Beziehung zwischen nasaler Entzündung und bronchialer

1

Aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin

der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.

Beziehung zwischen nasaler Entzündung

und bronchialer Hyperreaktivität bei Kindern

INAUGURAL-DISSERTATION

zur

Erlangung des Medizinischen Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät

der Albert-Ludwigs-Universität

Freiburg i. Br.

Vorgelegt 2005

von Verena Schneider

geboren in München / Gräfelfing

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Dekan: Prof. Dr. med. C. Peters

1.Gutachter: PD Dr. med. M. Kopp

2.Gutachter: PD Dr. med. S. Sorichter

Jahr der Promotion: 2006

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Meinen Eltern und den Kindern der Studie gewidmet

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INHALTSVERZEICHNIS

1 EINLEITUNG .................................................................................................... 6 1.1 Allgemeines............................................................................................... 6 1.1.1 Allergien im Kindesalter ........................................................................... 6 1.1.2 Allergische Rhinokonjunktivitis ............................................................... 7 1.1.3 Asthma bronchiale .................................................................................... 8 1.2 Nasale Entzündung.................................................................................... 9 1.3 Bronchiale Hyperreaktivität .................................................................... 10 1.4 Fragestellung ........................................................................................... 12

2 METHODIK..................................................................................................... 14 2.1 Studiendesign .......................................................................................... 14 2.2 Populationsgewinnung ............................................................................ 15 2.3 Erhebungsmethoden................................................................................ 16 2.3.1 Standardisierter Fragebogen.................................................................... 16 2.3.2 Nasale Lavage ......................................................................................... 17 2.3.2.1 Befragung und körperliche Untersuchung .............................................. 17 2.3.2.2 Material ................................................................................................... 18 2.3.2.3 Gewinnung der Probe.............................................................................. 18 2.3.2.4 Probenverarbeitung ................................................................................. 19 2.3.2.5 Mikroskopie: Zellzählung und Zelldifferenzierung ................................ 19 2.3.2.6 Mediatorenbestimmung........................................................................... 21 2.3.3 Peak-Flow-Messung................................................................................ 24 2.3.4 Lungenfunktionstest ................................................................................ 26 2.3.5 Haut-Prick-Test ....................................................................................... 29 2.3.6 Pollen- und Luftschadstoffmessung........................................................ 29 2.4 Auswertung ............................................................................................. 32 2.4.1 Codierung und Dateneingabe.................................................................. 32 2.4.2 Auswertungsverfahren ............................................................................ 32

3 ERGEBNISSE .................................................................................................. 33 3.1 Teilnahme................................................................................................ 33 3.1.1 Teilnahme insgesamt............................................................................... 33 3.1.2 Teilnahme an der Nasalen Lavage und Verwertbarkeit .......................... 34 3.1.3 Teilnahme an den PEF-Messungen und Verwertbarkeit ........................ 35 3.1.3.1 Anzahl der verwertbaren PEF-Wochen .................................................. 35 3.1.3.2 Ausländeranteil und Ortszugehörigkeit................................................... 36 3.1.4 Teilnahme an der NAL und an den PEF-Messungen pro

Untersuchungswoche .............................................................................. 39 3.2 Populationsbeschreibung......................................................................... 40 3.2.1 Gesamtstudien-Population ...................................................................... 40 3.2.2 Gegenüberstellung der „Analysierten Population“ und der PEF-Kinder 43 3.3 Haut-Prick-Test ....................................................................................... 45 3.3.1 Sensibilisierung ....................................................................................... 45 3.3.2 Gruppeneinteilung................................................................................... 46 3.4 Nasale Entzündung.................................................................................. 46 3.4.1 Verlauf der NAL-Parameter Leukozytenzahl und ECP-Konzentration

bei Kindern der Gruppe 1 während des Untersuchungsjahres 1994 ....... 46 3.4.2 Verlauf der NAL-Parameter Leukozytenzahl und ECP während der

Peak-Flow-Wochen G, I, L, O ................................................................ 48 3.5 Peak-Flow-Variabilität ............................................................................ 50

5

3.5.1 Vergleich zwischen Lungenfunktionswerten und Werten aus den PEF-Messungen............................................................................................... 50

3.5.2 AVAM-Häufigkeitsverteilung pro Untersuchungswoche....................... 52 3.5.3 Erhöhte AVAM-Werte pro Woche: alle Kinder ..................................... 53 3.5.4 Erhöhte AVAM-Werte: Nichtsensibilisierte Kinder (Gruppe 1) ............ 54 3.5.5 Beschreibung der Kinder mit erhöhten AVAM-Werten......................... 55 3.5.6 Wochenweise Betrachtung der nichtsensibilisierten Kinder (Gruppe 1)

mit erhöhten AVAM-Werten .................................................................. 55 3.6 Einflussgrößen......................................................................................... 56 3.6.1 Geschlecht ............................................................................................... 56 3.6.2 Schwimmen............................................................................................. 56 3.6.3 Rhinorrhö/nasale Obstruktion ................................................................. 57 3.6.4 Pollenflug ................................................................................................ 57 3.6.5 Ozon (als Beispiel für Luftschadstoffe) .................................................. 59 3.6.6 Passivrauchen.......................................................................................... 61 3.7 Vergleich von NAL und PEF-Variabilität .............................................. 61 3.7.1 Zeitliche Beziehung zwischen NAL und PEF-Variabilität ..................... 61 3.7.2 Vergleich der NAL-Parameter mit der PEF-Variabilität pro

Untersuchungswoche .............................................................................. 62 3.7.3 Exemplarische graphische Darstellung der Beziehung von NAL-

Parametern (hier: ECP) und PEF-Variabilität in der Woche G .............. 64 3.8 Einzelbeobachtungen .............................................................................. 65 3.8.1 Plausibilitätsüberprüfung ........................................................................ 65 3.8.2 Darstellung der Verläufe von ECP, Leukozytenzahl und Albumin bei

Kindern, die mindestens einmal eine erhöhte Peak-Flow-Variabilität zeigten ..................................................................................................... 65

4 DISKUSSION .................................................................................................. 72 4.1 Teilnahme an der Studie.......................................................................... 73 4.2 Studiendesign .......................................................................................... 74 4.3 Methoden................................................................................................. 74 4.3.1 Nasale Lavage ......................................................................................... 74 4.3.2 PEF-Messungen ...................................................................................... 76 4.4 Einflussgrößen auf nasales Inflammationsgeschehen und bronchiale

Hyperreaktivität....................................................................................... 77 4.4.1 Geschlechtszugehörigkeit ....................................................................... 77 4.4.2 Schwimmen............................................................................................. 77 4.4.3 Infektionen / Rhinorrhö / nasale Obstruktion.......................................... 78 4.4.4 Pollenflug ................................................................................................ 79 4.4.5 Ozon (als Beispiel für Luftschadstoffe) .................................................. 79 4.4.6 Passivrauchen.......................................................................................... 82 4.5 Vergleich der Ergebnisse von NAL und PEF-Messungen...................... 83 4.5.1 Nasale Entzündung.................................................................................. 83 4.5.2 PEF-Messungen ...................................................................................... 84 4.5.3 Vergleich der Ergebnisse von NAL und PEF-Messungen...................... 85

5 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................. 89 6 ANHANG......................................................................................................... 90 7 LITERATURVERZEICHNIS........................................................................ 107 8 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS................................................................... 118 9 DANKSAGUNG ............................................................................................ 121 10 LEBENSLAUF............................................................................................... 122

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1 EINLEITUNG

1.1 Allgemeines

1.1.1 Allergien im Kindesalter

Allergie ist definiert als eine spezifische Änderung der Immunitätslage im Sinne ei-

ner krankmachenden Überempfindlichkeit. Allergische Erkrankungen können sich

an nahezu allen Organen manifestieren, insbesondere an Haut und Schleimhäuten,

den sog. „Grenzorganen“. Die größte klinische Bedeutung haben die Krankheiten

des atopischen Formenkreises: allergische Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale

und atopische Dermatitis. Sie sind in den letzten Jahrzehnten zu einem der großen

Gesundheitsprobleme westlicher Industrienationen geworden. Die Ursachen für die

zunehmende Prävalenz atopischer Erkrankungen sind bis heute unklar. Es werden

neben genetischen Faktoren zunehmend Umweltfaktoren im weitesten Sinne disku-

tiert. Zum Beispiel wird eine verminderte frühkindliche Exposition gegenüber vira-

len oder bakteriellen Infekten des oberen Atemtraktes als eine mögliche Ursache

für die steigende Anfälligkeit von Kindern für diese Krankheiten diskutiert. Eine

familiäre Disposition zu erhöhter Bereitschaft zur IgE-Produktion ist charakteris-

tisch für atopische Erkrankungen. Molekulargenetisch wurden mehrere Loci auf

verschiedenen Chromosomen in der Nähe von Kandidatengenen identifiziert, wel-

che mit hoher Wahrscheinlichkeit an der Ausprägung atopischer Phänotypen betei-

ligt sind.

Die Erkrankungen gehen mit Sensibilisierungen gegen natürliche Allergene der

Umwelt einher. Der natürliche Krankheitsverlauf atopischer Erkrankungen ist cha-

rakterisiert durch die Erstmanifestation in Form des atopischen Ekzems im frühen

Säuglingsalter. Es ist oft mit einer Sensibilisierung, mitunter mit einer klinisch ma-

nifesten Allergie, gegen Nahrungsmittel gekoppelt. Die ekzematösen Hautverände-

rungen können über Monate bis Jahre persistieren, münden aber in der Mehrzahl

bis zum Schulalter in eine partielle oder vollständige Remission. Zwischen dem 3.

und 10. Lebensjahr treten bei vielen Kindern allergische Beschwerden der oberen

(Rhinokonjunktivitis) oder unteren (Asthma bronchiale) Atemwege auf als Aus-

druck einer Sensibilisierung gegen Allergene der Außen- (Pollen) oder Innenluft

(Hausstaubmilben, Tiere) [47].

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1.1.2 Allergische Rhinokonjunktivitis

Bis zu 10% der Kinder und 20% der Jugendlichen leiden an einer saisonalen oder

ganzjährig auftretenden, nicht infektiösen Rhinitis, die zumeist allergischer Genese

ist. Die ganzjährig auftretende Form der Rhinitis ist häufig mit Asthma assoziiert.

Zu den typischen klinischen Merkmalen gehört die verstopfte Nase, Niesreiz, Juck-

reiz oder Rhinorrhoe. Eine saisonale Rhinitis wird zumeist durch eine Pollenaller-

gie (Baumpollen, Gräser, Getreide, Kräuter) verursacht. Die Symptomatik setzt

vom 3.Lebensjahr an mit der Allergenbelastung akut ein, sie wird häufig von kon-

junktivitischen, urtikariellen oder asthmatischen Beschwerden begleitet. Eine ganz-

jährige Rhinitis ist oft die Folge einer Hausstaubmilbenallergie. Ganzjährig vorhan-

dene Beschwerden können sich im Winter verstärken. Eine verstopfte Nase in der

Nacht sowie morgendliche Niesanfälle zählen zu den charakteristischen Sympto-

men. Kinder mit allergischer Rhinitis entwickeln im Zusammenhang mit der häufig

juckenden Nase charakteristische Verhaltensauffälligkeiten wie Grimassenschnei-

den oder ein Hochreiben der Nase mit der Handfläche („allergischer Salut“), was

nach längerer Zeit zur Ausbildung einer Querfalte über der Nasenspitze führen

kann. Infraorbitale Verschattungen sowie die typische Hautfalte unter den Augen

(Dennie-Morgan-Infraorbitalfalte) sind charakteristische Begleitsymptome [59].

Die ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)-Initiative hat in Zusam-

menarbeit mit der WHO bezüglich der allergischen Rhinitis einige Empfehlungen

aufgestellt. Darunter befinden sich auch Neudefinitionen wie zum Beispiel: Allergi-

sche Rhinitis ist eine chronische Luftwegserkrankung. Sie gilt als Risikofaktor zur

Entwicklung von Asthma. Eine neue Einteilung wurde vorgeschlagen: intermittie-

rende oder persistierende allergische Rhinitis mit milder oder schwerer symptoma-

tischer Ausprägung [4].

8

1.1.3 Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter mit Prä-

valenzzahlen um 10% in Mitteleuropa. Die Prävalenz ist in den letzten Jahrzehnten

eindeutig angestiegen. Dies wird erklärt mit der Zunahme der atopischen Erkran-

kungen insgesamt, mit dem Anstieg der Konzentration von Innenraumallergenen,

mit dem Lebensstil der westlichen Industrienationen (gute hygienische Verhältnis-

se, seltener Leben auf dem Lande, Kleinfamilien mit wenigen Geschwistern). Als

weitere Faktoren werden auch das Zunehmen von mütterlichem Rauchen in der

Schwangerschaft sowie eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten diskutiert.

Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Bronchial-

schleimhaut mit rezidivierenden, spontan oder nach Therapie vollständig oder teil-

weise reversiblen Obstruktionen der unteren Atemwege. Meist besteht eine bron-

chiale Hyperreaktivität und eine atopische Diathese. Diese Assoziation kann damit

zusammenhängen, dass ein wesentliches Regulationsgen für die IgE-Synthese in di-

rekter Nachbarschaft zu dem Gen liegt, das die bronchiale Hyperreaktivität kodiert.

Da jedoch bis zu einem Drittel der kindlichen Asthmatiker keine bronchiale Hyper-

reaktivität zeigen, haben sich pädiatrische Pneumologen in Europa auf eine klini-

sche Definition des Asthma bronchiale geeignet: Asthma ist episodisch auftretendes

Pfeifen oder Husten in einer klinischen Situation, in der Asthma wahrscheinlich ist

und andere, seltene Erkrankungen ausgeschlossen werden können.

Bei einem Drittel der kindlichen Asthmatiker beginnt die Erkrankung im 1. Lebens-

jahr, die Hälfte aller Asthmatiker haben Symptome vor dem 3. Lebensjahr, 80% vor

dem 6. Lebensjahr. Vom Säuglingsalter bis zur Pubertät besteht eine Häufung im

männlichen Geschlecht, danach kehrt sich das Verhältnis um [67].

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1.2 Nasale Entzündung

Am Beispiel der allergischen Rhinitis soll hier die Pathophysiologie der nasalen

Entzündung dargestellt werden:

Exposition von Allergenen über einen längeren Zeitraum hinweg führt zur Präsen-

tation des Allergens durch antigenpräsentierende Zellen an CD4-positive-T-

Lymphozyten, die daraufhin Interleukine (IL-3, IL-4, IL-5) und andere Th2-

Zytokine freisetzen. Diese Zytokine bewirken proinflammatorische Prozesse wie

die IgE-Produktion und eine Infiltration der Schleimhaut mit Plasmazellen, Mast-

zellen und Eosinophilen. Nach Sensibilisierung und erneutem Allergenkontakt wird

die folgende Entzündungsreaktion in zwei Phasen eingeteilt: Sofort- und Spät-

Phase.

a) Sofortphase:

Während anhaltender Allergenexposition wandern IgE-tragende Mastzellen durch

das Epithel, erkennen das in der Schleimhaut gelagerte Allergen und degranulieren.

Produkte dieser Degranulation sind Histamin, Tryptase, Heparin und andere Enzy-

me. Zusätzlich sezernieren Mastzellen mehrere Entzündungsmediatoren wie

Prostaglandin D2 und Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4). Diese Mediatoren bewir-

ken Schleimhautödem und wässrige Rhinorrhoe. Drüsen sezernieren Mukoglyko-

konjugate und antimikrobielle Verbindungen und bewirken eine Gefäßerweiterung,

was zu einer Füllung der Sinusoide und damit zu einer Obstruktion der Nase führt.

Diese Mediatoren stimulieren auch sensorische Nerven, die für das Gefühl des Ju-

ckens zuständig sind. Außerdem entsteht der Niesreiz.

b) Spätphase:

Die Mediatoren der Mastzellen, die während der Sofortphase freigesetzt wurden,

werden hypothetisch für die Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen und

E-Selektin durch postkapilläre Endothelzellen verantwortlich gemacht, die das An-

haften von zirkulierenden Leukozyten an den Endothelzellen erleichtern. Zytokine

wie IL-5 fördern die Schleimhautinfiltration mit Eosinophilen, Neutrophilen und

10

Basophilen, T-Lymphozyten und Makrophagen. Während der 4-8-Stunden-Periode

nach Allergenexposition werden diese Zellen aktiviert und setzen Entzündungsme-

diatoren frei, die wiederum viele der proentzündlichen Reaktionen der Sofortphase

reaktivieren. Diese zelluläre späte Entzündungsreaktion wird Spätphase genannt.

Klinisch kann diese Reaktion nicht zu unterscheiden sein von der Sofortphase, je-

doch überwiegt die Obstruktion. Mediatoren der Eosinophilen, wie MBP (Major

Basic Protein), ECP (Eosinophil Cationic Protein) und Leukotriene schädigen das

Epithel und führen letztlich zu dem klinischen und histologischen Bild einer chro-

nischen allergischen Erkrankung, die mit einer nasalen Hyperreaktivität einhergeht

[48].

1.3 Bronchiale Hyperreaktivität

Unter bronchialer Hyperreaktivität versteht man eine Überempfindlichkeit der

Bronchien auf verschiedene unspezifische Reize mit dem Ergebnis einer Broncho-

konstriktion. Sie kommt vor allem beim Asthma bronchiale vor, kann jedoch auch

bei anderen Erkrankungen wie der zystischen Fibrose, der bronchopulmonalen

Dysplasie, bei respiratorischen Virusinfekten und manchmal auch als asymptomati-

sche Erscheinung beobachtet werden. An ihrer Entstehung sind zelluläre, humorale

und neurale Vorgänge beteiligt. Zum Nachweis der bronchialen Hyperreaktivität

dienen pharmakologische Substanzen (Histamin, Metacholin) und nichtpharmako-

logische Reize (Kaltlufthyperventilation, Inhalation von hypo- und hypertonen Lö-

sungen, Laufbelastung, Fahrradergometerbelastung) [67].

Immunologische Mechanismen der bronchialen Hyperreaktivität (BHR):

Beim allergischen Asthma werden Allergene an der Epitheloberfläche der Atem-

wege und in der Mukosa von antigenpräsentierenden Zellen (Makrophagen, dendri-

tische Zellen) phagozytiert und verarbeitet. Diese Zellen wandern zu regionalen

Lymphknoten in den Atemwegen und präsentieren naiven CD4-positiven T-Zellen

in Verbindung mit MHC-Klasse-II-Molekülen ihr Antigen. Diese T-Zellen werden

dadurch sensibilisiert und produzieren bei erneutem Kontakt mit dem Antigen Zy-

tokine, allen voran Interleukine (IL-2,-3,-4,-5), Interferon-γ (IFN-γ) und den GM-

CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor). Bei atopischen Patien-

ten besteht eine selektive Entwicklung der T-Lymphozyten in Th2-Lymphozyten,

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die IL-4, -5, -10 und IL-13 produzieren. In diesem Stadium besteht ein wichtiger

Unterschied zur viral induzierten BHR, bei der eine Differenzierung zu Th1-

Lymphozyten mit Produktion von IL-2 und IFN-γ erfolgt. IFN-γ wiederum ver-

stärkt die Ausschüttung von Mediatoren aus basophilen Zellen (Histamin, Protea-

sen). Zusätzlich kann es zur Bildung von virusspezifischen IgE-Antikörpern kom-

men, die neben anderen Vorgängen für die BHR verantwortlich sind. Unter dem

Einfluss von IL-4, IL-13 und den kostimulierenden Molekülen CD40 und CD40L

sezernieren B-Lymphozyten IgE-Antikörper, die sich an Mastzellen, basophile Zel-

len, eosinophile Zellen, Monozyten, Lymphozyten, dendritische Zellen und Throm-

bozyten binden. Bei Kontakt dieser Moleküle mit Antigen kommt er zur Ausschüt-

tung von präformierten Mediatoren wie Histamin und Proteasen sowie von de novo

synthetisierten Mediatoren wie Prostaglandinen und Leukotrienen. Diese Mediato-

ren sind für die Frühphase einer asthmatischen Reaktion verantwortlich, jedoch

sind sie auch an der Entstehung einer chronischen Entzündung beteiligt. Zwischen

aktivierten T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und Mastzellen bestehen komplexe

Feedbackmechanismen über verschiedene Zytokine, die für die Selbstperpetuierung

der chronischen Inflammation verantwortlich sind. Besondere Bedeutung kommt in

diesem chronischen Prozess auch den eosinophilen Zellen zu. Diese werden durch

IL-5 und GM-CSF stimuliert und aktiviert und sezernieren besonders aggressive

zytotoxische Proteine wie ECP (Eosinophil Cationic Protein), EPX (Eosinophil

Protein-X), EPO (Eosinophil Peroxidase) und MBP (Major Basic Protein) sowie

Leukotriene (LTC4) und den plättchenaktivierenden Faktor (PAF: Platelet Activa-

ting Factor). Die eosinophilen Zellen mit ihren Mediatoren sind hauptverantwort-

lich für die späte asthmatische Reaktion (3-12h nach Allergeninhalation) und Stei-

gerung der bronchialen Reagibilität. Zur Spätreaktion gehören in der Folge auch die

Proliferation der Fibroblasten, die Ausschüttung von Neuropeptiden durch Nerven-

endigungen sowie die Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Atemwegsmusku-

latur.

Verschiedene Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, VLA-1, VLA-2) an T-Lymphozyten,

Epithel- und Endothelzellen verbessern und erleichtern den engen Zellkontakt am

Ort der Entzündung.

Diese immunologischen Prozesse bewirken bei entsprechend sensibilisierten Perso-

nen eine messbare Bronchokonstriktion, wenn ein Allergen inhaliert wird, was die

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Basis für die BHR gegen Allergene darstellt. Neben der akuten Bronchokonstiktion

durch bereits vorhandene Mediatoren kommt es bei der Exposition gegenüber ei-

nem Allergen jedoch auch zur Ausbildung einer späten entzündlichen Reaktion in

der Atemwegsschleimhaut, die auch zu einer Steigerung der Bronchienempfind-

lichkeit gegenüber anderen Stimuli wie Hyperventilation, körperliche Belastung

oder Inhalation von hypo- oder hypertonen Lösungen führt. Diese Stimuli bewirken

durch Wasserverlust in der Mukosa und Submukosa die Entstehung eines osmoti-

schen Gradienten an den bereits vorhandenen Entzündungszellen, v. a. an den

Mastzellen, was zu einer verstärkten Ausschüttung von Mediatoren und einer nach-

folgenden Bronchokonstriktion führt [67].

1.4 Fragestellung

Die bestehende Beziehung zwischen oberen und unteren Luftwegen wurde in der

Vergangenheit mehrfach beobachtet und führte in den letzten Jahren zu dem Kon-

zept der „united airways“ [10, 54, 62]. Aufgrund der Komorbidität von Asthma und

Rhinitis wurde in Zusammenarbeit mit der WHO die ARIA (The Allergic Rhinitis

and its Impact on Asthma)-Initiative gegründet, die sich ebenfalls auf das Konzept

von „one airway, one disease“ stützt [4]. In epidemiologischen Studien konnte ge-

zeigt werden, dass bis zu 40% der Patienten mit allergischer Rhinitis eine Mitbetei-

ligung der unteren Luftwege aufweisen und mehr als 80% der Patienten mit Asthma

bronchiale gleichzeitig bestehende Rhinitissymptome haben [7, 9, 63]. Allergische

Rhinitis ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Asthma (3-fach erhöhtes Risi-

ko für Patienten mit allergischer Rhinitis an Asthma zu erkranken als bei Gesun-

den) und verstärkt die bronchiale Entzündung [8, 9]. Studien haben gezeigt, dass

Patienten mit allergischer Rhinitis eine bronchiale Hyperreaktivität aufweisen und

einen Anstieg an Entzündungszellen. Allergenprovokation an der Nase steigerte

diese bronchiale Hyperreaktivität [63]. Durch experimentelle Versuche mit nasaler

oder bronchialer Allergenprovokation wurde bestätigt, dass die Beziehung zwi-

schen Nase und Bronchien bidirektional ist und dass eine systemische Verbindung

besteht [62]. Sowohl die allergische Rhinitis als auch Asthma sind entzündliche Er-

krankungen mit gleichen Entzündungsmechanismen [63]. Jedoch ist morphologisch

in der Nase keine Umbildung im Gegensatz zu den Bronchien festzustellen [58]. Es

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werden mehrere Mechanismen, die für die nasobronchiale Interaktion verantwort-

lich sind, diskutiert: respiratorischer, neuraler und zirkulatorischer Pfad [9].

Auch aus therapeutischen Erfahrungen ist die enge Beziehung zwischen Nase und

Lunge sichtbar: Die Behandlung der allergischen Rhinitis bei Patienten mit gleich-

zeitig bestehendem Asthma reduzierte signifikant das Risiko von schweren

Asthmaexazerbationen und Krankenhauseinweisungen [9, 62].

In der epidemiologischen Studie „Ozon und Atemwege bei Kindern“ wurden bei

Schulkindern Meßmethoden durchgeführt, die es erlauben, nach einer Beziehung

zwischen oberen und unteren Luftwegen, das heißt zwischen dem nasalen Entzün-

dungsgeschehen und der bronchialen Hyperreaktivität, zu suchen.

