Beschleuniger in der Medizin - HZDRLiteratur Institut für Kern - und Hadronenphysik • Nov. 1895: Entdeckung der Röntgenstrahlen • Jan. 1896: Behandlung von Brustkrebs bei einer

1. Beschleuniger für die Strahlentherapie• Therapie mit Photonen und Elektronen• Therapie mit schweren geladenen Teilchen

2. Beschleuniger zur Radionuklid-Erzeugung für Diagnostik und Therapie

3. Beschleuniger für die Produktbestrahlung (Sterilisieren medizinischer Einweg-Artikel)

WE–HERAEUS–FERIENKURS FÜR PHYSIKDresden, 16. - 27. September 2002

Beschleuniger in der MedizinWolfgang Enghardt

Forschungszentrum Rossendorf e.V., DresdenInstitut für Kern- und Hadronenphysik

Institut für Kern- und Hadronenphysik

Strahlentherapie, Beschleuniger, PET (Physik, Gerätetechnik, Medizin)• H. Krieger: Strahlenphysik, Dosimetrie und Strahlenschutz, Band 1 Grundlagen; B.G. Teubner 1998• H. Krieger: Strahlenphysik, Dosimetrie und Strahlenschutz, Band 2 Strahlungsquellen, Detektoren und klinische Dosimetrie; B.G. Teubner 2001• C.J. Karzmark: Advances in linear accelerator design for radiotherapy; Med. Phys. 11 (1984) 105• J. Richter, M. Flentje (Hrsg.): Strahlenphysik für die Radioonkologie; G. Thieme 1998• E. Scherer, H. Sack: Strahlentherapie; G. Thieme 1989• W.H. Scharf: Biomedical particle accelerators; AIP Press 1994• L.A. Antonuk: Electronic portal imaging devices ...; Phys. Med. Biol. 47 (2002) R31• T.J. Bugno: Radiation oncology; Department of Radiology, Pennsylvania State University College of Medicine; http://www.xray.hmc.psu.edu/rci/contents_9.html• M.E. Phelps, S.S. Gambhir, D.K. Mahoney, J.A. Markham: Let's play PET; http://laxmi.nuc.ucla.edu:8000/lpp/lpphome.htmlIonentherapie• G. Kraft: Tumor therapy with heavy charged particles; Prog. Part. Nucl. Phys. 45 (2000) S473• U. Linz (Ed.): Ion beams in tumor therapy; Chapman & Hall 1995• R.R. Wilson: Radiological use of fast protons; Radiology 47 (1946) 487• U. Amaldi, B. Larsson, Y. Lemoigne (Eds.): Advances in hadrontherapy; Elsevier 1997Biologische Strahlenwirkung• E.J. Hall: Radiobiology for the radiologist; J.P. Lippincott Company 1994• T. Herrmann, M. Baumann: Klinische Strahlenbiologie - kurz und bündig; G. Fischer 1997

Literatur


• Nov. 1895: Entdeckung der Röntgenstrahlen• Jan. 1896: Behandlung von Brustkrebs bei einer 55-jährigen

Patientin (E. Grubbe, Chicago)

Die techn. Entwicklung der StrahlentherapieErste Behandlungen mit Röntgenstrahlen


Die technische Entwicklung der StrahlentherapieErste Behandlungen mit Röntgenstrahlen

• November 1896: Beseitigung eines behaarten Muttermals, L. Freund (Wien)


Die technische Entwicklung der StrahlentherapieErste Behandlung mit Radioisotopen

• 1907: Behandlung eine Angioms bei einem Kind (L. Wickham, P. Desgrais, Paris)


Die technische Entwicklung der StrahlentherapieDie Ära der Röntgenröhren

• 1913: Vakuum Röntgenröhre mit Wolfram- Glühkathode, Coolidge, GE

• 1940er Jahre: 1 MV Metropolitan Vickers Unit, St. Bartholomew‘s, London: - 30“ Röntgenröhre - 600 kVp Generator - Variable Bestrahlungsfeldgröße - Vertikal- und Drehbewegung


Die technische Entwicklung der StrahlentherapieDie Ära der Betatrons

• 1942: Das 1. Betatron für die klinische Nutzung K. Gund, Erlangen• 1948: 6 MeV Betatron, Göttingen• 1951: 31 MeV Betatron, Brown Bovery• frühe 1970er: ~ 200 Betatrons weltweit• Mitte 1970er: weltweit Produktionsstopp

janein360° Gantry

40 × 40 cm²8 × 8 cm²Elektronen

40 × 40 cm²12,5 × 12,5 cm²Photonen

Bestrahlungs-felder (1m FSD)

40040(dD/dt)/cGy/min

e--LinacBetatron


Die technische Entwicklung der StrahlentherapieDie Ära der Elektronen-Linearbeschleuniger

• 1953: 1. e-Linac im Hammersmith Hospital, London

• 1962: 1. kommerziell verfügbarer e-Linac am UCLA Medical Center

• 1986: USA ~1000 medizinische e-Linacs

5-Jahres-Überleben nach flächendeckenderEinführung der „Megavolt-Therapie“

8Faktor 2Beispiele:

Vorsteherdrüse: 10% Y 60%Eierstöcke: 20% Y 60%

4 MV Doppelgantry Linac im NewcastleHospital, 1953


Moderne Strahlentherapie - die technische Basis Kompakte HF-Elektronen-Linearbeschleuniger

