Beeinflussung der Evipannarkose durch Reserpin, Iproniazid und biogene Amine

Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 231, S. 333--348 (1957)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universiti~t Frankfurt a. M. (Diroktor: Prof. Dr. P. HOLTZ)

Beeinflussung der Evipannarkose durch Reserpin, Iproniazid und biogene Amine + + +

Von P. H OLTZ~ H. BALZER~ EoWESTERMANN und ~VELINE WEZLER

Mit 1 Textabbildung

(Einyegangen am 26. Juni 1957)

Reserpin fiihrt zu einer Freisetzung von 5-Oxytryptam~n (Serotonin) im Gehirn (BRODIE U. Mitarb.). In der hypothalamisehen Region nimmt auch der Noradrenalingehalt ab (P~tso~EN u. VOGT; ItOLZBAtrE~ U. VOOT). Es entsteht die Frage, ob urs~chliche Beziehungen zwisehen be- stimmten zentralen Wirkungen des Rauwolfiaalkaloids und der Frei- setzung kSrpereigener biogener Amine bestehen. F//r das Bestehen eines kausalen Zusammenhanges kSnnte die Latenz der Reserpinwirkung spreehen; sodann die Tatsache, dal~ Reserpin kurz nach der Injektion im Gehirn nieht mehr nachweisbar ist, obwohl seine sedative Wirkung, £hn- lieh wie die Verarmung des Gehirns an Serotonin, tagelang anh/ilt (BRoDIE U. Mitarb.); ferner die Beobachtung, dal~ Serotonin in gleieher Weise wie Reserpin den Barbituratschla/verl~ngert (SHoRn, SILVER U. BRODIE).

Es ist anzunehmen, dab die durch Reserpin freigesetzten biogenen Amine durch die Monoaminoxydase sehnell abgebaut werden. Aufschlul~- reich ersehienen deshalb Versuche, durch Blockierung des Fermentes eine quantitativ erfal3bare Reserpinwirkung - - die Verl/~ngerung der Barbituratnarkose - - zu beeinflussen. Es ist bekannt, da~ Iproniazid (Isopropyl-isonicotins/iurehydrazid; Marsflid) die Monoaminoxydase hemmt (ZELLE~ U. BA~SKY) und zu einer Verst£rkung der Serotonin- wirkung - - nicht z. B. der Noradrenalin- und Adrenalinwirkung - - an der Niekhaut der Katze fiihrt (BALzER u. HOLTZ).

Versuche Methodik. Gruppen yon jo 5--10 weiBon Mauson (17--20 g) erhielten 75 mg/kg

Evipannatrium (Cyclohexenyl-methyl-N-methylbarbitursaures Natrium) intraperitoneal, ein Teil der Tiere vorher (die Zeiten sind in den Tabellon angegeben)

* Die Arbeit wurde mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft durch- geftihrt.

** Herrn Prof. Dr. KARL J U ~ A N ~ zum 60. Geburtstag.

334 P. HOLTZ, H. BALZER, E. WESTERMANN und EVELINE WEZLER:

Iproniazid (Isopropyl-isonieotinsaurehydrazid) der Firma Hoffmann-La Roche, Reserpin (Reserpinascorbinat mit 10°/o Reserpingehalt) der Firma C. F. Boehringer- Mannheim subcutan, hzw. Serotonin (5-Oxytryptaminkreatininsulfat) der Firma C. H. Boehringer-Ingelheim, bzw. Tryptaminhydrochlorid (Hoffmann-La Roche), Oxytyraminhydrochlorid (Hoffmann-La Roche) odor Tyraminhydrochlorid intraperitoneal; in anderen Versuchon wurde vor Evipan Tryptophan bzw. 5-Oxytrypto- phan der Firma Hoffmann-La Roche, Dopa (Dioxyphenylalanin), Dioxyphenylserin (th) 1 odor T yrosin intravenSs injiziert 2.

Die Evipanwirkung galt als abgeklungen, wenn die Tiere sich aus passiver Seitenlage spontan aufrichteten. Da die Narkosedauer nach der gleichen Evipan- dosis an verschiedenen Tagen sehr versehieden sein konnte, wurden in jeder Ver- suchsserie l(ontrollgruppen angesetzt, die nur Evipan bzw. Iproniazid -~ Evipan erhielten. Die Beoinflussung der Evipanwirkung durch Reserpin und biogene Amine wurde auf die entsprechenden Kontrollgruppen bezogen und als prozentuale Ab- weichung vom Mittelwert der Kontrollen ausgedrfickt (Differenz). Die Priifung der Signffikanz der Differenz zweier Mittelwerte (P-Wert) erfolgte mit Hilfe der Stan- dardabweichung.

1. Beein]lussung der Evipannarkose durch Iproniazid

Naeh GOLDIN U. Mitarb. , FOUTS u. BRODIE sowie nach ST[rRT~VA~T wird die B a r b i t u r a t n a r k o s e durch Ip ron iaz id verl~ngert . Aus den in der Tab. 1 darges te l l t en Versuchen geht hervor , de6 das zeitliche Intervall zwischen Ip ron iaz id - und E v i p a n i n j e k t i o n yon ausschlaggebender Be- deu tung fiir die A r t der W i r k u n g ist. In j i z ie r t m a n Ip ron iaz id 3 S td vor Ev ipan , so k o m m t es in Ube re in s t immung m i t den oben erw~hnten Au to ren zu einer deut l ichen Verliingerung der Narkosedaue r : im Mit te l yon 33,6 auf 82,3 min. In j i z ie r t man jedoeh die gleiche Dosis 22 - -44 S td vor Ev ipan , so wird die Narkosedaue r verki~rzt: im einen Fa l l yon 35,8 au f 18,0 min, im anderen von 36,4 auf 11,2 min. Dem Ip ron iaz id k o m m e n somit zwei verschiedene W i r k u n g s k o m p o n e n t e n zu, yon denen die eine - - die narkoseverk i i rzende - - die andere - - die narkoseverl/~ngernde - - offensichtl ieh i ibe rdauer t und diese so zu kompens ieren vermag, de6 es einen Z e i t p u n k t gibt , zu dem Ip ron iaz id die Ev ipannarkose i ibe rhaup t n icht s ignif ikant beeinflu6t. Dieser Ze i t punk t lag in unseren Versuehen bei 18 S td (Tab. 1).

