Bendamustin in der Therapie der chronischen …nhl-info.de/media/CLL_Benda_Daten_Februar_2006_.pdf · Bendamustin – vormals postulierter Wirkungsmechanismus Quervernetzung der DNS-Einzel-

Bendamustin in der Therapie der

chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

Stand Januar 2006

Struktur des Bendamustins

N

NCH3

Benzimidazolring

NClH2C

ClH2C

N-Lost-Gruppe

COOH

Karbonsäure

• Kombination aus • alkylierender N-Lost-Gruppe und• Benzimidazolring

• dadurch bessere Verträglichkeit der N-Lost-Gruppe

Bendamustin – vormals postulierter Wirkungsmechanismus

Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung

Daraus resultiert eine Störung der Matrizenfunktion der DNS und der DNS-Synthese

Zusätzlich Cross-linking zwischen DNS und Proteinen sowie Proteinen untereinander

Eine zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaft des Benzimidazol-Ringes ist wahrscheinlich

Bendamustin – neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus

• Bendamustin hat ein einzigartiges Aktivitätsprofil, das mit keiner der untersuchten Substanzklassen korreliert.

– NCI-Screening (COMPARE-Analyse an 60 Zelllinien)

• Bendamustin zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen DNA-schädigenden Substanzen.

– Bendamustin ist aktiv in primären NHL-Zellen, die resistent sind für Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid.

• Bendamustin erzeugt ein anderes Genexpressionsprofil als die klassischen Alkylanzien.

Leoni et al., ASH 2003 - Salmedix Inc.

Bendamustin – WirkmechanismusErgebnisse der Genexpressionsanalyse

Leoni et al., AACR 2004 / ASH 2004 - Salmedix Inc.

starke Aktivierung von p53-abhängigen pro-apoptotischen GenenApoptoseApoptose

• typisch für alle DNS-schädigenden Substanzen

Downregulation der mitotischen Checkpoints Mitotische KatastropheMitotische Katastrophe – p53-unabhängig

• unbekannt bei Alkylanzien • bekannt z.B. für Taxane oder Vinca-Alkaloide

Aktivierung vieler verschiedener "Reparaturmechanismus-Gene"verschiedenartige Schverschiedenartige Schäädigung digung

• seltener Resistenzentwicklung

Bendamustin – WirkmechanismusModell

Leoni et al., AACR 2004; ASH 2004 - Salmedix Inc.

ApoptoseApoptose

p53- abhängig

Bendamustin

Mitotische Mitotische KatastropheKatastrophe

p53-unabhängig

• Schrumpfen des Tumors

• klin. Ansprechen

Reduzierte oderverzögerte Resistenz

? Rezidiv und Resistenz

?

Bendamustin: Indikationen

Zulassung in Deutschland für:

Indolente Non-Hodgkin Lymphome

Multiples Myelom

CLL

Bendamustin

Laut Literatur nachgewiesene Wirksamkeitbei:

Aggressiven NHL

SCLC - ED

Metastasiertes Mammakarzinom

B-Zell-Selektivität von BendamustinEinfluß auf die Lymphozyten-Subgruppen

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 (%)

Schöffski et al, Ann Oncol 2000

B-cell Marker

NK-cell Marker

T-cell Marker

Lympho.-Aktiv.

Lymphozyten gesamt

CD 19+

CD 20+

CD 16+

CD 56+

CD 57+

CD 2+

CD 3+

CD 4+

CD 8+

CD 38+

HLA DR

Relativer Abfall nach 4 x wöchentlicher Gabe von 60-80 mg/m2 Bendamustin

Bendamustin bei der CLL

Referenz Phase Patienten Vor- ORR CR PR Bemerkungtherapie (%) (%) (%)

Anger et al., 1975 III 39 nein 82 28 54 vs. Cyclo.