Ee < 20 MeV < Ie > ≈ 100 nAEγ < 15 MeV D ≈ 1 Gy/min ν = 3 GHz

FlexibleEinstrahlrichtung

Bestrahlungsfeld-Positionskontrolle (EPI)

PräzisePatientenlagerung

Rechnergestützte 3D-Bestrahlungsplanung auf derBasis von Röntgen-Computer-Tomogrammen


Aufbau eines medizinischen HF-Elektronen-Linearbeschleunigers


Die Bremsung von Elektronen in Materie

1. Energieverlust durch Stöße Coulombwechselwirkung im Gewebe

2. Energieverlust durch Erzeugung von Bremsstrahlung Bremsung der Elektronen im Coulombfeld der Atom- kerne oder der Elektronen: Beschleunigte elektrische Ladungen senden elektro- magnetische Strahlung aus ð Photonen (()

Für Εe ¯ > 2 MeV:Srad /Scol. ZEe ¯

/ 800Ee ¯ in MeV

Für Εe ¯ < 150 keV:

Srad /Scol. ZEe ¯ / 1400

ð Sekundärelektronen

S dEdx

ZAcol

col e

=

⋅~ ρυ1

2

SdEdx

em

Z Eradrad

=

⋅ ⋅~ ρ2

2 Massenstoß- und Massenstrahlungsbremsvermögen(S/D)col bzw. (S /D)rad für Elektronen in verschiedenenMaterialien (nach Daten von Berger/Seltzer 1964, 1966).


Die Wechselwirkung von Photonen mit Materie:Massenschwächungs- und Massenenergieumwandlungskoeffizient

Massenschwächungskoeffizient ( :/D ) für Photonen in Wasser, seine Zusammensetzung aus den Koeffizienten(J/D, F/D, 6/D ) sowie Massenenergieumwandlungskoeffizient ( 0/D ) in Abhängigkeit von der Photonenenergie

J - Photoeffekt

FK - Kohärente (Rayleigh-) Streuung

FC - Inkohärente (Compton-) Streuung

6 - Paarbildung


Die Tiefendosisverteilung monoenergetischerElektronen

Relative Elektronentiefendosiskurven für verschie-dene Elektroneneintrittsenergien in Wasser (normiertauf das jeweilige Dosismaximum):Elektronen aus Elektronenlinearbeschleunigern mitEnergiewerten zwischen 4 und 30 MeV


Die Dosisverteilung von Photonen

Tiefenverteilung Laterale Verteilung


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Das Wanderwellenprinzip

(a) Modell des Wellenreiters

(b) Wellenbilder im Wanderwellenbeschleuniger

Phase 0

Phase π/2

Phase π


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Phasenfokussierung

Phasengeschwindigkeit: u(z) z0 :Le = u(z)

ze < zo : E(ze ) > E(zo ) Le > u(z) ze → zo

ze > zo : E(ze ) < E(zo ) Le < u(z) ze → zo


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Geschwindigkeit der Elektronen

Relativistische Mechanik

( )

( )( )

pc

m c E E

p m mm

mc

E m c E

cE E m c

E m c E m c

m c

Em c

kin kin

c

c

kin kin

kin

= +

= =−

−= +

= = −

−=

− +

=−

= −

12

1

1

12

1

11

02 2

0

00

2

02

2

2

02

02

02 4

02

2

22

2

2

2

2

υ

υ

βυ

ββ

γβ

βγ

υ

υ

,

βγ

= −11

2

E m c ckin / /02 υ

4 ( ~ 2 MeV) 0.9798

8 ( ~ 4 MeV) 0.9938

40 (~20 MeV) 0.9997

L = L (E)m0c2 = 511 keV < Ekin


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Das Stehwellenprinzip

Phase 0: Die Elektronen befinden sich im maximalbeschleunigenden, nach rechts gerichtetenelektrischen Feld.

Phase B/2: Nulldurchgang des elektrischen Feldes,Elektronen driften mit konstanter Energie.

Phase B : Feld ist umgepolt, Elektronen befindensich wieder im Bereich maximaler positiver Feldstärkeund werden erneut beschleunigt.

Phasenbilder im Stehwellenbeschleuniger(schematisch für einfache Sinuswelle):

Phase 0 Beschleunigung

Phase π/2

Phase π Beschleunigung


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Hochfrequenzerzeugung: Das Klystron

Klystron am SLAC:50 MW, 11.4 GHz, J = 1.2 :sν = 120 Hz

Hohlraumresonatoren

Anode

Ausgangsgitter(Induktioneiner HF-Schwingung)

Steuergitter(Geschwindig-keitsmodulation

Glühkatode

Beschleunigungsspannung

Driftraum(Dichtemodulation)


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Eigenschaften des Strahles

Für Ekin = 20 MeV

Mikropuls Makropuls Zeitmittel (s)Frequenz 3 GHz 200 Hz 1 HzPulsdauer 30 ps 5 µs 1 sElektronen 104 1.7 @ 108 3.4 @ 1010

Pulsenergie 3 @ 10-8 J 5 @ 10-4 J 0.1 JPulsleistung 1 kW 100 W 0.1 W


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Der Strahlerkopf

Aufgaben:

- Bündelung, Fokussierung, Homogenisierung- Kollimierung- Strahldiagnose (Lage, Symmetrie, Dosis)- (Photonenerzeugung )