Der narkoseverldngernden W i r k u n g des Ip ron iaz ids dfirfte eine H e m m u n g des inak t iv ie renden Abbaus des Ba rb i tu r a t e s zugrunde liegen. FOgTS u. BRODIE fanden, de6 20 rain nach Verabfolgung des Narko t i cums bei den Tieren, die Ip ron iaz id 1/2 S td vorher e rha l ten hatten~ der Hexo- ba rb i t a lgeha l t des KSrpers pro kg fast doppe l t so hoch war wie bei den Kont ro l len . So wird vers t~ndl ich, de6 die Avertinnarkose durch Iproni - azid, auch wenn man es nur eine S tunde vorher inj izier t , nicht ver- l£ngert , sondern schon e twas verk i i rz t wi rd : w~hrend die Narkosedaue r naeh der e twas hSheren Evipandos i s von 100 mg/kg durch Ip ron iaz id

1 Herrn Prof. EHRKART in H5chst danken wir fiir die Uberlassung. 2 Den erw~hnten Firmen danken wir fiir die ~berlassung von Versuchsmengen.

Beeinflussung der Evipannarkose durch biogene Amine 335

u m 592% verliingert wird, er f~hr t die Avertinwirkung eine Verkiirzung u m ungef~hr 20% (Tab. 2). In j i z i e r t m a n I p r o n i a z i d 18 S td vor Aver t in , so n i m m t die narkoseverkf i rzende W i r k u n g i~hnlich wie in den Versuchen m i t E v i p a n deut l ich zu (Tab. 2) : bei den Norma l t i e r en d a u e r t die Avert,in- na rkose 60,6 rain, bei den Ip ron iaz id t i e r en nu t 25,2 min ( - - 58,5%).

Tabelle 1. Beein/lussung der Evipannarkose durch Iproniazid. Gruppen weiSer M~use erhielten 75 mg/kg Evipan-Natrium intraperitoneal (Evipan); 4 anderen Tiergruppen wurden 3 bis 44 Std vor Evipaa 100 mg/kg Iproniazid intramuskul~tr injiziert ( + Ipron.). Di//erenz ~ Prozentualo/~nderung der mittleren Narkosedauer

gegentiber den entsprechenden Kontrollen (siehe Methodik)

5;arkosedauer in rain Std

nach Ipron. Evipan Evipan Differenz -- + Ipron. % P-Weft

3 18 22 44

33,6 38,0 35,8 36,4

82,3 34,0 18,0 11,2

+ 145 - - 10 - - 5 0

- - 6 9

0,05 0,7 0,02 0,01

Tabelle 2. Beeinflussung der Evipan- und Avertinnarkose dutch Iproniazid. Gruppen weiBer M~use wurdon 100 mg/kg Evipan-Natrium bzw. 300 mg/kg Avertin intra- peritoneM injiziert. + Ipron ~ die Tiere erhielten vor dem Narkoticum 100 mg/kg

Iproniazid intramuskulgr

Std nach Ipron.

I

1

1 8

Narkoticum

Evipan Avertin Avertin

46,6 70,0 60,6

Narkosedauer in rain Differenz + Ipron %

318,0 + 582 56,2 - - 20 25,2 - - 58

]?-Wert

0,001 0,05 0,02

Es l iegt nahe, die narkoseverkiirzende W i r k u n g des Ip ron iaz ids m i t e iner H e m m u n g der Monoaminoxydase in Z u s a m m e n h a n g zu br ingen. Noch 20 S td nach I n j e k t i o n yon 100 mg/kg Ip ron i az id is~ die Amin- oxydase des Gehirns und der Leber bei R a t t e n und Meerschweinchen vol ls t~ndig g e h e m m t (Tab. 3). Die O~-Aufnahme durch Gehi rnhomogena te von Normal - und Ip ron iaz id t i e r en ( , ,E igena tmung") zeigte keine nennenswer ten Untersch iede . Bei hoher , , E i g e n a t m u n g " l a n d sich regel- m~Big - - wie auch in dem Versuchsbeispiel der Tab. 3 - - , d a b der Zusa tz yon Tyramin oder Serotonin, der im Geh i rnhomogena t de r Normaltiere zu e rh6htem Ou-Verbrauch ffihrte, im Geh i rnhomogena t der Iproniazidtiere diesen n ich t nu r n ich t erh6hte, sondern un te r die , ,Leer- werte", d. h. die W e r t e der , ,Eigenatmung" deprimierte. Das zugese tz te A m i n h e m m t offensichtl ich eine andere , sauers to f fverbrauchende l~eak- t ion des Gehirngewebes. Diese t t e m m u n g des 02-Verbrauchs wi rd im Geh i rnhomogena t yon Normal f i e ren durch den mi t de r o x y d a t i v e n

336 P. HOLTZ, H. BALZER, E. WESTERMANN und EVELINE WEZLI~R:

Desaminierung des Amins verbundenen Mehrverbrauch an O~ fiberdeckt, t r i t t aber in Erscheinung, wenn dieser dureh Blockierung der Mono- aminoxydase un te rbunden ist. I n dem Versuch der Tab. 3, in dem die Aminoxydaseaktivit~tt bes t immt wurde, enthielten die Versuchsansi~tze NaCN und Semicarbazid. Aber aueh im NaCN-freien Gehirnhomogenat von Iproniazidt ieren verursachen die Amine, die wegen Blockierung der

Tabelle 3. Hemmung der Monoaminoxyda~e durch Iproniazid. Warburg.Apparatur. Je 2,0 ml Gehirn- bzw. Loberhomogenat yon Ratten in m/15 Na-Phosphatpuffer pn 7,4 (1 : 5). In allen Reaktionsgefiil3en 0,3 ml m/50 kNaCN -~- 0,2 ml m/10 Semicar- bazid. Zusdtze: 0,4 ml Aq. dest. bzw. m/20 Tyraminchlorhydrat (3,5 mg), bzw. m/20 Serotonin (8,2 mg 5-0xytryptamin-I(reatininsulfat). O~-Atmosph~re. 37°C. Mano- metrische Messung des O,-Verbrauchs. ( ) -- naeh Abzug der,,Leerwerte". K ~ nicht

vorbehandelte Kontrolltiere; I ~ die Tiere hatten 20 Std vorher 100 mg/kg Iproniazid intramuskul~r erhalten

K

I

Gehirnhomogenat ] Leberhomogenat

mm 8 02/60 rain

Aq. dest. Tyramin

105 I 73 / 290 169 (0) (+ 99) (+ 51) ] (0) . . . . . . . . (+217) (+ 96)

- - - 8 9 - 7o I 86 91 (0) (--- 19) (-- 38) I (0) ] (+ 1) (+ 6)

Aminoxydase selbst nieht oxydier t werden k6nnen, die oben beschriebene und in der Tab. 2 zum Ausdruck kommende Depression der ,,Eigen- a tmung" . Wenn auch fiber die Na tu r des Substrats, dessen oxydat iver Abbau durch die Amine gehemmt wird, vorl~ufig n ichtsausgesagt werden kann, so muB es sich nach den Versuehen mit NaCN-halt igen und NaCN- freien Ansiitzen um eine blaus~ureunempfindliche, sauerstoffverbrau- chende Reakt ion handeln.