Kath et al., 2001 II 23 17/23 75 30 45

Bremer et al., 2002 II 15 ja 94 7 87

Henze et al., 2002 II 25 ja 56 16 40

Aivado et al., 2002 II 23 ja 67 29 38

Köppler et al., 2004 I/II 22 ja 86 27 59 + Mitoxantron

Bergmann, 2005 I/II 16 ja 56 12,5 31

Lissitchkov, 2005 I/II 15 ja 60 27 13

Bendamustin-Monotherapie bei der CLL1st + 2nd+ line

Kath et al. 2001

Bendamustin-Therapieschema:

Pat. < 70 Jahre: 60 mg/m2 d 1-5 q4wPat. > 70 Jahre: 50 mg/m2 d 1-5 q4w

• Keine prophylaktischen Antiemetika• Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamerazin nach der Hälfte der Patienten

Patienten n =23 Patienten

medianes Alter 62 Jahre (41-86)Rai Stadium III 9 Patienten

IV 14 Patienten1st line 13 Patientenrezidiviert 10 Patienten

Bendamustin Monotherapie bei der CLLKath et al. 2001

Kath et al, J Cancer Res Clin Oncol 2001, 127:48-54

Ergebnisse (20 auswertbare Patienten)

⇒ ORR 75% 15 / 20 Pat.CR 30% 6 / 20 Pat.PR 45% 9 / 20 Pat.NC 25% 5 / 20 Pat.

Medianes Überleben 13,6 Mo.• Patienten mit CR hatten ein längeres medianes Überleben als die

übrigen Patienten (p=0,0527)



Toxizität


3 Todesfälle durch Septikämie in myelosuppressiver Phase.


WHO Grad I II III IV

Leukozyten 7(9%) 26 (35%) 31 (41%) 7 (9%)Thrombozyten 10 (13%) 6 (8%) 3 (4%) 5 (7%)Hämoglobin 14 (19%) 5 (7%) 2 (3%) 2 (3%)Allergie 3 (4%) 1 (1%) - -Übelkeit/Erbrechen 10 (13%) 3 (4%) - -Alopezie 5 - - -Phlebitis 6 - - -

Bendamustin Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter CLL

Aivado et al. 2002

Therapieschema:

Bendamustin 100 mg/m2 d 1+2 1h i.v. Infusion q4w

• Kein Heparinzusatz zur Infusionslösung

• Keine prophylaktischen Antiemetika

• Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei CD4+ <250/µl

Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al. 2002

Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

Patientenzahl n =23

medianes Alter 69 Jahre (47-86)

Rai Stadium III 4IV 13

Vortherapien:

Clb n = 19 MCP n = 2F n = 10 2-CdA n = 1COP n = 5 AraC n = 1CHOP n = 2 Rituximab n = 2

Dexa n = 3


Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

Therapieansprechen:

hämatologische CR: 29% 6/21 Patientenhämatologische PR: 38% 8/21 Patienten

SD: 19% 4/21 PatientenPD: 14% 3/21 Patienten

Time to Treatment Failure (TTF) 6 Monate (4-19)

• 8 Patienten in anhaltender Remission nach 19 Mo. follow up


Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

Toxizitäten (NCI CTC)

Leukopenie Grad IV 4/23 Patienten 5/62 Zyklen

Thrombopenie Grad IV 4/23 Patienten 6/62 Zyklen

Gastrointestinal Grad II 3/23 Patienten 6/62 Zyklen

Alopezie Grad I 1/23 Patienten 1/62 Zyklen


Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

Autoimmun-Phänomene

Vorbehandlung AI-Phänom. Ansprechen auf Bendamustin

Fludarabin ITP PR

Fludarabin AIHA CR

Fludarabin ITP CRAIHA CR

Fludarabin PRCA SDAIHA PR


Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

Fludarabin-refraktäre Patienten

Fludarabinvortherapie Ansprechen auf Bendamustinvor hämatologisch klinisch

1 Monat PHR SD

2 Monaten SD SD

1 Monat SD SD

2 Monaten SD SD

2 Monaten CHR PCR


Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

Bendamustin Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter CLL

update Aivado – DGHO Symposium 2004

Bendamustin Monotherapie bei der CLL update: Aivado 2004

DGHO Kongress, Innsbruck 2004

Patientenzahl n =40medianes Alter 68 Jahre (47-86)