Die definitive Fragestellung dieser Arbeit lautet demnach: Gibt es bei Schulkindern

eine Beziehung zwischen den in der nasalen Lavage gefundenen Entzündungspa-

rametern und der bronchialen Hyperreaktivität, die mittels Peak-Flow-Variabilität

gemessen wird?

Da möglicherweise nicht alle Noxen gleichmäßig auf die nasale und bronchiale

Schleimhaut wirken, soll auch versucht werden, die Art der Belastung der Studien-

population möglichst genau zu beschreiben (hinsichtlich Pollen, Schadstoffen und

Lebensumständen der Probanden).

14

2 METHODIK

2.1 Studiendesign

Bei der vom Projekt Umwelt und Gesundheit des Landes Baden-Württemberg,

Förderzeichen PUG 94001, unterstützten Studie „Ozon und Atemwege bei Kin-

dern“ handelte es sich um eine prospektive Längsschnittstudie, die sich über einen

Zeitraum von zwei Jahren erstreckte (März 1994 - Oktober 1995). Die dieser Dok-

torarbeit zugrunde liegenden Daten entstammen dem Erhebungszeitraum März -

Oktober 1994.

An der Studie nahmen 170 Grundschüler der Städte Freudenstadt und Villingen

(Schwarzwald, Süddeutschland) teil. Die Untersuchungen (Nasale Lavage: NAL,

Lungenfunktionsprüfung: LUFU und Haut-Prick-Test: HPT) wurden direkt in der

jeweiligen Schule in einem eigens dafür vorgesehenen Raum durchgeführt. Die

Peak-Flow-Messungen (PEF) führten die Kinder eigenständig mit elterlicher

Betreuung zu Hause durch. In Villingen konnte während der Unterrichtszeit unter-

sucht werden, in Freudenstadt standen nur die letzte Schulstunde und Nachmittags-

termine zur Verfügung.

Das Untersuchungsteam bestand aus zwei Ärzten und vier Doktoranden. Es gab

keine Spezialisierung auf einzelne Untersuchungen, das heißt, jeder führte abwech-

selnd die verschiedenen Untersuchungen aus, um so die Untersuchereffekte mög-

lichst gering zu halten.

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Das Arbeitsprogramm ist Abbildung 1 zu entnehmen:

Abbildung 1: Untersuchungsablauf 1994

Bemerkung: P*: PEF-Messung der Woche K.

Sie wurde im Folgenden mit der PEF-Messung der Woche

I zusammengefasst.

2.2 Populationsgewinnung

Die schulklassenweise Rekrutierung erbrachte eine „Klumpen“-Stichprobe. Der

Ausleseeffekt wurde dadurch weitgehend ausgeschlossen. Erhebungseinheit der

Stichprobe waren Schüler aller zweiten und dritten Klassen von je einer Grund-

schule in Freudenstadt und in Villingen.

Folgende Kriterien spielten bei der Auswahl der Schule eine Rolle:

• Höhe der Ozonwerte

• Höhe der sonstigen Schadstoffwerte (NO2, CO)

• Lage der Messstation der UMEG

• Lage der Schule

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• Schüleranzahl und Vergleichbarkeit der Schulen untereinander

• Kooperationsbereitschaft der Schule

• Erreichbarkeit

Mit den beiden folgenden Grundschulen wurden die angeführten Kriterien am bes-

ten erfüllt:

Grundschule in

Villingen Grundschule in

Freudenstadt / Wittlensweiler

Ozonwerte hohe Werte sehr hohe Werte

andere Schadstoffe niedrige Belastung minimale Belastung

Entfernung Schule-Messstation 1,3 km 2,9 km

Lage der Schule Innenstadt Stadtrandbereich

Tabelle 1: Auswahl der Schulen

Nach erfolgter Genehmigung der Studie durch die beiden zuständigen Oberschul-

ämter (Stuttgart und Karlsruhe) sowie der Ethikkommission der Universität Frei-

burg wurde die Einwilligung seitens der betroffenen Schuldirektion gegeben. Des

Weiteren war für die Teilnahme eine schriftliche Einverständniserklärung der El-

tern notwendig.

2.3 Erhebungsmethoden

2.3.1 Standardisierter Fragebogen

Im Frühjahr 1994, vor Beginn des Untersuchungszeitraumes, erhielten die Eltern

standardisierte Fragebögen. Sie enthielten 28 Fragen zu anamnestischen Daten. Es

gingen Fragen der ISAAC- [1] und der SASS-Studie [44] ein. Geiss-Zirn hatte in

seiner Dissertation Validität und Reliabilität des SASS-Fragebogens überprüft [24].

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Im Fragebogen wurde neben den persönlichen Daten nach in der Vorgeschichte

aufgetretenen Erkrankungen des Respirationstraktes (Bronchitis, Asthma bronchia-

le, Nasennebenhöhlenentzündung) sowie atopischen Erkrankungen (Ekzem, Heu-

schnupfen) gefragt. Ebenso wurde die familiäre Disposition hinsichtlich Erkran-

kungen des atopischen Formenkreises und der Atemwege überprüft.

Zur Abschätzung der aktuellen und früheren Außenluft-Exposition wurden Ver-

kehrsmittel auf dem Schulweg (zu Fuß, Fahrrad, Auto, Bus) bzw. die Wohndauer in

den Studienorten erfragt. Erfasst wurde weiterhin das Rauchverhalten in der Fami-

lie, Art der Wohnungsbeheizung, die subjektive Beeinträchtigung durch Lärm und

Abgase und die Schulbildung der Eltern.

Ein Original-Fragebogen ist im Anhang zu finden.

2.3.2 Nasale Lavage

2.3.2.1 Befragung und körperliche Untersuchung

Vor jeder Nasenspülung wurden die Kinder einem standardisierten Interview und

einer kurzen körperlichen Untersuchung unterzogen. Die körperliche Untersuchung

schloss die Überprüfung der Nasenatmung und der Konjunktiven ein. Zur Doku-

mentation der Schadstoff- und Pollenexposition (am Vortag) wurde Dauer und Ort

des Aufenthalts im Freien erfasst. Ebenso notierte der Untersucher Schwimm- und

Sportunterricht am gleichen Vormittag und die Verkehrsmittelbenutzung auf dem

Schulweg (zu Fuß, Fahrrad, Auto oder Bus). Außerdem wurden die bestehende

Medikation und akute Infektionen erfragt. Bestand eine Medikation des Kindes,

wurde über eine schriftliche Befragung der Eltern das Medikament, seine Dosie-

rung und Applikationshäufigkeit nacherhoben.

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2.3.2.2 Material

a) Gewinnung

NAL-Tagesprotokoll (s. Anhang), Wasserbad mit Thermometer, zwei 5 ml-

Spritzen zum Instillieren und zur Recoveryvolumenmessung, 2 Spritzenverschlüs-

se, isotone Phosphatpufferlösung (pH: 7.4, NaCl: 0.48 g, NaH2PO4 x 2 H2O: 0,16 g,

Na2HPO4: 0.758 g, Aqua dest.: ad 100 g), Kanülen, Polyurethanbecher zum Auf-

fangen, Zellstoff zum Naseabwischen.

b) Weiterverarbeitung

Gazekompressen zur Mukusretention, 2 Zentrifugations-Röhrchen (15 ml, spitzer

Konus, Fa. Falcon), Ständer für 12 ml-Röhrchen, 1 Hettig-Zentrifuge, Vortex-

Mischer, Serumpipette, 3 Cryo-Vial-Röhrchen (Fa. Greiner), Ständer und Kistchen

mit Gittereinsatz für Cryo-Vial-Röhrchen, Gefriermöglichkeit für Überstände,

Kühlschrank für Albumin, Trockeneis zum Transport, Eppendorf-Röhrchen zum

Dekantieren der Überstände, Stopfen für Eppendorf-Röhrchen, 20% Humanalbu-

min (Curasan), 2 ml-Spritze, einstellbare Eppendorfpipetten bis 100 μl und bis

1000 μl, Pipettenspitzen, Licht-Mikroskop (Vergrößerungen: 10, 25, 40), Zellzäh-

ler, Fuchs-Rosenthal-Kammer, Zytozentrifuge (Shandon Southern Instruments,

Sewicley, USA), Zytoobjektträger, Shandon-Filterpapier für die Zytozentrifuge,

Färbemittel (May-Grünwald, Giemsa), Färbebäder, Deckglas, Entellanharz, Präpa-

ratekasten, Phasen-Kontrast-Mikroskop (Vergrößerungen: 10, 40, 100), Öl.

2.3.2.3 Gewinnung der Probe

Beim ersten Mal erhielten die Probanden eine ausführliche Erklärung über den

Vorgang der NAL, insbesondere über Rachenverschluss und Vermeidung des Her-

unterschluckens. Das Kind setzte sich gerade ohne sich anzulehnen auf einen Stuhl

und beugte seinen Kopf in den Nacken (45°). Mit dem Aussprechen des „HUK“-

Lautes erfolgte der Rachenverschluss und der Untersucher instillierte mit einer 5

ml-Spritze zügig 4 ml einer 37° C temperierten sterilen Phosphatpufferlösung in

das erste Nasenloch. Nach lautem Abzählen der 10-sekündigen Verweildauer wur-

19

de der Kopf nach vorne genommen. Dabei hielt der Untersucher ein Polyurethange-

fäß unter beide Nasenostien, um die herauslaufende Flüssigkeit aufzufangen. Dieser

Vorgang wurde am zweiten Nasenloch wiederholt. Schnäuzen zwischen den Spü-

lungen der Nasenlöcher war nicht erlaubt. Verschluckte ein Kind die Pufferlösung,

wurde die Nasenspülung auf dieser Seite nicht wiederholt. Konnten die 8 ml Puffer-

lösung nicht vollständig instilliert werden, so wurde dies, genauso wie ein- oder

zweimaliges Verschlucken, auf dem Protokoll vermerkt.

2.3.2.4 Probenverarbeitung

Vor dem Zentrifugieren wurde das Volumen der Proben mit 5 ml-Spritzen ermittelt

und durch eine 2-lagige Gaze (grober Schleimfilter) in 15 ml-Falconröhrchen gege-

ben. Nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur erfolgte eine zweimalige

Zentrifugation (800g/10 Minuten), um Zellen und Überstand voneinander zu tren-

nen. Dies ist notwendig, um sicherzustellen, dass in den Überständen keine Zellen

mehr sind, die weitere Mediatoren freisetzen könnten. Die gut durchmischten Über-

stände wurden auf drei Cryo-Vial-Röhrchen verteilt, für den Transport nach Frei-

burg mit Trockeneis auf –37° C gekühlt und dort im –70° C-Kühlschrank bis zur

weiteren Verarbeitung im Labor gelagert. Die Mindestmenge zur Füllung der Cryo-

Vial-Röhrchen betrug 600 μl. Die drei Röhrchen wurden spätestens drei Stunden

nach Gewinnung eingefroren und erst zur Mediatorenbestimmung wieder aufgetaut.

Die Zellpellets wurden zur Zellstabilisierung mit 600 μl einer 1:6-verdünnten 20 %-

Humanalbuminlösung versetzt.

2.3.2.5 Mikroskopie: Zellzählung und Zelldifferenzierung

Nach 10-sekündiger Durchmischung des Zellpellets mittels Reax 2000-Schüttler

wurden 20 μl davon in eine Fuchs-Rosenthal-Kammer gegeben, um die Gesamtzahl

aller Leukozyten zu bestimmen. Die Zählkammer besteht aus 16 Quadraten, die

wiederum in 16 Kleinst-Quadrate unterteilt sind. Alle 16 Quadrate zusammen be-

sitzen ein Gesamtvolumen von 3,2 μl. Enthielt ein Quadrat mehr als 60 Leukozy-

ten, wurden nur 5 Quadrate gezählt, bei noch höheren Zellzahlen nur 4 Quadrate

oder das Zellpellet wurde mit Phosphatpuffer verdünnt. Im Regelfall wurden alle 16

Quadrate ausgezählt. Durch diese Zählung konnte abgeschätzt werden, ob und wie

stark die Zellpelletlösung für die anstehende Zelldifferenzierung weiter verdünnt

20

werden musste und welche Menge davon eingesetzt werden musste. Ein grober

Richtwert, bei dem ausreichend, aber sich nicht überlappende Zellen auf dem Ob-

jektträger sichtbar sind, liegt bei 25000 Zellen, die in einem Volumen von 150 bis

450 μl in den Zentrifugenbecher pipetiert werden sollen:

Leukozytenzahl in 3,2 μl (= 16 Quadrate der Zählkammer) Zellsuspension in μl

bis 150 450

von 150 bis 250 400

von 250 bis 350 300

von 350 bis 450 200

bis 500 150

ab 500 Verdünnung mit Phosphatpuffer

Tabelle 2: Weiterverarbeitung/Abhängigkeit des in die Zytozentrifuge ein-

gesetzten Probenvolumens von dessen Zellgehalt

Das errechnete Volumen der Zellsuspension wurde nach Durchmischung in einen

Zytozentrifugenbecher pipetiert. Dieser wurde dann mit Objektträger und Filter (bei

450 µl zwei Filter) auf ein Zytoclip gespannt und bei 400 Umdrehungen/min 15

Minuten lang zentrifugiert (Cytospin 3-Zytozentrifuge). Nach mindestens zwei-

stündigem Lufttrocknen erfolgte das manuelle Anfärben nach Pappenheim: 3-

minütiges Färbebad in May-Grünwald-Lösung, 5 Sekunden langes Abspülen mit

Leitungswasser, 15-minütiges Färbebad in Giemsa-Konzentrat und anschließendes

Abwaschen unter fließendem Leitungswasser. In trockenem Zustand konnten die

Präparate mit Harz und Deckglas fixiert werden.