M: Umlenkmagnete (achromatisch, fokussierend)A: Photonen-AusgleichskörperP: PrimärkollimatorD: DoppelmonitorX,Y: KollimatorblendenE: EntfernungsmesserH: Halter für Tubusse und Filter


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Homogenisierung des Elektronenstrahles

Die Winkelstreuung von Elektronen

( ) ( )W W eϑ ϑ ϑ/ /02 2

= −

- mittleres Streuwinkelquadratϑ 2

( )ϑρ2

2

2

1~

AZ

E⋅

+

Bahnspuren von 11 MeV-Elektronen in Wasser.Nach einer Nebelkammeraufnahme in flüssigem Propan (korrigiert auf Wasser)


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Homogenisierung des Elektronenstrahles

Streufolienverfahren Folienkarussel

Mehrfachstreufolien zur Homogenisierung des Elektronenstrahlbündels,(a): zentrale Sekundärfolien für hohe Energien,(b): sekundäre Ringfolie für niedrige Energien,(c): Sekundärfoliensatz für 4 verschiedene Energiebereiche eines 15 MeV Elektronen-Linearbeschleunigers aus Bleifolie von jeweils 30 :m Dicke (gemeinsame Primärfolie 0.1 mm Wolfram), 4 + 6 MeV: einfache Ringfolie, 8 MeV: Ring- und Zentralfolie, 10 + 15 MeV: System von zentralen Folien


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Kollimation des Elektronenstrahles

• Primärkollimator : zwischen 1. und 2. Streufolie• Sekundärkollimator : beweglicher Blendensatz (x, y), konvergierend mit der Strahldivergenz, d ≈ 20 cm (Pb, W; Photonenbetrieb!)

Elektronenkollimatoren (Elektronentrimmer):Kompensation der Winkelstreuung durch Luft (1 m)


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Der Photonenbetrieb

Anordung von Bremstargets für die Bremsstrahlerzeugung im Strahlerkopf von Linearbeschleunigern. (R: Strahlrohr, M:Umlenkmagnet, B: Bremstarget aus Wolfram, E: Primärstreufolie für den Elektronenbetrieb, T: Targethalterung mit Anschlussan eine Wasserkühlung, P: Primärkollimator, A: Ausgleichskörper für den Photonenbetrieb, L: Lichtvisierlampe, S:Elektronenfänger).

(a) Dünnes Bremstarget: Die das Bremstarget passierenden Elektronen werden im Elektronenfänger aufgefangen, der gleich- zeitig als Strahlhärter verwendet wird. Der Niedrig-Z-Ausgleichskörper ist so gross, dass er im Primärkollimator unterge- bracht werden muss. Primärkollimator und Targethalterung werden beim Wechsel der Strahlungsart gemeinsam verschoben.(b) Dickes Bremstarget (Dicke = 4 mm Wolfram): Das Bremstarget befindet sich auf einem verschiebbaren und wassergekühlten Kupferblock. Der Ausgleichskörper befindet sich auf einem Drehschieber unterhalb des Primärkollimators und wird beim Elektronenbetrieb durch die der Elektronenenergie angepassten Sekundärfolien ersetzt.


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Homogenisierung des Photonenstrahles

Laterale Dosisverteilung der Bremsstrahlung nach dem Produktionstarget (1 m)

Ausgleichskörper:– Aufstreuung– ⟨Eγ⟩ ↓ (Comptoneffekt, Paarbildung)– ⟨Eγ⟩ ↑ (Strahlhärtung)– I ↓– e-


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Homogenisierung des Photonenstrahles

Ausgleichsfilter mit hohem Z (Pb, W)– Paarbildung (E( = 511 keV)– Spektrum wird weicher– Tiefendosismaximum → Haut– D groß: große Streuwinkel

Ausgleichsfilter mit niedrigem Z (Al, Fe)– Härtung des Spektrums

Technische Ausführung von Photonenausgleichskörpern,

(a): Blei für niedrige Energien, (b): Blei oder Wolfram für Energien bis 15 MeV, (c): Eisen mit Bleikern für Photonen von 25MeV, (d): Niedrig-Z-Ausgleichskörper aus Aluminium oder Stahl für hohe Energien.


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Die Photonenkollimation

Primärkollimator und x, y -Halbblenden

Multi-Leaf-Kollimatoren


Medizinische Elektronen-Linearbeschleuniger:Manipulation der Dosisverteilung durch Absorber und Keile

Berechnete Isodosen von Photonenstehfeldernmit ultraharter Röntgenstrahlung in Wasser.(Nominalenergie: 12 MeV,Fokus-Haut-Abstand: 1 m).(a): Im homogenen Wasserphantom.(b): Mit eingelagerter Inhomogenität (Dichte 1.5 g/cm3, entsprechend Knochengewebe).(c): Mit Keilfilter (30 Grad Isodosenwinkel in 10 cm Tiefe).Die Isodosen sind (von innen nach aussen):90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%des jeweiligen Dosismaximums


Electronic portal imaging (I)Motivation

• Form und Größe eines Tumors kann sich während der Therapie ändern (typisch: 6 Wochen fraktionierte Bestrahlung)• Lage des Tumors im Körper kann sich von Fraktion zu Fraktion ändern• Ausschluß von Fehlern bei der Patientenlagerung

è Lokalisation (40 – 60 mGy)è Verifikation (300 – 800 mGy)


Electronic portal imaging (II)Technische Umsetzung

Bildgebung bei EPI

• Harte Röntgenstrahlung und Strahlführung eines e-Linac für Bildgebung ungeeignet