Rai Stadium I 3II 10III 8IV 16

Vortherapien:

Clb n = 24 Cyclo+Prd n = 5F n = 10 2-CdA n = 1CHOPn = 3 AraC n = 1CVP n = 5 Rituximab n = 2MCP n = 2 Dexa n = 3

Toxizität



Haupttoxizitäten nach NCI CTC Patienten Zyklen

Leukopenie Grad IV 17,4 % 8,1 %

Thrombopenie Grad IV 17,4 % 9,7 %

Gastrointestinal Grad II 13,0 % 9,7 %

Alopezie Grad I 4,3 % 1,6 %

Ereignisfreies Überleben



Kumulatives Progressionsrisiko



Gesamtüberleben



Bendamustin in der Therapie der CLL

• wirksam • bei fortgeschrittenen Stadien• bei rezidivierter / refraktärer CLL• auch bei positivem Coombs-Test• bei Fludarabin-refraktären Patienten• bei Autoimmnumphänomenen

• akzeptables Toxizitätsprofil

Bendamustin-Kombinationstherapie

bei der CLL

Köppler et al. 2004

Bendamustin + Mitoxantron bei der CLL Köppler et al. 2004

Köppler et al., Leukemia & Lymphoma 2004 (45; 5)

Patienten n=22 %

Alter Median 71Range 53-86

Krankheitsstadium

Binet Stadium B 6 27Binet Stadium C 16 73

Anzahl Vorbehandlungen

1 15 682 6 273 1 5


Dosierungsschritte Bendamustin

empfohlene Dosierung:

Bendamustin 50 mg/m2 d1-3

Mitoxantron 10 mg/m2 d1

Bendamustin Anzahl Patienten %mg/m²/Zyklus (n=22)

80 2 9100 2 9120 2 9150 8 37180 2 9

240 6 27



ToxizitätenBendamustin ANC Hämoglobin Thrombozyten Infektionen(mg/m²) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

80 - 1 (-) - - - - - -(n=2)

100 1 (-) - 1 (-) - 1 (-) 1 (-) - -(n=2)

120 - 1 (-) 1 (1) - 1 (1) - - -(n=2)

150 4 (-) 3 (-) 3 (-) - 4 (2) - 2 -(n=8)

180 - - - 1 (1) - - - -(n=2)

240 - 4 (-) 2 (-1) 1 (-) 2 (-) - 4 -(n=6)

In Klammern: Anzahl Patienten mit hämatologischen Werten Grad 3/4 vor Therapiebeginn



Ansprechraten

Anzahl Patienten (n=22)

CR 6PR 13 => ORR 86%NC 3

PFS 10 Mo. (4 – 22 Mo.)OS 39 Mo. (6 – 50 Mo.)



Gesamtüberleben (Kaplan-Meier)

Median: 39 Monate

Monate0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.5

1.0


Bendamustin-Dosisfindungsstudien

bei der CLL

DCLLSGBulgarien

Phase I- Studien Bendamustin bei der CLL

DCLLSGDosisstufen 100 – 90 – 80 – 70 mg/m2

Studienleiter: M.Hallek, MünchenBergmann et al., Haematologica 2005; 90:1357-1364

BulgarienDosistufen 100 – 110 – 120 mg/m2

Studienleiter T. Lissitchkov, SofiaLissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

Phase I- Studien Bendamustin bei der CLLDCLLSG1 Bulgarien2

Anzahl der Patienten 16 15Mittleres Alter (Jahre) 67 61Binet B 6 11Binet C 10 4WHO Status 0 10 12WHO Status 1 6 3Vortherapien median 3 (1-6) max ≤ 3Patienten mit Fludarabin Vortherapien 8 -Fludarabin refraktär 4 -

