Bendamustin in der Therapie des Multiplen Myeloms · Bendamustin - vormals postulierter Wirkungsmechanismus Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung Daraus

Bendamustin in der Therapie des Multiplen Myeloms

Stand Februar 2006

Struktur des Bendamustins

N

NCH3

Benzimidazolring

NClH2C

ClH2C

N-Lost-Gruppe

COOH

Karbonsäure

• Kombination aus• alkylierender N-Lost-Gruppe und• Benzimidazolring

• dadurch bessere Verträglichkeit der N-Lost-Gruppe

Bendamustin - vormals postulierter Wirkungsmechanismus

Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung

Daraus resultiert eine Störung der Matrizenfunktion der DNS und der DNS-Synthese

Zusätzlich Cross-linking zwischen DNS und Proteinen sowie Proteinen untereinander

Eine zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaft des Benzimidazol-Ringes ist wahrscheinlich

Bendamustin – neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus

• Bendamustin hat ein einzigartiges Aktivitätsprofil, das mit keiner der untersuchten Substanzklassen korreliert.

– NCI-Screening (COMPARE-Analyse an 60 Zelllinien)

• Bendamustin zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen DNA-schädigenden Substanzen.

– Bendamustin ist aktiv in primären NHL-Zellen, die resistent sind für Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid.

• Bendamustin erzeugt ein anderes Genexpressionsprofil als die klassischen Alkylanzien.

Leoni et al., ASH 2003 – Salmedix Inc.

Bendamustin – WirkmechanismusErgebnisse der Genexpressionsanalyse

Leoni et al., AACR 2004 / ASH 2004 – Salmedix Inc.

starke Aktivierung von p53-abhängigen pro-apoptotischen GenenApoptoseApoptose

• typisch für alle DNS-schädigenden Substanzen

Downregulation der mitotischen Checkpoints Mitotische KatastropheMitotische Katastrophe – p53-unabhängig

• unbekannt bei Alkylanzien • bekannt z.B. für Taxane oder Vinca-Alkaloide

Aktivierung vieler verschiedener "Reparaturmechanismus-Gene"verschiedenartige Schverschiedenartige Schäädigung digung

• seltener Resistenzentwicklung

Bendamustin – WirkmechanismusModell

Leoni et al., AACR 2004; ASH 2004 – Salmedix Inc.

ApoptoseApoptose

p53- abhängig

Bendamustin

Mitotische Mitotische KatastropheKatastrophe

p53-unabhängig

• Schrumpfen des Tumors

• klin. Ansprechen

Reduzierte oderverzögerte Resistenz

? Rezidiv und Resistenz

?

Bendamustin: Indikationen

Zulassung in Deutschland für:

Indolente Non-Hodgkin Lymphome

Multiples Myelom

CLL

Bendamustin

Laut Literatur nachgewiesene Wirksamkeitbei:

Aggressiven NHL

SCLC - ED

Metastasiertes Mammakarzinom

B-Zell-Selektivität von BendamustinEinfluß auf die Lymphozyten-Subgruppen

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 (%)

Schöffski et al, Ann Oncol 2000

B-cell Marker

NK-cell Marker

T-cell Marker

Lympho.-Aktiv.

Lymphozyten gesamt

CD 19+

CD 20+

CD 16+

CD 56+

CD 57+

CD 2+

CD 3+

CD 4+

CD 8+

CD 38+

HLA DR

Relativer Abfall nach 4 x wöchentlicher Gabe von 60-80 mg/m2 Bendamustin

Klinische Studien mit Bendamustin beim Multiplem Myelom

Stand: 01/2006* Phase III-Studien: 68 Pat. im Bendamustin-Arm

Hesse et al., 1972 II 36 nein 92 11 81

---

Anger et al., 1975 III 33* nein 73 k.A. k.A.

Bremer et al., 2002 II 25 ja 52 4 48

Referenz Studien- Anz. d. Vorbe- RR CR PR(Autor, Jahr) phase Pat. handlung (in %) (in %) (in %)

III 42* nein 64 k.A. k.A.Blumenstengel et al., 1998*

Pönisch et al., 2006 III 131* nein 75 32 43

Preiss et al., 2003 I 24 ja Einsatz bei Niereninsuffizienz

Pönisch et al., 2005 I/II 20 ja 90 Kombination mit Thalidomid

Knop et al., 2005 I/II 31 ja 52 nach Hochdosistherapie

BP versus MPin der Primärtherapie des

multiplen Myeloms

Pönisch et al. 2006J Cancer Res Clin Oncol. 2006 132(4):205-12.