• Compton-Wechselwirkung mit Detektor dominiert

• Fokus des Strahles groß

• Geringe Nachweiswahrscheinlichkeit für harte Röntgenstrahlung


Electronic portal imaging (III)Kamera-basierte Systeme

Metallplatte(1 - 1.5 mm Cu, Fe, Messing)Konverter, Abschirmung

Fluoreszenzschicht(Gd2O2S:Tb, 0.1mm)

Metallplatte

CsI(Tl)Szintillator (bis 12.5 mm)

Säulenförmiges CsI


Electronic portal imaging (IV)Scanning Matrix Ionisationskammer

Flüssig-Ionisationskammern:• 2,2,4-Trimethylpentan• 256 Drähte (20 µm) in x und y (8x = 8y = 1.27 mm)• Spalt: 0.8 mm• U = 300 V, ∆t = 20 ms• 5 s Auslesezeit

HV-Ebene

Signa

leben

e


Electronic portal imaging (V)System-Integration

Kamera basiert Matrix Ionisationskammer


Der schmale Grat des Radiotherapeuten:Eine Herausforderung an Physik und Technik

Man wähle die räumliche Dosis-verteilung so, dass• der Tumor vernichtet wird,• das gesunde Gewebe erhalten bleibt!

Holthusen, 1936:

( ) ( ) ( )[ ]p D p D p DH TV TÜ= ⋅ −1

Das ProblemDas Problem

s

Eindringtiefe

GesundGesund Tumor

Bio

logi

sche

Wirk

ung


Die Dosis-Die Dosis-Tiefenverteilung Tiefenverteilung vonvonPhotonenPhotonen und Elektronen und Elektronen

Photonenbestrahlung: 9 Felder

0 20 40 60 80 100Relative Dosis / %Tiefe in Wasser / cm

Rel

ativ

e D

osis

/ %

Photonen(15 MeV Brems-

strahlung)

Elektronen(E = 20 MeV)

100

80

60

40

20

02 4 6 8 10 12

100

80

40

20

02 4

60

6 8 10 12


Eine verbesserte StrahlentherapieEine verbesserte Strahlentherapie

Warum? Wie?

Deutschland: 340.000 Neuerkrankungen/Jahr

Schwere geladene Teilchen(1H ... 12C ... 20Ne)

RT18% Chirurgie

22%

Versagen37%

ChT. 5%Versagen18%

Rel

ativ

e ef

fekt

ive

Dos

is %

2 4 6 8 10 12

20

40

60

80

100

Tiefe in Wasser / cm

2.7 GeV12C: 2.0

120 MeV1H: 90


Physikalische Vorteile schwererPhysikalische Vorteile schwerer Ionen Ionen Invertierte Dosis-Invertierte Dosis-TiefenverteilungTiefenverteilung, , BraggBragg-Maximum-Maximum

Überlagerung

12C-Ionen:E0 = 1.2, 2.4, 3.6, 4.8 GeV, tBragg = f (E0)


Rel

ativ

e D

osis

/ %

Rel

ativ

e D

osis

%

2 4 6 8 10 12

20

40

60

80

100

Tiefe in Wasser / cm0

0



(Experiment: E.A. Blakely, Lawrence Berkeley Laboratory)

Protonen (150 MeV) und 12C-Ionen (3250 MeV)in Wasser

Physikalische Vorteile schwerer Physikalische Vorteile schwerer IonenIonen Geringe Seitenstreuung bei Durchlaufen des GewebesGeringe Seitenstreuung bei Durchlaufen des Gewebes

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5

12C

Bahnen schneller Elektronen (11 MeV)in Wasser

1H


Physikalische Vorteile schwerer Physikalische Vorteile schwerer IonenIonen Bestrahlungskontrolle mittels Bestrahlungskontrolle mittels Positronen Emissions Tomographie Positronen Emissions Tomographie (PET)(PET)

Vor der Kollision Nach der KollisionProjektilfragment

Targetfragment

Projektil

Atomkern des Gewebes

12C 11C

16O 15O Neutronen

Aktivierung des bestrahltenGewebes durchPositronenemitter (11C, 10C, 15O)

Grund: Nukleare Fragmentierung

Nebenprodukt der therapeu-tischen Bestrahlungen

•

•

•

• Tiefenverteilung der Aktivität

- Protonen: 110 MeV

- Kohlenstoffionen: 2.54 GeV

Reichweite ( C)124

3

2

1

0-20 200 40 60 80 100

Tiefe in Plexiglas / mm

Akt

ivitä

t (w

illkü

rl. E

inhe

iten)

Reichweite (H)1

-20 200 40 60 80 100Tiefe in Plexiglas / mm

4

3

2

1

Akt

ivitä

t (w

illkü

rl. E

inhe

iten)

0


Biologische Vorteile schwerer Biologische Vorteile schwerer IonenIonen

Experiment: W.K. Weyrather, GSI Darmstadt

12C, 3.2 GeV

- Die relative biologische Wirksamkeit (RBW) ist am Ende der Teilchenspur erhöht Definition RBW: Verhältnis von Photonendosis und Ionendosis, die zum gleichen biologischen Effekt führen

- Indikationen für 12C-Therapie • kompakte, tiefliegende • strahlenresistente Tumoren • in der Nähe von Risikoorganen

