Heidelberger Taschenbticher Band 169 Basistext Medizin

Hans-Herbert Wellhoner

Allgemeine und systematische

Pharmakologie und Toxikologie Begleittext zum Gegenstandskatalog

Dritte, vollig neubearbeitete Auflage

Mit 43 Abbildungen und 35 Tabellen

Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1982

Prof. Dr. med. Hans-Herbert Wellhoner

Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Toxikologie im Zentrum Pharmakologie und Toxikologie Karl-Wiechert-Allee 9, 3000 Hannover 61

ISBN-13: 978-3-540-11360-7 001: 10.1007/978-3-642-96683-5

CI P-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek. Wellhiiner, Hans-Herbert:

e-ISBN-13: 978-3-642-96683-5

Allgemeine und systematische Pharmakologie und Toxikologie: Begleittext zum Gegenstandskatalog/Hans­Herbert Wellhaner. - 3., vallig neubearb. Auf!. - Berlin; Heidelberg; New York: Springer, 1982. (HeidelbergerTaschenbiicher; Bd.l69: Basistext Medizin) ISBN 3-540-11J60.6 (Berlin, Heidelberg, New York) ISBN ()'387-11360-6 (New York, Heidelberg, Berlin) NE:GT

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Satz- und Bindearbeiten:G.Appl, Wemding. Druck:aprinta, Wemding2124/3140-543210

Vorwort

"Bei der weldlichen Wiesenschafd giebt es ahle Woche was neies. Das wo gesting das riechtige war ist heunte sauduhm und sie erfienden iemer neie Schwiendel, damit das die Schtudenten neie Biecher kaufen miessen und disses heujJt man den Fordschried der Wiesenschafd und kost fief Giild"[Ludwig Thoma: Jozef Filsers Briefwechsel]

Die umfangreichen Anderungen in dieser Auflage sind im wesentli­chen bedingt durch neue Erkenntnisse iiber die Wirkungsmechanis­men von Pharmaka, durch die erhebliche Bedeutungszunahme der quantitativen Pharmakokinetik in der Klinik, vor aHem aber durch Er­fahrungen, die ich als Konsiliarius fUr Pharmakologie und Toxikolo­gie auf den internistischen Intensivstationen der Kliniken in GieBen und Hannover gemacht habe. Ich danke meinen internistischen Kol­legen an dieser Stelle fUr den Gewinn, den ich durch unsere gemeinsa­men Visiten am Krankenbett hatte. Vollig unerwartet habe ich die Erfahrung gemacht, daB die Gesetze der allgemeinen Pharmakologie zumindest auf einer Intensivstation weit hohere Bedeutung haben, als man gemeinhin vermuten mochte, weil sie niimlich z. B. auch dann noch weiterhelfen, wenn die spezielle Pharmakokinetik einer toxisch wirkenden Substanz nicht oder nur bruchstuckhaft bekannt ist. Die allgemeine Pharmakoiogie habe ich mithin besonders dort ausfUhrlich behandelt, wo mir dies nach prakti­scher Erfahrung geboten erschien. Nach wie vor ist dieses Buch in erster Linie ein Buch fUr Studierende des ersten kiinischen Studienabschnittes. Zusatzlich enthiilt die Neu­auflage Daten zum schneHen Nachschlagen fUr den Arzt: Dosisberei­che fUr Erwachsene, Kinder, Greise, NiereninsufTlziente und Dialyse­patienten (wenn sich aus dem Lebensalter oder der Nierenfunktion besondere Probleme ergeben), die .. ewig" gesuchten Infusionsge­schwindigkeiten, Bioverfiigbarkeiten, Verteilungsvolumina, Halb­wertszeiten, Plasmaproteinbindungswerte, pKa-Werte, Molekularge­wichte zum Umrechnen, therapeutische und toxische Plasmakonzen­trationen dort, wo sie wichtig sind. Angaben zur Arzneimittelwirkung in der Schwangerschaft sind mit bewuBter Zuriickhaltung gemacht, da in Deutschland ein dem schwedischen System vergleichbares oder ein geeignetes anderes Klassifizierungsschema noch nicht besteht. Ich er­k1iire ausdriicklich, daB das Zahlenmaterial zur Inkorporation in Mul­tiple-Choice-Fragen ungeeignet ist. Geeignet ist es fUr OberJegungen im Kurs der allgemeinen Pharmakologie. Die Arzneimittelliste der Medizinischen Hochschule Hannover dien­te als Vorlage fUr die exemplarische Nennung warenzeichengeschiitz­ter Priiparate. Konkurrierende Priiparate mit gleichen Wirkstoffen