Zur Leukozytenbestimmung wurde folgendermaßen vorgegangen: Die Bestimmung

der Zusammensetzung des weißen Zellbildes diente der Berechnung der Absolut-

zahlen der einzelnen Leukozytenspezies. Dabei wurden sie 4 Kategorien zugeord-

net:

• mono-lymphozytäre Zellen

• neutrophile Granulozyten

• basophile Granulozyten

• eosinophile Granulozyten

21

Epithelzellen wurden getrennt erfasst und nicht weiter differenziert. Falls vorhan-

den wurden 200 Zellen ausgezählt. Stimmten die erste und die zweite Hundert-

schaft der Zellen in der Verteilung gut überein, dann war die Differenzierung damit

beendet. Stimmten die ersten beiden Hundertschaften nicht überein, wurden 300

Zellen differenziert. Als identifizierbare Zellen wurden solche herangezogen, die

mindestens anhand der vorhandenen Kernstruktur eine Zuordnung erlaubten - ein

intakter Zytoplasma-Saum konnte fehlen. Waren nach 10 für das Präparat repräsen-

tativen Blickfeldern immer mehr zertrümmerte als zählbare Leukozyten sichtbar,

wurde das Präparat als „nicht differenzierbar“ klassifiziert.

2.3.2.6 Mediatorenbestimmung

Aus den bei -70º C eingefrorenen Überständen wurden durchgehend Albumin,

Harnstoff und ECP bestimmt. Aus Budgetgründen wurde die Myeloperoxidase-

Konzentration (MPO) nur für einen Teil der Messwochen bestimmt.

a) Albumin

Die Albuminbestimmung erfolgte nephelometrisch mit dem Albumin-Reagenzien-

Kit von Beckmann Instruments, Ireland (Best.-Nr. 449740). Bei der Durchführung

werden Humanalbumin-Antikörper in die Probe gegeben. Die Antigen-Antikörper-

Reaktion verursacht eine Zunahmerate der Lichtstreuung, die in ein Signal der ma-

ximalen Reaktionsgeschwindigkeit umgewandelt wird, das der Probenkonzentrati-

on des Albumins proportional ist. Die Lichtstreuung wird mit einem Kalibrator mit-

tels kinetischer Nephelometrie gemessen und kann dann direkt in die Albuminkon-

zentration umgerechnet werden.

b) Harnstoff

Zum quantitativen Nachweis von Harnstoff wurde das von Roche (Schweiz) entwi-

ckelte Copas Mira Plus - System verwendet (Unimate 7, Urea Art.-Nr. 0736864).

Diese Methode beruht auf einer Urease/GLDH-Reaktion, bei der die Abnahme der

NADH-Konzentration bestimmt wird. Dies erfolgt photometrisch durch die Mes-

sung der Absorptionsabnahme bei 340 (bzw. 334 oder 365) nm. Die Abnahme der

NADH-Konzentration ist der Harnstoffkonzentration direkt proportional. Bakteri-

22

enwachstum in der Probe gilt als Störfaktor bei dieser Methode, die der Einschät-

zung der Anreicherung der NAL-Flüssigkeit mit biogenen Stoffen dient.

c) Eosinophiles kationisches Protein

Zur quantitativen Messung von ECP in den Überständen der Nasalen-Lavage-

Flüssigkeit wurde das Pharmacia CAP System FEIA (Fluoroimmunoassay) ver-

wendet.

Folgende Reagenzien sind dazu notwendig:

• ECP-Standards (human) Konzentrationen: 2; 5; 15; 100; 200 μg/l, 0,5 ml

• ECP Probenverdünner, 5 ml

• Anti-ECP-ImmunoCAP (Maus monoklonal)

• Enzym-Anti-ECP (β-Galactosidase, Maus monoklonal), 6,0 ml, Farbcode blau

• Entwickler-Lösung (4-Methylumbelliferyl-β-D-galactoside), 6,0 ml

Testprinzip:

Die Nasale-Lavage-Flüssigkeit und das eventuell darin vorhandene ECP werden in

Kontakt gebracht mit dem Anti-ECP-ImmunoCAP. Das Anti-ECP-ImmunoCAP ist

ein Träger, an dem gegen ECP gerichtete Antikörper kovalent gebunden sind. Es

kommt zu einer Reaktion zwischen ECP und Anti-ECP. Nach einem Waschgang,

der zur Entfernung nichtgebundenen ECPs dient, werden Enzym (β-Galactosidase)-

markierte ECP-Antikörper hinzugefügt.

Sie bilden einen Komplex mit dem an Anti-ECP-ImmunoCAP gebundenen ECP.

Nach Inkubation wird ungebundenes Enzym-Anti-ECP abgewaschen und der ge-

bundene Komplex mit einer Entwicklerlösung inkubiert. Die Entwicklerlösung (4-

Methylumbelliferyl-β-D-galactoside) bewirkt das Sichtbarwerden des Komplexes:

Das Endprodukt der Reaktion zwischen β-Galactosidase und Methylumbelliferyl-β-

D-galactoside ist fluoreszierend. Nachdem die Reaktion unterbrochen wurde, misst

man die Fluoreszenz des Eluats im FluoroCount 96. Die Fluoreszenz verhält sich

direkt proportional zur ECP-Konzentration in der Probenflüssigkeit. Mit Hilfe von

23

Phamas und MasterCAP (Programme zur Informationsverarbeitung im IBM-

Standard) wird die ECP-Konzentration bestimmt.

d) Myelo-Peroxidase

MPO, der Marker für die Neutrophilenaktivität, wurde mit Hilfe des Pharmacia

MPO RIA - Systems quantitativ bestimmt.

Folgende Reagenzien sind dazu nötig:

• MPO-Standards (human): 0 μg/l, 5 ml; 8, 20, 50, 200, 500, 1000 μg/l, je 0,5 ml

• MPO-J 125 60 ng, 45,2 kBl, 3 ml, Farbcode blau

• Anti-MPO (Ratte), 3 ml, Farbcode gelb

• Dekantiersuspension (Anti-Ratten-IgG, Schaf), 110 ml

Testprinzip:

Pharmacia MPO RIA ist ein Doppelantikörper-Radioimmunoassay, das heißt, es

werden zwei Antikörper und radioaktive MPO verwendet. Der Test funktioniert

folgendermaßen: In den Überständen der NAL-Flüssigkeit vorhandene MPO und

eine festgelegte Menge von MPO, die mit J125 markiert ist, werden mit Anti-MPO,

den ersten Antikörpern, in Kontakt gebracht. Die markierte und die unmarkierte

MPO konkurrieren um die Bindungsstellen dieser Antikörper. Diejenige MPO, die

in größeren Mengen vorliegt, verdrängt die konkurrierende MPO von den Bin-

dungsstellen. Nach einer Inkubationszeit von 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 -

25º C) wird die Dekantiersuspension zugegeben, in der sich die zweiten Antikörper

befinden. Es handelt sich hier um Anti-IgG, das heißt, Antikörper, die mit Antikör-

pern reagieren. In diesem Fall reagieren sie mit den als erstes zugegebenen Anti-

MPO. Auf eine Inkubationszeit von ½ Stunde bei Raumtemperatur folgt die 10-

minütige Zentrifugation (1500U/min), die eine Trennung der freien und der unge-

bundenen MPO bewirkt. Die MPO, an der zwei Antikörper (Anti-MPO, Anti-IgG)

gebunden sind, ist schwerer als die freie MPO. Nun wird dekantiert und die Radio-

aktivität im Pellet kann gemessen werden. Sie ist umgekehrt proportional der in der

Probe vorhandenen MPO.

24

2.3.3 Peak-Flow-Messung

Als Maß für die bronchiale Hyperreaktivität (BHR) wird in dieser Arbeit die Peak-

Flow-Variabilität verwendet. Sie ist auch in der SASS-Studie benutzt worden [44].

Die Validität dieses Parameters ist von Frischer et al [17] gezeigt worden.

Zur Messung der Peak-Flow-Variabilität erhielt jedes Kind ein Peak-Flow-Meter

(Mini-Wright Cat.No. 3103001, Clement Clarke International LTD.), ein passendes

Mundstück und ein Peak-Flow-Tagebuch (s. Anhang). Die Messungen erfolgten

zweimal täglich (7 - 9 Uhr, 16 - 18 Uhr) und erstreckten sich über einen Zeitraum

von 7 Tagen.

Der Peak-Flow-Test funktioniert folgendermaßen:

• Der Test wird im Stehen durchgeführt.

• Das Kind holt tief Luft und hält die Luft an.

• Es nimmt das Mundstück in den Mund und umschließt es fest mit den Lippen.

• Das Kind atmet nun so kräftig und so schnell wie möglich durch das Mundstück

aus.

Jeder Test ergibt einen Messwert (l/min), der auf der Skala des Peak-Flow-Meters

abgelesen werden kann.

Zu beachten ist, dass nach jedem Test der Zeiger der Skala auf „0“ zurückgestellt

und unter Aufsicht der Eltern geblasen wird.

Morgens und abends führte das Kind jeweils drei Tests durch, wobei die Eltern von

den drei erhaltenen Messwerten jeweils den höchsten Wert in die Tabelle des Tage-

buchs eintrugen.

Mit den folgenden Fragen lieferte das Tagebuch noch zusätzliche Informationen,

die die Peak-Flow-Messung beeinflussen können:

25

Hat Ihr Kind gestern im Freien gespielt? Ist es dabei gerannt oder hat es getobt?

Hatte Ihr Kind eine der aufgeführten Beschwerden?

• Husten

• Husten und Kurzatmigkeit

• Husten bei Anstrengung

• rote, juckende oder entzündete Augen

• Kopfschmerzen

• Fieber

• Halsschmerzen

• laufende oder verstopfte Nase

• Medikamente

Die Peak-Flow-Tagebücher galten unter folgenden Voraussetzungen als auswert-

bar:

a) 2 Messwerte pro Tag (morgens und abends) und

b) mindestens 5 Tage pro Woche mit jeweils 2 Messwerten.

Die Peak-Flow-Variabilität wurde aufgrund der mittleren Morgen-Abend-

Amplitude bezogen auf den Mittelwert berechnet (Tagesamplitu-

de/Tagesmittelwert/n). Diese als AVAM (average amplitude mean) bezeichnete

Größe errechnet sich nach folgender Formel:

( ) 1002am

amn1AVAM

n

1i ii

ii ×+

−= ∑

=

26

Bemerkung: n: Anzahl kompletter Tage

mi: Morgenwert, i-ter Tag

ai: Abendwert, i-ter Tag

AVAM-Werte < 12 % galten als normale PEF-Variabilität, AVAM-Werte => 12 %

wurden als erhöhte PEF-Variabilität eingestuft.

2.3.4 Lungenfunktionstest

Gerät: MasterScreen Pneumo, Version 4.0 der Firma JAEGER, Würzburg

Durchführung der Messung:

Die Lungenfunktionsmessungen werden bei den Kindern in stehender Position ge-

messen.

Die aufgezeichneten Spirometriekurven werden von einem nicht zum Untersu-

chungsteam gehörenden, erfahrenen Pulmologen auf ihre Verwertbarkeit überprüft,

danach erst werden die Messdaten zur statistischen Auswertung übernommen.

Von den gemessenen Parametern werden die inspiratorische und exspiratorische

Vitalkapazität (VCIN, VCEX), die forcierte Vitalkapazität (FVC), das forcierte exspi-

ratorische 1-Sekunden-Volumen (FEV1), der Peak-Flow (PEF) und das 50 %ige

expiratorische Volumen (MEF50) herangezogen. Die Sollwertgrößen richteten sich

dabei nach den von Zapletal bestimmten Werten [90].

