Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern Letzte Aktualisierung: September 2014 ADDITIONAL SLIDE KIT Zur Verfügung gestellt durch:* Genzyme – a Sanofi company

Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern

Letzte Aktualisierung: September 2014

ADDITIONAL SLIDE KIT

Zur Verfügung gestellt durch:*Genzyme – a Sanofi company

*Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.

NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE

Inhalt

1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05

2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07

3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19

4. Orale Medikamente: Laquinimod 27

5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35

6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47

7. Referenzen 53

NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2

Gebrauchshinweise


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Folien

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Inhalt







7. Referenzen 53


MS Therapeutika mit abgeschlossenen oder laufenden Phase III Studien

Orale Medikamente:

•Teriflunomid

•Dimethyl Fumarat

•Laquinimod

Monoklonale Antikörper:

•Alemtuzumab

•Daclizumab

1. Überblick

Überblick – Neue Medikamente


Inhalt







7. Referenzen 53


Teriflunomid - Übersicht

Zulassung:

• European Medical Agency (EMA): August 2013

• Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): November 2013

Indikation:

• Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose

Dosierung:

• 14 mg pro Tag per os

Zulassungsstudien:

• TEMSO [O’Connor et al., 2011]

• TOWER [Kappos et al., 2012]

2. Orale Medikamente: Teriflunomid



Teriflunomid - Wirkmechanismus


LeflunomidTeriflunomid

(A77 1726, HMR1726)

Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid [Gold & Wolinsky, 2011]

• Leflunomid ist für die Behandlung der Rheumatoiden- und der Psoriasis-Arthritis zugelassen

[O‘Connor et al., 2011]

Teriflunomid inhibiert selektiv die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) [Limsakun et al., 2010]

• Blockiert hierdurch die de novo Pyrimidin-Synthese• Hemmt die Proliferation autoreaktiver T- und B-Zellen• Beeinflusst nicht die Replikation und Funktion anderer Zellen (z.B. hämatopoetischer Zellen)

• Deckung des Pyrimidonbedarfs über “salvage pathway”

Teriflunomid - Pharmakokinetik

Orale Absorption: [Limsakun et al., 2010]

• Schnelle Absorption mit ~100% Bioverfügbarkeit unabhängig von Nahrungsaufnahme

• Dosierung: 1x/Tag per os

Metabolisierung: [Wang et al., 2011]

• Insgesamt moderate Metabolisierung (nur begrenzt durch CYP450-Enzyme)

Elimination: [Limsakun et al., 2010]

• Unterliegt ausgeprägtem enterohepatischem Recycling [Miller et al., 2012]

• Halbwertszeit ~19 days [Limsakun et al., 2010]

• Vorwiegend unverändert über Faeces [Miller et al., 2012]



Phase II RMS / vs Plazebo gefolgt von Verlängerungsstudie

TEMSO: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TEMSO-Verlängerungsstudie

TOWER: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TOWER-Verlängerungsstudie

TENERE: RMS / Teriflunomid vs IFNβ-1a TENERE-Verlängerungsstudie

TOPIC: CIS / Teriflunomid vs Plazebo (DB-Phase wurde vorzeitig beendet)

TOPIC-Verlängerungsstudie

TERACLES: RMS / IFN + Plazebo vs IFN + Teriflunomid (gestoppt Februar 2013)

Monotherapie

Adjuvante Therapie

Phase II RMS / + IFN

Phase II RMS / + GA

Phase II Verlängerung

August 2013

Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm

Teri: Teriflunomid; RMS: schubförmige MS; IFN: Interferon; CIS: klinisch isoliertes Syndrom; GA: Glatirameracetat; PCB: Placebo

NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN


Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 14 mg

Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 7 mg

PlazeboTeriflunomid 7 mg

Teriflunomid 14 mg

Studiendauer:TEMSO: 2 JahreTOWER: variabel, bis letzter Patient Woche 48 beendet hat

Verlängerungsphase

Einschlusskriterien:

• Schubförmige Multiple Sklerose

• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5

Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate

Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte

Studiendesign: plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien

Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo



Jähr

liche

Sch

ubra

te

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Plazebo Teriflunomid 14 mg

0,54(n=363)

0,37(n=358)

-31,5%(p=0,0005)

Jähr

liche

Sch

ubra

te

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Plazebo Teriflunomid 14 mg

0,50(n=388)

0,32(n=370)

-36%(p=0,0001)

TEMSO TOWER

Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)


Relative Risikoreduktion vs Plazebo


TEMSO – Sekundäre Endpunkte

Reduktion der Behinderungsprogression:

• Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -23.7%, p<0.08


Reduktion der Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen:



Reduktion des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1 und T2):



Hirnatrophie – keine signifikanten Unterschiede:

• Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: p<0.19

• Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: p<0.35



[O’Connor et al., 2011]


TEMSO – Nebenwirkungen


ALT-Erhöhung: nur im Bereich < 3x ULN signifikante Unterschiede

Übelkeit, Durchfall und verringerte Haardichte:

• meist nur zur Therapiebeginn

• nur sehr selten Grund für Therapieabruch

Keine schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen.

Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko.[O’Connor et al., 2011]

Placebo(n=363)

Teriflunomid 7 mg (n= 365)

Teriflunomid 14 mg (n= 358)

Durchfall 32 (8.9) 54 (14.7) 64 (17.9)

Erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase) 24 (6.7) 44 (12.0) 51 (14.2)

Übelkeit 26 (7.2) 33 (9.0) 49 (13.7)

Verringerte Haardichte 12 (3.3) 38 (10.3) 47 (13.1)

Teriflunomid – Kontraindikationen

• Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)

• Schwere Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz

• Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS

• Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie

• Schwerer aktiver Infekt

• Schwangere. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

• Stillen

• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Patienten über 65 Jahre



Teriflunomid – Überwachung

Vor Beginn der Behandlung:

• Blutdruck

• Transaminase- und Bilirubin-Werte

• Grosses Blutbild, einschliesslich Differentialblutbild

• Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion empfohlen

Während der Behandlung:

• Blutdruck

• SGPT-Werte (ALT): In den ersten sechs Monaten einmal im Monat, anschliessend alle 6 bis 8 Wochen.



Einnahme von Teriflunomid 14 mg an den Tagen 1 – 12;

Tag 13 Beginn der Behandlung zur beschleunigten Elimination

≥ 97% Elimination von Teriflunomid nach 11 Tagen (Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 Tage)

––– Colestyramin 8g, tid (n≤14) ––– Colestyramin 4g, tid (n≤16) ––– Aktivkohle 50g, bid (n≤30)

Ter

iflun

omid

Kon

zent

ratio

n im

Pla

sma

(in µ

g/m

l)

13

40

20

10

0

30

14 16 20 24Tag

Teriflunomid – Beschleunigtes Eliminationsverfahren



Inhalt







7. Referenzen 53


Dimethyl-Fumarat - Übersicht

Zulassung:

• European Medical Agency (EMA): Januar 2014

• Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): August 2014

Indikation:

• Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose

Dosierung:

• 2x240 mg pro Tag per os

3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat


Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus

Formulation:

• Magensaft-resistente Tablette

Metabolisierung:

• Dimethyl-Fumarat wird zu Monomethyl-Fumarate hydrolysiert

• Elimination über die Atemluft (geringer Teil über Urin/Stuhl)

• Keine Cytochrome P450-abhängige Metabolisierung

Wirkmechanismus:

• Anti-inflammatorische Wirkung

• Zyto- bzw. neuroprotektive Wirkung



[Scannevin et al, 2012; Gold et al., 2012]

DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo

Einschlusskriterien:• Schubförmige Multiple Sklerose• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.0

Primärer Endpunkt:• Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren

Sekundäre Endpunkte:• Schubrate, Krankheitsprogression• Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen

Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie):


Dimethyl Fumarat PO 240 mg tid (720 mg/Tag)

Dimethyl Fumarat PO 240 mg bid (480 mg/Tag)

Placebo

1. Jahr 2. Jahr

ScreeningRandomization

1:1:1(N=1170)

[Gold et al., 2012]



P<0.0001

Ant

eil a

n P

atie

nten

m

it S

chüb

en (

%)

(n=408) (n=410) (n=416)

PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; RR = Reduktion des Risikos eines Schubes; DMF=Dimethyl Fumarat[Gold et al., 2012]

P<0.0001

49% RR 50% RR

DEFINE – Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren (Primärer Endpunkt)


DMF DMF


DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt)

23

53%ReduktionP<0.0001


Jäh

rlic

he

Sch

ub

rate

(n=408) (n=410) (n=416)

PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag


Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte

Reduktion der Schubrate (annualisiert): primärer Endpunkt

• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -53 %, p<0.001 (*DEPHINE Studie)• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -44%, p<0.001 (**CONFIRM Studie)

Reduktion der Behinderungsprogression über 2 Jahre:

• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -38 %, p=0.005

Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI über 2 Jahre:

• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -85 %, p<0.0001

Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRI über 2 Jahre:

• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -90 %, p<0.0001



*[Gold et al., 2012]**[Fox et al.2012]

Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*)

• Keine erhöhte Infektrate im Vergleich zu Plazebo

• Keine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen

• Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko


Adverse events (AE), die ≥3.0 % häufiger in Dimethyl-Fumarat Gruppen auftreten als in der Plazebogruppe

[Gold et al., 2012]


AE, n (%)Placebo(n=408)

DMF 240 mg BID (n=410)

DMF 240 mg TID (n=416)

Total DMF (n=826)

Flushing 20 (5) 154 (38) 132 (32) 286 (35)

Upper abdominal pain 28 (7) 40 (10) 52 (13) 92 (11)

Abdominal pain 22 (5) 46 (11) 37 (9) 83 (10)

Pruritus 19 (5) 42 (10) 34 (8) 76 (9)

Vomiting 24 (6) 40 (10) 30 (7) 70 (8)

Inhalt







7. Referenzen 53


Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus

Laquinimod ist ein Quinoline-3-Carboxamid:

• Oraler Immunomodulator

• Dosierung: 0.6 mg 1x/Tag

• Halbwertszeit: ca. 80 Stunden1

Wirkmechanismus:

• Passiert die Bluthirnschranke2

• Hat keine immunosuppressive Wirkung3

• Hat anti-inflammatorische Wirkung3

• Inhibiert Aktivierung von Astrozyten und Microglia

• Verhindert Demyelinisierung, axonalen Schaden und Gliosis

4. Orale Medikamente: Laquinimod


CH3N O

N

Cl OH O

[Thone et al, 2011; Bruck et al., 2011; Yang et al., 2004]

BRAVO Extension (0.6 mg)

LAQ/5063 OL Extension (0.6 mg)

LAQ/5063 DB Extension (0.3 mg, 0.6 mg)


Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm


Phase II

ABR-01506203(0.1 mg, 0.3 mg, placebo)

24-Week study, 209 PatientsPolman C, et al. Neurology. 2005;64(6):987-91.

LAQ/5062(0.3 mg, 0.6 mg, placebo)

36-Week study, 306 PatientsComi G, et al. Lancet. 2008;371(9630):2085-92.

Phase IIIMS-LAQ-301 (ALLEGRO)

(0.6 mg, placebo) ALLEGRO Extension

(0.6 mg)24 –Month Study, 1106 Patients, Comi G, et al. N Engl J Med. 2012;366(11):1000-9.

MS-LAQ-302 (BRAVO)(0.6 mg, placebo, IM IFN-β-1a)

24-Months Study, 1331 Patients, Presented during the 2011 ECTRIMS Conference

Ongoing

ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo

Einschlusskriterien:

• Schubförmige Multiple Sklerose

• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5

Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate

Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte

Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie):



Plazebo per os (n=556)

Laquinimod 0.6 mg 1x/Tag per os (n=550)

Randomisierung (n=1106)

Monat: 3 6 9 12 15 2421180MRTEDSS [Comi et al., 2012]

ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)

Laquinimod reduziert im Vergleich zu Plazebo signifikant die Schubrate.



LaquinimodPlacebo

RRR: Relative Risikoreduktion vs Placebo

Jähr

liche

Sch

ubra

te

0.4

0

0.1

0.2

0.3

0.39

0.3

23% RRR (p=0.002)

[Comi et al., 2012]

ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression

Laquinimod reduziert signifikant das Risiko einer Behinderungsprogression.



[Comi et al., 2012]

ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte

Reduktion der kumulativen Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen:

• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -37%, p<0.001

Reduktion der kumulativen Anzahl von T1-Läsionen:

• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -26.7%, p<0.003

Reduktion der kumulativen Anzahl von neuen oder vergössernden T2-Läsionen:

• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -30%, p<0.001

Reduktion der zunehmenden Hirnatrophie:

• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -32.8%, p<0.001



[Comi et al., 2012]


ALLEGRO – Nebenwirkungen


Relevante Nebenwirkungen Laquinimod (N=550) Placebo (N=556)

Harnwegsinfekt 58.40 (7.3) 36.25 (4.5)

Kopfschmerzen 222.12 (22.7) 173.99 (17.8)

ALT-Erhöhung 47.38 (6.9) 15.15 (2.7)

Bauchschmerzen 36.32 (5.8) 16.16 (2.9)

Husten 46.41 (7.5) 29.25 (4.5)

Rückenschmerzen 119.90 (16.4) 73.50 (9.0)