RB

W

Übe

rlebe

n

D

osis

/ G

y

0.00.51.01.52.02.5

0.1

1.0

0 50 100 150 Tiefe in Wasser / mm

0.01.0

2.0

3.0

4.0


Die technischen Voraussetzungen für dieDie technischen Voraussetzungen für dieSchwerionentherapieSchwerionentherapie

Forderung: 30 cm Eindringtiefe im Wasser

AX E / GeV

1H 0.2 4He 0.512C 5.316O 8.520Ne 12.2

Kosten Beschleuniger und Strahlführung: ~ 40 Mio. €e--Linearbeschleuniger: < 2.5 Mio. €


Aufbau eines medizinischenAufbau eines medizinischenIonenIonen--BeschleunigersBeschleunigers

((SynchrotronSynchrotron))

Ablenk-magnet

Fokussier-magnete

HF-Kavität

t

t

t

E

B

ν

0 s 5 s

Fülle

n

Besch

l .

Extrakt.

12C4+, 8 AkeV

12C4+, 300 AkeV

12C4+, 7 AMeV

12C6+, 7 AMeV

12C6+,50 - 430 AMeV,106 - 108 Ionen/s,d = 5 - 10 mm


Das deutsche Das deutsche SchwerionentherapieSchwerionentherapie-Pilotprojekt-PilotprojektGSI Darmstadt, DKFZ und Radiolog. Universitätsklinik Heidelberg, FZ RossendorfGSI Darmstadt, DKFZ und Radiolog. Universitätsklinik Heidelberg, FZ Rossendorf

Die Innovationen

- Biologisch optimierte Bestrahlungsplanung

- Bestrahlungsverifikation durch Positronen Emissions Tomographie (PET)

GSI-Beschleunigerkomplex

1H ... 238U

v ≈ 0.95 c

Ionenquelle

- Dosisapplikationen durch Intensitäts gesteuertes Rasterscannen


Das Das Intensitäts Intensitäts gesteuerte gesteuerte RasterscannRasterscann-Verfahren-Verfahren

E = 1 ... 5 GeV

d = 4 ... 10 mm

I = 106... 108 12C/s

INTENSITÄT

POSITI

ON

Magnete

Magnet-steuerung

Beschleuniger

Tumor

Detektoren

~ ~

50 60 90

Ene

rgie

Stro

m~ ~ ~ ~

~ ~


Das Das Intensitäts Intensitäts gesteuerte gesteuerte RasterscannRasterscann-Verfahren-Verfahren

On-line Monitoring

Präzision:∆x < 1 mm∆y < 1 mm∆N

< 2 %N


Die biologisch optimierte BestrahlungsplanungDie biologisch optimierte Bestrahlungsplanung

Bestrahlungsplan: Therapie mit X, γ, e-, 1H: εbio = εbio (D)

Optimiere D !

Schwerionentherapie:

Röntgen 12C: 3.20 GeV 12C: 0.13 GeV 12C: 0.03 GeV

Dosis / Gy

Übe

rlebe

n


Die biologisch optimierte BestrahlungsplanungDie biologisch optimierte Bestrahlungsplanung

Schwerionentherapie: RBW ≠ 1

εbio = εbio (D, RBW)RBW = Relative Biologische Wirksamkeit

RBW

RBW

TeilchenenergieTeilchenartDosisTiefeGewebetyp

Optimiere εbio nicht D ! (lokal, gewebeabhängig)

Experiment: W.K. Weyrather, GSI Darmstadt

0

2

4

6

8

10

Dos

is [G

y]

biol. eff. Dosis 12Cphysik. Dosis 12C

0.01

0.1

1.0

Übe

rlebe

n

~ 25%

0 2 4 6 8 10 12 14 Tiefe in Wasser / cm


Bestrahlungsverifikation Bestrahlungsverifikation durch PETdurch PETIn-In-situsitu, nicht-, nicht-invasivinvasiv

β+-Zerfall:

11C 11B + e+ + νe

15O 15N + e+ + νe

Positronenannihilation:

e+ + e- γ1 + γ2

E(γ1) = E(γ2) = 511 keV

< (γ1,γ2) = 180°)

Vor der Kollision Nach der KollisionProjektilfragment

Targetfragment

Projektil

Atomkern des Gewebes

12C 11C16O 15O Neutronen

γ1

γ2


Bestrahlungsverifikation Bestrahlungsverifikation durch PETdurch PETDas VerfahrenDas Verfahren

Tägliche fraktionierte Bestrahlung

Behandlungsplan:Dosisverteilung

β+-Aktivitätsverteilung:Vorhersage

β+-Aktivitätsverteilung:Messung

Vergleich: Teilchenreichweite, Lage des Bestrahlungsfeldes, Position des Patienten


Die TherapieDie TherapieVergleich von BestrahlungsplänenVergleich von Bestrahlungsplänen

Photonen: 9 Felder Kohlenstoff-Ionen: 2 Felder

- Schonung des gesunden Gewebes- Dosissteigerung im Tumor


Die TherapieDie TherapieLokale Tumorkontrolle und Dosis bei Chordomen der SchädelbasisLokale Tumorkontrolle und Dosis bei Chordomen der Schädelbasis

KonventionelleStrahlentherapie

Frakt. Stereotakt.RT:Debus, 2000

0 20 40 60 80 100

20

0

40

60

80

100

Mittlere Dosis / Gy

Loka

le T

umor

Kon

trol

le (

5)