2. Beeinflussung der sedativen und narkoseverl~ingernden Wirlcung des Reserpins dutch Iproniazid

Injiziert man M~usen oder Ra t t en 10 mg/kg Reserpin subcutan, so k o m m t es nach 1 - -2 Std zu Ptosis und Abnahme der Spontanmotil i t~t . Verabfolgt man vor der l~eserpininjektion 50--100 mg/kg Iproniazid intramuskul~r, so bleibt die Ptosis nieht nur aus, es k o m m t vielmehr zu einem Hervor t re ten der Augapfel (Exophthalmus), und die Tiere maehen eher einen erregten Eindruek (Abb. 1). Uber i~hnliche Beob- achtungen berichteten vor kurzem BESENDORF U. PLETSCHER. Naeh einigen Stunden bricht dann allerdings aueh bei den , , Iproniazidtieren" die Reserpinwirkung durch, obwohl die Aminoxydase noch vollsti~ndig blo ckiert ist.


Wie die sedative Eigenwirkung des Reserpins so wird auch seine die Evipannarkose verl/~ngernde Wirkung durch Vorbehandlung der Ver- suchstiere mit Iproniazid verhindert. In dem Versuch 1 a der Tab. 4 war 2 Std vor Evipan 1 mg/kg Reserpin s. c. injiziert worden. Das ffihrte zu einer Verl/£ngerung der Narkosedauer um 128°/o . Bei den ~¢f/iusen, die 24 Std vor Evipan 100 mg/kg Iproniazid i. m. erhalten hatten, das an

1 2

Abb. 1. Ratten: 4 SSd nach subcutaner Injektion yon 10 mg/kg Reserpin (100 mg/kg Reserpin- ascorbinat). Rat te 2 hatte 2 Std vor Reser!ain 100 mg/kg Iproniazid intramuskul~r erhalten (s. Text)

sieh wiederum zu einer Verkiirzung der Narkose ffihrte (yon 35,0 auf 24,2 min), war die narkoseverl/ingernde Wirkung des Reserpins praktisch aufgehoben. Das gleiche Resultat hat te ein Versueh, in dem Iproniazid 20 Std vor Evipan verabfolgt worden war (Tab. 4, Vers. Nr. 3b).

3. Die Wirkunff des Serotonins, Tryptamins, Oxytyramins und Tyramins au/ die Evipanna@ose und ihre Beein/lussung dutch Iproniazid

Wie Reserpin so verl£ngert auch Serotonin die Evipannarkose, wenn man es 3- -5 min vor Evipan intraperitoneal injiziert (Tab. 4, Versuehs- Nr. lb , 2a, 6a). 50 mg/kg waren nicht wirksamer als 10 und 20 mg/kg. I m Gegensatz aber zu der narkoseverl~ngernden Wirkung des Reserpins wird die Serotoninwirkung durch Iproniazid nicht aufgehoben, sondern eher etwas verst/~rkt, wenn man sie in ein prozentuales Verh/~ltnis zur Narkosedauer bei den nut mit Iproniazid vorbehandelten Kontrollen setzt (Versuchs-Nr. 2a). Wi~hrend das /ndo lde r iva t Tryptamin sieh wie Serotonin verh/flt, haben die Brenzcatechin- bzw. Phenolderivate Oxytyramin bzw. Tyramin keine narkoseverl/ingernde Wirkung, weder an Normal- noeh an ,,Iproniazidtieren" (Tab. 4, Versuchs-Nr, 2b, c, d; 3a). Oxytyramin verursacht eher eine leichte Verkiirzung der Narkose. dauer. Bei den mit Oxytyramin injizierten ,,Iproniazidtieren" kam es zu Speichelflu6 und Exophthalmus.

338 P. HOLTZ, I-L BALZER, E. WESTERMA~qN und EVELI~qE WEZLER:

Die ve r sch iedene Bee inf lussung der na rkoseve r l / i nge rnden W i r k u n g des Reserpins u n d Serotonin8 d u t c h eine B lock ie rung der M o n o a m i n - oxydase m i t I p r o n i a z i d - - i m e inen Fa l l wi rd sie aufgehoben , i m a n d e r e n eher verst/~rkt - - s che in t dagegen zu sprechen, dab kausale Bez i ehungen

Tabelle 4. Beein/lussung der Evipannarkose durch Reserpin und biogene Amine (siehe Methodik). Gruppen yon 5--10 weiBen Mi~usen erhielten 75 mg/kg Evipan-Na i. p. ,,Iproniazidtiere": 18--24 Std vor Evipan 100 mg/kg Iproniazid intramuskular. Reserpin: 2 Std vor Evipan s. c. ; Amine: 3--5 rain vor Evipan i. p.; Aminosiiuren:

5--8 min vor Evipan i. v.

Vorbehandlung Narkosedauer

"" ~ Kontrol l t iere Iproniazidt iere ~ ~ Dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

mg/kg Substanz I Differen z Differenz ~. ~ min ; % P-Wert min % P-Wert

1 2 4 - - 3 5 , 0 2 4 , 2 i

a ~ 1 Reserpin 79,6 I :f- 128 [< 0,001 26,8 ÷ 11 I< 0,9 b i 10 Serotonin 68,5 ÷ 96 I< 0,001 41,5 ÷ 71 I< 0,05

2- 22 " - - [ , " 4~3,-8--] . . . . . . . I 18,6 ~- 20 Soro on n I 80,0 t + 83 t<0'01 55:6 199 J<0,001

b 20 ] Tryptamin 70,0 + 60 < 0,2 , 69,0 270 < 0,001 c 20 Oxytyramin 38,2 - - 13 ]< 0,4 '; 15,8 15 < 0,4 d [ 20 ' Tyramin 448 ~ 2 ]< 07 ' 17,4 ] - - 6 < 0 , 9

. . . . ~ . . . . . . i : ~ , ] ! [ - J I . . . . . 3 [20 . . . . 488 ] i I 36,8 a 50 Oxytyramin 3313 - - 32 ~< 0,2 28,0 b [ 1 I Resert)in 80,0 [ -~ 64 < 0,02 41,6 c I 20 Dopa 42,8 - - 12 < 0,5 ] 0

3 5 , 4 i 26,0 a 15 I 5-Oxytrypto- 60,2 + 70 [< 0,001 0

{ phan _ _ t - - ' . . . . . . . . I

5 18 - - ' - - - 38,0 - 3 4 7 a 20 Tryptophan 85,2 ÷ 124 < 0,001 I 10,6 b I 20 Dioxyphenyl-

i serin (th) 35,4 - - 7 ]< 0,8 35,2 20 Tyrosin . . . . . . . . . . . . . . 42,8: + 1 3 < 0,6 42,7_