1Bergmann et al., Haematologica 2005; 90:1357-13642Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

Phase I- Studien Bendamustin bei der CLLDCLLSG1 Bulgarien2

MTD (mg/m2) 70 110

Zyklenzahl gesamt 53 67

Empfohlene Dosis

Tag 1+2, q4w 70 100


Phase I- Studien Bendamustin bei der CLL

DCLLSG1 Bulgarien2

ORR 9 / 16 56% 9 / 15 60%

CR 2 / 16 12,5% 4 / 15 27%

PR 5 / 16 31% 2 / 15 13%

Auswertbar 10 / 16 11 / 15



bei der CLL

Bergmann et al. 2005

Bendamustin DosisfindungsstudieBergmann et al. 2005

• Phase I study / 3+3 design• Start Dosis 100 mg/m2 d1+2, q4w, max. 6 Zyklen• Dosissteigerung 10 mg/m2 geplant

• N=16• Medianes Alter: 67 Jahre (57-83 )• Stadium Binet B 6 Pat.• Stadium Binet C 10 Pat.

• Stark Vortherapierte Pat. mit 1 - 6 (median 3) VortherapienDavon Chlorambucil refraktär n=13und / oder Fludarabin refraktär n= 4

Bergmann et al., Haematologica 2005; 90:1357-1364

thrombocytopenia, leukocytopenia70105anemia70403

infection/pneumonia/ sepsis; acute renal failure, thrombocytopenia,

leukocytopenia80601

infection/pneumonia80103infection (skin, eye)90302

leukocytopenia100301Hyperuricemia (tumor lysis)100101

DLTdose level

mg/m²No



Ergebnis:

• Dosisempfehlung Bendamustin 70 mg/m2 d1+2, q4w bei stark vorbehandelten Patienten.

• Excellentes Ansprechen (ORR 56 %) beistark Vorbehandelten PatientenAuswertbar 10 /16 9 davon angesprochen

(2CR, 1nPR, 4PR, 2SD, 1PD)

• Langes Ansprechen bei Fludarabin oder Chlorambucilvorbehandelten und/oder refraktären PatientenMediane Ansprechdauer: (evaluierbare Pat.)42,7 Monate (7 – 43, 6 Mo.)




bei der CLL

Lissitschkov et al. 2006

Bendamustin DosisfindungsstudieLissitschkov et al. 2006

• Phase I study• Start Dosis 100 mg/m2 d1+2, q4w• Dosissteigerung 10 mg/m2

• N=15• Medianes Alter: 61 Jahre (47-72)• Stadium Binet B 11 Pat.• Stadium Binet C 4 Pat.

• Max. ≤ 3 Vortherapienrezidiviert oder refraktär auf ChlorambucilFludarabin-naϊve

Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)


Toxizität –CTC- Grad 3 and 4 (Patient / Dosislevel)

Dosislevel Bendamustin mg/m2

100 mg (n=6) 110 mg (n=6) 120 mg (n=3)Grad 3 4 3 4 3 4Hämoglobin - 1 1 - 1 1Leukozyten 2 - - - - 1Granulozyten 3 2 - 1 2 1 Thrombozyten 2 - - - - 1 Lymphozyten 4 - 1 - 1 1 Bilirubin 2 - - 2 2 -Diarrhoe - - 1 - - -Total 13 3 2 3 6 5



DLTsDosislevel 100mg/m2: Anämia6 Patienten erhöhter Bilirubin

Dosislevel 110mg/m2: Diarrhoe6 Patienten erhöhter Bilirubin

Dosislevel 120mg/m2: Thrombozytopenie3 Patienten erhöhter Bilirubin

erhöhter Bilirubin


Ergebnis:

• MTD 110mg/m2 d 1+2

• Dosisempfehlung Bendamustin 100 mg/m2

• Excellentes Ansprechen (ORR 60 %) 9 von 15 Pat. haben angesprochen(4CR, 2PR, 3SD, 2PD)

• Mediane Ansprechdauer: 22 +Monate (18+ – 27+ Mo.)