Da ATS-Kriterien [30] in der Pädiatrie nicht durchführbar sind (6 Sekunden Expi-

rationszeit, 2 Sekunden zero - flow) werden folgende Richtlinien beachtet:

27

Als optische Kontrolle der Hüllkurve sollen ein

• umschriebener Peak-Flow,

• ein geradliniger Verlauf des Expirationsschenkels ohne „Zacken“ (z.B. Husten-

stöße) sowie

• kein Abriss der Kurve am Ende der Expiration, sondern asymptotische Annähe-

rung an die x-Achse erkennbar sein.

Als akustische Kontrolle des Atemmanövers sollen

• kein Glottisschluss,

• kein Husten sowie

• keine „Geräusche“ wie Pfeifen oder Keuchen während der Expiration hörbar

sein.

Als Maß für die Reproduzierbarkeit der FVC soll die Abweichung der FVC-Werte

zweier Versuche =< 5 % betragen.

An jedem neuen Untersuchungstag erfolgt eine Eichung des Gerätes vor Beginn der

Messung mittels Eichpumpe sowie die Eingabe der Umgebungsbedingungen Tem-

peratur, Luftfeuchtigkeit und Luftdruck. Die Messung des Luftdruckes erfolgt mit-

tels eines auf die Meereshöhe des Messortes geeichten Barometers.

Vor Beginn der Messung kontrolliert der Untersucher, ob das Kind das Mundstück

vollständig mit dem Mund umschließt. Ebenso ist der richtige Sitz des Mundstü-

ckes zu kontrollieren. Das Kind blickt bei der Untersuchung nicht auf den Monitor,

sondern auf den Untersucher.

Der Ablauf der Lungenfunktionsmessung ist in Abbildung 2 dargestellt. Es werden

Hüllkurven (bis zu drei Atemmanöver pro Kind) angefertigt, bis eine akzeptable

Kurve vorliegt (siehe obige Kriterien). Ist nach mehreren Atemmanövern keine ak-

zeptable Hüllkurve zu erzielen, wird ein erster Hilfsversuch nach 5 - 10 Minuten

durchgeführt. Hat man nun eine akzeptable Hüllkurve, so wird dieser Versuch pro-

tokolliert. In analoger Weise wird nun ein zweiter Versuch durchgeführt.

28

Liegt nach drei Atemmanövern des zweiten Versuches keine akzeptable Hüllkurve

vor, wird die Spirometrie beendet. Mit dem Kind wird ein neuer Termin an einem

anderen Tag vereinbart.

Liegen nun zwei akzeptable Tests vor, wird anhand der Ergebnisse die Reprodu-

zierbarkeit der beiden Tests anhand der FVC überprüft. Liegt die Reproduzierbar-

keit bei =< 5 %, ist die Spirometrie beendet. Ist die Reproduzierbarkeit nicht gege-

ben, wird ein dritter Versuch durchgeführt. Dabei gilt für den dritten Versuch (ana-

log zum zweiten Versuch): Ist nach drei Atemmanövern keine akzeptable Hüllkur-

ve zu erreichen, wird die Spirometrie beendet. Mit dem Kind wird ein neuer Termin

an einem anderen Tag vereinbart. Die Anzahl der missglückten Versuche wird auf

dem Protokoll vermerkt.

Kann eine akzeptable Hüllkurve erzielt werden, werden die Werte dieses Versuchs

unabhängig von der Reproduzierbarkeit gespeichert. Dieses Protokoll dient dazu,

auch Werte von Kindern zu erhalten, die aufgrund einer erhöhten Labilität der A-

temwege nicht in der Lage sind, reproduzierbare Kurven zu blasen („Spirometrie-

asthma“).

Abbildung 2: Ablauf des Lungenfunktions-Tests

29

2.3.5 Haut-Prick-Test

Für die Untersuchung wurden 7 gereinigte, immunochemisch standardisierte Inha-

lations-Allergenextrakte (Fa. ALK, Dänemark) in folgender Reihenfolge verwen-

det: Hundeepithelien, Haselpollen, Warzenbirkepollen, Gräserpollen, Katzenepithe-

lien, Allergene von Dermatophagoides farinae und Dermatophagoides pteronyssi-

nus. An erster Stelle wurde eine Negativ- (0.9 % - NaCl-Lösung) und an letzter

Stelle eine Positivkontrolle (Histaminlösung von 10 mg/ml = 1 %) aufgetragen. Die

Extrakte entstammen alle der gleichen Charge und entsprechen 10 HEP (Histamin

Equivalent Potency).

Im Abstand von mindestens 2 cm wurden die Allergentropfen auf die Unterarm-

beugeseite aufgetragen. Mit einer sterilen Lanzette (ALK-Lancet, Firma Scherax)

wurde senkrecht durch den Tropfen in die Haut geprickt und damit das Allergen in

die oberste Epidermisschicht eingebracht. Zwischen jedem Prickvorgang wurde die

Lanzette sorgfältig abgewischt und die Tropfen am Ende einzeln mit einem Tupfer

entfernt. Nach 15 Minuten wurde der Prick-Test mit einem durchsichtigen Lineal

abgelesen. Dabei wurden der größte Durchmesser einer Quaddel und dessen Senk-

rechte in Millimetern gemessen. Quaddeln mit einem Durchmesser unter 2 mm

wurden als möglicherweise unspezifische Hautreaktion nicht gewertet. Außerdem

war für eine Sensibilisierungseinstufung eine Ratio von > 0.5 erforderlich (Verhält-

nis der Quaddeldiameter des Allergens zu dem Quaddeldiameter auf Histamin).

Unregelmäßigkeiten bei der Durchführung wurden auf dem Protokoll (s. Anhang)

vermerkt.

2.3.6 Pollen- und Luftschadstoffmessung

a) Pollenmessung:

Während der gesamten Untersuchungszeit wurden mittels Burkhard-Fallen die ak-

tuellen Pollenkonzentrationen gemessen. Die Daten für Villingen stammten von der

Lungenfunktionsabteilung der Albert-Schweizer-Klinik (Pollenfalle Königsfeld,

780 m über NN, 15 m über Grund, 9 km Luftlinie von Villingen entfernt), die Da-

ten für Freudenstadt von einem vom Kurmittelhaus Freudenstadt beauftragten pri-

30

vaten Haushalt (728 m über NN, 35 m über Grund, Freudenstadt). Es wurde die ho-

rizontale Auswertungsmethode mit einem Luft-Ansaug-Volumen von 10 l/min, ei-

ner 14 mm breiten und 48 mm langen Staubspur verwendet. Es wurde die Anzahl

der Pollenkörner/m³ Luft bestimmt.

b) Schadstoffmessung:

Sämtliche Immissionsmessdaten, die in dieser Studie Verwendung fanden, wurden

von der Gesellschaft für Umweltmessungen und Umwelterhebungen, Karlsruhe

(UMEG) erhoben. Das von der UMEG GmbH betriebene Immissionsmessnetz Ba-

den-Württemberg dient der Dauerüberwachung von Verdichtungsräumen und um-

fasst 60 automatische Vielkomponenten-Messstationen.

Die Messstation in Villingen ist in südlicher Richtung 1.3 km von der Klosterring-

schule entfernt. In Freudenstadt-Wittlensweiler beträgt die Entfernung 2,9 km west-

licher Richtung.

Sämtliche Messstationen unterliegen einem engmaschigen Kontrollsystem:

• Informationen über den Gerätezustand sowie Messwerte der verschiedenen

Messplätze werden alle 18 Sekunden erfasst und anschließend einer Plausibili-

tätskontrolle unterzogen.

• Im Regelbetrieb werden alle Messgeräte im Abstand von 25 Stunden einer Ana-

lysenfunktionskontrolle unterzogen (mit hochreinem Gas, bzw. definiertem

Prüfgas). Dies erfolgt ebenso nach jeder Grenzwertüberschreitung.

c) Ozon:

Die Messung von Ozon erfolgt nach dem UV-Absorptionsverfahren. Die Proben-

luft wird abwechselnd direkt oder über einen Aktivkohlefilter, der Ozon vollständig

absorbiert, durch eine Messkammer gesaugt, die von ultraviolettem Licht durch-

strahlt wird. Die in der ungefilterten Probenluft vorhandenen Ozon-Moleküle ab-

sorbieren die UV-Strahlung in charakteristischer Weise, während diese Absorption

bei der gefilterten Probenluft fehlt. Diese unterschiedliche Absorption wird von ei-

31

nem UV-Empfänger erfasst. Das resultierende Differenzsignal ist dann ein direktes

Maß für die Ozonkonzentration.

d) Schwefeldioxid:

Die Messung von Schwefeldioxid erfolgt nach dem UV-Fluoreszenzverfahren. Die

Probenluft wird in einer Messkammer mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Dadurch

werden die S02-Moleküle angeregt und emittieren ein charakteristisches Fluores-

zenzspektrum. Die Fluoreszenz wird von einem Photomultiplier erfasst, verstärkt

und als Messsignal angezeigt.

e) Stickoxide:

Zur Messung der Stickoxidkonzentrationen wird das Prinzip der Chemiluminiszenz

verwandt, das heißt, die bei der chemischen Reaktion auftretende Emission von

Licht mit charakteristischen Wellenlängen. Eine solche Emission findet bei der O-

xidation von Stickstoffmonoxid zu Stickstoffdioxid statt. Diese Oxidation lässt sich

durch Zugabe von Ozon, das von einem eingebauten Generator erzeugt wird, errei-

chen. Die auftretende Lichtintensität, die photoelektrisch mit einem Photomultiplier

gemessen wird, ist ein Maß für die NO-Konzentration in der Probenluft. Heizt man

alternativ die Probenluft vor der Messung kräftig auf, so wird das in der Probenluft

neben NO vorhandene NO2 zu NO reduziert. In die Chemiluminiszenzintensität

geht dann auch der Gehalt von NO2 in der Probenluft ein. Durch Differenzbildung

der beiden Messungen lässt sich die NO2-Konzentration errechnen.

f) Schwebstaub:

Die Probenluft wird durch einen Filter gesaugt, auf dem der Schwebestaub abge-

schieden wird. In regelmäßigen Zeitabständen findet ein automatischer Filterwech-

sel statt, bei dem der staubbeladene Filter in einem Magazin abgelegt wird. Die

Auswertung erfolgt dann später im Labor. Die Staubkonzentration in der Luft ergibt

sich durch Wiegen der Filter, die chemische Zusammensetzung des Staubs durch

chemische oder physikalische Analyseverfahren.

32

2.4 Auswertung

2.4.1 Codierung und Dateneingabe

Um Interpretations- und Eingabefehler zu minimieren, erfolgte vor der Dateneinga-

be eine Codierung der Daten. Danach wurden alle Daten von zwei Personen (dop-

pelt) eingegeben und verglichen. Eine Korrektur wurde von einer dritten Person an-

hand der Originaldaten vorgenommen.

2.4.2 Auswertungsverfahren

Für die statistischen Berechnungen wurde das Statistical Analysis System (SAS)

eingesetzt.

Die Gruppenvergleiche wurden mit Hilfe des Wilcoxon-2-Stichproben-

Testverfahrens durchgeführt. Als signifikant wurden Zusammenhänge mit einem P-

Wert p < 0,05 angesehen.

Weiterhin wurde die multiple logistische Regression verwendet.

Der Rangkorrelationskoeffizient von Spearman diente zur Überprüfung von Zu-

sammenhängen bei stetigen Merkmalen. Zusammenhänge in Vierfeldertafeln wur-

den mit Fishers exaktem Test (zweiseitig) untersucht.

33

3 ERGEBNISSE

3.1 Teilnahme

3.1.1 Teilnahme insgesamt

Von den insgesamt 201 in Villingen und Freudenstadt ausgegebenen Fragebögen

wurden 181 ausgefüllt und unterschrieben zurückgegeben. Die 20 Kinder, deren

Fragebögen nicht abgegeben wurden, konnten nicht näher nach speziellen Merkma-

len untersucht werden. Das Drop-out-Kollektiv bestand aus 11 Kindern, sodass bei

der Gesamtstudie 170 Kinder teilnahmen. In Freudenstadt waren es 73, in Villingen

97 Kinder.

An der NAL nahmen 170 Kinder teil, an den PEF-Messungen 162 Kinder (Drop-

out-Kollektiv von 8 Kindern).

In Tabelle 3 ist die Beteiligung an den verschiedenen Untersuchungen im Überblick

zu sehen.