59,0 / a t 20 Serotonin 112,0 ÷ 90 /< 0,001 b 2 Reserpin 101,0 + 71 ]< 0,001 c 20 Serotonin

] ÷ 2 Reserpin 63,8 ÷ 7 < 0,6

- - 24 ÷ 13

- - 100

100

- - 69

÷ 4 + 25

i

I< 0,5 < 0,8

< o,01

< 0,8 < 0,6

zwisehen R e s e r p i n w i r k u n g u n d F r e i s e t z u n g y o n Se ro ton in i m Geh i rn bes t ehen . Es muB aber ber f icks icht ig t werden , dab y o n d e m i n t r a - pe r i t onea l i n j i z i e r t en gef i iBverengernden A m i n wohl n u r kle ine Mengen aus d e m B l u t ins Geh i rn i i be r t r e t en u n d hier v e r m u t l i c h z u m gr6Bten Tei l sofort gebunden werden, d a b Rese rp in jedoch gerade das in B i n d u n g


befmdliche Serotonin des Gehirns/reisetzt. Die Injektion yon Serotonin ist deshalb nicht ohne weiteres mit seiner durch Reserpin verursachten .Freisetzung im Gehirn vergleichbar : im ersten Fall kommt es allenfalls zu einer Vermehrung gebundenen, im zweiten Fall zu einer Ferarmung an gebundenem und zu einer Zunahme/reien Serotonins. In beiden Fallen wird die Narkosedauer am Normaltier verl~ngert.

Verhindert man jetzt den Abbau des Serotonins durch Hemmung der Aminoxydase (,,Iproniazidtiere"), so wirkt sich das nur auf das ]reie Serotonin der unter Reserpinwirkung stehenden Tiere in Form einer Erregung und Narkoseverkiirzung aus, nicht aber auf das gebundene Serotonin der mit dem Amin injizierten Tiere, bei denen die narkosever- langernde Wirkung des Serotonins durch Iproniazid eher verst£rkt wird. DaB es das durch l~eserpin aus seiner Bindung gelSste ]reie Serotonin ist, das - - durch Iproniazid ,,konserviert" - - die sonst narkoseverl~ngernde Wirkung des Reserpins verhindert, geht sodann auch daraus hervor, dal~ Serotonin selbst, das nach intraperitonealer Injektion bei ,,Normaltieren" die Narkose verldngert, das bei ,,Reserpintieren" nicht rut und sogar die narkoseverl~ngernde Wirkung des Reserpins aufzuheben vermag (Tab. 4, Versuchs-Nr. 6).

Der gleiche Effekt - - zentrale Erregung und Narkoseverkiirzung durch Vermehrung des freien Serotonins im Gehirn - - l~Bt sich schliel3- lich dadurch erzielen, dal~ man die pharmakologisch inerte und deshalb leichter als Serotonin die Blut-Gehirnschranke durchdringende Amino- s~uro 5-Oxytryptophan intravenSs injiziert und das aus dieser im Gehirn durch Decarboxylierung entstehende Amin (Serotonin) durch Iproniazid vor dem Abbau schiitzt. Trotz intakter Bindungs]iihiglceit des Gehirn- gewebes fiir Serotonin wird durch die jetzt erfolgende ,,Uberschwem- mung" mit 5-Oxytryptophan bzw. dem aus diesem sich bildenden Serotonin die Bindungsl~apazitSt des Gehirns offenbar iibersehritten. Die resultierende starke Vermehrung des ]reien Serotonins im Gehirn f/ihrt dann zu starker Erregung und l£Bt die Evipannarkose iiberhaupt nicht zustande kommen (Tab. 4, Versuehs-Nr. 4a). Ohne ,,Iproniazidschutz" kommt es auch naeh der Injektion yon 5-Oxytryptophan und Tryptophan nicht zu einem genfigend hohen Anstieg des freien Serotonins ira Gehirn, um zentrale Erregung und Narkoseverkiirzung hervorzurufen. Am ,,Normaltier'" wirken deshalb - - wie die Amine (Serotonin und Trypt- amin) - - so aueh die injizierten Aminosi~uren narkoseverli~ngernd (Tab. 4, Versuchs-Nr. 4 a, 5 a).

.CH • C00H H0--(~----~CH~" CH 2

I NH NH

5 - - Oxytryptophan 5 - - Oxytryptamin (Serotonin)

340 P. HOLTZ, H. BALZER, ~U. WESTEI~MAiNN und EVELII~E WEZLER:

Besonders bemerkenswert ist, da6 die zentralerregende und narkose- verktirzende Wirkung, die nach Injektion der vom Indol sich ableitenden Aminosi~uren bei Blockierung der Aminoxydase (Iproniazidtiere) auC tritt , auch dem vom Brenzcatechin sich ableitenden Dioxyphenylalanin (Dopa) zukommt, das besonders schnell durch die Dopadecarboxylase zu Oxytyramin wird (Tab. 4, Versuchs-Nr. 3c), - - w~hrend die narkose- verldngernde Wirkung am Normaltier ein Reservat der Indolderivate ist (vgl. Tab. 4, Versuchs-Nr. 3c mit 4a, 5a). Dal~ andererseits die nach der Injektion der Aminosi~uren auftretenden Wirkungen, z. ]3. die narkose- verhindernde Wirkung des Dopa am ,,Iproniazidtier", nicht durch die Aminos~uren selbst, sondern durch die aus ihnen durch Deearboxylierung entstehenden Amine verursacht werden, ist auch deshalb wahrscheinlich, well z. B. (threo)-Dioxyphenylserin, das durch Decarboxylierung direkt in Noradrenal in/ ibergehen w/irde, dessen Decarboxylierung im Nerven- gewebe aber unvergleichlich langsamer erfolgt als diejenige des Dopa (HOLTZ u. WEST]~RMA~), ebenso wie das nur schlecht decarboxylierbare Tyrosin auch bei , ,Iproniazidtieren" ohne Einflul3 auf die Evipannarkose ist (Tab. 4, Versuehs-Nr. 5b, c).

4. Die Beein/lussung der Succinatoxydation im Gehirn durch Serotonin 5-0xyt ryp tophan ffihrte bei Normaltieren zu einer Verl/ingerung der

Evipannarkose, bei ,,Iproniazidtieren" verhinderte es sie und verursachte Erregungszust~nde. I m ersten Fall konnte die zum Amin (5-Oxytrypt- amin; Serotonin) decarboxylierte Aminos/~ure im Gehirn oxydativ desaminiert werden, im zweiten Fall nicht. Die Erregungswirlcung scheint demnach dem Amin selbst zuzukommen, die sedative Wirkung den Oxydationslorodukten. Zur Objektivierung dieser Annahme haben wir untersucht, ob sich Anhaltspunkte daf/ir gewinnen lassen, dab Serotonin und seine Oxydationsprodukte sich auf den Abbau eines wichtigen Metaboliten - - der Bernsteinsiiure - - durch Gehirnhomogenate ver- schieden auswirken.

