriolen eingestellt wird. Darüber hinaus besitzen die Kapillaren keine
kontraktilen Elemente (Braverman 2000).
51
Als Besonderheit der terminalen Strombahn sind die arteriovenösen Anastomosen
anzusehen, die direkte, kurzschlußartige Verbindungen zwischen kleinen Arterien und
kleinen Venen bzw. Arteriolen und Venolen herstellen und so Blut um ein verstopftes
Kapillarbett zu leiten vermögen. Ihre Wände weisen zahlreiche Muskelfasern auf. Diese
Shunts können eine verstärkte Entwicklung der muskulären Ummantelung mit einem
erhöhten Anteil myoepithelialer Zellen aufweisen und werden auch als Glomi
bezeichnet. Arteriovenöse Anastomosen finden sich in vielen Geweben; sie sind
besonders häufig im Bereich der akralen Hautareale (Finger, Zehen, Ohrläppchen) und
erfüllen dort thermoregulatorische Funktionen (Guyton 1991).
Abgeleitet wird das Blut aus dem subpapillären Plexus über absteigende Venolen, die
parallel zu den aufsteigenden Arteriolen verlaufen und an der dermalen-subkutanen
Grenze Klappen aufweisen. Nach ihrem Austritt aus der tiefen Dermis enden sie im
Fettgewebe. Die Mehrzahl der Gefäße im 1 - 1,5 mm unter der Hautoberfläche
befindlichen subpapillären Plexus sind postkapilläre Venolen, die das Blut aus den
Kapillargefäßen aufnehmen. Die postkapillären Venolen sind involviert in entzündliche
Reaktionen der Haut: Durch Lücken zwischen den Endothelzellen treten Entzündungs-
zellen und Flüssigkeit aus dem Gefäßinneren in das umgebende Gewebe aus.
Ultrastrukturell kann man sie von den entsprechenden Arteriolen durch die Struktur
ihrer Basalmembran unterscheiden: Mehrere Schichten, in der Regel ca. 2 - 3, dieser
Basalmembran, gewöhnlich getrennt durch Kollagenfibrillen, umgeben die post-
kapillären Venolen, während eine einzelne fortlaufende Schicht die Arteriolen
einschließt (Braverman und Yen 1981, Higgins 1981). Arteriolen und Venolen
überlappen sich häufig. Somit ist eine Messung ihrer Durchmesser im Vergleich nur
dann von Nutzen, wenn die Gefäße Seite an Seite liegen und zusätzlich morphologische
Vergleiche angestellt werden können.
An der Junktionszone zwischen den papillären und retikulären Schichten der Dermis
befinden sich kleine Lymphkapillaren. Die Lymphgefäße stellen ein zusätzliches
Abflußsystem dar, durch das interstitielle Flüssigkeit wieder in das Blutgefäßsystem
zurückgeleitet wird. Mit diesen kleinen Gefäßen verlaufen Endothelzellen, umgeben
sind sie von einem Randwall elastischer Fasern. Die Lymphkapillaren drainieren in
Lymphgefäße variabler Größe, die in der gesamten Dermis gefunden werden können
und treten ein in die subkutanen Septen (Lever und Schaumburg-Lever 1990).
52
4.3.2 Die Regulation der Hautdurchblutung
Die Haut zeichnet sich durch eine Überschußdurchblutung im Dienste der Blutver-
teilung und der Temperaturregelung aus, vor allem durch die Variabilität der Durch-
blutung der Papillarschicht.
Bestimmt wird die Blutbewegung in der Endstrombahn durch die funktionelle
Organisation dieses Bereiches, durch Strömungseigenschaften, Lichtungsweiten-
veränderung, den arteriolovenösen Druckgradienten als treibende Kraft, den trans-
muralen Druck sowie die Permeabilität und Stoffaustauschmechanismen.
Die Regulation der Blutversorgung unterschiedlicher Gewebe wird aktiv modifiziert
durch eine Veränderung der Kaliberweite der Gefäße im Sinne einer Tonusveränderung
der sich in den Gefäßwänden befindenen glatten Muskelfasern: Arterielle Hyperämie
führt zum Erythem, venöse Hyperämie bzw Stauung zur Zyanose, woraus sich eine
relative „Überdimensionierung“ erklärt. Diese Vermehrung des Blutflusses durch
Vasodilatation oder Verminderung durch Vasokonstriktion wird gesteuert durch
neurale, lokale, hormonelle oder myogene Kontrollmechanismen und Ionen im Sinne
der Anpassung des treibenden Druckgradienten und des transmuralen Drucks an die
örtlichen Bedürfnisse, welche in den verschiedenen Körperteilen einen unterschied-
lichen Einfluß besitzen (Ryan 2004).
Die neurale Regulation wird hauptsächlich kontrolliert durch das sympathische
Nervensystem, die lokale Regulation durch sowohl humorale Substanzen (z.B.
Adrenalin, Noradrenalin und Prostaglandine) als auch durch Metaboliten, welche das
Gewebe selbst herstellt, wie zum Beispiel Histamin. Die myogene Autoregulation wird
erklärt durch druckempfindliche glatte Muskelfasern, die sich in den Wänden einiger
mikrozirkulatorischer Gefäße befinden. Diese schon erwähnten präkapillären
Sphinkteren reagieren auf lokale Veränderungen von pH-Wert, Temperatur, Sauerstoff-
gehalt und vasodilatatorisch beziehungsweise vasokonstriktorisch wirksamen Media-
toren (Strand 1983; Leslie et al. 2004), indem sie Spalten zwischen Endothelzellen
bilden, was eine Extravasation von Flüssigkeit aus dem Gefäß und eine zelluläre
Diapedese ermöglicht.
Neben der normalen zentralen Leitung zum Spinalganglion und zum Rückenmark
werden Impulse kutaner Schmerzrezeptoren auch antidrom durch neuronale Kolla-
53
teralen zu den Blutgefäßen geleitet, wodurch eine lokale Vasodilatation hervorgerufen
wird. Das so ausgelöste Geschehen wird als Axonreflex bezeichnet (Lewis 1927;
Hamdy 2001), obwohl es keinen Reflex im eigentlichen Sinn darstellt. Als Beispiel
hierfür gilt der rote Dermographismus, bei welchem Impulse von afferenten sensiblen
C-Fasern auf Gefäße in der Nähe der rezeptiven Nervenendigungen übertragen werden.
Die Temperaturregulation ist neben der metabolischen Versorgung eine wichtige
Aufgabe des Gefäßsystems der Haut: Um seine Körperkerntemperatur konstant zu
halten, paßt der Organismus die Wärmebildung- und abgabe innerhalb gewisser
Grenzen den jeweiligen Umweltbedingungen an.
Unterhalb der kritischen Temperatur erfolgt die Regulation chemisch, das heißt durch
vermehrte Wärmebildung infolge exothermer Stoffwechselreaktionen, beim
Erwachsenen durch reflektorisch gesteigerte Muskeltätigkeit (Kältezittern) oder –
gesteuert über den Sympathikus – durch einen gesteigerten Stoffwechsel innerer Organe
und der Muskulatur. Oberhalb der kritischen Temperatur wird der Temperaturanstieg
physikalisch kompensiert, das heißt durch eine über die Vasomotorik stattfindende
Änderung der Wärmeabgabe an die Umgebung (Vasodilatation), trocken über Wärme-
strahlung und -leitung und/oder feucht über Verdunstung des Schweißes.
Wärmeregulationszentren sind Strukturen des Hypothalamus, die Signale aus Thermo-
rezeptoren, quergestreiften Muskeln und Hirnrinde empfangen und Efferenzen am
Hypophyse, Musculi arrectores pilorum, Vasomotorenzentrum, Herz, Nebennieren-
mark und quergestreifte Muskulatur geben, ferner wirken beispielsweise kältesensible
Strukturen im Wirbelkanal mit. Lokal erfassen kutane Thermorezeptoren externe Kälte-
und Wärmereize und geben ihre Informationen an die zentralen Zentren weiter. Zudem
regulieren die akral gelegenen arteriovenösen Anastomosen – ebenfalls neural gesteuert
– den Blutdurchfluß.
4.4 Atopische Dermatitis
4.4.1 Definition
Die atopische Dermatitis (Wilan 1908; Wise und Sulzberger 1933) ist eine sich meist
bereits im Kleinkindalter manifestierende, chronisch rezidivierende, mit ausgeprägtem
Juckreiz einhergehende Entzündung der Epidermis und Dermis. Sie gehört zum
54
Formenkreis der Atopie (griechisch a: kein und topos: Ort, Platz, Stelle), worunter man
die polygen vererbte Bereitschaft zur Entwicklung von Asthma bronchiale, allergischer
Rhinokonjunktivitis und atopischer Dermatitis versteht (Coca und Cooke 1923;
Wuthrich 1999). Mit einer oder mehrerer dieser Erkrankungen ist die atopische
Dermatitis häufig im Sinne einer positiven Eigen- und Familienanamnese assoziiert.
Die Hauterscheinungen sind hinsichtlich Reaktionsort und -art vom Lebensalter
abhängig (Hill und Sulzberger 1935). Primäreffloreszenzen sind hautfarbene oder auch
rötliche Papeln mit der Tendenz, unter Aufhebung der feinen Hautfelderung und
Betonung der groben Hautfalten zusammenzufließen (sogenannte Lichenifikation).
Befallen werden besonders die Gelenkbeugen, die Volarfläche des Handgelenkes,
Gesicht und Hals (Leung und Bieber 2003).
4.4.2 Epidemiologie und Genetik
Die atopische Dermatitis stellt mit einem prozentualen Anteil von mindestens 5% am
gesamten dermatologischen Patientengut eine der häufigsten und bedeutsamsten
Hautkrankheiten dar. Anzutreffen ist die Erkrankung in allen Erdteilen und
Bevölkerungsgruppen (Rajka 1989), in unseren Breitengraden allerdings deutlich
häufiger als in tropischen Gefilden (Davis und Sarkany 1961). Beide Geschlechter
erkranken etwa gleich häufig (Küster et al. 1990). Neuere epidemiologische Studien
weisen auf eine stark ansteigende Inzidenz in gemäßigtem Klima hin (Schultz Larsen et
al. 1986, Daniels und Harper 2002), die ein erhebliches Problem für das Gesundheits-
system darstellt (Schäfer 2005) mit einer aktuellen Prävalenz von etwa 10% aller
Kinder und 1 - 3% aller Erwachsenen in der Bevölkerung Europas und Nordamerikas
(Vickers 1980; Novak und Bieber 2004).