Therapie A: BP-Schema

Bendamustin 150 mg/m² i.v. Tag 1 + 2Prednisolon 60 mg/m² i.v. oder p.o. Tag 1 - 4

Therapie B: MP-Schema

Melphalan 15 mg/m² i.v. Tag 1Prednisolon 60 mg/m² i.v. oder p.o. Tag 1 - 4

BP versus MPbeim multiplen Myelom

Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

BP versus MP beim MMTherapieansprechen

Bestes Therapieergebnis BP (n=68) MP (n=63)

CR 22 (32 %) 8 (13 %) p<0.007*PR 29 (43 %) 36 (57 %)NC 16 (23 %) 17 (27 %)PD 1 (2 %) 2 (3 %)

*Fisher‘s exact test


BP versus MP beim MMErgebnisse

BP MPn=68 n=63

Zyklen bis max. Rem. (MW) 6,8 8,7 p<0,02

TTF (Monate) 14 10 p<0.02

OS (Monate) 32 33 n.s.

5year OS 29% 19% n.s.


Monate

Tim

e to

trea

tmen

tfai

lure

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 10 20 30 40 50 60 70

BP (n=68)MP (n=63)

BP versus MP beim MMTTF

p<0,02*

Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12*log -Rank test

Nebenwirkungen BP vs. MP beim MMpatientenbezogen (WHO-Grad 3-4)

Nebenwirkungen BP MP

Hämoglobin 24 % 24 %Leukozyten 40 % 31 %Thrombozyten 10 % 15 %Infektion 12 % 12 %Mukositis 4 % 2 %Übelkeit / Erbrechen 12 % 0 %


BP vs. MP beim Multiplen MyelomZusammenfassung

BP versus MP - signifikante Unterschiede:

• höhere CR-Rate nach BP 32% (BP) vs. 13% (MP)

• schnellere Remissionsinduktion 6,8 (BP) vs. 8,7 Zyklen (MP)

• Bessere Lebensqualität unter BP nach 2-3 Zyklen

• Längere Zeit bis zum Therapieversagen TTF 14 Mo. (BP) vs 10 Mo. (MP)


Phase I/II-Studie:Monotherapie mit Bendamustin bei Progress nach Hochdosis-Therapie

Studienleitung Prof. Dr. H. Einsele, Uniklinikum Tübingen

Phase I - Publikation:Knop et al. 2005 Haematologica ; 90: 1287-1288

Einschlusskriterien

• Progress des MM nach Hochdosis-Chemotherapie• Alter ≤ 70 Jahre• ECOG Performance Status ≤ 2

• Adäquate KM-Funktion• WBC ≥ 3 000/µl• Thrombozyten ≥ 100 000/µl

• Normale Organfunktion• Bilirubin, GOT/GPT < 3x ULN, • Kreatinin ≤ 2x ULN

Phase-I/II-Studie:Bendamustin nach Hochdosis-Therapie

Knop et al. 2005 Haematologica ; 90: 1287-1288


Bendamustin d1+2 q4w, wenn gut toleriert

Dosislevel Bendamustin Anzahl Patienten

1 60 mg/m² 4 - 6

2 70 mg/m² 4 - 63 80 mg/m² 4 - 64 90 mg/m² 4 - 65 100 mg/m² 4 - 66 110 mg/m² 4 – 67 120 mg/m² 4 - 6



Patienten 31

Medianes Alter 58 Jahre (42 – 69)

Vortherapien

• Single Hochdosistherapie 18 Patienten

• Tandem Hochdosistherapie 13 Patienten

Abstand zur Hochdosistherapie< 1 Jahr 6 Patienten > 1 Jahr 25 Patienten



Toxizität Median Bereich

Neutrophilen Nadir 3,8 x 109/l (0,3-8,0)Thrombozyten Nadir 117 x 109/l (78-351)Infektion (Grad 2) 2 PatientenFebrile Neutropenie 1 Patient (DLT)