Die in der Warburg-Apl0aratur gemessene Sauerstoffaufnahme yon Gehirnhomogenaten wird durch Zusatz von Serotonin erh6ht, da das Amin durch die im Homogenat vorhandene Monoaminoxydase oxydativ desaminiert wird. Setzt man den Versuch mit Gehirnhomogenaten yon Rat ten und Meerschweinchen an, die 2- -20 Std, bevor sie get6tet wurden, 100 mg/kg Iproniazid intramuskuN~r erhalten hatten, so findet man, daI~ der Zusatz yon Serotonin den 02-Verbrauch des Gehirnhomogenates nicht mehr erhSht, da das oxydierende Ferment - - die Aminoxydase - - in vivo dutch Iproniazid vollst/~ndig blockiert wurde; demgegen/iber wird Bernsteins~ure in beiden F/~llen gleich gut oxydiert (Tab. 5).

Setzt man nun dem Gehirnhomogenat, in dem Serotonin unter erh6htem 02-Verbrauch oxydativ desaminiert worden ist (Normaltier),

Beeinflussung der Evipannarkose durch biogono Amine 341

und demjenigen, in dem das wegen Blockierung der Aminoxydase nicht m6glich war (,Iproniazidtier"), Bernsteinsdure (Natriumsuccinat) zu, so ist die Succinatoxydation in dem ,,normalen" Homogenat, das vorher Serotonin abgebaut hatte, stark gehemmt, nicht aber oder viel weniger in dem Gehirnhomogenat des ,,Iproniazidtieres", in dem Serotonin nicht hatte abgebaut werden k6nnen (Tab. 5).

Tabelle 5. Hemmung der Succinatoxydation in Gehirnhomogenaten dutch Oxydations- produkte des Serotonin8. Warburg-Apparatur. Versuchsansatze wie in Tab. 3. Die Gehirnhomogenate der l~ormal- und ,,Iproniazidtiere" waren vor Zusatz des l~a- Succinats 2 Std lang mit je 1 mg Serotonin vorgeschtittel~ worden. ( ) ~ nach

Abzug der ,,Leerwerte"

Normaltier Iproniazidtier

Aq. dest. I Serotonin Aq.dest, [ Serotonin

+ 6 mg Na-Succinat

mm 30~/60 rain

Rattengehirn..

Meersch~ein- chengehirn . .

142

266

438

56 (-- 86)

147 (-- 119)

22 (-- 110)

324 (-- 114)

137

286

148

430

133 (--4)

266 (-- 2o)

127 (-- 21)

42o (-- lo)

+ NaCN

ohne NaCN

+ NaCN

ohne NaCN

Das steht im Einklang mit Versuehsergebnissen yon MAN~ u. QUASTEL, die fanden, dab die Succinatoxydation im Gehirngewebe sich dutch Tyramin hemmen lieB, wenn dieses vorher durch die Aminoxydase oxydiert worden war, nicht abet, wenn man den Tyraminabbau durch Zusatz yon Benzedrin in vitro kompetitiv hemmte oder verhinderte.

W/ihrend somit Serotonin selbst die Succinatoxydation nicht beein- flul]t, wird sie durch die beim Abbau des Serotonins entstehenden Oxydationsprodukte stark gehemmt.

Diskussion

1. Ein wesentliches Ergebnis unserer Untersuchungen ist, dab Iproniazid, 1--2 Std vor Evipan injiziert, die ]Narkosedauer verlgngert, 20---40 Std vorher injiziert, sie verlcigrzt. Die narkoseverl~ngernde Wir- kung d/irfte auf einer Hemmung des Barbituratabbaus beruhen (EouTs u. BRODIE), die narkoseverkiirzende Wirkung auf einer Hemmung der 35onoaminoxydase des Gehirns und einer dadurch zustande kommenden Anreicherung erregend wirkender biogener Amine im Gehirn. Oafiir spricht, dab 5-Oxytryptophan und Dopa, die Ms Aminosiuren leicht ins Gehirn eindringen und hier zu den entsprechenden Aminen decarboxyliert

342 P. HOLTZ, H. BALZER, E. WESTEI~MANI~ und EVELII~E WEZLEI~:

werden k6nnen, durch zentrale Er regung die Evipannarkose sogar verhindern, wenn sie durch Blockierung der Aminoxydase vor dem Abbau

gescht i tz t sind.

Da 5-Oxytryptophan und Tryptophan bei Normaltieren mit intakter Amin- oxydase die Evipannarkose nicht verktirzen, sondern verl~ngern, k6nnte man annehmen, dab diese Wirkung nicht den aus den Aminos~turen im Gehirn entstan- denen Aminen selbst, sondern deren Oxydationsprodukten zukommt. Das f~nde eine Parallele darin, dab der Abbau eines wichtigen Metaboliten des Gehirn- stoffwechsels - - der Bernsteins~ure - - durch Zusatz von Serotonin nur dann gehemmt war, wenn dieses sieh vorher oxydieren konnte, nicht aber, wenn die Oxy- darien des Amins durch Iprolfiazid verhindert wurde.

Reserpin, yon dem bekannt ist, dab es Serotonin im Gehirn freisetzt, miiBte dann an Normaltieren mit intakter Aminoxydase die Evipannarkose verl~ngern, nieht aber an ,,Iproniazidtieren" mit bloekiertem Ferment, well die nur geringen ira Gehirn freigesetzten Aminmengen offenbar genfigen, um naeh oxydativer Desami- nierung narkoseverliingernd zu wirken, nieht aber, nm bei verhindertem Abbau durch Iproniazid - - als solche - - durch centrale Erregung die Narkose zu verki'erzen oder gar zu verhindern, wie das die naeh parenteraler Injektion yon Tryptophan und 5-Oxytryptophan sieh bildenden grSfleren Aminmengen bei blockierter Aminoxydase tun. SehlieBlieh wfirde auch verst/~ndlich, dab die narkoseverl~ngernde Wirkung des Serotonins und Tryptamins durch Iproniazid nicht in eine narkoseverkiirzende Erregung umgewandelt wird: ebenso wie die kleinen, durch Reserpin im Gehirn /reigesetzten Aminmengen hierzu nicht ausreichten, w~ren wohl auch die vermutlich nur geringen Mengen gef~Bwirksamen Amins, welche aus dem Blur ins Gehirn eindringen, nicht in der Lage, Erregung und Verkiirzung der Narkosedauer hervorzurufen.