Über eine familiäre Natur beziehungsweise anlagemäßige Grundlage der atopischen
Dermatitis ist man sich in der Fachwelt einig (Kaufmann und Frick 1976; Björkstén und
Kjellman 1987; Aberg 1993; Schäfer et al. 1999), der genetische Vererbungsmodus ist
jedoch weiterhin unbekannt. Einige Autoren vermuten einen polygenen multi-
faktoriellen Mechanismus (Schultz Larsen et al. 1986; Leung und Bieber 2003). Uehara
und Kimura (1993) favorisieren eine autosomal-dominante Vererbung, auch über einen
autosomal-rezessiven Vererbungsmodus wird diskutiert. Eine Assoziation zwischen der
atopischen Dermatitis und einigen genetischen Markern wie den HLA Antigenen
55
konnte entgegen früherer Annahmen (Krain und Terasaki 1973) nicht bestätigt werden
(Schultz Larsen und Grunnet 1986). Die Arbeitsgruppe um Cookson stellte 1989 einen
Zusammenhang zwischen IgE Reaktivität und Chromosom 11q her. In neueren
Analysen konnte eine Vielzahl von Genen entdeckt werden, die bei Patienten mit
atopischer Dermatitis andersartig ausgeprägt sind, deren Produktaktivität und damit
Bedeutung für die Pathophysiologie jedoch bisher nur zum Teil entschlüsselt werden
konnte (Lee 2000; Cookson 2001; Matsumoto et al. 2002).
4.4.3 Klinische Manifestationen
Das morphologische Erscheinungsbild und die Lokalisation der atopischen Dermatitis
differieren je nach Lebensalter des Patienten (Hill und Sulzberger 1935).
Im jugendlichen Alter überwiegen klinisch die Zeichen einer chronischen Entzündung
mit Lichenifikation, Infiltration und Knötchenbildung. Trockene Haut und
Exkoriationen sind typisch, die palmaren Linien können vermehrt sein. Meist
symmetrisch befallen sind Gesicht, Hals, Schultergürtel und oberer Brustbereich,
Gelenkbeugen und Handrücken. Kennzeichnend sind periorbitale und periorale
Veränderungen mit eher blassen zentralen Gesichtsanteilen. Eine ausführliche
Zusammenstellung charakteristischer Begleiterscheinungen, der sogenannten atopischen
Stigmata, nahmen 1980 Hanifin und Rajka vor.
Bei Erwachsenen ist die häufigste Manifestation das Handekzem, das durch Irritantien
auslösbar ist. Nur eine geringe Zahl der Patienten entwickelt eine chronisch-schwere
Form des generalisierten und lichenifizierten atopischen Ekzems. Umweltfaktoren
determinieren die Expression der Hauterkrankung (Rajka 1975): Exazerbationen treten
oft im Zusammenhang mit Triggerfaktoren wie Nahrungsmittel- (Burks 2003) und
Aeroallergene (Tan et al. 1996; Tupker et al. 1996), Streßsituationen (Ginsburg et al.
1993; Buske-Kirschbaum und Hellhammer 2003) oder jahreszeitlichem und klima-
tischem Wechsel (Young 1980) mit einem Häufigkeitsgipfel im Herbst und Winter auf
(Lammintausta et al. 1991; Kissling und Wüthrich 1993).
Man unterscheidet eine mit Allergien und Sensibilisierungen einhergehende, sogenannte
extrinsische Form und eine ohne Allergien und Sensibilisierungen auftretende,
sogenannte intrinsische Variante der Erkrankung (Johansson 2001; Kerschenlohr et al.
56
2003; Novak et al. 2003). Als Komplikation besteht eine Neigung zu Sekundärinfekten
mit Bakterien, Pilzen und Viren - Ekzema herpeticatum, Ekzema vaccinatum (Brook
2002; Mucha und Baroody 2003; Guzik et al. 2005). Gelegentlich ist die atopische
Dermatitis mit den Krankheitsbildern Sebostase, Ichthyosis vulgaris, Vitiligo und
Alopecia areata assoziiert.
4.4.4 Pathogenese und Pathophysiologie
Nach wie vor gilt die Pathogenese des multifaktoriell ausgelösten Krankheitsbildes der
atopischen Dermatitis als nicht vollständig geklärt. Diskutiert wird eine immuno-
logische Grundlage (Saarinen 1984; Saurat 1985; Novak und Bieber 2005; Novak et al.
2005), worauf charakteristische Veränderungen der humoralen und zellulären
Immunantwort und ein verändertes Cytokinmuster bei Patienten mit atopischer
Dermatitis hindeuten. Die der atopischen Dermatitis zugrunde liegende
Pathophysiologie scheint auf einem komplexen Wirkungsgefüge von immunologischen,
neurovegetativen und pathobiochemischen Funktionsstörungen auf dem Boden einer
genetischen Alteration zu beruhen (Meagher et al. 2002; Werfel et al. 2002; Leung und
Bieber 2003).
4.4.5 Kutane Mikrozirkulation
Die histologischen Veränderungen der atopischen Dermatitis sind unspezifisch und
können auch bei anderen Formen der Dermatitis oder des Ekzems beobachtet werden
(Lever und Schaumburg-Lever 1990). Man findet ein superfizielles perivaskuläres
entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten, in fortgeschrittenen Krankheitsstadien
zusätzlich eine Parakeratose, eine epidermale Hyperplasie mit Gefäßabnormalitäten und
eine Verdickung der papillären Dermis mit derben Kollagenfasern, Alterationen der
kutanen Nerven und einer erhöhten Anzahl von Lymphozyten und Makrophagen (Mihm
et al. 1976; Soter und Mihm 1980). Entsprechend der Natur der klinischen Läsion
ändert sich das mikroskopische Bild, so zeigen vesikuläre Areale beispielsweise ein
epidermales interzelluläres Ödem (spongiotische Bläschenbildung). In akuten und
lichenifizierten Krankheitsstadien finden sich sowohl Veränderungen der venösen
Plexus, welche ober- und unterhalb des horizontalen superfiziellen arteriolären Plexus
angeordnet sind, als auch der superfiziellen kapillären Venolen und des superfiziellen
57
venösen Plexus: Montgomery konnte 1967 ein Ödem der venolären Endothelzellen
nachweisen, Mihm et al. 1976 eine Endothelzellhypertrophie mit vergrößerten Nuclei,
eine homogene Basalmembranverdickung und eine Perizytenhypertrophie. Biopsien aus
klinisch normaler Haut zeigen variierende Abnormalitäten des superfiziellen venösen
Plexus und der Venolen, die qualitativ den Veränderungen in läsionärer Haut ähnelten,
wohingegen epidermale Hyperplasie, interzelluläres Ödem und dermale Zellinfilrate
minimal sind. Diese histopathologischen Alterationen klinisch gesunder Haut könnten
entweder subklinische Erkrankung oder eine residuelle Beteiligung einer früheren
klinischen Episode repräsentieren (Mihm et al. 1976; Soter und Mihm 1980).
Flußveränderungen wurden in klinisch gesunden Arealen bisher im Vergleich zum
Hautgesunden nicht beobachtet (Heyer et al. 1989).
4.5 Psoriasis
4.5.1 Definition
Die Psoriasis ist eine familiär gehäuft vorkommende nichtinfektiöse entzündliche
Dermatose, bei der es vor allem unter bestimmten auslösenden Faktoren infolge
gesteigerter Proliferation und abnormaler Differenzierung der Epidermis zu starker
Schuppenbildung (von griechisch psora, Schuppe) kommt. Grundeffloreszenz ist das
rundlich bis ovale, scharf begrenzte, gesättigt weinrote Erythem oder die Papel mit
groblamellärer, graumattsilberner Schuppung. Die psoriatische Veränderung neigt zu
zentraler Abheilung unter Pigmentverschiebung und zu peripherer Ausbreitung. Sie
kann stecknadelkopf-, münzen- und handtellergroß girlandenförmig sein oder sich
flächenhaft über ganze Abschnitte der Hautoberfläche erstrecken. Als Maximalformen
sind ektodermale (= Psoriasis erythrodermatica), mesenchymale (= Psoriasis
arthropathica) und exsudative (= Psoriasis pustulosa) Varianten bekannt.
Prädilektionsstellen sind die Streckseiten der Extremitäten, die Sakralregion, die
Analregion und der behaarte Kopf. Die Psoriasis verläuft in Schüben oder chronisch,
eventuell mit wechselnder Lokalisation und Ausdehnung.
4.5.2 Epidemiologie und Genetik
Mit einer Prävalenz zwischen 1 und 2% in der Bevölkerung der westlichen Hemisphäre
gehört die Psoriasis zu den häufigsten Erkrankungen. Die Geschlechtsverteilung ist
58
ausgewogen. Ausprägung und Schweregrad der Erkrankung weisen eine große
Variabilität auf. Die Psoriasis hat zwei Erkrankungsgipfel: zum einen zwischen 15 und
28 Jahren (Frauen im Mittel 15,5 und Männer 27,5 Jahre), zum anderen zwischen 50
und 60 Jahren (Männer und Frauen im Mittel 54,5 Jahre).
Obwohl der Vererbungsmodus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, sprechen Unter-
suchungen über die Beziehung zu bestimmten Markersystemen für eine erbliche
Dispositionskrankheit mit polygenem Erbgang (Murray et al. 1980). Eine Koppelung
besteht mit den Histokompatibilitätsantigenen HLA-B13, HLA-B17, HLA-B37, HLA-
B57 und insbesondere mit HLA-Cw6 und HLA-Dr7 (Baker und Fry 1992), wobei sich
in der Literatur unterschiedliche Angaben finden. Bei relativ leichten Fällen mit spätem
Manifestationsalter, sog. Typ II-Psoriasis, läßt sich keine oder nur eine geringgradige
Kombination mit genannten HLA-Haplotypen nachweisen, auch findet man keine
familiäre Häufung. Aktuell konnten bisher Genlokalisationen auf 15 verschiedenen
Chromosomen identifiziert werden (Allen et al. 2005; Krueger und Ellis 2005).
4.5.3 Klinische Manifestationen
Neben der genetischen Veranlagung spielen bei der Manifestation einer klinisch
latenten Psoriasis aber auch exogene und endogene erworbene Faktoren unterschied-
licher Qualität eine entscheidende Rolle.