/ %α

Schwerionen, Castro, 1996Protonen, Munzenrider, 1994Protonen Hug, 1999


Die TherapieDie TherapieDurchführungDurchführung

Hoch präzisePatientenpositionierung

Kontrolle der Patientenlagedurch Röntgenbilder


Die TherapieDie TherapieDurchführungDurchführung

12C

Patient in Bestrahlungsposition,PET in Messposition

Kontrolleinheit


Die TherapieDie TherapieErgebnis der Behandlung eines Ergebnis der Behandlung eines TransitionalzellTransitionalzell-Karzinoms-Karzinoms

3 Monate nach derStrahlentherapie

Vor


Die TherapieDie TherapieErgebnis der Behandlung eines Ergebnis der Behandlung eines adenoidzystischenadenoidzystischen Karzinoms Karzinoms

Vor 6 Wochen nach der Strahlentherapie


Die TherapieDie TherapieKlinischer Verlauf nach Klinischer Verlauf nach 1212C-Therapie eines C-Therapie eines parasellären Chondrosarkomsparasellären Chondrosarkoms

6 Wochen nach derStrahlentherapie

Vor


Die TherapieDie TherapieSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen, Ausblick, Ausblick

- Moderne Schwerionentherapie (Rasterscann, biologisch optimierte Bestrahlungsplanung, PET) ist effektiv durchführbar

- Gute Schonung von Haut und Risikoorganen

- Radiogene Nebenwirkungen in guter Übereinstimmung mit Vorhersagen biologischer Modelle

- Zur Beurteilung von lokaler Kontrolle und radiogenen Spätwirkungen ist weitere Nachbeobachtungszeit erforderlich aber: „ ... Allerdings kann man bereits jetzt sagen, dass das schnelle Ansprechen dieser Tumoren bislang noch nicht in der Literatur beschrieben werden konnte ...“ J. Debus et al., Strahlenther. Onkol. 176 (2000) 211

Entwicklung eines für Patientenbehandlungen optimierten Beschleunigers, Standort Heidelberg


Das Projekt einer Das Projekt einer SchwerionenSchwerionen-Therapieanlage, Heidelberg-Therapieanlage, HeidelbergFertigstellung: 2006Fertigstellung: 2006

• 1000 Patienten/Jahr

• Ionen: 1H+, 4He2+, 12C6+, 16O8+

• Eion = 50 - 430 AMeV

• Rion(Z ≤ 6) ≤ 30 cm

• Rion(Z = 8) ≤ 22 cm

• 2 horizontale Strahlführungen

• 1 rotierende Strahlführung

• 1 Physik-Experimentierplatz

• Weitere Strahlführungen möglich

• Wissenschaftliches Ziel: Welcher Tumor ist mit welcher Ionensorte optimal zu behandeln?


Medizinische Anwendung von Radioisotopen

• Diagnostik

Visualisieren und Quantifizieren von Stoffwechselvorgängen

• Szintigraphie

• SPE(C)T – Single Photon Emission (Computed) Tomography

• PET – Positronen Emissions Tomographie

• Therapie von Tumoren

• Radionuklid-Therapie

• Brachytherapie


Medizinische Anwendung von RadioisotopenSzintigraphie und SPECT

Messprinzip: γ-Kamera (ANGER 1958)

• γ-Strahler• Eγ ~ 100 keV• kurze Halbwertszeit

γ


SPECT-Isotope (Auswahl)

99mTc-Generatorisotop

„Arbeitspferdder Nuklear-medizin“

Herzinfarkt-Diagnose

Tumor-Diagnose

201Tl - Zyklotronisotop

67Ga - Zyklotronisotop

Schilddrüsen-Diagnose

123I - Zyklotronisotop


PET-Isotope (Zyklotronisotope)

11C, T1/2 = 20.4 min: Hirn-, Herzstoffwechsel13N, T1/2 = 10.0 min: Durchblutung15O, T1/2 = 122 s: Durchblutung18F, T1/2 = 109.8 min: “Arbeitspferd“ für PET, Glukosestoffwechsel, Tumordiagnostik

• PET-Isotope sind (außer Fluor) Bioelemente• Durch sie markierte Verbindungen nehmen in unverfälschter Weise am Stoffwechsel teil• Dies gilt auch für 18F (Substitution von -CH3, -H)• Besondere Bedeutung für Forschung und Entwicklung von Pharmazeutika• Aufklärung “Molekularer Pfade“• Tier-PET (Ratten, Mäuse, Primaten)


Isotope für die Brachytherapie

Brachytherapie: Strahlenquelle wird nahe an den Tumor heran gebracht

- Kontakttherapie- Nachladetherapie

- Interstitielle Therapie- Intrakavitäre Therapie

192Ir - Reaktorisotop 60Co - Reaktorisotop

T1/2 = 5.27α; Εγ = 1173, 1332 keV; E$ ≤ 318 keV

Eγ = 35 keV, α = Ne/Nγ = 14.8Ex(Te) ~ 27... 32 keV, EAuger < 32keV T1/2 = 30.2 α, Eγ = 662 keV, E$ ≤ 1173, 511 keV

137Cs - Reaktorisotop

Eγ ~ 300 – 600 keV ; E$ ≤ 672 keV

125I - Zyklotronisotop


Isotope für die Radionuklidtherapie

Radionuklidtherapie: Selektives Anlagern von Radioisotopen oder markierten Verbindungen in• Geweben• Organen• Zellen• Zellorganellen