Tumoren 8 (1.5) 6 (1.1)

Serious adverse events (SAE) Laquinimod (N=550) Placebo (N=556)

Übelkeit/Erbrechen 5 (0.9) 0

Fieber 2 (0.4) 0

Periphere Ödeme 2 (0.4) 0

Appendizitis 5 (0.9) 1 (0.2)

Zellulitis 2 (0.4) 1 (0.2)

Hypokaliämie 2 (0.4) 0

Uterusleiomyom 2 (0.4) 1 (0.2)

Kopfschmerzen 2 (0.4) 1 (0.2)[Comi et al., 2012]

Inhalt







7. Referenzen 53


Alemtuzumab - Übersicht

Zulassung:

• European Medical Agency (EMA): September 2013

Indikation:

• Erwachsene Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender Multiple Sklerose

Dosierung:

• 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen:

• Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen

• Zweiter Behandlungszyklus (nach 12 Monaten): 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen

Zulassungsstudien:

• CARE-MS I [Cohen JA et al. 2012]

• CARE-MS II [Coles AJ et al. 2012]

5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab


Alemtuzumab - Wirkmechanismus

Alemtuzumab ist ein monoklonaler anti-CD52-Antikörper.

• Depletiert zirkulierende T- und B-Lymphozyten mit langanhaltendem Effekt

• Hat geringe Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem



[Kovarova et al., 2012; Fox 2010; Cox et al., 2005]a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.


Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm


CAMMS223(beendet)

CARE-MS I(beendet)

CARE-MS II(beendet)

CAMMS Extension(ongoing)

Patienten, n 334 581 840 ~1400

Studiendauer (Jahre)

3(+ Extension)

2 2 3

Patienten

RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3Krankheitsdauer ≤3 J.

RRMSBehandlungs-naivEDSS ≤3Krankheitsdauer ≤5 J.

RRMSSchübe unter vorheriger TherapieEDSS ≤5Krankheitsdauer ≤10 J.

CAMMS223,CARE-MS I & II Patienten

Behandlungs-arme

1. Alemtuzumab 12 mg2. Alemtuzumab 24 mg3. SC IFNB-1a 44 µg

1. Alemtuzumab 12 mg

2. SC IFNB-1a 44 µg

1. Alemtuzumab 12 mg2. Alemtuzumab 24 mga

3. SC IFNB-1a 44 µg

Alemtuzumab 12 mg • 2 treatments (former SC IFNB-1a)• Re-treat as needed (former alemtuzumab)

Primäre Endpunkte

SchubrateBehinderungs-progression



Sicherheit, Effektivität

a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.

CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif

Studiendesign CARE-MS I & II:

• Randomisierte, auswerter-geblindete Studien



[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]


CARE-MS I & II: Schubratenreduktion


Jäh

rlich

e S

chu

bra

te

[Gold et al., 2012]

54.9%ReduktionP<0.0001

(n=376)(n=187)

Jäh

rlich

e S

chu

bra

te

49.4%ReduktionP<0.0001

CARE-MS I CARE-MS II

(n=202) (n=426)

Alem = Alemtuzumab

Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a signifikant die Schubrate.

SC IFNB-1a Alem 12 mg SC IFNB-1a Alem 12 mg



CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression



Monate Monate

Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a die Behinderungsprogression.


CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte



CARE-MS I 1 CARE-MS II 2,3

SC IFNB-1a (n=187)

Alem 12 mg (n=376)

SC IFNB-1a (n=202)Alem 12 mg

(n=426)

Neue/grössere T2 Läsionen, %

57.648.5

(p=0.035)a 6846

(p<0.0001)a

Volumen der T2-Läsionen, %

-6.5-9.3

(p=0.31)a -1.2-1.3

(p=0.14)a

Patienten mit KM-aufnehmenden Läsionen, %

27.015.4

(p=0.0008)a 3419

(p<0.0001)a

Hirnparenchym-volumen, %

1.49-0-87

(p<0.0001)a -0.81-0.62

(p<0.012)a


CARE-MS II: Nebenwirkungen


SC IFNB-1a (n=202)

Alemtuzumab 12 mg/Tag

(n=435)

Alemtuzumab 24 mg/Tag

(n=161)

Infusionsreaktionen NA 393 (90.3) 156 (96.9)

• Schwerwiegende Infusionsreaktionen

0 12 (2.8) 5 (3.1)

Infektionen 134 (66.3) 334 (76.8) 134 (83.2)

• Schwerwiegende Infektionen 3 (1.5) 16 (3.7) 6 (3.7)

Tumore 2 (1.0) 2 (0.46) 3 (1.9)

Schilddrüsenerkrankungen 10 (5.0) 69 (15.9) 31(19.3)

• Schwerwiegende Schilddrüsenerkrankungen

0 2 (0.5) 2 (1.2)

Immunthrombozytopenie (ITP) 0 4 (0.9) 3 (1.9)

• Schwerwiegende ITP 0 2 (0.7) 2 (1.2)

Alemtuzumab – Kontraindikationen

• Patienten, die keine aktive MS-Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind.