Zu den exogenen Provokationsfaktoren zählen physikalische (mechanische und
thermische), chemische und entzündliche Reize mit epidermaler Beteiligung. Endogene
Triggermechanismen sind Infektionskrankheiten, insbesondere Streptokokken-
infektionen (z.B. Tonsillitis und Bronchitis) und Masern (postexanthematisch),
Medikamente (Chloroquin, Practolol, Bleomycin, Lithium), Stoffwechselstörungen,
Hypokalzämie, Menarche, Gravidität und Entbindung, Laktation, Menopause und
psychologischer Streß (Farber et al. 1991). Eine besondere Bedeutung schreibt man hier
wieder den schon in der Abhandlung über atopische Dermatitis im vorigen Abschnitt
erwähnten sogenannten Superantigenen, i.e. Bakterientoxinen, zu, die in der Induktion
und Aggravation der Psoriasis eine Rolle spielen (Travers et al. 1999; Jappe 2000; Skov
und Baadsgaard 2000; Yarwood et al. 2000).
Die Psoriasis reicht in ihrem Schweregrad von trivialen Veränderungen bis hin zu
lebensbedrohlichen Allgemeinerscheinungen. Juckreiz besteht in der Regel nicht.
59
Ihr klinisches Bild und Verlauf zeigen eine große Variabilität. Der Verlauf der
Erkrankung ist chronisch und durch spontane Krankheitsschübe im Wechsel mit
Remissionen gekennzeichnet. Remissionen beziehungsweise Besserungen des
Krankheitsbildes finden meist im Sommer statt, während man Rückfälle eher im Herbst
und Winter beobachtet.
Entsprechend der Morphologie und Lokalisation kann man verschiedene einteilen.
Veränderungen der Nagelmatrix treten in 50% der Fälle auf.
4.5.4 Pathogenese und Pathophysiologie
Während der pathogenetische Defekt und damit die Ätiologie der Psoriasis noch immer
nicht abschließend geklärt ist, ist ihre Pathophysiologie bereits bis in viele Einzelheiten
erforscht. Die Psoriasis ist ein Ergebnis epidermaler Hyperproliferation (Schuppung),
entzündlicher Vorgänge im oberen Korium (Erythem) und vaskulärer Änderungen,
welche aus einer entsprechenden Kombination genetischer und Umgebungsfaktoren
resultiert. Die Verbindung zwischen bestimmten HLA-Antigenen und Psoriasis, der
chronische Krankheitsverlauf mit spontanen Exazerbationen und Remissionen und die
Tatsache, daß effektive Behandlungsmethoden eine immunsuppressive Aktivität
besitzen, weisen darauf hin, daß es sich bei der Psoriasis um eine immunologische
Erkrankung handelt (Bos 1988; Baker und Fry 1992). Entsprechend finden sich
zahlreiche Veränderungen im Zellzyklus, im Zellstoffwechsel und an den Zellmem-
branen. Im Vergleich zu normaler Haut findet man eine veränderte Expression von
Zytokinen, Chemokinen und anderen Molekülen durch Keratinozyten und immun-
kompetente Zellen der Haut (Kapp 1993; Albanesi et al. 2005; Rosmarin und Strober
2005). Darüber hinaus kommt es zu einer Aktivierung weiterer zellulärer Komponenten
(Bos et al. 1983; Bos et al. 2005; Sugiyama et al. 2005).
4.5.5 Kutane Mikrozirkulation
Eine signifikante Rolle in der Pathogenese der Psoriasis spielen vaskuläre
Veränderungen. Histopathologisch kennzeichnen eine Verdickung des Stratum corneum
(Hyperkeratose) mit Kernretention (Parakeratose) und eine starke Verdickung des
Stratum spinosum (Akanthose) der Epidermis als Ausdruck einer abnormalen Keratino-
zytendifferenzierung das Bild der Psoriasis (Lever 1990). Der epidermale Wachstums-
60
zellzyklus ist verkürzt, die epidermale Transitzeit beschleunigt sich (Weinstein 1987).
Das Stratum germinativum der Epidermis ist doppelt so dick wie in gesunder Haut. Die
Keratinozyten sind vermehrt und ödematös geschwollen und bilden eine lockere Horn-
schicht. Das Stratum granulosum ist verschmälert oder fehlt. Mehrere morphologische
Studien haben im Vergleich zu den haarnadelförmigen Schlingen normaler Haut-
kapillaren verlängerte, dilatierte, torquierte Kapillaren („Cotton balls“) in den lang
ausgezogenen und birnenförmig erweiterten dermalen Papillen psoriatischer Haut
festgestellt (Illig 1966/67; Braun-Falco 1976; Braverman 1977; Ryan 1980; De Angelis
et al. 2002) und sogar über abnormale Kapillaren in klinisch gesunder Haut wurde
berichtet (Ross 1964). Die Kapillaren des oberen dermalen Plexus reichen nah an die
epidermale Hautoberfläche heran (Ryan 1980) und zeigen ein perivaskuläres Infiltrat
aus Lymphozyten, neutrophilen Leukozyten und Histiozyten. Pathognomonisch sind
sogenannte Munro-Mikroabszesse in den Spalten zwischen den Epithelzellen, die aus
einer Ansammlung von den Kapillaren her eingewanderter polymorphkerniger
Granulozyten bestehen und bei den pustolösen Formen der Psoriasis makroskopisch
sichtbar werden. Diese histologischen Befunde können als morphologischer Ausdruck
einer Anpassung an die erhöhten Stoffwechselleistungen (Braun-Falco und Burg 1970)
in der verbreiterten Epidermis gesehen werden (Braun-Falco 1976), wie bio- und
histochemische Studien belegt haben. Auch Kapillardichte (Bull et al. 1992) und
Kapillardurchlässigkeit sind vermehrt (Baker 1975). In den psoriatischen Plaques findet
sich ein gegenüber gesunder Haut erhöhter Blutfluß (Ross 1964; Braverman und Yen
1977). Die Durchblutungsänderungen gehen sowohl der Hyperproliferation als auch der
abnormalen Differenzierung bei der Entwicklung der psoriatischen Läsion voraus
(Goodfield et al. 1994) und bilden sich im therapeutischen Prozeß nur langsam wieder
zurück. (Braun-Falco 1971; Braun-Falco et al. 1971). Auer et al. interpretierten die
erhöhte Durchblutung des psoriatischen Plaques 1994 als Kombination aus Gefäß-
dilatation (doppelt so großes Kapillarvolumen im Vergleich zu gesunder Haut) und
vermehrtem Blutfluß, während die Anzahl von Gefäßen und Papillen gleich blieb. Auch
in der Laser Doppler Anemometrie zeigt sich die Dysfunktion der kutanen Mikro-
zirkulation im Plaque in Form von Änderungen der kapillären Blutzellgeschwindigkeit
und reaktiven Hyperämie (Stücker et al. 2004). Speight et al. ermittelten 1993 durch
Laser Doppler Fluxmetrie einen vierfach gegenüber dem mittleren Umgebungsflux
61
erhöhten Blutfluß in befallener Haut, während in Studien mit herkömmlichen Laser
Doppler Instrumenten sogar fünf- (Khan et al. 1987) bis neunfache (Staberg und Klemp
1984) Flußerhöhungen in der erkrankten Haut gemessen wurden, welche während
Goeckermann- oder Buchenteertherapie (Staberg und Klemp 1984) nach drei bis vier
Wochen auf Werte unbefallener Haut zurückgingen. Dieselben Autoren hatten schon
1983 mittels 133Xe Auswaschmethode den Blutfluß in befallener und nichtbefallener
psoriatischer Haut verglichen und in beiden Gebieten signifikant erhöhte Werte gegen-
über einer hautgesunden Kontrollgruppe (befallen ca. zehnfach, nichtbefallen ca.
zweifach erhöht) gefunden. Diese subklinischen Durchblutungsveränderungen konnten
von Khan et al. 1987 nicht bestätigt werden: Fluxveränderungen in klinisch gesunden
Arealen fanden sich hier beim Psoriatiker im Vergleich zum Gesunden nicht. Der Grund
für diese abweichenden Ergebnisse könnte allerdings darin liegen, daß erstgenannte
Forscher eine separate Gruppe psoriatischer Patienten für die Messungen in nicht-
befallener Haut verwandten. Die Durchblutung eines Psoriasisplaques ist nicht
homogen: Die Läsion vergrößert sich asymmetrisch; an den sogenannten aktiven
Kanten, an welchen die größte Ausbreitungstendenz besteht, ist der Flux gegenüber der
inaktiven Seite signifikant erhöht. Mittels Laser Doppler Scanning lassen in einem 2,4
mm breiten Saum klinisch gesunder Haut in unmittelbarer Umgebung dieser progre-
dienten Kanten erhöhte Fluxwerte verzeichnen, was für eine verstärkte Perfusion auch
um die makroskopisch sichtbare Läsion herum spricht (Macdonald Hull et al. 1989;
Speight et al. 1993; Goodfield et al. 1994).
4.6 Vaskuläre Reaktivität bei atopischer Dermatitis und Psoriasis – Studienergebnisse
4.6.1 Haut ohne Stimulus
Eine gesonderte Betrachtung der die Reaktionen umgebenden Haut erfolgt, um die
klinisch, d.h. makroskopische Einschätzung des kutanen Durchblutungszustandes
mittels Laser Doppler Perfusion Imaging überprüfen und näher charakterisieren zu
können.
Die Perfusionsauswertung der Haut ohne Stimulus bestätigt die für alle Einzelstimu-
lationen gleichen Ausgangsbedingungen (Stücker et al. 2001): Die klinisch subakut
befallene Haut zeigt bei beiden Krankheitsgruppen eine signifikant höhere mittlere
62
Durchblutung als die klinisch gesunde Haut. Bei den Patienten mit atopischer
Dermatitis findet sich eine um den Faktor zwei erhöhte mittlere Perfusion. Bei den
Patienten mit Psoriasis sind die Fluxwerte noch höher, jedoch nicht signifikant unter-
schiedlich gegenüber den Patienten mit atopischer Dermatitis. Die bei Psoriasis in
einigen Studien mit konventionellen Laser Doppler Instrumenten gemessene bis zu
neunfach erhöhte Durchblutung befallener Haut gegenüber ihrer klinisch gesunden
Umgebung kann nicht bestätigt werden.
Die Flußwerte sind über beide Meßzeitpunkte hinweg konstant. Die klinisch
dokumentierte Befundbesserung der Hauterscheinungen während des stationären
Aufenthaltes der Patienten scheint also zum zweiten Meßzeitpunkt keine Änderung der
Fluxwerte zu bewirken. Die stärkere Streuung der Werte in erkrankter im Vergleich zu
gesunder Haut läßt auf eine inhomogene Blutversorgung innerhalb der erkrankten Haut
schließen. Subklinische Durchblutungsveränderungen in klinisch gesunden Hautarealen
müssten im Vergleich zu einer hautgesunden Kontrollgruppe untersucht werden.
