Bedeutung des Schilddrüsenhormonsystems für die Diagnostik und Therapie Affektiver

Störungen

Michael Bauer

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus DresdenKlinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

E. T. Kocher Dtsch. Z. Chir, 1874

• Erkrankungen der Schilddrüse können zu schweren psychiatrischen Störungen führen 1888 Clinical Society of London - Report on Myxedema

• 1891 Murray (England) - Erfolgreiche Behandlung des Myxödems mit getrockneten Schilddrüsenextrakten (Schaf)

• 1936 Gjessing (Norwegen) - Erfolgreiche Behandlung der Periodischen Katatonie mit Schilddrüsenextrakten (Schaf)

Geschichte

Regelkreis des Schilddrüsensystems: Neuroregulatorischer Negativer Feedback Loop

Schilddrüse

negativeRückkopplung

Hypothalamus

Hypophyse

TRH

TSH

T3, Thyroxin (T4) 1952

1963

Überschneidung depressiverund hypothyreoter Symptome

HypothyreoseDepression

SchwächeInteressenverlust

Denkverlangsamungmotor. VerlangsamungMattigkeit, Schläfrigkeit

gedrückte Stimmung Konzentrations-

störungenObstipationLethargie

ÖdemeKälte-

intoleranzraue Stimme

trockene HautBradykardie

verlangsamte Reflexe

GrübelnSchuldgefühle

Suizidalität Gewichts-

verlust

Bauer M, Whybrow PC (2003) In: Wolkowitz OM, Rothschild TJ (eds.) Psychoneuroendocrinology: The Scientific Basis of Clinical Practice. American Psychiatric Press, San Diego, pp. 419-444

• T4/T3 essentiell für ZNS-Entwicklung

• Kretinismus, Oligophrenie

• TSH Neugeborenen-Screening

Assoziation des Schilddrüsensystems mit ZNS-Entwicklung

Bauer M, Whybrow PC (2003) In: Wolkowitz OM, Rothschild TJ (eds.) Psychoneuroendocrinology: The Scientific Basis of Clinical Practice. American Psychiatric Press, San Diego, pp. 419-444

Abbreviations: D1, deiodinase 1; D2, deiodinase 2; D3, deiodinase 3; rT3, reverse T3; RXR, retinoid X receptor; T2, di-iodothyronine; THR, thyroid hormone receptor; TSHR, TSH receptor.

The Brain-Thyroid Hormone Pathway: Novel Insights

Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of common genetic variation Nat Rev Endocrinol

Wegen der Symptomüberschneidung und potentiellen Reversibilität psychiatrischer Symptomatik (Depression, Demenz) der

Hypothyreose ist die Untersuchung des

Schilddrüsensystems von heuristischem Wert fuer die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen

Frye et al. (1999) Am J Psychiatry

Assoziation von Schilddrüsenhormonstatus und Zahl der Rückfälle bei bipolaren Störungen

Cole et al. (2002) Am J Psychiatry

Assoziation von Schilddrüsenhormonstatus und Ansprechen auf antidepressive Therapie

bei bipolaren Störungen

Influence of Lithium on Peripheral Thyroid Physiology

Active Iodine uptake

Blockade by

Lithium T3, T4, bound to

thyreoglobulin

Blockade by

Lithium

T3

T4

T4-synthesis

Blockade by

Lithium

Thyroid growth by

TSH

Demographics and Clinical Characteristics

PatientsN=96

Controls N=96

sex (m/w) 33/63 33/63age yr, (SD) 50,5 (12,7) 47,5 (11,7)Own history thyroid disorderfamily history thyroid disorder

4117

2726

Duration thyroid hormone substitution (mo.)

81,3 (78,8) 120,6 (151,0)

Duration lithium therapie (mo.) 128 (90,3) -Comedication with L-thyroxine 41 5

Bauer et al. J Aff Disord 2007;104:45-51

Ultrasonographic examination in lithium-treated patients

PatientsN=96

ControlsN=96

p

Thyroid volume (ml, SD)allno L-thyroxine (n=55/91)with L-thyroxine (n=41/5)

23,7 (16,5)25,4 (13,4)21,5(19,9)

13,6 (8,5)13,0 (7,0)

25,1 (20,7)

<0,001<0,001

n.s.