• Patienten <18 und >55 Jahren

• Human-Immunodeficiency-Virus-Infektion (HIV-Infektion)

• Aktive und/oder chronische Infektionen

• Neoplastische Erkrankungen

• Schwangerschaft und Stillzeit



Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen

Zusätzliche Behandlung während Alemtuzumab-Infusionen:

• Methylprednisolon 1g/Tag intravenös direkt vor den Alemtuzumab-Infusionen an Tag 1-3

• Optional Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika aufgrund infusionsassoziierter Reaktionen (IAR)

• Orale Prophylaxe gegen Herpes-Infektionen:

• Mindestens im ersten Monat des jeweiligen Behandlungszyklus

• Bspw. zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel



Alemtuzumab – Überwachung

Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen über 48 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt werden, danach je nach Klinik:

Vor Beginn der Behandlung:

• Impfstatus kontrollieren (insbesondere Varizella-Zoster-Virus (VZV)) und ggf. impfen (6 Wochen vor Therapiestart)

• Tuberkulose-Screening (aktive und latente)

Vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen:

• Grosses Blutbild mit Differentialblutbild

• Kreatinin-Spiegel im Serum

• Urinanalyse mit Mikroskopie

Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate

• Schilddrüsenfunktionstest (bspw. Thyreotropin-Spiegel)



Inhalt







7. Referenzen 53


Daclizumab – Wirkmechanismus

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2

-Rezeptoren (CD25):• Reduziert aktivierte T-Zellen, erhöht Regulatorische Natürliche Killerzellen (CD56-NK-

Zellen)

6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab


[Scannevin et al., 2012; Gold et al., 2012]

SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo

Einschlusskriterien:• Schubförmige Multiple Sklerose• Alter 18 -55 Jahre, EDSS 0-5.0

Primärer Endpunkt:• Jährliche Schubrate

Sekundäre und tertiäre Endpunkte:• Krankheitsprogression, Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-

aufnehmender Läsionen

Studiendesign:



Daclizumab HYP 150 mg s.c. jede 4. WocheRandomization

1:1:1(N=621)

Daclizumab HYP 300 mg s.c. jede 4. Woche

Placebo

20 Wochen “wash-out” oder Extension-Studie

52 Wochen

[Gold et al., 2013]


SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt)



50%ReduktionP=0.0002

Jähr

liche

Sch

ubra

te

(n=196) (n=201) (n=203)

DAC = Daclizumab [Gold et al., 2013]

SELECT – Sekundäre Endpunkte

Reduktion der Behinderungsprogression:

• Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -43%, p=0.091

• Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -57%, p=0.021

Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI:

• Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -70%, p<0.0001


Anzahl Kontrasmittel-aufnehmender Läsionen im MRI:






SELECT – Nebenwirkungen


Leberenzymerhöhung (ALT/AST > 5x ULN):

• Meist spätes Auftreten (median = 308 Tage)

• Alle Fälle normalisierten sich bis auf ein Patient mit Hepatitis B

Todesfall:

• Lokaler Abszess bei Mesenterialvenenthrombose [Gold et al., 2013]

Plazebo(n=204)

Daclizumab 150mg (n=208)

Daclizumab 300mg (n=209)

Infektionen 44% 50% 54%

Schwerwiegende Infektionen 0% 3% 1%

Injektions-Reaktionen 1% 2% 2%

Tumoren <1% <1% <1%

ALT/AST-Erhöhung- 1-3 ULN, n (%)- 3-5 ULN, n (%)- > 5 ULN, n (%)

64 (31)6 (3)

1 (<1)

54 (26)7 (3)9 (4)

62 (30)6 (3)8 (4)

Todesfälle 0 1 0

Inhalt







7. Referenzen 53


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7. Referenzen


Documents

Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern Letzte Aktualisierung: September 2014 ADDITIONAL SLIDE KIT Zur Verfügung gestellt durch:* Genzyme – a Sanofi company