Wie schon im Abschnitt über die Pathogenese und die Pathophysiologie angesprochen,
geht die atopische Dermatitis gehäuft mit einer vaskulären Dysregulation der Haut-
gefäße einher. Die dabei auftretenden paradoxen Phänomene bilden die Grundlage für
das in dieser Studie verwandte Testprogramm und werden daher im Folgenden
gesondert erläutert. Es handelt sich hierbei um die verzögerte Abblassung nach intra-
kutaner Acetylcholin-Injektion (sog. „delayed blanch“), die verminderte Reaktion auf
intrakutane Histamin-Injektion, die fehlende Erythementwicklung nach lokaler Nikotin-
säureapplikation sowie den weißen Dermographismus auf Strich-, Schmerz- und
Druckreiz.
4.6.2 Carbacholin
Auf die Einwirkung von Acetylcholin und seinen Derivaten reagiert das Gefäßendothel
mit der Freisetzung des Botenstoffes Stickstoffmonoxid (endothelium derived relaxing
factor, EDRF), welcher eine Tonussenkung der darunterliegenden glatten Gefäßmuskel-
zellen durch Aktivierung der Guanylatcyclase mit Erhöhung des cGMP-Spiegels und
somit eine Vasodilatation bewirkt (Warren 1994; Hamdy et al. 2001; Boutsiouki et al.
2004; Christen et al. 2004; Opazo Saez 2005).
63
Während es beim Hautgesunden und beim Psoriatiker nach intradermaler Injektion zur
Ausbildung eines Erythems mit zentraler Quaddel kommt, reagieren Patienten mit
atopischer Dermatitis in der Mehrzahl nur initial mit einem lokalen Erythem: Nach
ungefähr drei bis fünf Minuten blaßt der Bereich, der die Quaddel umgibt, für etwa
fünfzehn bis dreißig Minuten ab (Lobitz und Campbell 1953; Davis und Lawler 1958;
Reed et al. 1958, II; Kalz und Fekete 1960; Ramsay 1969, Uehara und Ofuji 1978).
Dieses diagnostische Phänomen wird als delayed blanching bezeichnet und ist bei etwa
70% der Patienten mit atopischer Dermatitis zu beobachten, ist jedoch nicht patho-
gnomonisch. Auch bei allergischer Kontaktdermatitis (Uehara und Ofuji 1977) oder bei
Patienten des atopischen Formenkreises ohne Hautbefund (West 1962) läßt sich das
verspätete Abblassen auslösen. Wie auch die paradoxe Reaktion auf Nikotinsäureester
soll das delayed blanching-Phänomen besonders gehäuft bei einem aktiven Krankheits-
bild auftreten. Stone et al postulierten 1973, daß in unbefallener Haut von Patienten mit
atopischer Dermatitis die Reaktion gleichfalls auszulösen sei, im Gegensatz zu Uehara
und Ofuji 1977/1978, die in klinisch gesunder Haut über ein Erythem berichteten.
Die Entstehungsweise dieser ungewöhnlichen Reaktion ist weitgehend unklar. Sowohl
eine verstärkte Gefäßpermeabilität mit Ödementwicklung (Davis und Lawler 1958;
Ramsay 1969; Grosshans et al. 1977), welches konsekutiv eine Durchblutungs-
minderung bewirkt, als auch eine verstärkte Gefäßkonstriktion (Lobitz und Campbell
1953; Kalz und Fekete 1960; Eyster et al. 1952; Juhlin 1962; Champion 1963) werden
diskutiert. Szentivanyi stellte 1968 erstmals die These einer Blockade betaadrenerger
Rezeptoren auf, wodurch sich verschiedene pathophysiologische und pharmakologische
Phänomene, wie beispielsweise die erhöhte Reagibilität der Schweißdrüsen bei
cholinerger Stimulation oder erhöhte Sensibilität der glatten Gefäßmuskulatur bei
alphaadrenerger Reizung, erklären lassen. Zahlreiche Studien befassten sich seither mit
dieser Problematik. Insbesondere die Untersuchungen von Carr et al. 1973, Reed et al.
1976, Porchet et al. 1980, Szentivanyi et al. 1980, Safko et al. 1981 und Chan und
Hanifin 1993 sollen hier Erwähnung finden. So konnte z.B. eine verminderte cAMP-
Produktion und Affinität von Betarezeptoren nach Stimulation mit Betarezeptoren-
agonisten nachgewiesen werden oder das Überwiegen von Alpharezeptoren auf
Lymphozyten von Patienten mit atopischer Dermatitis. Man berichtet zudem über
erhöhte Acetylcholinlevel in der Haut von Patienten mit atopischer Dermatitis (Wessler
64
et al. 2003). Der Neurotransmitter könnte ein wichtige Verbindung zwischen dem
zentralen Nervensystem und der Haut darstellen und teilweise den Einfluß emotionaler
Faktoren auf die atopische Dermatitis erklären (Hanifin 1986).
In dieser Studie wird eine Koinzidenz von Psoriasis und atopischer Diathese
(s. Patientenanamnese) bei der Auswahl der Stichgruppe ausgeschlossen. Klinisch
reagieren alle Patienten mit Psoriasis mit einer Quaddel ohne delayed blanch. Von den
Patienten mit atopischer Dermatitis zeigen ca. 60% der Patienten eine verzögerte
Abblassungsreaktion auf Carbacholin in subakut erkrankter Haut zu Beginn der
Therapie gegenüber ca. 50% zum Ende der Therapie. In gesunder Haut reagieren ca.
40% Prozent mit einer Abblassung, wobei sich hier zwischen den beiden Meßzeit-
punkten keine Unterschiede zeigen. Die Reaktion ist in unbefallener und befallener
Haut gleichermaßen auslösbar, was der Annahme von Stone et al. 1973 entspricht.
Ab einer bestimmten Fluxhöhe kann die Stärke einer hyperämischen Reaktion allein
mittels Bestimmung der absoluten Fluxwerte nicht mehr differenziert werden. Anhand
der Fläche der hyperämischen Reaktion (Angabe in cm2 oder aber – wie in dieser Studie
– als Anzahl der Pixel (Speight et al. 1993) ist es möglich, auch bei absoluten mittleren
Fluxwerten gleicher Höhe eine Unterscheidung vorzunehmen (Stücker et al. 1996). Die
LDI-Studienergebnisse charakterisieren das Erythem mit zentraler Quaddelbildung
beim Psoriatiker und das delayed blanch phenomenon beim Atopiker. Im LDI stellt sich
die klinische Quaddel als zentrale Minderperfusion mit hyperämischem Randsaum dar.
Die Reaktionsfläche ist bei beiden Krankheitsbildern kleiner als die Reaktionsflächen
bei kutaner Stimulation durch Histamin und Nicoboxil/Nonivamid. In klinisch gesunder
Haut sind die Fläche und der minimale/mittlere/mittlere umgebungsbereinigte/maximale
Flux unabhängig vom Messzeitpunkt größer als in erkrankter Haut. Die Quaddel ist bei
den Probanden mit Psoriasis in klinisch gesunder Haut signifikant größer als bei den
Patienten mit atopischer Dermatitis. In der zweiten Meßreihe ist die Quaddel bei den
Probanden mit Psoriasis im Vergleich klinisch gesunder zu subakut befallener Haut
signifikant kleiner. Die Patienten mit atopischer Dermatitis zeigen einen niedrigeren
mittleren und maximalen Flux als die Patienten mit Psoriasis. Der mittlere Flux im
Verhältnis zur Umgebungshaut ist bei der atopischen Dermatitis in klinisch gesunder
Haut höher.
65
Der mittlere Flux ist in klinisch erkrankter Haut in einem Areal von 6 x 6 Pixeln im
Zentrum und in einem Areal von 5 x10 Pixeln im Randbereich der Reaktion bei beiden
Krankheitsbildern größer als in klinisch gesunder Haut. Der mittlere zentrale Flux ist
gegenüber der Umgebung vermehrt. Bei beiden Probandengruppen sind die Fluxwerte
zu beiden Meßzeitpunkten in klinisch erkrankter Haut höher als in gesunder. In der
Gruppe der Patienten mit Psoriasis ist die Durchblutung signifikant höher als in der
Gruppe der Patienten mit atopischer Dermatitis. Der Randbereich ist im Vergleich zur
Mitte deutlich stärker durchblutet zu beiden Meßzeitpunkten mit höheren Fluxwerten
bei der Patientengruppe Psoriasis. Beim Atopiker ist der Saum geringer, die Mitte
signifikant weniger durchblutet als beim Psoriatiker.
4.6.3 Histamin
Histamin, ein vasoaktives biogenes Amin, bewirkt durch Stimulierung der ihm
zugeordneten H1- und H2-Rezeptoren unterschiedliche Effekte. So induziert es an
Gefäßen mit einem Durchmesser unter 80 µm (Arteriolen und Venolen) eine Vaso-
dilatation (H1-Rezeptor-Subtyp), bei einem Gefäßdurchmesser größer als 80 µm
(Arterien und Venen) eine Vasokonstriktion (H2-Rezeptor-Subtyp). Die Erregung von
H1-Rezeptoren an den Endothelzellen hat desweiteren eine Endothel-„Kontraktion“ mit
Permeabilitätserhöhung und die Freisetzung von EDRF mit Gefäßdilatation zur Folge.
Bei intrakutaner Gabe von Histamin tritt eine Trias von Symptomen auf, die sogenannte
„triple response“, die durch Beteiligung der lokalen Kapillaren, der kleinen Arterien und
Venolen und der sensiblen Nervenendigungen charakterisiert ist: Sie besteht 1. in einer
punktförmigen (in der Regel ein Areal von 5 mm Durchmesser um die Injektionsstelle),
sofort einsetzenden Rötung, 2. einem nach einer Latenz von 30 - 45 Sekunden um die
Einstichstelle auftretenden Flush (reflektorisches, flüchtiges, unregelmäßig begrenztes
und vor der Quaddelbildung auftretendes Erythem) und 3. in einer Quaddelbildung als
Folge einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit verstärktem Flüssigkeitsübertritt in
den interstitiellen Raum. Diese Permeabilitätserhöhung beruht vor allem auf einer
elektronenoptisch sichtbaren Verbreiterung der Spalten zwischen den Endothelzellen,
welche auf eine Kontraktion der Endothelzellen zurückgeführt wird, die mit der
Kontraktion glatter Muskelzellen verglichen und auch durch andere auf den glatten
Muskel wirkenden Stoffe ausgelöst werden kann.