VI Vorwort

konnen die gleiche Qualitiit haben und unter anderen Einkaufsum­stiinden (z. B. fUr einen niedergelassenen Arzt in GieBen) sogar okono­mischer sein. Die zitierte Literatur stammt iiberwiegend aus den letzten 5 Jahren. Urn das Literaturverzeichnis in Grenzen zu halten, habe ich viele Dbersichtsarbeiten zitiert und auf die Dokumentation pharmakokine­tischer Parameter (mehr als 500 Literaturstellen!) ganz verzichten miissen. Ich danke in diesem Zusammenhang mehr als 15 pharmazeu­tischen Firmen, die mir bei der Suche nach pharmakokinetischen Da­ten behilflich waren. Herr Dr. A. Hanauske hat groBen Anteil an der Zusammenstellung des Zahlenapparates, Herr Prof. HolltiMiinchen hat die Kapitel 124 bis 126 (Starke Analgetika), Herr Prof. Scholz/Hamburg die Kapite1 77 bis 89 (Herzglykoside und Antiarrhythmika) und Herr Prof. Se­wing/Hannover die Kapitel 56 bis 59 (Histamine, Antihistaminika, Gastrointestinaltrakt) kritisch gelesen. Herr cando med. S. Khosrowi hat viele Verbesserungsvorschliige gemacht. Ihnen allen danke ich, desgleichen meinen internistischen und piidiatrischen Kollegen fUr ihre immer wiihrende Neugier, endlich meiner Familie, den Mitarbei­tern meiner Abteilung, der Bibliothek der MHH und dem Verlag fUr die Geduld und Sanftmiitigkeit, mit der sie mich ertragen haben.

Hannover,Juni 1982 H.-H. WellhOner

Inhaltsverzeichnis

Allgemeine Pharmakologie

1. Arzneimlltel. Pharmakon. Gift

WHO-Definition des Begriffes "Arzneimittel" Definition des Begriffes "Pharmakon" ....

2. Arten der Bindung von Fremdstoffen an hiologische Systeme 3

3. Pharmakokinetik: Begriffe . . . . 4

Gegenstand der Pharmakokinetik . 4 Compartiment ........... 4 Korperwasserkompartimente quantitativ . 5 Resorption ... . . . . . 5 Biologische Verfiigbarkeit 6 First pass effect . . 6 Verteilung . . . . . 7 Biotransformation 8 Exkretion . 8 Elimination . . . . 8

4. Bestimmende Faktorenfordie Memhranpassage von Pharmaka und Giften . . . . . . . . . . . . . 8

Moglichkeiten fiirdie Permeation . . . . . . . 8 Parameter der passiven Diffusion . . . . . . . 9 Einfliisse auf den Konzentrationsgradienten: Konvektion . . . . . 9 pH-Gradient . . . . . . . . . . . . 9 Loslichkeitsgradient . . . . . . . . 10 Verteilungskoeffizient aI/Wasser . 10 Einfliisse auf den Diffusionskoeffizienten: Verteilungskoeffizient . . . . . . . . . . . 10 Polare Substituenten bei Lipidschicht-Diffusion 11 Durchmesser und Fliichendichte der Poren bei Porendiffusion. 12 pI(. und pH bei Lipidschichtdiffusion . 12

5. Resorption ...... 13

Zufuhriiberdie Lungen 13 Zufuhriiberdie Haut . . . 14 Zufuhr iiber die Schleimhiiute 15 Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt . 16 Zufuhrdurch Injektion . . . . . . . . . . . 18

VIII Inhaltsverzeichnis

6. Verteilung . . . . . .

Plasmaproteinbindung . Speicherung im Fettgewebe . Ablagerung im Knochen . . . Passage in den Liquor und in das ZNS . Passage in die Muttermilch . . . . . . Passage durch die Placentarschranke

7. Metabolismus. . . . . . . . . . . .

Transformationsreaktionen: Oxidation durch Cytochrom-P 450-Enzyme . . . . . . . . . . . Oxidation durch nichtmikrosomale Enzyme . Reduktion .................... . Hydrolyse ................... . Konjugationsreaktionen: Glucuronidierung .. Sulfatierung . . . . . . Acetylierung ..... KopplungmitGlycin . Methylierung . . . . . Konjugation mit Glutathion Metabolische Konkurrenz Enzyminduktion . . . . . .