Prevalence of goitre (N)palpationultrasonography

allno L-thyroxine (N=55/91)with L-thyroxine (N=41/5)

24

533815

12

19163

<0,001

<0,01n.s.n.s.

Bauer et al. J Aff Disord 2007;104:45-51

Women are at higher risk to develop thyroid disease after lithium treatment Kaplan-Meyer analysis for development of thyroid disorders (hypo and hyperthyroidism) in a cohort of 115 males (| ) and 159 females (♦) prospectively followed for 53.1 months (range 14-87). The vertical axis clearly indicates the increasing number of women developing thyroid disease with age

Kirov et al. 2005, J Aff Disorders

women

men

• Sind Patienten mit Rapid Cycling Bipolarer Störung sensitiver gegenüber einem Challenge-Test mit Lithium?

• 20 unmedizierte Patienten mit RC-BD vs. 20 (gematcht für Alter und Geschlecht)

• 4 Wochen Lithium-Therapie (> 0.5 mmol/L)

• SD-Funktionstests, TRH Stimulationstest

Lithium Challenge Studie

Gyulai, Bauer, Whybrow et al. (2003) Biol Psychiatry 53:899-905

Hypothese der latenten HypothyreoseÜberschießende TSH Antwort im TRH Test

bei bipolarer Störung (Demaskierung mit “lithium challenge”)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Prä-LithiumPost-Lithium

TSH(µU/mL)

Bipolar (N=20) Gesunde (N=20)

Interaktion: Behandlung x Diagnose p=0.023

Gyulai, Bauer et al. (2003) Biol Psychiatry

• Accelerationsbehandlung (T3) (Wirkungsbeschleunigung AD, Akuttherapie)

• Augmentation (T3, L-T4)(Wirkungsverstärkung AD, Akuttherapie)

• Adjuvante Phasenprophylaxe (L-T4) (Wirkungsverstärkung Mood Stabilizer)

Schilddrüsenhormone als Stimmungsmodulatoren

Bauer M, Whybrow PC (2002) Thyroid Hormone, Brain and Behavior. In: Pfaff DW et al. (eds.) Hormones, Brain and Behavior. Academic Press, San Diego, pp. 239-264

8,6

2,8

5,8

2,4 2,4

0,30123456789# Episoden

Gesamt Depression Manie

vor L-T4

nach L-T4

* * p<0.01 (Wilcoxon test)

**

Bauer et al. (2002) Neuropsychopharmacology

Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen:Senkung der Episodenzahl mit

supraphysiologischer L-Thyroxin-Therapie(Mirror-Image Analyse, N=21; 16 F, 5 M; m=47 yrs)

Mittlere Behandlungsdauer: 51 mth (m=378 mcg/d)

**

**

Abnahme der Depressionsschwere unter supraphysiologischer L-Thyroxin-Therapiebei therapieresistenter Depression (N = 17)

0

5

10

15

20

25

30

Prä T4 Post T4 Woche 8

HAMD-21

HA

MD

-SC

OR

E

**

**p=0.001

26.6

11.6

Bauer et al. (1998) Neuropsychopharmacology

Remission

N=8

Partial-Remission

N=2

Non-RemissionN=7

47%

11%

41%Post T$

Remission Therapieresistenter Depressionen unter Supraphysiologscher L-Thyroxin

Therapie

Bauer et al. (1998) Neuropsychopharmacology 18:444-455

Verträglichkeitsupraphysiologischer L-Thyroxin-Therapie:Major Depression vs. gesunde Kontrollen

(Schilddrüsen-Symptom Liste)

0

4

8

12

16

20

24

28Pre-T4-TxPost-T4-Tx

Sum

men

scor

e

**

*P<0.05 vs. Kontrollen

**P<0.05 vs. Prä-L-T4

*

Depressive Patienten Gesunde Kontrollen

Bauer et al. (2002) J Affect Disord

Serumkonzentrationen Freies Thyroxin (fT4) bei Major Depression und Gesunden Kontrollen unter

supraphysiologischer L-Thyroxinbehandlung (8 Wochen)