131I – Reaktorisotop: Therapie von SchilddrüsentumorenT1/2 = 8.04 d, Eγ = 364, 284 ... keV, E$ ≤ 607, 334 ... keV

153Sm – Reaktorisotop: Palliative Behandlung von Knochenmetastasen

T1/2= 46.8 h, Eγ= 103, 70 ... keV, E$ ≤ 702, 632 ... keV32P – Reaktorisotop: Knochenmarktumoren

T1/2= 14.3 d, E$ ≤ 1710 keV90Y – Reaktorisotop: Lebertumoren

T1/2= 64.1 h, E$- ≤ 2284 keV


Kernreaktionen zur Herstellung von ZyklotronisotopenBegriffe, Beziehungen

yAQ

AQ

PQt

= = =→

lim0

0 λYield:

( )dP x N x x dx N x n x dx= =( ) ( ) ( ) ( )Σ σ

( ) ( ) ( ) ( ) ( )P N x x dx N E E

S EdE

E

= = −∞

∫ ∫0

0

0

1Σ Σ

SdEdx

= −

( )( ) ( ) ( )N E N e N ex dx E

S EdEx

E

E

= =− ∫ ∫

0 0

1

0 0Σ Σ/ /

//

/

Aktivierungsgleichung beidPdt

const= .

( ) ( ) ( )A tdPdt

eyI

et t= − = −− −1 1λ λ

λ

Yield für beliebige Targetdicke: ( ) ( )y y E y E/ = −0 1

P - Zahl der Produktkerne im unendlich dicken Targett - Bestrahlungszeitσ - mikroskopischer WirkungsquerschnittΣ - makroskopischer Wirkungsquerschnittn - AtomdichteS - Bremsvermögen8 - ZerfallskonstanteE1 - Teilchenenergie bei Verlassen des TargetsI - Strahlstrom

AyI

∞ =λ

- Sättigungsaktivität


Kernreaktionen zur Herstellung von ZyklotronisotopenPraktische Betrachtungen (123I)

• (p, n) Reaktion wünschenswert: Gute Ausbeute bei Ep < 20 MeV

• Aber: 123Te(p, n)123I, σmax ~ 650 mb @ 13 MeV, c(123Te) = 0.9 % c(natTe)

• Ausweg: 124Te(p, 2n)123I, σmax ~ 1000 mb @ 22 MeV, c(124Te) = 4.8 % c(natTe)

• Leider nicht: 124Te(p, n)124I, σmax ~ 500 mb @ 12 MeV Eγ > 200 keV 128Te(p, 2n)126I c(128Te) = 32% c(natTe) Abbildungsqualität â, Patientendosis á


Kernreaktionen zur Herstellung von ZyklotronisotopenPraktische Betrachtungen (123I)

• Auswege ( ~ 99 % Isotopenreinheit) 127I(p, 5n)123Xe

EC, $+

2.08 h 123I

124Xe(p, 2n)123Cs $+, EC 5.9 min

123Xe EC, $+

2.08 h 123I

à Flexible Radionuklidproduktion erfordert ein Zyklotron mit Ep ≥ 40 MeV, besser 70 MeVà Transport von Nukliden mit T1/2 > 6 h über ~ 2000 km möglich.


PET-Radionuklide

• 11C, T1/2 = 20.4 min, 13N, T1/2 = 10.0 min, 15O, T1/2 = 122 s müssen vor Ort produziert werden• 18F, T1/2 = 109.9 min: kann bis zu 1000 km bei hervorragender Logistik transportiert werden

Karlsruhe à BerlinDresden à LeipzigJülich à Düsseldorf

• Ein uneingeschränkt arbeitsfähiges PET-Zentrum erfordert die Integration eines Radioisotopen- Zyklotrons• Anforderungen:

7 (- 16)7 (- 17)35 (- 10)5

250150220500230

14N(p, ")11C16O(p, ")13N14N(d, n)15O18O(p, n)18F20Ne(d, ")18F

E(σmax) / Mevσmax / mbKernreaktion

à Zyklotron: p (Ep ≈ 20 MeV ), d (Ed ≈ 10 MeV)


PET-ZentrumBeispiel: FZ Rossendorf und TU Dresden

Das Zyklotron

Die Express-Radiochemie:Bestrahlungsprodukt: 11CO2

Pharmazeutikum: 11C markiertBestrahlungsbeginn - Injektion:

ca. 50 min !!!

Der Positronen-Emissions-Tomograph


PET-Anwendungen

Onkologie: F--Aufnahme in Knochentumoren Neurologie: Hirnfunktionen 18F-FDG

Kardiologie: Durchblutung des Herzmuskels 13NH3

Ruhe Hören Sehen


Das PET-ZyklotronBeispiel: Cyclone 18/9, IBA Louvain-la-Neuve, Belgien

Kompaktes Isochronzyklotron zur Beschleunigungnegativer Ionen mit Stripping-Extraktion


Das PET-ZyklotronDie Ionenquelle: H-, D-

„Measurements of negative ions in large-volume, low-pressure hydrogen discharges indicateddensities which were much larger than those predicted by theory.“ (C.E. Hill, CERN)

Multicusp Ionenquelle 0.8 kW

Produktionsvolumen Dissoziationsvolumen( )H e 100 200 eV H 2e H e2 2 2

*+ − → + → +− +

H e (1 eV) H H H2*

2 *

+ → → +− − + EA = 0.7 eV


Das PET-ZyklotronDas Isochronprinzip (I)

• Bahnbedingung: • Relativistische Massenzunahme:

• Isochronbedingung:

è Defokussieren des Strahles in axialer Richtung

F Fmv

rqvBzentr Lorentz= =,

2∆ mm

EE

MeVMeV

kin

0 0

20938 3

2= = ≈.