DLT 1 Patienten (Dosislevel 5)

Empfohlene Dosis für Phase II Studie:Bendamustin 100 mg /m2 Tag 1 +2 q4w



Ansprechrate (n = 31 auswertbare Patienten)

Dosislevel Pat(n) PD(n) SD(n) MR(n) PR(n) CR(n) ORR(%)

60 mg/m² 5 - 1 2 2 - 80

70 mg/m² 8 4 4 - - - 0

80 mg/m² 6 2 1 3 - - 50

90 mg/m² 6 1 1 0 3 1 67

100 mg/m² 6 - 1 2 2 1 83

Gesamt 31 7 8 7 7 2 52 %


Dauer des Ansprechens (Median): 8 Monate (4 – 15 Mo.)

Bendamustin nach Hochdosis-Therapiebeim multiplen Myelom

• Bendamustin 100mg/m2 d1+2 q4w empfohlene Dosis bei

Patienten im Rezidiv nach Hochdosis

• Ansprechrate von 52% (alle Dosisstufen)

• dosisabhängige Zunahme der Ansprechrate


Phase I –Studie:

Bendamustin

bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

Bendamustin bei Niereninsuffizienz

Ziele der Studie:Untersuchung

• der Pharmakokinetik und

• des renalen Ausscheidungsverhaltens

• der Toxizität

nach 120 mg/m² Bendamustin Tag 1+2 q4w


Bendamustin bei Niereninsuffizienz

Patienten mit multiplem Myelom:

Gruppe 1: Normale Leber- und Nierenfunktion

Gruppe 2: Niereninsuffizienz im Endstadium bei normaler Leberfunktiondarunter 5 dialysepflichtige Patienten


Bendamustin Clearancebei normaler Nierenfunktion

renale Clearancevon Bendamustin

20%

extra-renale Clearancevon Bendamustin

80%


Bendamustin bei NiereninsuffizienzVerträglichkeit

Vergleich der Verträglichkeit in beiden Gruppen:

• gleiches Toxizitätsprofil

• gleicher Schweregrad toxischer Begleitreaktionen

• Kein Hinweis auf eine nephrotoxische Wirkungen von Bendamustin und seinen Metaboliten


NiereninsuffizienzDosisempfehlung für konventionelle Chemotherapie

Präparat Glomeruläre Filtrationsrate (ml)> 50 10-50 <10

Bendamustin 100 % 100 % 100 %Vincristin 100 % 100 % 100 %

Doxorubicin 100 % 100 % 75 %

Melphalan 100 % 75 % 50 %Endoxan 100 % 75 % 50 %Bleomycin 100 % 75 % 50 %

Ifosfamid 100 % 50 % 0 %Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

Bendamustin bei Niereninsuffizienz:Dosierungsempfehlungen beim MM

Patienten mit multiplem Myelom Bendamustin q4w

mit normaler Nierenfunktion 120 mg/m2 Tag 1 + 2

mit (terminaler) Niereninsuffizienz 120 mg/m² Tag 1 + 2• Kreatininclearance 10-15 ml/min

unter Dauerhämodialyse: 1. Zyklus: 120 mg/m² Tag 1 • bei guter Verträglichkeit danach: 120 mg/m² Tag 1 + 2


Phase I-Studieweekly Bendamustin, Thalidomid und Prednisolon (BPT)

Patienten, die für eine autologe oder allogene

SCT nicht geeignet sind

Dr. W. Pönisch; Uniklinikum LeipzigProf. Dr. H. Goldschmidt; Uniklinikum Heidelberg

Phase I-Studie: BPT bei multiplen Myelom

Einschlusskriterien

• Patienten mit MM im Stadium II und III nach Salmon/Durie• mind. 1.Rezidiv oder Progress mit meßbarem Myelomprotein

• keine Thrombosen oder erhöhtes Thromboserisiko• keine Plasmazell-Leukämie• keine allogene Transplantation in der Vorbehandlung