Dieser Deutung der Versuchsergebnisse liegt die unbewiesene Annahme zugrunde, dab die Amine selbst eine andere Wirkung haben als ihre Oxydations- produkte: die einen sollen zentral erregend, die anderen sedativ wirken. Sie wiirde auch nicht erkl~ren, weshalb die Amine (Serotonin und Tryptamin), die zwar in gleieher Weise wie Reserpin und die Aminosiiuren (5-Oxytryptophan und Trypto- phan) am ,,Normaltier" die Evipannarkose verl~Lngern, das im Gegensatz zu Re- sorpin und den Aminos~uren aueh am ,,Iproniazidtier" tun.

2. Das Brenzca tech inder iva t Dopa verursachte nach Blockierung der Monoaminoxydase durch Iproniaz id zwar ~n gleicher Weise wie die

Indo lde r iva te 5-Oxytryptophan und Tryptophan zentrale Er regung und verh inder te die Evipannarkose , war aber im Gegensatz zu den Indol- de r iva t en nicht in der Lage, am , ,Normal t ie r" die Narkose zu verl~ngern.

Die aus 5 - O x y t r y p t o p h a n und T r y p t o p h a n durch Decarboxyl ierung en ts tehenden Amine - - 5-Oxytryptamin und Tryptamin - - haben demnach offensichtlich 2 verschiedene pharmakologische Angriffspunkte im Gehirn, yon denen nur einer auch dem aus Dopa im Gehirn en ts tehenden

Oxytyramin zukommt . Der bei blockierter Aminoxydase narkoseverkiir- zenden Wirkung der gro[3en Aminmengen , die nach In jek t ion der Amino- s/turen im Gehirn zur Wirkung gelangen, dfirfte eine Erregung bes t immter Gehi rnzent ren zugrunde liegen; die narkoseverliingernde Wirkung der kleinen Aminmengen , die nach In jek t ion von Serotonin und T r y p t a m i n

oder der ihnen entsprechenden Aminos/~uren bei intakter Aminoxydase


im Gehirn zur Wirkung gelangen, und die dem Dopa bzw. dem aus ihm sich bfldenden Oxytyramin fehlt, muB eine Hemmwirkung sein.

Die Ergebnisse elektrophysiologischer Untersuehungen geben Anhatts- punkte fiir eine Lokalisation der Angriffspunkte dieser beiden verschiedenen Wirkungen, die vielleicht auch den cerebralen Wirkungen des Reserpins zugrunde liegen. Die wohl zucrst yon Mo~vzzI u. 1VIAGOUN besehriebenen und als ,,arousal reaction" bezeichneten EEG-Ver~nde- rungen, die durch elektrische Reizung des ascendierenden retikulAren Systems hervorgerufen werden, lassen sich aueh durch Pharmaka aus- 15sen, so z. B. durch Adrenalin und Benzedrin (PORTER; HIEBEL U. a.), auch dureh Reserpin (RINALDI U. HIMWICH). In einer soeben erschienenen Arbeit charakterisieren GANGLOFF U. MONNIER auf Grund ihrer Ver- suche an unbet~Lubten Kaninehen mit elektrischer Stimulierung be- s t immter Hirnregionen die l~eserpinwirkung als ,,mixed arousal and relaxation pattern". Aus vergleichenden Untersuehungen mit Chlor- promazin einerseits sowie Reserpin und Serotonin andererseits schliel~en sie, dab das mehr schlafi~hnliche Wirkungsbild des Chlorpromazins durch eine Ddmp]ung des Cortex und der Formatio reticularis des Mesencephalon bei gleichzeitiger Aktivierung des Thalamus zustande kommt, wahrend Reserpin und Serotonin zwar aueh durch ErhShung der Reizschwelle die cortieale Erregbarkeit diimp]en und dadurch eine gewisse ,,Indifferenz" z .B . gegeniiber Umweltreizen hervorrufen, jedoeh durch gleichzeitige Stimulierung des ascendierenden retikularen Systems (,,arousal reaction") und thalamische Depression keinen Schlaf zustande kommen lassen. Dieses Nebeneinander von D5mp/ung und Erregung findet seinen Aus- druck auch darin, dab die durch Reserpin verursachte Sedation mit einer Erregbarkeitssteigerung motorischer Zentren verbunden ist und deshalb die Wirksamkeit beispielsweise des Diphenylhydantoins herabsetzt (CHE~ U. ENSO~).

Aus Untersuchungen MARAZZIS an Katzen fiber den EinflulB des Serotonins auf die kontralateral abgeleiteten Aktionspotentiale bei elektrischer Stimulierung der Sehrinde l~I3t sich schlieBen, dal3 der durch Serotonin verursachten ,corticalen D~mpfung" eine Hemmung synap- tischer Erregungsi~bertragungen zugrunde liegt, wie sie auch dem Adrenalin und in schw~cherem MaBe dem Noradrenalin zukommt. Diese Serotonin- wirkung wird durch Blockierung der Aminoxydase mit Iproniaeid versti~rkt.

a) In Analogie zu anderen biogenen Aminen, z. B. dem Histamin, dfirfte aueh fiir Serotonin zutreffen, da$ nur das /reie, nicht aber das gebundene Amin pharmakologisch wirksam ist. Der geringe Serotonin- gehalt des Gehirns (0,4---0,6 y/g bei Maus und Ratte) spricht dafiir, dal~ seine Bindungskapaziti~t gering ist und deshalb leicht iiberschritten werden kann. Die hohe Aminoxydaseaktivi t~t des Gehirns verhindert

Arch. exp. Pa th . u. Pharmakol . , Bd. 231 2 3

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jedoch eine Anh~ufung freien, pharmakologisch wirksamen Serotonins. So ist versti~ndlich, dab die Injektion des gef~Bverengernden und deshalb die Blut- Gehirnschranke wohl nur schlecht durchdringcnden Amins nicht zu einer nachweisbaren ErhShung des Serotoningehaltes im Gehirn fiihrt (WooLLEY U. SHAW). Immerhin geniigten offensichtlich in den Versuchen ~L~RAZZIs die kleincn nach Injektion yon 10 y Scrotonin in die Carotis ins Gchirn gelangenden Mengen, um eine Hemmung der Erregungsiiber- tragung in corticalen Synapsen und in unseren Versuchen cine Verl~ngerung der Evipannarkose zu verursachen.