Bendamustin - CLL Dosisempfehlung

100 mg/m² Tag 1+2 q4wLissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol. Feb. 2006

70 mg/m² Tag 1+2 q4wPatienten mit eingeschränkter

Knochenmarkfunktion und / oder Fludarabinvorbehandelte bzw. refraktäre Patienten

Bergmann et al., Haematologica Oct. 2005


Laufende Studien

Therapie der rezidivierten oder refraktären B-CLL mit

Bendamustin / Mitoxantron (BM)CLL2K-Protokoll

Eine Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG)

Studienleiter: Dr. H. Köppler, Koblenz

Einschlusskriterien (Auszug)

Patienten ≥ 18 Jahre

• rezidivierte oder refraktäre histologisch/zytologisch gesichert B-CLL nach NCI und GCLLSG-Kriterien

• Stadium Binet C oder symptomatisches Stadium B

• WHO- Performance Score < 3

• ausreichende hämatologische Funktionen:• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109 / l• Thrombozyten ≥ 50 x 109 / l• Ausnahmen: Immunthrombozytopenie

• schriftliche Einverständniserklärung

CLL2K-Protokoll

Ausschlusskriterien (Auszug)

• keine ausreichende hepatische oder renale Funktion, sofern kein Zusammenhang zum malignen Lymphom besteht:

• Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl• Transaminasen > 3 x obere Normwertgrenze• Serumkreatinin > 2,0 mg/dl

• Patienten, die gesundheitlich instabil sind (z.B. nicht eingestellter Diabetes mellitus, unkontrollierte arterielle Hypertonie oder akute respiratorische Erkrankung, akute Lebererkrankung, akute Nierenerkrankung)

• Gleichzeitige oder nicht weniger als 28 Tage zurückliegende Teilnahme an einer anderen klinischen Studie

• HIV-Infektion

CLL2K-Protokoll

Initiales Staging

1. Zyklus

2. Zyklus

Bendamustin 50 mg/m² Tag 1 - 3Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1

Bendamustin 50 mg/m² Tag 1 - 3Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1

ZwischenstagingNR oder PD Studien-

ende

3. Zyklus Bendamustin 50 mg/m² Tag 1 - 3Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1

CR oder PR

Abschlußstaging

Bendamustin 50 mg/m² Tag 1 - 3Mitoxantron 10 mg/m² Tag 14. Zyklus

CLL2K-Protokoll

Studienziele

Primäres Studienziele• Remissionsrate (CR und PR)

Sekundäre Studienziele• Progressionsfreies Überleben

• Gesamtüberleben

• Verträglichkeit und Sicherheit

CLL2K-Protokoll

Bendamustin in Kombination mit Rituximabfür Patienten mit rezidivierter oder

refraktärer CLLCLL2M-Protokoll

Eine Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe(DCLLSG)

Studienleiter: Prof. Dr. C.-M. Wendtner, Köln

CLL2M – Protokoll

Schema:• Bendamustin 70 mg/m2 Tag 1+2 q4w• Rituximab 375 mg/m2 Tag 1 Zyklus 1

500 mg/m2 Tag 1 Zyklus 2-6

• Rezidivierte oder refraktäre CLL nach 1 bis max. 3 Vortherapien

• Zentrale Referenzdiagnostik:Molekulare Zytogenetik(FISH, p53 Mutationen, IgVH, Genexpression)MRD mittels FAC TestsCD38 / ZAP 70 Expression

1. Zyklus: Rituximab 375 mg/m² i.v. Tag 0 vor Bendamustin 70 mg/m² i.v., 30 min. Tag 1+2

2.-6. Zyklus: Rituximab 500 mg/m² i.v. Tag 1 vor Bendamustin 70 mg/m² i.v., 30 min. Tag 1+

R B B

Tag 0 1+2 28, 28+29 57; 57+58 85; 85+86 113; 113+114 141; 141+142 169 225

R B B R B B R B B R B B R B B

ZwischenstagingTag 85: PD oder inakzeptable Toxizität:

Studienende

Erstes AnsprechenTag 169 ± 7

AbschlussstagingTag 225

Follow-upalle 3 Monate für 3 Jahre bis PD

CLL2M – Protokoll

CLL2M-Protokoll

Studienziele

Primäres Ziel der Studie:• GesamtansprechrateSekundäre Ziele der Studie:• Gesamtansprechrate biologisch definierter Risikogruppen• Remissionsdauer • Ereignisfreies Überleben (EFS)• MRD-Ansprechrate• CR-Rate• Verträglichkeit und Sicherheit• Durchführbarkeit

Einschlusskriterien (Auszug)

• Patienten ≥ 18 Jahre

• rezidivierte oder refraktäre histologisch/zytologisch gesichert B-CLL nach 1 bis maximal 3 Vortherapien

• Pat. mit Bendamustin Vorbehandlung, müssen mindest. eine PR erreicht haben, die für mindest. 6 Monate andauerte. Eine Bendamustin (-haltige) Therapie muss vor mindest. 6 Mo. Beendet worden sein.

• WHO- Performance Score von 0 – 2

• Jede andere Therapie muss mind. 3 Wochen vor der Registrierung für diese Studie abgeschlossen sein. Patienten müssen sich von akuten Nebenwirkungen aufgrund der Vortherapie erholt haben.

• schriftliche Einverständniserklärung

CLL2M-Protokoll

Ausschlusskriterien (Auszug)

• Mehr als 3 CLL Vortherapien

• Bekannte ZNS Beteiligung

• Transformation in ein Richter-Syndrom

• Pat. mit bekannter Unverträglichkeit auf monoklonaler Antikörper

• andere gleichzeitige schwere Erkrankung einschließlich: Tuberkulose, psychische Erkrankungen, schwere Funktionsstörung des Herzens (NYHA III oder IV), nicht eingestellter Diabetes, unkontrollierte Hypertonie, akute respiratorische Erkrankung oder Funktionseinschränkungen von Leber oder Niere

• ANC < 1,5 x 109/L oder Thrombozyten < 75 x 109/L, wenn nicht durch die Knochenmarkinfiltration der CLL bedingt

• HIV-Infektion

CLL2M-Protokoll


Randomisierte Firstline Studie

Konzept der europäischen CLL „intergroup“ Studie

Studienleitung Prof. Dr. W.U. Knauf, Frankfurt

Bendamustin – laufende Studie:1st line CLL

Bendamustin 100 mg/m2 d 1+2

Chlorambucil0,8 mg/kg (Broca´s normal weight) d 1, 15

B-CLL Binet Stadium B/Cneu diagnostiziert therapiebedürftigAlter <75 Jahre

Konzept der europäischen CLL „intergroup“ Studie Studienleitung Prof. Dr. W.U. Knauf, Frankfurt

q4w, max. 6 ZyklenRR

02CLLIII

Stand der Studie (Oktober 2005):

270 Patienten aus 8 europäischen Ländern

Bisher durchgeführte Analysen:

• 1 Sicherheitsanalyse• 2 Interim Analysen (Sicherheit und Wirksamkeit)

Knauf et al. Poster, Onkologie 2005 (DGHO)

Die Daten der 2. Interim Analyse wurden von einemIndependent Data Monitoring Committee (IDMC) beurteilt.

Das IDMC empfiehlt die Fortsetzung der Studie.Die Patientenzahl wurde vorerst auf 300 festgelegt.

02CLLIII

Knauf et al. Poster, Onkologie 2005 (DGHO)


Randomisierte Rezidiv Studie

Studienleitung Prof. Dr. N. Niederle, Leverkusen

Bendamustin – laufende Studie:2nd line CLL

Bendamustin 100 mg/m2 d 1+2

Fludarabin 25 mg/m² d 1-5

B-CLL

Studienleitung Prof. Dr. N. Niederle, Leverkusen

q4wRR

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