%

ω = = =vr

qBm

const.( )( )

( )

B rm r

Bm

mm

vc

vqBr

m

B r BqBm c

r

=

= =

≈ +

0

0

00

0

2

2112

,

:

mit

und

1-

02

2


Das PET-ZyklotronDas Isochronprinzip (II)

•Axiale Fokussierung durch alternierende Magnetfeldstärken Sektormagnet

Schnitt A

Schnitt B

I = 200 AP ~ 24 kW

F q v Bz r

→ → →

= × ϕ


Das PET-ZyklotronDie Beschleunigung

• Synchronbedingung

• Zeitbeziehung

ω π ν ωHF HF k kvr

k= = = =2 1 2, , ...

B m qkHF= ω / , νHF MHz= 418.

• Geometrie

• Energiegewinn je Umlauf: ∆E N qU kgap p=

sin12

α H-: 18 MeV: 281 Umläufe D-: 9 MeV: 81 Umläufe


Das PET-ZyklotronStrahlextraktion und Targets

• Gastarget • Flüssigtarget

• Strahlextraktion durch Stripping an 25 :m Kohlenstofffolie

• Targets I ≈ 25 µA, Ep = 18 MeV, Pbeam ≈ 500 W PHF = 10 kW → kühlen !- Abmessungen: Rp (Ep = 18 MeV) ≈ 20 cm in N2 (p = 12 bar) Rd (Ed = 9 MeV) ≈ 2.3 cm in Ne (p = 12 bar) Rp (Ep = 18 MeV) ≈ 2.4 mm in H2O


Das PET-ZyklotronStrahlparameter, Targets, Bestrahlungsprodukte

Produktion von Radionukliden am CYCLONE 18/9 des FZ Rossendorf

9212

120120

2520

H218O(97%)

Ne+ 0.2% F2

H218O (97%)

Ne + 0.2% F2

18O(p, n)18F20Ne(d, ")18F

11018F

9102515O2

C15O2

N2 + 1% O2

N2 + 2% CO2

14N(d, n)15O215O

15202013NH3H2O16O(p, ")13N1013N

74303011CO2N2 + 0.5% O214N(p, ")11C2011C

Amax/GBqtB/minI/:AProduktTargetReaktionT1/2/minNuklid


Das PET-ZyklotronInfrastruktur

• Radioaktivitäts-Transport - gasförmige Bestrahlungsprodukte: Kapillarbündel mit He als Druckgas - flüssige Bestrahlungsprodukte: Rohrpost

• Kontrollsystem


ProduktbestrahlungDie Strahlung

• 60Co-Quellen: 1017 Bq !

• Elektronen-Beschleuniger: 0.1 MeV < Ee < 10 MeV Re (0.1 MeV in Wasser) = 0.14 mm

Ethr (γ, n) ~ 10 MeV à vornehmlich e-

à harte Röntgenstrahlung: ε ~ 18% bei Ee ~ 10 MeV

• Leistungsparameter: Pbeam > 10 kW Pbeam = 100 kW, m = 1 kg: dD/dt = 100 kGy/s Sterilisation: D = 25 kGy: dm/dt = 4 kg/s ≈ 14 t/h Bedarf (USA): ~ 106 t/"

• Beschleuniger: - elektrostatische Beschleuniger - HF-Linearbeschleuniger - HF-Kreisbeschleuniger


ProduktbestrahlungEinsatzgebiete

0.1 – 0.20.25 – 0.50.25 – 0.50.5 – 1.01 – 31 – 310 – 301 – 3010 – 3010 – 5050 – 250100 – 500500 - 1000

Hemmen des Keimens (Kartoffeln, Zwiebeln)Trinkwasser-ReinigungInsektenvernichtung (Getreide, Früchte)Abwasser-DesinfektionSchimmelpilz-VernichtungHaltbarmachen von LebensmittelnSterilisation von BakteriensporenSterilisation von VirenRauchgasreinigung (SO2, NOX)PolymerisationPolymer-Modifikation (Crosslinking)Zellulose-AufschlussTeflon-Mikropartikel Herstellung

D/kGyStrahlenwirkung

• Einwegartikel in der Medizin: - Spritzen, Nadeln, Katheter, Bekleidung (Handschuhe), Operationstücher - Kunststoff à Kaltsterilisation (chemisch)

+ giftig (Operateure)+ aggressiv (Sterilisiergut)

- Sterilisation durch Bestrahlung in der Endverpackung


Beschleuniger für die ProduktbestrahlungDas Rhodotron, Fa. IBA, Louvain-la-Neuve, Belgien

• Technische Daten: Ee- = 3 – 10 MeV TT 100: Pbeam = 35 kW, dCav = 1.05 m νHF = 215 MHz; TT 200, 300: Pbeam = 80, 150 kW, dCav = 2.0 m νHF = 107.5 MHz


Beschleuniger für die ProduktbestrahlungDas Rhodotron

Documents

Beschleuniger in der Medizin - HZDRLiteratur Institut für Kern - und Hadronenphysik • Nov. 1895: Entdeckung der Röntgenstrahlen • Jan. 1896: Behandlung von Brustkrebs bei einer