Nach Injektion der pharmakologisch unwirksamen Aminosi~ure 5-Oxytryptophan, die im Gehirn zu Serotonin decarboxyliert wird, kommt es zu einem auch nachweisbaren Ansteigen des Serotoningehaltes des Gehirns. 3 Std nach der intraperitonealen Injektion yon 150 mg/kg war der Serotoningchalt des Gehirns bei Rat ten nm fast 100% erhSht (UDENFRIE~D, WEISSBACH U. BOGDANSKI). Aber auch an der jetzt nachweisbaren Zunahme des , ,Gesamtscrotonins" im Gehirn scheint die Frakt ion des ,,freien" Amins nicht wesentlich mehr beteiligt zu sein als nach der Injektion des Amins selbst: in beiden Fallen kommt es wohl durch corticale D~mpfung (Hemmung der synaptischen Erregungsiiber- tragung) zu einer gleich starken Verli~ngerung der Evipannarkose (vgl. Tab. 4, Versuchs-Nr. 2a und 4a). Jeder grSBere ,,UberschuB" an freiem Amin wird durch die Aminoxydase bescitigt. So ~ r d verstiindlich, dab auch Reserpin durch die Freisetzung endogenen Gehirnserotonins bei intakter Aminoxydase narkoseverl~ngernd wirkt.

b) Blockiert man die Mono-aminoxydase des Gehirns mit Iproniacid, so wird die narkoseverl~ngernde Wirkung des intraperitoneal injizierten Serotonins lediglich etwas verst~rkt, ~hnlich wie in den Versuchen MARAZZIS die von ihm ausgeiibte Hemmung der synaptischen Erregungs- i ibc~ragung im Bereich der Sehrinde durch Iproniacid verst~rkt wurde. Die relativ kleinen Mengen freien Amins reichen nicht aus, um durch eine gen/igend starke Stimulierung der Formatio reticularis (,,arousal reaction") die von ihnen ausge/ibte ,,corticale D~mpfung" zu durch- brechen. Reserpin jedoch wirkt jctzt nicht mehr narkoseverli~ngernd, und 5-Oxytryptophan - - auch Tryptophan und Dopa - - verursachen eine so starke Erregung, dab die Evipannarkose/ iberhaupt nicht zustande kommt.

Fiir das Verst~ndnis dieser Wirkungen ist es notwendig, sich dariiber klar zu sein, was die totale Blockierung der Aminoxydase des Gehirns dureh das meistens 20 Std vor Versuchsbeginn injizierte Iproniacid an sich bedeutet. Iproniacid blockiert das aminabbauende (Aminoxydase), nicht aber das aminbildende Ferment (Aminosiiurendeearboxylase). Die Folge muB sein, dab es an den Stellen im Gehirn, an denen sich die serotoninbildende, mSglicherwcise mit der Dopadccarboxylase identische Oxytryptophandecarboxylase in besondcrs hoher Aktivit~t befindet,

Beeinftussung der Evipannarkose dutch biogene Amine 345

durch die - - bei blockiertem Abbau - - ungest6rt erfolgende kontinuier- liche physiologisehe Aminbildung zu einer Anhiiufung yon Serotonin kommt. Die Gehirnrinde ist, wie wir in voraufgegangenen Arbeiten zeigen konnten, praktisch frei yon I)opa- bzw. Oxytryptophandeearboxylase, obwohl sie reiehlich Aminoxydase enth~lt. Die h6chste Decarboxylase- akt ivi tg t - - und Aminoxydaseaktivi t~t - - finder sich im Stammhirn (ttOLTZ u. W~STE~AN~ 1956, 1957). Das sich hier bei bloekierter Aminoxydase anh~ufende freie Serotonin verursaeht dann durch Stimu- lierung der Format io reticularis (,,arousal reaction") eine Verkfirzung der Narkose, die um so starker ausgepr~gt ist, je l~nger die Aminoxydase dureh Iproniaeid bloekiert war (siehe Tab. 1 u. 2).

e) Injiziert man jetzt Reserpin oder 5-Oxytryptophan, so ist leicht ein- zusehen, dab Wirkungen auftreten mfissen, die zwar dureh verschiedene Reaktionsmecttanismen zustande kommen, sich aber nur graduell vonein- ander unterscheiden:

Reserpin hebt die Bindungs/iihigkeit des Gehirns ffir Serotonin auf, so dab bisher gebundenes, inaktives Amin frei und akt iv wird und dureh die Bloekierung der Aminoxydase eine Potenzierung seiner Wirkung erf~hrt. Das muB sich aber im Bereich des Stammhirhs besonders stark auswirken, da dieses nicht nur den h6ehsten Ferment-, sondern aueh den h6chsten Serotoningehalt hat. Hier kommt es deshalb zur Freisetzung besonders groBer Serotoninmengen, die ansreiehen, um durch Stimulie- rung des aseendierenden retikul/~ren Systems die cortical d/~mpfende mad deshalb narkoseverl/~ngernde Wirkung der kleinen, in der Cortex freigesetzten ,~minmengen so zu kompensieren, dab Reserpin am,,Iproniacid- t ier" die Narkose nieht mehr verl/ingert (siehe Tab. 4, Versuehs-Nr. l a und 3b). Es wird dann auch verst/~ndlieh, dab die intraperitoneale Injekt ion yon Serotonin, die am Normaltier eine Verlangerung der Evipan, narkose verursaeht, t rotzdem die ebenfalls narkoseverl/~ngernde Wirkung des Reserpins aufzuheben vermag (siehe Tab. 4, Versuehs-Nr. 6a, b, c). Beim ,,Normaltier'" wird das in kleinen Mengen ins Gehirn eindringende Serotonin zum gr6Bten Teil gebunden. Die kleinen, der Bindung und dem Abbau entgehenden Antefle genfigen, um durch Hemmung der synaptischen Erregungsiibertragung im Cortex die Narkose zu verl/~ngern, nieht aber, um sie durch Stimulierung der Formatio reticularis zu verk~rzen. Beim ,,Reserpintier'" hingegen, dessen Gehirn das eindringende Amin nieht mehr zu binden vermag, genfigt offenbar die dadureh zustande kommende Vermehrung freien Serotonins, um dureh Erregung des aseendierenden retikul/~ren Systems die narkoseverl~ngernde Wirkung des eorticalen Serotonins zu kompensieren, so dab Reserpin die Narkose- dauer unbeeinfluBt laBt.