Insgesamt Freudenstadt Villingen

n % n % n %

Angesprochene Elternpaare = ausgegebene Fragebögen 201 100 82 100 119 100

Fragebogen-Rücklauf 181 90,0 76 92,7 105 88,2

An Gesamtstudie teilnehmende Kinder 170 84,6 73 89 97 81,5

An NAL teilnehmende Kinder 170 84,6 73 89 97 81,5

An PEF-Messungen teilnehmende Kinder 162 80,6 72 87,8 90 75,6

Tabelle 3: Rücklauf der Fragebögen und Beteiligung an der Gesamtuntersu-

chung, an der NAL und an den PEF-Messungen

34

3.1.2 Teilnahme an der Nasalen Lavage und Verwertbarkeit

Die Kinder tolerierten die Untersuchung gut und ohne Nebenwirkungen. An den elf

NAL-Durchgängen (von den 14 NAL-Durchgängen wurden die Wochen A und B

und die Wochen D, E, F zusammengefasst) nahmen im Durchschnitt jeweils 160

(94,1 %) der 170 Probanden teil.

Durchschnittlich lag der Anteil der erfolgreichen Lavagen im Sinne einer ausrei-

chenden Recovery bei 94,2 %, in diesen Proben konnte die Leukozytenkonzentrati-

on bestimmt werden. Für 89,4 % aller Kinder lagen mindestens acht Leukozyten-

zählungen vor.

Bei 93,6 % aller Proben wurden die Entzündungsmediatoren ECP, Harnstoff und

Albumin bestimmt, wobei für 87,6 % der Kinder mindestens acht der möglichen elf

Mediatorenbestimmungen durchgeführt werden konnten. Die MPO-Konzentration

wurde nur in den Wochen A, C, G und H gemessen.

Präparate zur Leukozyten-Differenzierung wurden in den Wochen O und R nicht,

in der Woche I nur bei einer Teilpopulation angefertigt. In den verbleibenden neun

NAL-Durchgängen wurden bei 70,4 % der Proben Präparate zur Leukozyten-

Differenzierung angefertigt, von denen 68,8 % ausreichend Zellmaterial für die

Leukozyten-Differenzierung enthielten. Damit existierten für nur 45,9 % aller Kin-

der fünf oder mehr Leukozyten-Differenzierungen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es eine gleichmäßig vollständige Er-

hebungsphase gab mit durchweg hoher Verwertbarkeit der Proben. So konnten

durchschnittlich in 94,2 % der NAL die Leukozytenzählung durchgeführt, bei 93,6

% die Mediatoren bestimmt und bei 70,4 % ein Präparat angefertigt werden. Nur

das Ergebnis der Präparatdifferenzierung war mit 48,4 % der NAL lückenhaft.

35

Abbildung 3: Teilnahme an der NAL und Verwertbarkeit der Proben

3.1.3 Teilnahme an den PEF-Messungen und Verwertbarkeit

Insgesamt nahmen 162 Kinder an den einwöchigen Peak-Flow-Messungen teil. Die

ausgefüllten Peak-Flow-Tagebücher galten unter den folgenden Voraussetzungen

als auswertbar:

• 2 Messwerte pro Tag (morgens und abends) und

• mindestens 5 Tage pro Woche mit jeweils 2 Messwerten sollten verfügbar sein.

3.1.3.1 Anzahl der verwertbaren PEF-Wochen

In Tabelle 4 ist der Anteil der Kinder zu sehen, die 0 - 4 verwertbare PEF-

Durchgänge (in den Wochen G, I, L, O, siehe Abbildung 1) erreichten. Es ist zu er-

kennen, dass der höchste Prozentsatz (27,8 %) bei 3 verwertbaren PEF-

Durchgängen liegt.

Die Anzahl der Kinder, die mindestens einen verwertbaren PEF-Durchgang erreich-

ten, beträgt 140 (86,4 %). Im Folgenden werden diese 140 Kinder als PEF-Kinder

bezeichnet.

36

Anzahl der Wochen Teilnahme absolut Teilnahme in % Teilnahme gesamt

0 22 13,6

1 29 17,9

2 35 21,6

3 45 27,8

4 31 19,1

162

Tabelle 4: Anzahl der Kinder mit 0 - 4 auswertbaren PEF-Wochen

3.1.3.2 Ausländeranteil und Ortszugehörigkeit

Der durchschnittliche Ausländeranteil bei den PEF-Untersuchungen in den Wochen

G, I, L, O lag bei 25 (19,2 %) Kindern. Die durchschnittliche Beteiligung in Freu-

denstadt lag bei 41(32,1 %), in Villingen bei 48 (37,1 %) Kindern.

In den folgenden Abbildungen 4 und 5 sind der Ausländeranteil und die Ortszuge-

hörigkeit in der Gruppe der PEF-Kinder pro Woche zu sehen.

In der Gruppe der Nichtsensibilisierten (Gruppe 1, siehe 3.3.2) waren es durch-

schnittlich 15 (21,9 %) Ausländer, 22 (29,4 %) Freudenstädter und 29 (38,3 %) Vil-

linger. Dies ist aus den Abbildungen 6 und 7 erkennbar.

Die Prozentangaben beziehen sich jeweils auf alle Kinder, die in der jeweiligen

Woche teilnahmen.

Es sind keine signifikanten Unterschiede bei der Beteiligung an den PEF-

Messungen zwischen Ausländern / Deutschen und Freudenstädter- / Villinger-

Kindern zu erkennen.

37

Abbildung 4: Ausländeranteil bei den PEF-Kindern pro Untersuchungswoche

Abbildung 5: Ortszugehörigkeit der PEF-Kinder pro Untersuchungswoche

38

Abbildung 6: Ausländeranteil bei den Kindern der Gruppe 1 pro Untersu-

chungswoche

Abbildung 7: Ortszugehörigkeit der Kinder der Gruppe 1 pro Untersuchungs-

woche

39

3.1.4 Teilnahme an der NAL und an den PEF-Messungen pro Untersu-

chungswoche

Tabelle 5 zeigt pro Untersuchungswoche (G, I, L, O) den absoluten und prozentua-

len Anteil der Kinder, die auswertbare NAL-Daten und PEF-Messungen produzier-

ten.

An der NAL nahmen in den Wochen G, I, L, O durchschnittlich 142 (83,5 %) Kin-

der teil. Das Maximum der Beteiligung lag mit 163 (95,9 %) Kindern in der Woche

I, das Minimum mit 119 (70,0 %) Kindern in der Woche O.

Bei den PEF-Messungen waren es im Durchschnitt 90 (64,3 %) Kinder. Die höchs-

te Quote lag in der Woche G mit 112 Kindern (80,0 %), die niedrigste in der Woche

L mit 69 Kindern (49,3 %).

Bei den 140 PEF-Kindern lag durchschnittlich in 54,3 % (76 Kinder) auch das Er-

gebnis einer NAL vor. In der Woche G lag die Beteiligung an beiden Untersuchun-

gen mit 105 (75,0 %) Kindern am höchsten, in der Woche L mit 51 (36,4 %) Kin-

dern am niedrigsten.

Die Prozentangaben in folgender Tabelle beziehen sich bei den Kindern mit NAL

auf die Gesamtheit der 170 NAL-Kinder, bei den Kindern mit PEF und mit

NAL+PEF auf die Gesamtheit der 140 PEF-Kinder.

Kinder mit NAL Kinder mit PEF Kinder mit NAL+PEF

absolut % absolut % absolut %

Woche G 160 94,1 112 80 105 75

Woche I 163 95,9 80 57,1 78 55,7

Woche L 126 74,1 69 49,3 51 36,4

Woche O 119 70 97 69,3 68 48,6

Tabelle 5: Teilnahme an der NAL und an den PEF-Messungen pro Untersu-

chungswoche

40

3.2 Populationsbeschreibung

3.2.1 Gesamtstudien-Population

Die „Studienpopulation zu Beginn“ umfasst alle Kinder, deren Eltern die Fragebö-

gen ausgefüllt zurückgegeben haben. Wenn die Eltern eine Einverständniserklärung

zur Teilnahme an der gesamten Studie unterschrieben hatten, wurden ihre Kinder in

die „Analysierte Population“ aufgenommen. Die nicht teilnehmenden Kinder bilden

das „Drop-Out-Kollektiv“. Die Teilnahmeproportion lag mit 94,4 % sehr hoch. Da-

durch war das Drop-Out-Kollektiv zu klein, um die Unterschiede zu den teilneh-

menden Kindern der „Analysierten Population“ statistisch zu untersuchen. Über-

sichtsmäßig zeigt sich eine gute Übereinstimmung in der Verteilung der wichtigsten

Merkmale. Alle Daten stammen aus dem Elternfragebogen (siehe Anhang).

41

Tabelle 6 zeigt die Merkmale der Gesamtstudienpopulation.

Studienpopulation zu Beginn Drop-Out-Kollektiv

n % n %

Anzahl 181 11 6,1

Weibliches Geschlecht 91 50,6 4 36,4

Alter und Streuung 9,11 J. (295 d) 9,46 J. (260 d)

Ausländeranteil 59 32,6 4 36,4

Spastische Bronchitis 14 7,7 1 9,09

Asthma bronchiale 9 5,0 1 9,09

Heuschnupfen 21 11,6 0 ------

Niesanfälle ohne Erkältung 30 17,1 2 18,2

Juckende, tränende Augen 23 13,1 0 ------

Nasennebenhöhlenentzündung 18 10,2 0 ------

Ekzem 30 16,8 0 ------

Passivrauchen 87 48,6 3 27,3

Keine Zentralheizung 53 32,5 4 36,4

Sozialstatus: Kein Abschluss 8 4,8 0 -----

Hauptschulabschluss 48 29,1 5 50,0

Mittlere Reife / Realschule 57 34,5 2 20,0

Abitur 52 31,5 3 30,0

Tabelle 6: Populationsbeschreibung der Kinder der Gesamtstudie

Das Alter wurde für den Stichtag 1. April 1994 errechnet. Passivrauchen wurde ab

einer Zigarette pro Tag im Haushalt gewertet. Die Information „Positiver HPT“ (in

Tabelle 7) entstammt dem Prick-Protokoll. Beim Sozialstatus geht der jeweils hö-

here Bildungsabschluss der Eltern ein. Die erfragten Beschwerdeprävalenzen bezo-

gen sich alle auf den Zeitraum von 12 Monaten vor dem Beobachtungszeitraum.

42

Die Populationen der Studienorte Freudenstadt und Villingen unterschieden sich

hinsichtlich einiger Kriterien. Es zeigen sich deutlich höhere Prävalenzen für Freu-

denstadt (siehe Tab.7).

Villingen Freudenstadt

n % n %

Anzahl 97 73

weibliches Geschlecht 41 42,3 46 63,0

Alter und Streuung 9,14 J. (301 d) 9,02 J. (288 d)


spastische Bronchitis 6 6,2 7 9,6


Heuschnupfen 9 9,3 12 16,4


juckende, tränende Augen 9 9,0 14 18,4

Nasennebenhöhlenentzündung 7 6,7 11 15,3

Ekzem 15 15,8 15 20.5

positiver HPT 16 17,4 21 28,8


keine Zentralheizung 36 40,9 13 20,0

Sozialstatus: Kein Abschluss 8 8,9 0 0



Abitur 26 28,9 23 35,4

Tabelle 7: Populationsbeschreibung der „Analysierten Population“ nach

Ortszugehörigkeit

43

3.2.2 Gegenüberstellung der „Analysierten Population“ und der PEF-

Kinder

In Tabelle 8 wird die „Analysierte Population“ den PEF-Kindern gegenübergestellt.

Als Auffälligkeit bei den nicht teilnehmenden Kindern ist ein erhöhter Anteil an

Jungen und Ausländern zu verzeichnen. Sprachbarrieren und mangelnde Unterstüt-

zung durch die Eltern sind bei letzteren als möglicher Grund anzunehmen. Eine ü-

berdurchschnittliche Teilnahme fällt bei Kindern mit Heuschnupfen, positivem

Haut-Prick-Test, häufigen Nasennebenhöhlenentzündung und Ekzem auf. Dies be-

ruht höchstwahrscheinlich auf dem erhöhten elterlichen Interesse im Rahmen der

Studie mehr über die Ursachen der Krankheiten bzw. Symptome zu erfahren.

Bei den PEF-Kindern ist keine signifikante Änderung folgender Parameter im Ver-

gleich zur Ausgangspopulation aufgetreten:

• Ausländer / Deutsche

• Freudenstadt / Villingen

• Geschlecht

• Rauchen (im Elternhaus)

• Pollenallergie und Sensibilisierung (siehe Gruppeneinteilung in Gruppe 1, 2, 3)

Somit werden diese Parameter hier nicht weiter beachtet.