Therapieschema BPT bei multiplen Myelom

Bendamustin weekly: 60 mg/m2 Tag 1, 8, 15

Prednisolon: 100 mg Tag 1, 8, 15, 22

Thalidomid:Dosisstufe: I. 50 mg Tag 1-28

II. 100 mgIII. 200 mg

Wiederholung der Therapie: alle 4 Wochen

Studienbeginn: März 2004

Phase I-Studie: BPT bei multiplen Myelom

Stratifizierung:

Arm A: nach konv. Chemotherapie

Arm B : nach Hochdosistherapie und autologer Transplantation

S

BPT - Phase I - Studie Zwischenauswertung

1 CR, 2 VGPR,2 PR, 1 MR

200 mg

2 PR1 CR, 1 PR2 NC

100 mg

1 CR, 1 VGPR,2 PR

2 VGPR, 2 PR50 mg

Arm Bnach HDT

Arm Anach CT

Thalidomiddosis

85 % ORR - 90% ORR (+MR) n=20 auswertbare Patienten

Pönisch et al. Onkologie 2005;28(suppl 3):1–275 abstract 506

0% 20% 40% 60% 80% 100%Thrombosen

AlopezieExanthem

InfektionFieber

NeutropenieNeuropathie

SomnolenzObstipation

Gastrointest

Grad 1Grad 2Grad 3Grad 4Grad 0

BPT - NebenwirkungenWHO - Grad

Pönisch et al. Onkologie 2005;28(suppl 3):1–275 abstract 506

--Phase I/II StudiePhase I/II Studie--BendamustinBendamustin, , PrednisolonPrednisolon und und BortezomibBortezomib

(BPV) (BPV) zur Behandlung von Patienten mit zur Behandlung von Patienten mit

relapsiertemrelapsiertem multiplen multiplen MyelomMyelom im Stadium im Stadium II und III II und III

Dr. W. Dr. W. PPöönischnisch, , UniklikumUniklikum LeipzigLeipzigDr. M. Dr. M. KropffKropff, Uniklinikum M, Uniklinikum Müünsternster

Phase I/II-StudieBendamustin + Bortezomib (BPV) 2nd+ line

Dosislevel Bendamustin Bortezomib Prednisolonq3w d 1 + 2 d 1, 4, 8, 11 d 1, 8, 15

1 60 mg/m²2 70 mg/m²3 80 mg/m² 1,3 mg/m² 100 mg4 90 mg/m²5 100 mg/m²

4 – 6 Patienten pro Dosislevel.

Primäres Ziel: Ermittlung der MTDSekundäre Ziele: Gesamtansprechen

Progressionsfreies ÜberlebenGesamtüberleben

Studienbeginn: Februar 2006

Therapieschema:

Bendamustin 60 mg/ m2 Tag 1,8 q3wVelcade ® 1 – 1.3 mg/m2 Tag 1, 4, 8, 11 q3wDexamethason 8 mg Tag 1- 3 und Tag 8-10

Ondansetron i.v. 8 mg Tag 1,4,8,11 q3w

Patientencharakteristik:n = 17 Alter (median): 70 Jahre (51 – 82)

Vortherapien (median): 4 (2 / 7) 15 x Thalidomid2 x Tandem HDT Melphalan2 x Bortezomib / Dexamethason

Bendamustin + Bortezomib 2nd+ lineHrusovsky et al. 2005

Hrusovsky et al. Abstract #5122 appears in Blood, Volume 106, issue 11, 2005

Ergebnisse:

Ansprechen (nach SWOG-Kriterien): n=17ORR (88%) CR(12%) PR (58%) MR (18%) NC (12%)15 / 17 2 / 17 10 / 17 3 / 17 2 / 14

Remissionsdauer (median): 6+ Monate (3 – 12+ Monate)

Häufigste Nebenwirkungen:Neutropenien, Thrombopenien und milde Fatigue

Zusammenfassung:• Erste publizierte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bendamustin in Kombination mit Bortezomib (Velcade®) bei Patienten mit rezidiviertem, refraktäremmultiplen Myelom.

• Schnelles Ansprechen und ambulant durchführbar.

Bendamustin + Bortezomib 2nd+ lineHrusovsky et al. 2005

Hrusovsky et al. Abstract #5122 appears in Blood, Volume 106, issue 11, 2005

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Bendamustin in der Therapie des Multiplen Myeloms · Bendamustin - vormals postulierter Wirkungsmechanismus Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung Daraus