19

19 20 20 21 21 21

21

22 23 23 23 24 24 24 24 24 25 25 26

8. Ausscheidung(Exkretion) . . . . . 27

9. Mathematische Pharmakokinetik 28

Schema des offenen Einkompartiment-Modells 29 Verteilungsvolumen 29 Plasmahalbwertszeit . . . . . . . . . . . 29 Kumulation . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Das offene Zweikompartimentmodell . 32 Das offene Dreikompartimentmodell . 35 Die dominierende Halbwertszeit 36

10. Wirkung, Pharmakodynamik . 36

Wirkungsart, -starke, -latenz und -dauer . 37 WasistPharmakodynamik? . . . . . . . 37

11. SpeziflSche Bindung, speziflSche Wirkung, Receptoren . 37

Definition der Receptoren . . . . . . . . . . . . 38 Abgrenzung gegen spezifische Bindungsstellen . 38 "Ultimate receptor" ....... 38 Receptorendichte. . . . . . . . . 39 Anderung der Receptorendichte . 39 Bindungsgleichgewicht, Affinitat 40

Inhaltsverzeichnis IX

Konzentrations-Bindungskurve . . . . . . . . 41 Positive und negative Kooperativitat ..... 42 Konzentrations-Wirkungskurven am Individuum 42 "Dosiswirkungskurven" 43 Potency . . . . 43 DerpDrWert . . 44 Efficacy . . . . . 44 Intrinsic activity. 45 Antagonismen: Kompetitiver Antagonismus 45 derpA2-Wert . . . . . . . . . . . 47 Nichtkompetitiver Antagonismus . . . . . . 47 Funktioneller Antagonismus. . . . . . . . . 48 Nichtpharmakodynamische Antagonismen 48 Synergismus ................. 48

12. UnspeziflSche Bindung und unspeziflSche Wirkung . 49

13. Dosis- Wirkungs-Kurven am Kollektiv bei Afles-oder-Nichts-Reaktion des 1ndividuums ......... 49

14. ED 50, LD 50, therapeutischer Quotient 52

15. Primiire BotenstofJe . . 54

16. Sekundiire BotenstofJe 55

17. Immunreaktionen und Pharmaka . 58

18. Chemische Cancerogenese und Mutagenese 62

Initiatoren . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Promotoren . . . . . . . . . . . . . . . 63 Proximales und ultimales Cancerogen . 63 Beispiele fUr ultimale Cancerogene . . 63 Cancerogene mit unbekanntem Mechanismus 65 Reaktionen ultimaler Cancerogene mit Nucleinsauren . 66

19. Arzneimittelinteraktionen . . . . . . . . . . . . . . 67

20. Allgemeine Pharmakologie besonderer Situationen 70

Genetisch bedingte Einfliisse . 70 Besonderheiten bei Kindem . . 72 Besonderheiten im Greisenalter 73 Niereninsuffizienz 74 Hamodialyse . . . . . . . . . . 74

21. Gegenregulation, Toleranz, Supersensitivitiit, Rebound-Phiinomene. . . . . . . . 75

22. Arzneimittelabusus, Dependenz. . . . . . . . 77

X Inhaltsverzeichnis

Pharmakologie des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes

23. Hypovolamien und Hypervolamien . . . . . . . . . . . 79

Blut, Erythrocytenkonzentrat, Plasma und Plasmafraktionen 79 Dextran, Hydroxyathylstarke, Gelatinepraparate 81

24. Elektrolytverschiebungen . . . . . . . . . . . . 82

Pharmakologische Wirkungen auf Ausscheidungsvorgiinge

25. Diuretica. . . . 26. Antidiuretica. . 27. Laxantien . . . 28. Expektorantien

Pharmakologische Wirkungen auf die Blutgerinnung und die Fibrinolyse

29. Das System der Gerinnungsfaktoren

y-Carboxyglutaminsiiure . DecaiciflZierung VitaminK ..... .