66
Auch auf die schmerzleitenden C-Fasern (marklose Fasern mit einem Durchmesser von
0,4 - 1,2 µm mit einer Leitungsgeschwindigkeit von 0,2 – 2 m/s) übt Histamin eine
Wirkung aus: So kommt es schon innerhalb von Sekunden nach Injektion via Axon-
reflex, das heißt durch direkte Impulsübertragung von einem sensiblen Neuron auf
Gefäße in der Nähe der rezeptiven Nervenendigungen, zu einer Rötung der Haut und
Juckreiz (Heyer et al. 1989; Lewis und Grant 1924).
Eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielt die
Abweichung der Metabolisierung zyklischer Nukleotide. Eine Hyperaktivität der
spezifischen Phosphodiesterase von 3`5`- cAMP wurde nachgewiesen (Hanifin 1986).
Die verstärkte Ausschüttung von Histamin und IgE durch Lymphozyten ließe sich
durch eine reaktive Verminderung des 3´5´- cAMP erklären, welches eine inhibierende
Funktion auf den Histaminausstoß von Granulozyten und Mastzellen ausübt (Hanifin
1984). Bei der Psoriasis findet sich eine funktionelle Hyperreaktivität von Mastzellen
(Petersen 1998). Schon 1938 machte Williams die Beobachtung, daß Personen mit
atopischer Dermatitis auf die intramuskuläre Injektion von Histamin mit einem Erythem
und einem Anstieg der Hauttemperatur im Bereich des Gesichtes, des Nackens und der
Ellenbeugen reagieren. Andere Autoren beschreiben eine erhöhte Freigabe von Hista-
min aus Leukozyten (Lebel et al. 1980; Butler et al. 1983). Während die atopische Zelle
anscheinend nicht mehr IgE bindet, ist die Schwelle für eine anti-IgE-getriggerte
Histaminfreigabe herabgesetzt. Vermutlich liegt eine Abnormalität basophiler Granulo-
zyten oder der Mastzellregulation vor, die ihren Ursprung in einem regulativen System
wie beispielsweise dem der zyklischen Nukleotide hat (Hanifin 1991). Auf die intra-
kutane Applikation von Histamin oder auch von Substanz P, welche Histamin aus
kutanen Mastzellen freisetzt, reagieren Patienten mit atopischer Dermatitis qualitativ
wie Gesunde: Es entsteht ein Erythem, in dessen Zentrum es zur Quaddeleruption
kommt. An der Applikationsstelle herrscht in der Regel Juckreiz, beim Gesunden
stärker als beim Atopiker, was auf eine alterierte zentralnervöse Verarbeitung hinweisen
könnte (Heyer et al. 1998). Quantitativ zeigen Atopiker jedoch sowohl im akuten als
auch im erscheinungsfreien Zustand eine gegenüber Gesunden signifikant niedrigere
Erythembildung (Eyster et al. 1952). Die Größe der sich zentral entwickelnden
Histaminquaddel wird von einigen Autoren als gleich (Uehara 1982; Schönberger et al.
1987; Wahlgren 1991; Heyer et al. 1989/1995), von anderen als geringer ausgeprägt
67
beschrieben (Haustein und Kunz 1986). Als Ursache für die verminderte Axonreflex-
Funktion des Atopikers wird eine Tachyphylaxie (Regulierung der C-Faser-Ansprech-
barkeit nach unten) aufgrund der erhöhten Konzentration von Histamin und anderen
Entzündungsmediatoren, einschließlich von Neuropeptiden, die in atopischer Haut
vermehrt sein sollen, angeführt (Juhlin 1962; Ruzicka und Glück 1983; Amon et al.
1994). Haustein und Kunz vermuteten 1986 eine Änderung der Sensibilität der
Histaminrezeptoren, ebenso Heyer 1992. Die Möglichkeit eines verstärkten enzy-
matischen Abbaus mit einer erhöhten Umsatzrate dieser Mediatoren, einschließlich des
Histamins, muß ebenfalls in Erwägung gezogen werden (Heyer et al. 1998).
In fluxmetrischen und LDI-Messungen konnte im Areal der Rötung ein Anstieg der
Werte sowohl beim Gesunden (Linden et al. 2000) als auch beim Patienten mit
atopischer Dermatitis verzeichnet werden. Die Gefäßreaktion tritt innerhalb der ersten
30 Sekunden auf, wobei die Durchblutung zu Reaktionsbeginn steil ansteigt und nach
etwa zwei Minuten das Plateau der Reaktion erreicht. Der Anstieg der Fluxwerte erfolgt
beim Atopiker signifikant schwächer als beim Gesunden, die hyperämische Fläche kann
beim Gesunden bis zu doppelt so groß sein wie beim Patienten mit atopischer
Dermatitis (Heyer et al. 1989). Heese konnte 1996 keine gegenüber Gesunden
signifikant veränderte hyperämische Fläche messen.
Im LDI-Bild imponiert die Reaktion auf Histamin als relativ scharf abgrenzbare kräftige
Perfusionssteigerung mit zentraler Erniedrigung des Fluxes (das koriale Ödem kompri-
miert die Gefäße). Quinn et al. ermittelten in ihren Messungen 1991eine lineare
Beziehung zwischen Histaminkonzentration bzw. absoluten Fluxwerten und hyper-
ämischer Fläche. Da die absoluten Fluxwerte ab einem gewissen Dosismaximum jedoch
stagnieren, sollte eine Unterscheidung der Reaktionsstärke anhand der Fläche der hyper-
ämischen Reaktion vorgenommen werden. Eine signifikant höhere Durchblutung im
Bereich der Histaminquaddel bei Patienten mit atopischer Dermatitis im Vergleich zu
einer hautgesunden Kontrollgruppe wurde 1996 von Heese nachgewiesen und als
Hinweis auf eine beim Atopiker kleinere Quaddel (Haustein und Kunz 1986) mit
entsprechend höherem Flux interpretiert.
In dieser Studie ist die Reaktionsfläche bei beiden Untersuchungsgruppen in erkrankter
Haut kleiner. Zu beiden Meßzeitpunkten ist die Reaktionsfläche in gesunder Haut
68
sowohl am Anfang als auch am Ende der stationären Therapie bei den Psoriatikern
größer als bei den Atopikern. Der mittlere und umgebungsbereinigte mittlere, minimale
und maximale Flux unterscheiden sich im Gruppenvergleich nicht. Die mittlere Durch-
blutung ist bei beiden Krankheitsbildern in subakut befallener Haut höher als in klinisch
gesunder. Die mittlere Durchblutung in Bezug zum Umgebungsflow unterscheidet sich
bei atopischer Dermatitis nicht signifikant in Bezug auf beide Meßpunkte und Meß-
areale. Bei Psoriasis zeigt sich eine deutliche Fluxerhöhung in der ersten Meßreihe
zwischen klinisch gesunder Haut und subakut befallener Haut.
In einem 6 x 6 Pixel großen Areal im Zentrum der Reaktion ist die Durchblutung
gegenüber dem Randsaum vermindert und im Vergleich zur Umgebung erhöht. Die
gemessenen Mittelwerte gleichen sich bei den atopischen und psoriatischen Probanden.
Sie sind in klinisch gesunder Haut niedriger als in subakut erkrankter unabhängig vom
Meßzeitpunkt.
4.6.4 Nicoboxil und Nonivamid
Nikotinsäuren oder -ester waren als stark wirksame Hyperämika in den letzten
Jahrzehnten mehrfach Gegenstand klinischer und pharmakologischer Untersuchungen
in der pathogenetischen Betrachtung funktioneller Durchblutungsstörungen
(Strehler 1949). Ihre topische Applikation ruft beim Hautgesunden ein Erythem mit
Wärmegefühl und Temperatursteigerung hervor. Man vermutet, daß diese Vaso-
dilatation durch eine Freisetzung von Prostaglandinen aus den Endothelien kutaner
Gefäße hervorgerufen wird, da sich die Wirkung der Prostaglandinbiosynthesehemmer
hemmen läßt (Wilkin et al. 1985). Nikotinsäureester rufen wahrscheinlich über die
Ausschüttung von Prostaglandinen aus den Endothelien der Hautgefäße eine Vaso-
dilatation hervor.
Capsaicin depolarisiert durch Bindung an spezifische Rezeptoren periphere Axonen-
digungen, die auf Wärme und Schmerzreize ansprechen (C-Fasern) und vor allem (aber
nicht ausschließlich) die vasoaktive Substanz P, ein Tachykinin, enthalten. Die
Erregung wird zum einen zentral weitergeleitet, zum anderen wird Substanz P
(eventuell mit Begleitstoffen) aus den Nervenendigungen freigesetzt und erhöht nun am
Applikationsort die Durchblutung und Gefäßpermeabilität.
69
Während ein Teil der an atopischer Dermatitis leidenden Patienten eine ähnliche,
gegenüber dem Gesunden jedoch deutlich schwächer ausgeprägte Reaktion zeigt (Illig
1952; Uehara und Ofuji 1978), reagiert die Mehrzahl der Patienten, und zwar zwischen
70 und 80%, mit einer Abblassung der Haut (Illig 1952; Korting 1954/1960; Murrel
1959; Uehara und Ofuji 1978; Thune und Rajka 1980). Ähnlich veränderte Reaktions-
weisen konnten ebenso bei allergischer Kontaktdermatitis (Uehara und Ofuji 1977),
rheumatoider Arthritis und Sklerodermie (Murrel und Taylor 1959) gefunden werden.
Laut Heyer et al. 1995 ist diese paradoxe Reaktion bei akuter Erkrankung mit Hautver-
änderungen häufiger zu beobachten als im erscheinungsfreien Intervall. Auch
Schönberger et al. (1987) stellten eine deutliche Abhängigkeit zwischen Ausprägungs-
grad des Ekzems und Stärke der abnormen Reaktion fest. Ob die Reaktion Ausdruck
eines perivaskulären Ödemes ist, welches zu einer mechanischen Okklusion der Gefäße
führt (Ryan 1991), einer aktiven Vasokonstriktion (Thune und Rajka 1980; Heyer et al.
1995), die eine Abblassung der Haut bewirkt, oder einer Kombination aus beiden
Mechanismen, bleibt ungelöst. Ebenso fraglich ist, inwiefern die bei Patienten mit
atopischer Dermatitis bestehenden Anomalien des Prostaglandinstoffwechsels am
Entstehen der paradoxen Reaktion auf Nikotinsäureester beteiligt sind. Das verzögerte
Abblassen kann durch Atropin geblockt werden, was auf einen muskarinen Mecha-
nismus hindeutet.