44

Analysierte Population PEF-Kinder

n % n %

Anzahl 170 140

Weibliches Geschlecht 87 51,2 77 55

Alter und Streuung 9,09 J. (295 d) 9,05 J. (296d)


Spastische Bronchitis 13 7,6 8 5,7


Heuschnupfen 21 12,4 21 15,0


Juckende, tränende Augen 23 13,1 22 15,9

Nasennebenhöhlenentzündung 18 10,2 17 12,6

Ekzem 30 17,9 26 18,8

Positiver HPT 37 22,4 36 26,1


Keine Zentralheizung 49 32,0 37 29,6

Sozialstatus: Kein Abschluss 8 5,2 6 4,7



Abitur 49 31,6 40 31,3

Tabelle 8: Gegenüberstellung der „Analysierten Population“ und der 140

PEF-Kinder

45

3.3 Haut-Prick-Test

3.3.1 Sensibilisierung

Bei 22,4 % aller getesteten Kinder wurde eine sichere Sensibilisierung auf mindes-

tens ein Allergen nachgewiesen. In Villingen wurden 17,4 % und in Freudenstadt

28,8 % der Probanden als sensibilisiert eingestuft. Die Sensibilisierungsprävalenz

für deutsche Kinder lag bei 27,4 %, im Gegensatz zu 11,5 % bei ausländischen

Kindern. Bei der Betrachtung der Einzelallergene trat bei den deutschen Kindern

eine Sensibilisierungsprävalenz für Gräserpollen von 21,2 % gegenüber 3,9 %

(p=0,005) bei ausländischen Kindern auf.

In einem vorläufigen Modell bezüglich der Sensibilisierungsprävalenz wurden mit

Hilfe der multiplen logistischen Regression Odds-Ratios für die Parameter „Wohn-

ort Freudenstadt“ von 1,42 (95 % Confidenz-Intervall 0,6-3,3), für „deutsche Nati-

onalität“ von 2,87 (95 % CI 0,9-9,4) und für „elterliche Atopie“ von 1,92 (95 % CI

0,9-4,3) errechnet. Diese Werte zeigen, dass, korrigiert für weitere bivariat darstell-

bare Risikofaktoren, ein signifikanter Zusammenhang jeweils nicht besteht.

Abbildung 8: Prävalenz der Sensibilisierung: Ortsvergleich

46

3.3.2 Gruppeneinteilung

Insgesamt wurde der Haut-Prick-Test an 165 Kindern durchgeführt. Um klare Aus-

sagen treffen zu können, ließen sie sich in drei für diese Arbeit wesentliche Grup-

pen einteilen:

n PEF-

Kinder Definition

Insgesamt 165 140

Gruppe 1 (Nichtallergiker) 95 78

Kinder mit negativer Hauttestreaktion und keine allergischen Symptome in

der Anamnese

Gruppe 2 (Atopiker) 11 11

Kinder mit positiver Hauttestreaktion gegenüber Pollen und keine allergi-schen Symptome in der Anamnese

Gruppe 3 (Allergiker) 17 16

Kinder mit positiver Hauttestreaktion und bekannte allergische Symptome

in der Anamnese

Tabelle 9: Gruppendefinition

Zur Gruppe 2 und 3 zählten nur Kinder mit Gräser- oder Baumpollenallergien.

Kinder mit anderen Sensibilisierungen wurden nicht eigens eingeteilt.

3.4 Nasale Entzündung

3.4.1 Verlauf der NAL-Parameter Leukozytenzahl und ECP-

Konzentration bei Kindern der Gruppe 1 während des Untersu-

chungsjahres 1994

In den Abbildungen 9 und 10 ist der Verlauf der Leukozytenzahlen und der ECP-

Konzentrationen in der NAL der nichtsensibilisierten Kinder (Gruppe 1) zu sehen.

Es ist in der Woche G ein deutlicher Anstieg sowohl der Leukozytenzahl als auch

der ECP-Konzentration erkennbar. Danach folgt eine Plateauphase.

47

Nach einem signifikanten Höhepunkt der ECP-Konzentration in der Woche G, der

Woche mit dem ersten Ozonanstieg, treten keine signifikanten Änderungen des

Medians mehr auf. Nur die Betrachtung des Mittelwerts lässt auf ein Entzündungs-

geschehen bei einigen Kindern im späteren Verlauf schließen.

Auf die Ursachen der erhöhten Konzentrationen wird im Kapitel 3.6 (Einflussgrö-

ßen) näher eingegangen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es während der Woche G zu einer Inflam-

mation der nasalen Schleimhaut gekommen ist, die sich jedoch während der nach-

folgenden Wochen nicht mehr verstärkt hat, sondern anhand der Aussage der NAL-

Parameter für die meisten der nichtsensibilisierten Kinder auf gleichem Niveau

geblieben ist. Diese zeitliche Abfolge der Messwerte legt eine Adaptation bezüglich

der sommerlichen Außenluft-Ozon-Werte nahe. Das bedeutet wiederum für diese

Studie, dass jede Untersuchungswoche für sich analysiert werden muss, da von un-

terschiedlichen anatomischen und funktionellen Gegebenheiten in den einzelnen

Wochen ausgegangen werden muss und der absolute Ozon-Belastungswert nicht

einfach als proportionaler Risikofaktor einberechnet werden kann.

Abbildung 9: Veränderungen der Leukozytenzahl in der NAL bei Kindern der

Gruppe 1

48

Abbildung 10: Veränderungen der ECP-Konzentration in der NAL bei Kindern

der Gruppe 1

Bemerkung: Die Kästen stellen das Intervall zwischen der 25. und der 75. Per-

zentile dar. Die vertikalen Striche repräsentieren die Extreme (5.

und 95. Perzentile), der Median ist mit einem horizontalen Strich

gekennzeichnet. Das Symbol * bedeutet Mittelwert.

3.4.2 Verlauf der NAL-Parameter Leukozytenzahl und ECP während der

Peak-Flow-Wochen G, I, L, O

Zur Verdeutlichung werden die Leukozytenzahlen und ECP-Konzentrationen wäh-

rend der Peak-Flow-Wochen G, I, L, O gesondert dargestellt.

Abbildung 11 und 12 beziehen sich nur auf Werte der PEF-Kinder (n = 140).

Sowohl bei den Leukozytenzahlen als auch bei den ECP-Werten ist zwischen der

Woche G und der Woche I ein deutlicher Abfall der 75. und der 25. Perzentile und

des Medians zu erkennen. In den Wochen I, L, O hingegen ist keine große Verän-

derung mehr sichtbar, die Werte bleiben auf dem gleichen Niveau.

Somit lässt sich obige Aussage auch für die Peak-Flow-Kinder wiederholen, dass es

während der Woche G zu einem nasalen Inflammationsgeschehen gekommen ist

und während der folgenden Wochen I, L, O kein weiteres Ansteigen der Entzün-

dungsparameter beobachtet werden kann.

49

Untersuchungswoche Abbildung 11: Verlauf der Leukozytenzahl in den Wochen G, I, L und O für alle

PEF-Kinder (n= 140)

Untersuchungswoche Abbildung 12: Verlauf der ECP-Konzentration in den Wochen G, I, L und O für

alle PEF-Kinder (n= 140)

50

Bemerkung: Die Kästen stellen das Intervall zwischen der 25. und 75. Perzen-

tile dar. Die vertikalen Striche repräsentieren die Extreme (5. und

95. Perzentile), der Median ist mit einem horizontalen Strich ge-

kennzeichnet. Das Symbol * bedeutet Mittelwert.

3.5 Peak-Flow-Variabilität

3.5.1 Vergleich zwischen Lungenfunktionswerten und Werten aus den

PEF-Messungen

Um zu untersuchen, ob eine Korrelation zwischen Peak-Flow-Messungen und Lun-

genfunktionswerten besteht, wurden jeweils die Parameter Peak-Flow und AVAM

(aus den Peak-Flow-Messungen) mit dem Parameter Peak-Flow* (aus der LUFU)

in Beziehung gesetzt. Da die beiden Messungen nicht immer parallel liefen, wurden

folgende Messungen verglichen:

LUFU PEF-Messung zeitlicher Abstand (Median)

I. Woche D, E, F Woche G 14 Tage

II. Woche L, M Woche L 0 Tage

III. Woche O, P Woche O 1 Tag

Tabelle 10: Zeitliche Beziehung und Mediane des zeitlichen Abstands zwi-

schen LUFU und PEF-Messungen

In der Woche I erfolgte keine Lungenfunktionsmessung, deshalb bleibt die PEF-

Messung der Woche I unberücksichtigt.

Im Untersuchungsdurchgang I besteht ein großer zeitlicher Abstand zwischen LU-

FU und PEF-Messungen, während im II. und III. Durchgang die Untersuchungen

relativ parallel liefen.

Die Gefahr von Störungen der Korrelation zwischen LUFU und PEF-Messungen

durch Einflussfaktoren ist somit hauptsächlich im Durchgang I gegeben.

51

Wie aus Tabelle 11 ersichtlich ergeben sich folgende Korrelationen:

I. (Woche G) II. (Woche L) III. (Woche O)

Spearman-Koeffizient p Spearman-

Koeffizient p Spearman-Koeffizient p

Korrelation PEF* -PEFMEAN 0,768 0,0001 0,731 0.0001 0,677 0,0001

Korrelation PEF* -AVAM -0,231 0,020 -0,192 0,117 -0,053 0,603

Tabelle 11: Korrelation zwischen LUFU und PEF-Messung

Bemerkung: PEF*: Peak-Flow aus der LUFU

PEFMEAN: Mittelwert von mindestens 10 Peak-Flow-Werten

der PEF-Messungen (mindestens 5 auswertbare

Tage)

AVAM: AVAM aus PEF-Messungen

Die durchschnittliche Korrelation (PEF* - PEFMEAN) der drei Untersuchungs-

durchgänge I, II, III beträgt 0,725 (Spearman RK) und 0,0001 (p). Die negative

Korrelation zwischen PEF* und AVAM ist logisch (je größer der PEF-Wert, desto

kleiner der AVAM-Wert). -0,159 (Spearman RK) und 0,247 (p) sind die durch-

schnittlichen Werte der Korrelation zwischen PEF* und AVAM.

52

3.5.2 AVAM-Häufigkeitsverteilung pro Untersuchungswoche

Untersuchungswoche Abbildung 13: Darstellung der Peak-Flow-Variabilität pro Untersuchungswoche

Bemerkung: Die Kästen stellen das Intervall zwischen der 25. und 75. Perzen-

tile dar. Die vertikalen Striche repräsentieren die Extreme (5. und

95. Perzentile), der Median ist mit einem horizontalen Strich ge-

kennzeichnet. Das Symbol * bedeutet Mittelwert.

Die wochenweise Darstellung der AVAM-Häufigkeitsverteilung in Form von Box-

plots lässt erkennen, dass sich die AVAM-Werte während der Wochen G, I, L, O

zwischen dem 1. und 3. Quartil im Normbereich (AVAM < 12 %) befinden. Die

AVAM-Mediane der Wochen G, I, L und O befinden sich annähernd auf dem glei-

chen Niveau (siehe Tabelle 12).

[%]

53

Die Ausreißer mit eingeschlossen, erstreckt sich der Bereich zwischen AVAM-

Minimum und AVAM-Maximum in den jeweiligen Wochen über folgende Werte:

Woche G Woche I Woche L Woche O

AVAM: Bereich [Min-Max] in % [1,17-24,34] [1,15-21,03] [0-22,72] [0,71-49,91]

AVAM: Median in % 6,43 6,51 5,39 6,02

Tabelle 12: Minimum, Maximum und Median der AVAM-Werte in den Wo-

chen G, I, L, O

Insgesamt gesehen erstreckt sich der Bereich der AVAM-Werte von

[0 % - 49,91 %].

Abgesehen von den Ausreißern, die im Kapitel „Einzelbeobachtungen“ gesondert

dargestellt werden, ergibt sich somit, dass mittels Boxplot-Darstellung keine we-

sentlichen Unterschiede der AVAM-Werte in den Wochen G, I, L und O zu erken-

nen sind.

3.5.3 Erhöhte AVAM-Werte pro Woche: alle Kinder

In Tabelle 13 ist die Anzahl der Kinder zu sehen, die normale (AVAM < 12 %) o-

der erhöhte (AVAM ≥ 12 %) AVAM-Werte während der Woche G, I, L, O hatten.

Bei Betrachtung der verschiedenen Gruppen wird deutlich, dass die Zahl der Kinder

der Gruppe 2/3, die erhöhte AVAM-Werte hatten, zu klein ist, um aussagekräftige

statistische Berechnungen anstellen zu können.

Auf die Kinder der Gruppe 1 wird im Folgenden eingegangen.