30. Phenprocoumon . 31. Heparin ..... 32. Fibrinolytica undAntifibrinolytica .

Pharmakologische Wirkungen auf die Erythropoese

33. Eisen .... 34. Folsaure . . 35. Vitamin B12

Hormone

36. Das Steroidhormonsystem 37. Glucocorticoide .. 38. Mineralocorticoide 39. Ostrogene . . . . . 40. Progestagene ... 41. Hormonale Contraceptiva .. 42. Testosteron, Androgene . . . 43.Anabolica .......... . 44. Pharmakologieder Knochenmineralisation ..

91 99

101 102

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105 106 106

107 109 112

115 120 121

124 126 134 135 139 141 142 145 146

Inhaltsverzeichnis XI

Parathormon 147 Vitamin D . . 148 Calcitonin. . 151 Fluoridionen 152

45. Proteo- und Peptidhormone 152 46. Hypophysenvorderlappenhormone 154 47. Insulin . . . . . . . . . . . 155 48. Su!fonylharnstofJderivate . 160 49. Biguanide . . . . . . . 163 50. Glucagon ....... 164 51. Schilddrilsenhormone . 165 52. Jodidionen . . . . . . . 170 53. 7hyreostatica . . . . . 170 54. DasAngiotensinsystem 172 55. HemmstofJedesAngiotensinsystems 174 56. Das Histaminsystem ........ 175 57. HrAntihistaminica (HrReceptor-Antagonisten) . 178 58. HrAntlhistaminicum: Cimetidin . . . . . . . . . 180 59. Weitere am Gastrointestinaltrakt wirksame Pharmaka: Acida, Antacida, Carbenoxolon, Adstringentien, A dsorben tien , Ceruletid 181 60. Das Prostaglandinsystem . . . . . . . . 183 61. HemmstofJeder Prostaglandinsynthese 189 62. Salicylsiiure und Acetylsalicylsiiure . 191 63. Phenacetin und Paracetamol 193 64. Pyrazolonderivate . 195 65. Indomethacin 197 66. Gold . . . . 198 67. Penicillamin . 199 68. Chloroquin. . 200 69. Mittel zur Behandlung der Gicht . 200

Pharmaka mit einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur

70. Organische Nitrate 71. Molsidomin .... 72. Nitroprussidnatrium . 73. Dihydralazin . ... . 74. Purinderivate ... . 75. Vaculiire Calciumantagonisten: Nifedipin 76. Weitere Relaxantien der glatten Muskulatur

Pharmaka mit direkter kardialer positiv-inotroper Wirkung

204 206 207 209 210 212 214

77. HerzwirksameGlycoside .................... 215

XII Inhaltsverzeichnis

Antiarrhythmica

78. p-Sympatholytica (f3-Blocker) als Antiarrhythmica 228 79. Vorwiegend kardial wirksame Calciumantagonisten: Verapamil . . . . . 229 80. Chinidin . . . . . . . . . . . . 231 81. Disopyramid. . . . . . . . . . 234 82. Ajmalin, Prajmaliumbitartrat . 235 83. Procainamid . . . . . . . . . . 235 84. LidocainalsAntiarrhythmicum . 236 85. Mexiletin. . . . . . . . . . . . . 238 86. Phenytoin als Antiarrhythmicum 239 87. Propafenon ........... 239 88.Aprindin . . . . . . . . . . . . . 240 89. Antiarrhythmica bei bradycarden Herzrhythmusstorungen .. 241

Pharmakologie der Nervenleitfahigkeit

90. Lokalanaesthetica . Cocain ........ .

Phannakologie cholinerger Synapsen

242 244

91. Das cholinerge System. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 92. Direkte Parasympathomimetica ................ 248 93. Indirekte Parasympathomimetica: Cholinesterasehemmer .. 249 94. Parasympatholytica . . . . . . . . . . . . 254 95. GanglioniirwirksameSubstanzen. . . . . 257 96. Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien 258 97. Depolarisierende Muskelrelaxantien . . . 259