In dieser Studie reagieren zum ersten Meßzeitpunkt 12 von 19 Probanden (63%) in der
Gruppe atopische Dermatitis und 4 von 22 Probanden (12%) in der Gruppe Psoriasis
auf die epikutane Auftragung von Nicoboxil/Nonivamid klinisch und im Bild des LDI
mit einer sog. paradoxen Reaktion in klinisch gesunder und erkrankter Haut. Abnorme
Reaktionen bei Patienten mit Psoriasis sind in der Literatur nicht beschrieben. Zum
zweiten Meßzeitpunkt wechseln zwei der paradoxen Atopiker in eine normale
Erythemreaktion (s. Heyer et al. 1995). Bei den Psoriatikern bleibt die Reaktionsweise
unverändert.
Die Normalreaktion auf Nicoboxil/Nonivamid stellt sich im LDI als ausgedehnte
homogene Durchblutungserhöhung dar. Die paradoxe Reaktion stellt sich in Form eines
zentral verringerten Fluxes mit hyperämischem Randsaum dar. Dies läßt vermuten, daß
als Ursache für zentrale Vasodilatation und Ödembildung mit konsekutiver Durch-
70
blutungsabnahme Prostaglandine anzusehen sind, die bei ihrer Abdiffusion einen
hyperämischen Ring um die minderperfundierte Mitte erzeugen.
Bezüglich der Reaktionsfläche zeigen sich zwischen den Probandengruppen keine
signifikanten Unterschiede. Von klinisch gesunder zu subakut erkrankter Haut nimmt
die Reaktionsfläche bei beiden Krankheitsbildern zum ersten Meßzeitpunkt signifikant
ab. Zum zweiten Meßzeitpunkt zeigt sich dieselbe Tendenz ohne Signifikanzen. Bei
atopischer Dermatitis ist die Reaktionsfläche in klinisch gesunder Haut zum Ende der
Therapie ungefähr doppelt so groß wie bei Psoriasis, wobei sie von der ersten zur
zweiten Messung bei atopischer Dermatitis tendenziell größer, bei Psoriasis tendenziell
kleiner wird. In subakut befallener Haut wird eine entsprechende Tendenz auf
niedrigerem Werteniveau sichtbar. Während die Reaktionsfläche in der Gruppe
Psoriasis zu beiden Meßzeitpunkten in klinisch gesunder Haut größer ist, so ist es in der
Gruppe atopische Dermatitis die Reaktion in klinisch kranker Haut. Die mittlere
Perfusion ist in erkrankter gegenüber gesunder Haut vermehrt und nimmt bei beiden
Gruppen im Lauf der Behandlung ab. Im Verhältnis zum Umgebungsflux ist die
mittlere Perfusion im Gruppenvergleich nicht signifikant unterschiedlich. Bei der
atopischen Dermatitis sind die Fluxwerte von klinisch gesunder zu erkrankter Haut
signifikant erhöht, bei Psoriasis in der ersten Messung signifikant erniedrigt. Im
Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe fand Heese 1996 keinen signifikant
unterschiedlichen Gesamtflux bei Probanden mit atopischer Dermatitis.
In einem Bereich von 15 x 15 Pixeln im Zentrum der Reaktionen werden die mittleren
Fluxwerte bei allen Probanden, den Probanden, die klinisch mit einer normalen
Reaktion auf Nicoboxil/Nonivamid antworten, und solchen, die ein paradoxes
Erscheinungsbild zeigen, ermittelt. Zwischen den beiden Probandengruppen und
Meßzeitpunkten zeigen sich bei den Normalreaktionen keine signifikanten Unter-
schiede. Signifikante Unterschiede bestehen zu beiden Meßzeitpunkten zwischen
klinisch gesunder und subakut befallener Haut. Das paradoxe Reaktionsmuster bei den
Probanden mit Psoriasis ist qualitativ dem der Probanden mit atopischer Dermatitis
vergleichbar. Diese mittlere zentrale Perfusion der paradoxen Reaktionen ist gegenüber
den Normalreaktionen vermindert (vgl. auch Heese 1996; signifikante Perfusions-
minderung in einem zentralen Areal von 20 x 20 Pixeln von Patienten mit atopischer
71
Dermatitis gegenüber Hautgesunden). Eine statistisch verlässliche Auswertung der
paradoxen Reaktionen ist aufgrund der geringen Fallzahl nicht möglich.
4.6.5 Mechanischer Dermographismus
Die als Reaktion auf eine mechanische Reizung der Haut (Bestreichen nach Art des
Schreibens) auftretende örtliche Gefäßreaktion ist Ausdruck eines Axonreflexes, das
heißt, von einem Axon über dessen Kollateralen ohne synaptische Impulsübertragung
ausgelöst, und zwar mit einer von der vegetativen Ausgangslage abhängigen Latenz.
Der rote Dermographismus (Dermographia rubra oder erythematosa) entsteht infolge
Gefäßweitstellung durch Ausschüttung vasoaktiver Mediatoren und Neuropeptide
(Substanz P, calcitonin related peptide), die zu einer Vasodilatation und damit kutanen
Hyperämie führen (Müller 1913; Ebbecke 1917; Whitfield 1938; Stüttgen und Schäfer
1974; Uehara und Ofuji 1978; Bauer et al. 2005).
Ebbecke 1917 und Whitfield 1938 gelten als Erstbeschreiber des weißen Dermo-
graphismus (Dermographia alba), einer charakteristischen Hautreaktion der atopischen
Dermatitis, die seitdem von zahlreichen Autoren erforscht wurde (Ramsay 1969; Klemp
und Staberg 1982; Boissevain et al. 1989; Schönberger et al. 1988). Die mechanische
Druckausübung auf die Haut, beispielsweise durch Reiben, Strichziehen oder Kratzen
mit harten Gegenständen (Reflexhammerstiel, Holzspatel, Sicherheitsnadel o.ä.) bewirkt
beim Patienten mit atopischer Dermatitis zwar zuerst wie beim Hautgesunden eine
Rötung (sogenannter roter Dermographismus; „triple response“ nach Lewis und Grant
1924: 1. rote Linie, 2. Abblassung, 3. reaktive Hyperämie); nach zehn bis fünfzehn
Sekunden kommt es jedoch zu einer Weißfärbung der Haut, die zudem kürzer andauert
als der rote Dermographismus (Ebbecke 1917; Müller 1913; Lewis 1927). Diese
Reaktion tritt zwar bei siebzig bis achtzig Prozent der Atopiker mit manifestem Ekzem
auf (Schönberger et al. 1988; Boissevain et al. 1989; Uehara und Ofuji 1977; Heyer et
al. 1995), ist jedoch unspezifisch und kann auch in anderen Hautzuständen, zum
Beispiel beim Sonnenerythem, Erysipel, Kontaktekzem, verschiedenen Erythrodermie-
Formen, der Mycosis fungoides und Psoriasis beobachtet werden (Whitfield 1938;
Rothman und Bloom 1957; Reed et al. 1958, I; Hanifin 1986). Der weiße Dermo-
graphismus kann bei Patienten mit atopischer Dermatitis sowohl in ekzematös
veränderter als auch in gesunder Haut auftreten (Uehara und Ofuji 1977/ 1978; Klemp
72
und Staberg 1982; Schönberger et al. 1988; Boissevain et al. 1989).
Beide Dermographismen, ein roter in unverändert erscheinender Haut, ein weißer in
befallener, bestehen jedoch auch nebeneinander bei ein und demselben Patienten (Reed
et al. 1958; Uehara und Ofuji 1977). Bei klinischer Besserung des Hautzustandes nach
einem Krankheitsschub kann ein weißer in einen roten Dermographismus übergehen
(Ebbecke 1917; Whitfield 1938; Reed et al. 1958, I; Uehara und Ofuji 1978; Klemp und
Staberg 1982). Erkrankte, die primär im Sinne eines Erythems reagieren, zeigen häufig
eine schwächere Ausprägung (Boissevain et al. 1989). Über den Mechanismus, der zur
Ausbildung des weißen Dermographismus führt, wird kontrovers diskutiert. Eine erste
Gruppe von Autoren vermutet ursächlich eine überschießende Vasokonstriktion
(Ebbecke 1917; Lobitz und Campbell 1953; Korting 1954/1960; Kaltz und Fekete 1960;
Champion 1963; Solomon et al. 1964; Ramsay 1969; Stüttgen und Schäfer 1974; Ring
1979; Klemp und Staberg 1982; Hornstein et al. 1991), die durch eine Freisetzung
gefäßverengender Mediatoren, beispielweise des Acetylcholins oder des Noradrenalins
aus Nervenendigungen, hervorgerufen wird. Man fand bei Atopikern im Vergleich zu
Gesunden erhöhte Noradrenalinkonzentrationen im Hautgewebe und im Plasma
(Solomon und Wentzel 1963; Solomon et al. 1964), ebenso konnte Juhlin 1962 bei
Atopikern vermehrte Noradrenalinfreisetzung nach Applikation von Acetylcholin zu
zeigen. Ramsay sah 1969 die Geschwindigkeit, mit welcher der weiße Dermographis-
mus in seinen photoelektrischen Pulsmessungen eintrat, als Indiz für eine vasokon-
striktorische Grundlage. Eine zweite Autorengruppe hält die Ausbildung eines perivas-
kulären Ödems, welches durch eine mechanische Kompression der Gefäße die Haut-
durchblutung vermindert, was klinisch als Weißfärbung der Haut zu sehen ist, für
wahrscheinlicher (Lobitz und Campbell 1953; Reed et al. 1958, I; Kierland 1958;
Davis und Lawler 1958; Copeman und Winkelman 1969; Ramsay 1969; Grosshans et
al. 1977). Für diese Theorie spräche, daß der weiße Dermographismus beim Atopiker
gegenüber dem roten Dermographismus beim Gesunden deutlich verzögert auftritt und
in kapillarmikroskopischen Studien (Davis und Lawler 1958) eine Vasodilatation auch
bei deutlicher klinischer Abblassung nach Injektion oder topischer Applikation von
Acetylcholin zu erkennen ist. Allerdings wird die Hautfarbe zum größten Teil von der
Blutfüllung der postkapillären Venolen beziehungsweise des subpapillären Venolen-
plexus bestimmt, nur in geringem Maße jedoch durch die intrapapillären Gefäße, die
73
hiermit erfaßt werden (Ryan 1991a). Korting (1960/1980) geht von einer konsti-
tutionellen vasokonstriktorisch-spastischen Veranlagung des Atopikers (Champion
1963) und eines vom Hypothalamus ausgehenden oder konditionierten Krankheits-
geschehens aus, Szentivanyi stellte 1968 die Hypothese der ß-adrenergen Blockade vor.