Die Injekt ion yon 5-Oxytryptophan kann bei bloekierter Aminoxydase im Rattengehirn zu einem Anstieg des Serotoningehaltes um 600--700~o

23*

346 P. ttOLTZ, H. BALZER, E. WESTERMANiN" und EVELI~'E WEZLER"

fiihren (UDENFRIEND U. Mitarb.). Die dabei auf t re tenden Erregungs- zust~nde - - Muskeltremor, Piloerektion, Mydriasis, Tr/inen- und Spei- chelfluB - - sprechen dafiir, dab die , ,Ubersehwemmung" mi t 5-Oxytryp- t o p h a n bzw. dem durch Decarboxyl ierung aus diesem ents tehenden 5 - O x y t r y p t a m i n (Serotonin) die nur begrenzte Bindungskapazitdt des Gehirns ffir Serotonin fibersehreitet, so dab grSBere Mengen /reien Serotonins entstehen. Wiederum muB es wegen der spezi/ischen Topo- graphie der Fermentaktivitdten zu einem selektiven Uberschul~ freien Serotonins im Bereich des ascendierenden ret ikul£ren Systems und zu einer , ,dosisabh~ngigen" St imul ierung dieses Systems kommen. Die resul t ierende ,,arousal react ion" k a n n so s tark sein, dab - - wie in unseren Versuchen (Tab. 4, Versuehs-Nr. 4a) - - die narkotisehe Wirkung des Ev ipans vollst~ndig unterdr i ick t wird.

Die Blockierung der Aminoxydase durch Iproniacid l~tBt somit die gemeinsame Grundlage erkennen, auf der sich die Reserpin- und Serotonin- wirkung abspielt : diese ist durch die selektive Anh~ufung freien, pharmakologisch wirksamen Amins gegeben, die durch die spezi/ische Topographie des Sero toninvorkommens und der Fe rmen tak t i v i t a t en im Gehirn bedingt ist.

d) Die Analyse der Reserpinwir/cung mug beriicksichtigen, dal] die zu einer ,,arousal reaction" fiihrende Stimulierung des ascendierenden retikul~ren Systems durch Serotonin insofern eine unspezifische Wirkung darstellt, als sie nicht nut durch die Indolderivate -- Serotonin, Tryptamin bzw. die entsprechenden Aminos~uren - - , sondern auch dureh die Brenzcatechinderivate Oxytyramin bzw. Dopa ausgelSst werden kann. Wie Tryptophan und Oxytryptophan so verursachte in unseren Ver- suchen bei bloekierter Aminoxydase auch Dopa Erregungszust~nde, die die Evipan- narkose verhinderten (Tab. 4, Versuchs-Nr. 3 c). Den yon uns untersuchten Brenz- catechinabkSmmlingen fehlte zwar die narkoseverl~ingernde Wirkung der Indol- derivate am Normaltier, die wir auf eine Hemmung der Erregungsiibertragung in corticaleu Synapsen zuriickfiihrten. Es ist aber bekannt, dab Adrenalin und in schw/~cherem MaBe auch Noradrenalin die Erregungsleitung nicht nur in peripheren ganglion~ren, sondern auch in cerebralen Synapsen hemmen (MAI~AZZI). Man weiB auch seit langem, dab Adrenalin bei cerebraler Applikation analgetisch und narko- tisch wirkt (BAss, LEI~IDOI~FER). In letzter Zeit wurde das durch FELDBERG in Versuchen an Katzen mit intraventrikulgrer Injektion von Adrenalin bestgtigt, und in einer soeben erschienenen VerSffentlichung wird von REITTER mitgeteilt, dal3 die intracisternale Injektion allerdings sehr hoher Adrenalindosen (0.5--0,7 mg/kg) bei Hunden 2--3 Std dauernde Narkose verursaeht. Es wgre deshalb wahrscheinlieh zu einseitig, werm man die eentralen Wirkungen des Reserpins nur unter dem Gesichts- punkt einer Freisetzung von Serotonin im Gehirn zu analysieren versuchte, und dabei nicht beriicksichtigte, da~ es unter der Reserpinwirkung auch zur Freisetzung von Noradrenalin bzw. ,,Sympathin" im Gehirn kommt, so da~ dieses nicht nur an Serotonin, sondern auch an Noradrenalin verarmt.

Summary 1. I n mice the duration o] hexobarbital or avertin anaesthesia can be

significantly shortened by blocking the mono-aminooxydase with iproniacid ( isopropyl-isonicotinylhydrazid). The longer the in terval is between the


in jec t ion of ip ron iac id and the app l i ca t ion of the anaes the t ic , the more p ronounced is i ts , , an t ina reo t i c" act ion.

2. H e x o b a r b i t a l anaes thes ia is prolonged b y reserpine, b y the biogenie amines 5-hydroxytryptamine (serotonin) and tryptamine, and b y the cor responding amino acids, i. e. 5-hydroxytryptophane and tryptophane. Hydroxytyramine and dihydroxyphenylalanine (dopa) are ineffective.

3. P ro longa t ion of anaes thes ia b y the indo ly l -a lky lamines ( t ryp t - amine, 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ) is p o t e n t i a t e d by blocking the aminooxydase wi th iproniac id , whereas the ac t ion of reserpine is abol ished, and the ac t ion of the in jec ted amino acids, inc luding dopa , is conver ted in to a cent ra l exc i t a t ion which will p r even t the narco t ic ac t ion of hexobarb i t a l .

4. The p ro longa t ion of anaes thes ia caused b y reserpine in the no rma l an ima l can be abol ished b y the s imul taneous in jec t ion of serotonin.

5. The resul ts are discussed

a) wi th r ega rd to the fac t t h a t the cent ra l effects of reserpine and sero tonin show a ,,mixed arousal and relaxation pattern" consis t ing of an inhibition of the cor t ica l synap t i e nervous t ransmiss ion and a stimulation of the ascending re t i cu la r sys tem of the midb ra in ;

b) on the a s sumpt ion t h a t only ]ree serotonin will be pharmaco log ica l ly ac t ive , and t h a t two different mechan i sms can lead to an accumula t ion of free se ro tonin in the b ra in : I. L ibe ra t ion of serotonin f rom the t issue stores b y reserpine. I I . Accumula t i on of sero tonin when i ts b r e a k d o w n is p r e v e n t e d b y b locking the aminooxydase wi th iproniacid. This accu- m u l a t i o n can be increased b y in jec t ion of 5-hydroxytryptophane par t i - cu lar ly in regions of the b ra in wi th a high deca rboxy lase -ac t iv i ty . I n th is case the capacity of the t issue to b ind sero tonin is surpassed.

c) wi th r ega rd to the specific t opograph ic local isa t ion of encyma t i c a c t i v i t y in different regions of the b ra in resul t ing in a selective accumu- l a t ion of free amines unde r the influence of the th ree men t ioned agents (reserpine, ip ron iac id and 5 - h y d r o x y t r y p t o p h a n e ) .

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Professor Dr. P. HOLTZ, Pharmakologisches Ins t i tu t der Universit/~t Frankfurt a.M., Ludwig-Rehn- Str. 14

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Beeinflussung der Evipannarkose durch Reserpin, Iproniazid und biogene Amine