-226

1014182226303438424650

Vor T4

Nach T4

fT4(ng/L)

Patienten Kontrollen

Tx x Diagnosis P=0.006

28.3*

45.4*

8.9 9.7

125119

79 77 79 8573 72

RR syst RR diast Puls Gewicht

Prä L-T4

Studienende

alle Unterschiede nicht signifikantBauer et al. (2002) Neuropsychopharmacology

Physiologische Parameterunter hochdosierter Langzeitbehandlung mitL-Thyroxin bei affektiven Störungen (N=21)

Coregistration of PET Images to Structural T1 MRI using Automated Image Registration (AIR) Software*

PET MRI

* Woods et al., J Comput Assist Tomogr 1993;17:536

PET-Studie: Abnahme depressiver Symptomatikunter hochdosierter L-Thyroxin-Therapie

bei Frauen mit bipolarer Depression

05

1015202530354045

0 1 2 3 4 5 6 7Wochen L-T4 Therapie

HA

MD

-21

/ BD

I

HAMD-21

Beck Depression Score

Schwer depressiv

Mittel-schwer

Leicht-mittel schwer

*p<0.001

*

*

Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

• [18F] Fluorodeoxyglucose PET

• Aufmerksamkeitstest (Auditory Cont. Performance Task, CPT)

• “Volumes of Interest (VOI)” Analyse

• “Statistical Parametric Mapping (SPM 99)”Identifizierung regionaler Aktivierungen und Deaktivierungen im gesamten Gehirn

Vergleich der PET Bilder zwischen Prä- und Post T4 Therapie (“voxel-by-voxel method”)

PET Acquisition & Bild Analyse

Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

• 10 Frauen mit Bipolarer Depression

• Bipolar Type I n=9, Type II n=1

• Euthyreoter SD Status baseline (TSH and fT4)

• Alter: 39.3 + 7.8

• Jahre krank: 20.4 + 7.0

• 10 Gesunde Kontrollen, 35.9 + 9.3

Studienteilnehmer

• Woche 1: 100 mcg/d

• Woche 2: 200 mcg/d

• Woche 3: 300 mcg/d

• Woche 4: 400 mcg/d, bei non-suppression von TSH

Methoden L-T4 Dosierungsschema

z = -42 mmCerebellar

VermisHippocampus

z = -8 mm

t-values

Control> Bipolar

3

1

2

4

0Bipolar > Control

5

3

2

4

6

7

1

y = -44 mm

Middle Frontal Gyri

y = -2 mm

Amygdala

VentralStriatum

X = -18 mm

Thalamus

FDG-PET bei bipolarer Depression:höhere Aktivität in subcorticalen limbischen Regionen –

niedrigere Aktivität im mittleren frontal Gyrus

Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

Hippocampusz = -2 mm

Dorsal Striatum

z = -16 mm

Amygdala

VentralStriatum

z = -12 mm

x = -16 mm

Thalamus

CerebellarVermis z = -40 mm Scan 1 >

Scan 2

t-values

5

3

2

4

1

0

Bipolar Subjects

FDG-PET bei bipolarer Depression:Deaktivierung limbischer und subkortikaler

Hirnregionen unter L-Thyroxin-Therapie

Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Levothyroxine (L-T4 - 300 mcg) as Add-on Treatment

in Bipolar Depression – Study Design

1st FDG-PET 2nd FDG-PET

The Stanley Medical Research Institute, trial grant # 02T-238 (P.I. M. Bauer)

Change in depression scores (HAMD) during 6-wk of treatment with levothyroxine

ITT – Population, LOCF analysisPrimary outcome: Change in HRDS-17; ANOVA P = 0.12

Stamm et al. (2013) J Clinical Psychiatry in press

L-thyroxine does not separate from placebo in men, but in women

Stamm et al. (2013) J Clinical Psychiatry, in press

Tolerability and side effects

Signifikant more frequent with L-T4: inner restlessness; trends towards weight loss

T3, T4Schilddrüsen-hormonsystem Affektive Störungen