Klemp und Staberg fanden 1982 mittels 133Xenon-Auswaschmethode eine Erhöhung
der Durchblutung beim Hautgesunden, der einen roten Dermographismus zeigt, im
Gegensatz zu einer einige Minuten währenden Fluxerniedrigung mit reaktiver Hyper-
ämie beim Atopiker, im Einklang mit den klinischen Zeichen eines weißen Dermo-
graphismus. Boissevain et al. (1989) wiesen mittels Telethermographie und Laser-
Doppler-Fluxmetrie eine leichte Durchblutungssteigerung in der strichförmigen
Abblassungszone nach, deutlich geringer jedoch als die kräftige Hyperämie des roten
Dermographismus. Fluxmetrisch verhielten sich die Werte proportional zu dem klinisch
sichtbaren Farbton. Hornstein et al. (1991) maßen sowohl im weißen Dermographismus
des Atopikers als auch im roten Dermographismus des Hautgesunden erhöhte Flux-
signale, bei letzteren jedoch signifikant stärker ansteigend und dreimal höher als beim
Patienten mit atopischer Dermatitis.
13 von 19 Patienten mit atopischer Dermatitis, das entspricht 68%, reagierten klinisch
zu beiden Meßzeitpunkten auf strichförmige Stimulation von der Dermatose befallener
Körperstellen in Form eines weißen Dermographismus. Die Mehrzahl der psoriatischen
Patienten reagierte physiologisch mit einem roten Dermographismus. Bei 2 von 22
untersuchten Personen trat klinisch ein weißer Dermographismus auf.
Mittels LDI wird der Ort der mechanischen Einwirkung beim Hautgesunden als
streifenförmige, recht scharf begrenzte Erhöhung der Fluxwerte gezeigt. Der weiße
stellte sich im Vergleich zum roten Dermographismus als Verminderung der Fluxwerte
dar. Die Reaktionsfläche ist in gesunder Haut bei beiden Patientengruppen signifikant
größer als in erkrankter Haut. Bei der ersten Messung in klinisch gesunder Haut finden
sich höhere Werte als bei der zweiten. Die Reaktionsfläche ist bei der ersten Messung in
subakut befallener Haut bei den Patienten mit atopischer Dermatitis signifikant kleiner
als bei den Patienten mit Psoriasis. Die minimale/mittlere/maximale Durchblutung ist
bei der Psoriasis in subakut befallener Haut zum ersten Meßzeitpunkt signifikant höher
als bei der atopischen Dermatitis. Die Mittelwerte innerhalb beider Untersuchungs-
74
gruppen und auch der Vergleich der Mittelwerte beider Gesamtverteilungen weisen
keine signifikanten Unterschiede auf. Der mittlere umgebungsbezogene Flow in
klinisch gesunder Haut ist im Gruppenvergleich nicht signifikant unterschiedlich.
Die gesonderte Auswertung eines 8 x 3 Pixel großen Areals im Bereich der
mechanischen Einwirkung ergab für die Atopiker eine signifikant niedrigere mittlere
Durchblutung als für die Psoriatiker zu beiden Meßzeitpunkten sowohl in klinisch
gesunder als auch in subakut befallener Haut. Heese maß 1996 mit dem LDI bei
Patienten mit atopischer Dermatitis, welche mit einem roten Dermographismus
reagierten, in einem 10x10 Bildpunkte messenden Gebiet signifikant kleinere mittlere
Fluxwerte als bei hautgesunden Probanden, was im Einklang mit den sechs Patienten
dieser Studie, die hyperämische Fluxwertbilder aufwiesen, steht.
4.7 Fehlerdiskussion
Der Meßvorgang mittels Laser Doppler Perfusion Imaging und die Auswertung der
Bilder bergen einige Probleme und Fehlerquellen.
Eine Messung dunkel pigmentierter Hauttypen ist mit dem Laser Doppler Scanner nicht
möglich. Dies schließt nicht nur anlagebedingt oder in den Sommermonaten gebräunte
Probanden aus, sondern insbesondere auch solche, die sich einer UV-Therapie
unterziehen.
Die Erfassung mehrerer mikrozirkulatorischer Phänomene bedeutet einen nicht
unerheblichen Zeitaufwand (Dauer des Testprogramms mindestens 1,25 Stunden).
Das Verharren in einer Untersuchungsposition und die intradermale Substanz-
applikation setzt beim beispielsweise durch Juckreiz stark beeinträchtigten Patienten ein
hohes Maß an Selbstdisziplin voraus, welches von einigen Probanden aufgrund ihrer
krankheitsspezifischen Ausnahmesituation nicht aufgebracht werden konnte, so daß die
Messungen abgebrochen wurden oder der Proband einen zweiten Meßtermin ablehnte.
Für eine verwertbare Messung eignen sich ausschließlich planebene Hautareale, da
zwischen Hautoberfläche im untersuchten Gebiet und Meßgerät ein gleich bleibender
Abstand bestehen muß. Am geeignetsten erwies sich hierbei der Rücken, auf dem sich
zumeist für die Applikation aller Testsubstanzen ausreichend große klinisch gesunde
und befallene Areale in klarer Abgrenzung befanden, so daß die Lage des Patienten
75
nicht fortwährend verändert werden mußte und das zeitlich genau abgestimmte Test-
programm eingehalten werden konnte. Die fortwährende Bauchlage wurde oftmals als
unbequem empfunden. Das starre Gerätestativ ist aufwendig zu handhaben.
Unwillkürliche Bewegungen der Probanden wurden durch vorherige Kennzeichnung
der Applikationsstelle erfaßt.
Bei der Auswertung der Einzelbilder stellte die Abgrenzung der Reaktion gegenüber
dem entzündlichen Hautzustand ein ernstzunehmendes Problem dar (beispielsweise die
Abgrenzung der hyperämischen Reaktion auf Finalgon in einem hyperämischen
psoriatischen Plaque), wie in Abbildung 16 beispielhaft dargestellt:
Abbildung 16: LDI Dermographismus: Die provozierte Reaktion ist von der entzündlich veränderten Umgebungshaut schwierig abzugrenzen.
Hieraus erklären sich die im Verhältnis zur Gesamtstichprobe teilweise verminderten
Fallzahlen, da nur eindeutig zu interpretierende Bilder ausgewertet wurden.
Einige theoretisch angedachte zusätzliche Auswertungen waren aufgrund zu geringer
Fallzahlen in dieser Studie nicht möglich. Um die beschriebenen Phänomene noch
detaillierter beschreiben zu können, wäre eine gezielte Untersuchung derselben im
Zusammenhang mit dem klinischen Erscheinungsbild in weiterführenden Studien
wünschenswert.
76
Abbildung 17 zeigt eine paradoxe Reaktion auf Histamin bei einem Probanden mit
Psoriasis:
Abbildung 17: LDI Histamin, paradoxe Reaktion: Einzelphänomen bei einem Probanden mit P.
Ein Einsatz des Laser Doppler Scanners im klinischen Alltag ist trotz hervorragender
technischer Eigenschaften mit einem in dieser Studie angewandten Testprogramm nicht
praktikabel. Durchaus vorstellbar wäre jedoch die Beobachtung von Einzelreaktionen
mit angemessenem zeitlichem Aufwand, zum Beispiel im Rahmen der Therapie-
kontrolle.
77
5 Zusammenfassung und Ausblick
Die Technik des Laser Doppler Scannings erweist sich als geeignete Methode, die
spezifische Reagibilität des Hautgefäßsystems von atopischer Dermatitis und Psoriasis
anhand der Differenzierung von Einzelreaktionen zu charakterisieren.
Die forschungsleitenden Fragen lassen sich wie folgt beantworten: Es werden unter-
schiedliche Reaktionen auf Stimuli der Mikrozirkulation bei Patienten mit atopischer
Dermatitis im Vergleich zu Patienten mit Psoriasis in klinisch gesunder und subakut
befallener Haut ausgelöst.
Es ist möglich, Reaktionsunterschiede in der Perfusion beider Krankheitsbilder sowohl
in klinisch gesunder als auch in subakut erkrankter Haut detailliert herauszustellen und
in einen pathophysiologischen Zusammenhang zu bringen sowie ihr Verhalten im
zeitlichen Verlauf zu beobachten.
Neu gewonnene Hinweise auf vaskuläre Fehlreaktionen, so beispielsweise das paradoxe
psoriatische Reaktionsmuster als Antwort auf die Applikation von Nicoboxil/
Nonivamid, müßten anhand größerer Patientenpotentiale verifiziert werden.
Subklinische Durchblutungsveränderungen in klinisch gesunden Hautarealen müßten im
Vergleich zu einer hautgesunden Kontrollgruppe untersucht werden.
Denkbar wäre es, zukünftig weitere Hauterkrankungen mit klinisch veränderter
Durchblutung in Bezug auf ihre kutane Mikrozirkulation zu untersuchen und im
Rahmen von Langzeitstudien unterschiedliche Behandlungsverfahren zu vergleichen.
Interessant wäre hierbei die Erweiterung des Versuchsaufbaus um 532 nm Wellenlänge
(Murray et al. 2004; 2005) oder mittels Laser speckle perfusion imaging (Forrester et al.
2004; Stewart et al. 2005).
78
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7 Anhang Tabelle 15: Geschlechterverteilung:
Die beiden Krankheitsgruppen unterscheiden sich bezüglich des Geschlechtes nicht. Geschlecht AD P Gesamt
Männlich Anzahl
10 15 25 % Pat. insg. 40,0% 60,0% 100,0% % Pat. Krankh.bild 52,6% 68,2% 61,0% Weiblich Anzahl 9 7 16 % Pat. insg. 56,3% 43,8% 100,0% % Pat. Krankh.bild 47,4% 31,8% 39,0% Gesamt Anzahl 19 22 41 % Pat. insg. 46,3% 53,7% 100,0% % Pat. Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
Tabelle 16: Alter, Größe und Gewicht: Die Probanden mit Psoriasis sind signifikant älter als die Probanden mit atopischer Dermatitis.
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze Alter* AD 19 36,2 15,9 28,5 43,8 P
n= 22 22 50,9 17,7 43,0 58,7
Gesamt n = 41
41 44,0 18,3 38,3 49,8 Größe (cm) AD 22 170,5 9,1 166,0 175,0 P
n= 22 18 169,9 8,6 166,1 173,7
Gesamt n = 41
40 170,2 8,7 167,4 173,0 Gewicht (kg) AD 22 67,4 13,0 60,9 73,9 P
n= 22 18 78,2 19,0 69,8 86,7
Gesamt n = 41
40 73,4 17,3 67,8 78,9 *Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005)
Tabelle 17: Aufenthaltsdauer:
Der stationäre Aufenthalt ist bei Psoriasis doppelt so lange wie bei atopischer Dermatitis.