Pharmakologie catecholaminerger Synapsen

98. Das catecholaminerge System 261 99. Sympathomimetica ..... 268

100. Dopamin als Pharmakon. . . 270 101. ~-Sympathomimetica: Isoprenalin, Orciprenalin 271 102. ~rbetonte Sympathomimetica . . . . . . . . 272 103. ~ rbetonte Sympathomimetica: Dobutamin . 273 104. sympathomimetische Imidazolinderivate 275 105. Noradrenalin undAdrenalin . 275 106. Etilefrin und Noifenefrin . . . . . . . . . 278 107. Indirekte Sympathomimetica . . . . . . 279 108. Zentral erregende Sympathomimetica und iihnliche StofJe 281 109. ~-Sympatholytica (\3-Blocker) . . . . 284 110. arbetonte Sympatholytica: Prazosin ........... 286

Inhaltsverzetchnis XIII

11 1. a r und arbetonte Sympatholytica. . 112. Secalealkaloide .. 11 3. Antisympathotonica . . . . . . . . .

Methyl-Dopa Reserpin ........ . Guanethidin ..... . Clonidin und Guanfacin

Pharmakologie des Zentrainervensystems

287 288 291

291 293 295 297

114. Antiparkinsonmittel . . . . . . 299 115. Psychopharmaka-Einteilung. . 301 116. Tranquilizer . . . . . . . . . . 302 117. Neuroleptica: Allgemeines und Gemeinsames . . 306 118. Neuroleptica: Besonderheiten der Phenothiazine. Thioxanthene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 119. Neuroleptica: Besonderheiten der Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine. . . . . . . . . . . . . . 311 120.Antidepressiva . . . . . . . . . . . . . . . . 312 121. Monoaminoxidasehemmer: Tranylcypromin 316 122. Lithiumionen . . . . . . . . 317 123. Psychotonica . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 124. Das endorphinerge System. . . . . . . . . . 319 125. Korperjremde Agonisten im Endorphinsystem: Morphin und Opiate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 126. Antagonisten im endorphinergen System. Opiatvergiftung und Entzugssyndrom . . . . . . . . . . . . . . 327 127. Hypnotica. Allgemeines und Gemeinsames 330 128. Barbiturate und Thiobarbiturate . 331 129. Andere Hypnotica und Sedativa . 336 130. Antiepileptica. . . . . . . . 340 131. Anaesthetica. Allgemeines . 345 132. Injektionsanaesthetica . 346 133.1nhalationsanaesthetica . . 348

Chemotherapie

134. Allgemeine Begriffe der Chemotherapie . 135. Penicillin G . . . . . . . . . . . . . . . . 136. Oralpenicilline. Penicilline./iir gramnegative Keime.

354 358

penicillinasefeste Penicilline . 361 137. Cephalosporine. . 363 Anhang: Lamoxactam . . . 367

138. Fosfomycin . . . . . . . 367 139. Aminoglycosidantibiotica 368

XIV Inhaltsverzeichnis

140. Tetracycline .......................... 372 141. Chloramphenicol. Thiamphenicol ............... 374 142. Erythromycin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 143. Polymyxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 144. Sulfonamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 145. Trimethoprim. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 146. Nitrofurantoin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 147. Nalidixinsiiure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 148. Antituberculotica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382 149. Metronidazol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 150. Antimycotica zur lokalen Therapie. . . . . . . . . . 385 151. Antimycotica zur systemischen Therapie. . . . . . . . . 386 152. Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Malaria ....... 388 153.Anthelmintica .... 390 154. Tumorhemmstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391

Toxikologie

155. Epidemiologie. Prophylaxe und allgemeine Therapie

156. Vergiftungen durch Schwermetalle

CaNa2EDTA ............. . Dimercaprol ........................... . Eisen-(III)-hexacyanoferrat (II) . . . . . . . . . . . . . .

157. Vergiftungen durch Gase . ..... .

403

409

412 416 417

418

Kohlenmonoxid ...... . . . . . . . 418 Cyanwasserstoff .......................... 419 Nitrose Gase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422

158. Vergiftungen durch Insekticide. . . . . . . . . . . . . . . . . 422 159. Vergiftungen durch Herbicide . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 160. A·thanol. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 425 161.A·thylendiglycolundMethanol. . . . . . .. 432 162. Organische Losemittel . . . . . . . . . . .. 433 163.SiiurenundBasen . . . . . . . . . . . . .. 435 164. Schlangengifte ......................... 436 165. Pilzgifte . ............................ 438 166. Clostridientoxine ........................ 440

Literatur ................. . 443

Sachverzeichnis ............. . 461