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze Aufth.dauer* dauer
AD 16 19,3 9,8 14,0 24,5 P
n= 22 22 31,8 16,7 24,4 39,2
Gesamt n = 41
38 26,5 15,4 21,4 31,6
*Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
111
Tabelle 18: Erkrankungsdauer: Die Patienten mit atopischer Dermatitis leiden im Mittel seit 18, die Patienten mit Psoriasis seit 22 Jahren an ihrer Erkrankung, aktuell seit 4 bis 10 Monaten.
Dauer (Jahre)
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Untergrenze Erkrankunginsgesamt AD 19 18,2 14,6 11,1 11,1 P
n= 22 22 22,2 14,4 15,8 15,8
Gesamt n = 41
41 20,3 14,5 15,8 15,8 Dauer (Monate) Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Untergrenze Manifestationaktuell AD 19 9,7 14,3 2,8 2,8 P
n= 22 21 3,7 3,6 2,1 2,1
Gesamt n = 41
40 6,6 10,5 3,2 3,2
Tabelle 19: Lokalisation der Effloreszenzen: Bei allen Patienten sind Extremitäten und Rumpf befallen. Statistisch
signifikante Unterschiede ergeben sich bei den Lokalisationen Gesicht und Capillitium.
Lokalisation AD P
Anzahl
19 22 Gesicht* % Pat. 66,7 22,7 Capillitium* % Pat. 22,2 90,9 Arme % Pat. 100,0 95,5 Beine % Pat. 77,8 95,5 Hände % Pat.
Krankh.bild
61,1 77,3 Füße % Pat. 38,9 59,1 Rumpf vorne % Pat. 72,2 86,4 Rumpf hinten % Pat.
Krankh.bild
77,8 90,9
* = Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
Tabelle 20: Provokationsfaktoren:
Häufigste Provokationsfaktoren sind bei den Atopikern die Jahreszeit, emotionale Faktoren und eine Allergenexposition, bei den Psoriatikern die Jahreszeit.
Lokalisation AD P
Anzahl
19 22 Jahreszeit % Pat. 66,7 68,4 Klima % Pat. 50,0 26,3 Infektionen/sonstige Erkrankungen
% Pat. 38,9 10,5 Allergenexposition*
% Pat. 66,7 0,0 Emotionale Faktoren*
% Pat. Krankh.bil
d
72,2 26,3 Sonstiges % Pat. 16,7 15,8
* = Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
112
Tabelle 21: IgEgesamt : Das Gesamt-Immunglobulin E ist bei atopischer Dermatitis signifikant größer als bei Psoriasis.
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert IgEgesamt* Untergrenze Obergrenze dauer
AD 17 1673 608,7 1359,8 1985,8 P
n= 22 15 255 511,0 -27,5 538,4
Gesamt n = 41
32 1008 908,6 680,8 1336,0
* Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
Tabelle 22: Phadiatop®:
Während nur etwas mehr als ein Zehntel der untersuchten Probanden mit Psoriasis einen positiven inhalativen Suchtest zeigt, reagieren alle Probanden mit atopischer Dermatitis positiv.
Phadiatop® AD P Gesamt
Negativ Anzahl
0 13 13 % Pat. Krankh.bild 0,0% 86,7% 41,9% Positiv Anzahl 16 2 18 % Pat. Krankh.bild 100,0% 13,3% 58,1% Gesamt Anzahl 16 15 31 % Pat. Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
Tabelle 23: Typ des Dermographismus: Die Gruppe atopische Dermatitis reagiert signifikant häufiger in Form eines weißen Dermographismus.
Dermographismus AD P Gesamt
Rot* Anzahl
8 19 27
% Pat. Krankh.bild
42,1%* 86,4%* 65,9%
Weiß* Anzahl 11 3 14 % Pat.
Krankh.bild 57,9%* 13,6%* 34,1%
Gesamt Anzahl 19 22 41 % Pat.
Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
*Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
113
Tabelle 24: Systolischer und diastolischer Blutdruck: Der Blutdruck ist bei den Probanden mit Psoriasis höher als bei den Probanden mit atopischer Dermatitis.
Blutdruck
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze RRsyst P
n= 22 15 143 25,3 130 157
AD 16 126 17,6 116 136 Gesamt
n = 41 31 135 23,4 127 144
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze RRdiast P
n= 22 15 82 11,3 76 88
AD 16 78 6,8 74 82 Gesamt
n = 41 31 80 9,4 77 84
Tabelle 25: Hypertonus: 10,5% der Patienten mit atopischer Dermatitis und
13,6% der Patienten mit Psoriasis haben eine Hypertonie.
Hypertonie AD P Gesamt
Diagnose positiv Anzahl 2 3 5 % Pat.
Krankh.bild 10,5% 13,6% 12,2%
Gesamt Anzahl 19 22 41 % Pat.
Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
Tabelle 26: Herzfrequenz: Bei der atopischen Dermatitis wird eine im Mittel
signifikant höhere Herzfrequenz gemessen als bei der Psoriasis.
Anz. Mittelw. Stand.abw. 95%-CI f. den Mittelwert Untergrenze Obergrenze Herzfrequenz P
n= 22 17 68* 18,8 58,1 77,4
AD 20 79* 7,0 75,3 81,8 Gesamt
n = 41 37 74 14,6 68,7 78,5
*= Der Unterschied ist statistisch signifikant (p = .005).
Tabelle 27: Nikotinkonsum: Die Gruppe atopische Dermatitis betreibt einen
signifikant höheren Nikotinmißbrauch als die Gruppe Psoriasis.
Nikotin AD P Gesamt
Abusus aktuell Anzahl 9 7 16 % Pat.
Krankh.bild 50,0% 33,3% 41,0%
114
Tabelle 28: Alkoholkonsum: Bei fast einem Zehntel der Probanden mit Psoriasis besteht eine aktuelle Alkoholabhängigkeit.
Alkohol AD P Gesamt
Abusus aktuell Anzahl 0 2 2 % Pat.
Krankh.bild 0,0% 9,1% 5,0%
Gesamt Anzahl 18 22 40 % Pat. insg. 45,0% 55,0% 100,0%
Tabelle 29: Angiologische Anamnese 1:
Das Symptom Kälteempfindlichkeit wird bei atopischer Dermatitis signifikant häufiger genannt.
AD P Gesamt
Gesamt Anzahl 19 21 40
% Pat. insg. 47,5% 52,5% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
Kälteempfindlichkeit* AD P Gesamt
Ja Anzahl 9* 3* 12 % Pat. insg. 75,0% 25,0% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 47,4% 14,3% 30,0%
Akrozyanose AD P Gesamt
Ja Anzahl 9 5 14 % Pat. insg. 64,3% 35,7% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 47,4% 23,8% 35,0%
Raynaud-Symptomatik AD P Gesamt
Ja Anzahl 3 3 6 % Pat. insg. 50,0% 50,0% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 15,8% 14,3% 15,0%
*Der Unterschied ist statistisch signifikant (p < .005).
115
Tabelle 30: Angiologische Anamnese 2:
Es zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen atopischer Dermatitis und Psoriasis.
AD P Gesamt
Gesamt Anzahl 19 22 41
% Pat. insg. 46,3% 53,7% 100,0%
% Pat. Krankh.bild
100,0% 100,0% 100,0%
Art. Verschlußkrankheit AD P Gesamt
Nein Anzahl
19 22 41
% Pat. insg. 46,3% 53,7%
%
100,0% % Pat.
Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
Varikosis AD P Gesamt
Ja Anzahl 1 6 7 % Pat. insg. 14,3% 85,7% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 5,3% 27,3% 17,1%
CVI AD P Gesamt
Ja Anzahl 1 2 3 % Pat. insg. 33,3% 66,7% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 5,3% 9,1% 7,3%
Mikroangiopathie AD P Gesamt
Ja Anzahl 1 0 1 % Pat. insg. 100,0% 0,0% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 5,3% 0,0% 2,4%
Makroangiopathie AD P Gesamt
Ja Anzahl 1 0 1 % Pat.
Krankh.bild 5,3% 0,0% 2,4%
116
Tabelle 31: Diabetes mellitus: Nur bei einem einzigen Patienten aus der Gesamtstichprobe besteht ein Diabetes mellitus.
Diabetes mellitus AD P Gesamt
Diagnose negativ Anzahl
18 21 39
% Pat. insg. 46,2% 53,8% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 100,0% 95,5% 97,5%
Diagnose positiv Anzahl 0 1 1 % Pat. insg. 0,0% 100,0% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 0,0% 4,5% 2,5%
Gesamt Anzahl 18 22 40 % Pat. insg. 45,0% 55,0% 100,0% % Pat.
Krankh.bild 100,0% 100,0% 100,0%
117
8 Danksagung
Meinem Doktorvater, Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Markus Stücker, danke ich sehr
herzlich für die vielen Anregungen und die stete Aufgeschlossenheit für den Fortgang
der Arbeit.
Meiner Familie danke ich für ihr Verständnis und ihre liebevolle Unterstützung.
118
9 Lebenslauf
Schulausbildung
08.82 - 06.91 Allgemeine Hochschulreife Ratsgymnasium Bielefeld
08.88 - 12.88 International Student Exchange Brownwood, Texas/USA
Studium
10.91 - 05.98 Medizinstudium Ruhr-Universität Bochum
09.95 - 04.96 ERASMUS, Stipendium der EG Universidad Complutense de Madrid/Spanien
04.97 - 03.98 Praktisches Jahr Universitätskliniken der Ruhr Universität Bochum New York University Medical Center/USA
05.98 Ärztliche Prüfung
Weiterbildung
12.98 - 03.02 Ärztin im Praktikum/Assistenzärztin, Plastische Chirurgie Havelklinik/Meoclinic Berlin, Dr. med. Witzel
04.02 - 12.02 Assistenzärztin, Zentrum für Schwerbrandverletzte mit Plastischer Chirurgie Unfallkrankenhaus Berlin, Dr. med. Hartmann
01.03 - 01.04 Assistenzärztin, Allgemeinchirurgie Klinik Sanssouci Potsdam, Dr. med. Krueger
02.04 - 12.05 Assistenzärztin, Allgemeinchirurgie/Plastische Chirurgie KMG-Klinikum Pritzwalk, MR Dr. med. Bohl/ Dr. med. Hörmann
seit 01.06 Assistenzärztin, Plastische- und Handchirurgie/ Brandverletztenzentrum BG-Klinik Bergmannstrost Halle a. d. Saale, PD Dr. med. Steen