54

GRUPPE 1 GRUPPE 2/3

Woche G I L O G I L O

n 54 39 38 49 21 12 8 15 AVAM: normal % 85,7 86,7 95,0 89,1 95,5 92,3 80,0 75,0

n 9 6 2 6 1 1 2 5 AVAM: erhöht % 14,3 13,3 5,0 10,9 4,5 7,7 20,0 25,0

Tabelle 13: Normale / erhöhte AVAM-Werte pro Woche für nichtsensibili-

sierte Kinder (Gruppe 1) und atopische / allergische Kinder

(Gruppe 2/3)

3.5.4 Erhöhte AVAM-Werte: Nichtsensibilisierte Kinder (Gruppe 1)

Um die Pollensensibilisierung und -allergie als besonderen Störfaktor auszuschlie-

ßen, wurden in der folgenden Analyse nur noch Kinder der Gruppe 1 betrachtet.

Wie aus Tabelle 14 zu sehen ist, sind es insgesamt 20,5 % der Kinder der Gruppe 1,

die eine erhöhte Peak-Flow-Variabilität zeigten. Davon hatten 11,5 % einmal und

9,0 % zweimal während der vier Untersuchungswochen einen erhöhten AVAM-

Wert.

n %

AVAM nie => 12 % 62 79,5

AVAM 1x => 12 % 9 11,5

AVAM 2x => 12 % 7 9,0

Tabelle 14: Häufigkeit der nichtsensibilisierten Kinder (Gruppe 1), die min-

destens einmal einen erhöhten AVAM-Wert hatten

(AVAM => 12 %)

55

3.5.5 Beschreibung der Kinder mit erhöhten AVAM-Werten

Nach genauerer Untersuchung der bronchial reagiblen Kinder stellte sich folgendes

heraus: Ekzem als Atopie-Marker, anamnestisches Asthma und Sinusitis spielten

bei den 16 Kindern, die mindestens einmal einen erhöhten AVAM-Wert hatten,

keine Rolle. Bei der Variable „Sozialstatus“ ist eine Tendenz zu niedrigem Sozial-

status erkennbar, die jedoch statistisch nicht signifikant ist. 24,14 % der Kinder, de-

ren Eltern ohne Abschluss oder mit Hauptschulabschluss die Schule beendeten,

sind bronchial reagible Kinder. Im Gegensatz dazu sind es nur 12,73 % Kinder in

den Familien, in denen die Eltern die Schule mit mittlerer Reife oder Abitur ab-

schlossen. Mittels Fishers exaktem Test ergab sich jedoch keine Korrelation (p =

0,223). Auch bei der Variable „zurückgelegter Schulweg“ ist eine Tendenz zu er-

kennen: 19,18 % der Kinder, die zu Fuß oder mit dem Fahrrad in die Schule kamen,

sind bronchial reagibel, während es bei den Kindern, die mit dem Auto oder dem

Bus in die Schule gebracht wurden, nur 9,52 % sind. Allerdings ist wiederum kein

signifikanter Zusammenhang mittels Fishers exaktem Test zu erkennen (p = 0,51).

Auf den Einfluss von Passivrauchen wird in Kapitel 3.6.6 gesondert eingegangen.

3.5.6 Wochenweise Betrachtung der nichtsensibilisierten Kinder (Gruppe

1) mit erhöhten AVAM-Werten

Woche G I L O

n 9 6 2 6 AVAM erhöht % 14,3 13,3 5,0 10,9

Tabelle 15: Häufigkeit der nichtsensibilisierten Kinder (Gruppe 1) mit erhöh-

ten AVAM-Werten je Untersuchungswoche

Aus der Tabelle 15 ist zu erkennen, dass in der Woche G mit 9 (14,3 %) Kindern

der höchste Anteil der Kinder mit erhöhten AVAM-Werten liegt. In der Woche L

ist mit 2 (5,0 %) Kindern der niedrigste Anteil dieser Kinder zu verzeichnen.

56

3.6 Einflussgrößen

Als Einflussgrößen hinsichtlich des Entzündungsgeschehens wurden folgende, auch

in der Literatur relevante Parameter näher untersucht:

Geschlechtszugehörigkeit, Schwimmen, Rhinorrhö/nasale Obstruktion, Pollen,

Luftschadstoffe (Ozon als Beispiel) und Passivrauchen.

Sobald ein Einfluss der untersuchten Parameter auf entweder ECP oder AVAM

sichtbar ist, muss dieser als Confounder in einem Modell berücksichtigt werden,

das den Zusammenhang von ECP und AVAM beschreiben will. Diese Zusammen-

hänge sind hier noch einmal aufgelistet, beziehungsweise im Detail beschrieben,

wenn dies nicht schon in 3.4.1 und 3.5.5 geschehen ist.

3.6.1 Geschlecht

Während der gesamten Studie waren die ECP-Werte der Jungen in der NAL höher

als die der Mädchen, ebenso in den PEF-Untersuchungswochen (siehe Tabelle 16).


p (Wilcoxon) 0,02 < 0,01 <0,01 0,02

Tabelle 16: Geschlechtsspezifische Unterschiede bei ECP-Konzentrationen in

der NAL pro Untersuchungswoche

3.6.2 Schwimmen

Schwimmen unmittelbar vor der NAL ging laut Veigel [83] in einigen Untersu-

chungswochen mit einem signifikanten, verdünnenden Effekt auf die Entzündungs-

parameter (ECP als Leitsubstanz der Entzündung) einher. Dieser Wash-Out-Effekt

ist bei der Interpretation der Daten zu berücksichtigen.

57

3.6.3 Rhinorrhö/nasale Obstruktion

Rhinorrhö und nasale Obstruktion spielten bei den nichtsensibilisierten Kindern

keine Rolle als Einflussfaktoren auf die Peak-Flow-Variabilität (Tabellen 17, 18).

Die Darstellung der atopischen und allergischen Kinder entfällt wegen zu geringer

Anzahl der Reagenten.


n Rhinorrhö in % n Rhinorrhö

in % n Rhinorrhö in % n Rhinorrhö

in %

AVAM normal 53 37,7 39 20,5 28 25,0 32 31,3

AVAM erhöht 9 55,6 6 0 1 0 6 50,0

Tabelle 17: Zusammenhang zwischen Rhinorrhö und AVAM in der Gruppe 1


n Obstruktion in % n Obstruktion

in % n Obstruktion in % n Obstruktion

in %

AVAM normal 53 32,1 39 48,7 28 39,3 32 37,5

AVAM erhöht 9 55,6 6 33,3 1 0 6 33,3

Tabelle 18: Zusammenhang zwischen nasaler Obstruktion und AVAM in`der

Gruppe 1

3.6.4 Pollenflug

In Abbildung 14, 15 ist der Pollenflug (Baum- und Gräserpollen) während der Zeit

vom 3.3.1994 bis zum 1.7.1994 zu sehen.

In Freudenstadt lagen die Pollenwerte niedriger als in Villingen und das Umschla-

gen der Baum- zu den Gräserpollen wurde erst später beobachtet. Ein deutliches

Ansteigen der Gräserpollen lag ab der Woche I vor.

Gegenüber der Kontrollgruppe (Kinder ohne Reaktion im Haut-Prick-Test und oh-

ne Heuschnupfensymptome in der Anamnese) stieg die ECP-Konzentration bei Pol-

lensensibilisierten unter Zunahme der Exposition signifikant stärker an.

58

Bei Pollensensibilisierten mit positiver Heuschnupfen-Anamnese zeigten sich etwa

viermal so häufig erhöhte ECP-Werte wie in der Kontrollgruppe, wobei die Sensiti-

vität dieser Grenzwertüberschreitung niedrig ist. In einer Gruppe von Kindern mit

saisonaler Entwicklung einer Pollensensibilisierung traten sporadisch ECP-

Anstiege auf [80].

Der Wichtigkeit dieses Einflussfaktors wurde durch die Gruppeneinteilung Rech-

nung getragen, wobei die Inzidenz von erhöhter Peak-Flow-Variabilität in der

Gruppe 2/3 so niedrig ist, dass eine aussagekräftige statistische Bearbeitung der

Gruppen nicht erfolgen konnte.

Abbildung 14: Pollenflug in Villingen

Abbildung 15: Pollenflug in Freudenstadt

59

Bemerkung: Baumpollen: gestrichelte Linie

Gräserpollen: durchgezogene Linie

N: NAL

3.6.5 Ozon (als Beispiel für Luftschadstoffe)

In den Abbildungen 16 und 17 sind die Umgebungsozonkonzentrationen (tägliche

Maximalkonzentration und täglicher Median der Halbstundenwerte in µg/m3) der

beiden Städte Freudenstadt und Villingen während der Untersuchungszeit zu sehen.

Die Ozonwerte stiegen erstmals Anfang Mai (Woche G), fielen dann wieder und

stiegen erneut Ende Juni [41]. Beim Vergleich der Städte waren zeitliche Ähnlich-

keiten bezüglich des Auftretens von Höchstkonzentrationen festzustellen. Jedoch

waren die Durchschnittswerte in Freudenstadt höher als in Villingen. In Freuden-

stadt betrug der Median und das 90 %-Intervall aller Halbstundenozonwerte von

März bis Oktober 101 µg/m3 und 45 - 179 µg/m3 und in Villingen 64 µg/m3 und 1-

140 µg/m3 [79]. Die individuelle Ozonexposition (nicht dargestellt) jeden Kindes

(höchste Ozonkonzentration aller Halbstundenwerte im Zeitraum von 24 Stunden

vor der NAL) zeigte einen ähnlichen zeitlichen Verlauf wie die Umgebungsozon-

werte. Anfang Mai (Woche G) war ein erster Anstieg festzustellen (O3indiv 135

µg/m3, 5. - 95. Perzentile 100 - 184 µg/m3) und im Juni gab es höchste Werte

(O3indiv 173 µg/m3, 5. - 95. Perzentile 120 - 203 µg/m3). Die höchsten Mediane der

Leukozyten-und ECP-Bestimmungen wurden beim ersten Anstieg der Ozonwerte

Anfang Mai (Woche G) beobachtet. Demnach kam es zu einer akuten Entzündung

der nasalen Schleimhaut nach dem ersten Anstieg der Umgebungsozonwerte mit

einem signifikanten dosisabhängigen Anstieg der Leukozyten und der ECP-

Konzentration [41].

60

Abbildung 16: Ozonkonzentration in Freudenstadt 1994: Tagesmedian und Ta-

gesmaximum

Abbildung 17: Ozonkonzentration in Villingen 1994: Tagesmedian und Tages-

maximum

Bemerkung: Die Umgebungsozonkonzentrationen sind als maximale Tages-

konzentration und als Tagesmedian der Halbstundenmittelwerte

dargestellt.

61

3.6.6 Passivrauchen

Aus Tabelle 19 ist ersichtlich, dass elterliches Rauchen einen starken Einfluss auf

die Peak-Flow-Variabilität hat. Insgesamt ist bei den Kindern mit erhöhten AVAM-

Werten der Prozentsatz der Kinder mit rauchenden Eltern fast doppelt so hoch wie

bei den Kindern mit nicht erhöhten AVAM-Werten.

Mittels Fishers exaktem Test (zweiseitig) konnte statistisch die signifikante Abhän-

gigkeit zwischen Passivrauchen und erhöhten AVAM-Werten dargestellt werden (p

= 0,00225).

Somit ist Rauchen im Elternhaus eindeutig als Einflussvariable zu sehen.

Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3

n Passivraucher in % n Passivraucher

in % n Passivraucher in %

AVAM normal 77 45,5 8 50,0 13 23,1

AVAM erhöht * 16 87,5 3 33,3 3 100

Tabelle 19: Zusammenhang zwischen Passivrauchen und AVAM in den 3

Gruppen

Bemerkung: AVAM erhöht *: mindestens einmal ein erhöhter AVAM-Wert in

den 4 Untersuchungen

3.7 Vergleich von NAL und PEF-Variabilität

3.7.1 Zeitliche Beziehung zwischen NAL und PEF-Variabilität

Bei wochenweiser Betrachtung der zeitlichen Zusammenhänge zwischen NAL und

Peak-Flow-Messung ließ sich feststellen, dass der größte Abstand zwischen Datum

der NAL und erstem Tag der PEF-Messungen bei 3 Tagen lag.

Es bestand kein Unterschied zwischen der Häufigkeit der Kinder mit AVAM-

Werten < 12 % und => 12 % bezüglich des Zeitpunkts der NAL- Durchführung.

62

3.7.2 Vergleich der NAL-Parameter mit der PEF-Variabilität pro Unter-

suchungswoche

Um eventuell vorhandene Beziehungen zwischen dem Entzündungsgeschehen in

der Nase und in der Lunge zu veranschaulichen, werden je Untersuchungswoche

die NAL-Parameter der PEF-Variabilität gegenübergestellt.

Wie aus Tabelle 20 ersichtlich, lässt sich keine Beziehung zwischen den NAL-

Parametern ECP, Albumin, absoluter Leukozytenzahl und der Peak-Flow-

Variabilität in den Wochen G, I, L, O erkennen (Wilcoxon-2-Stichproben-Test und

Spearman-Rangkorrelationskoeffizient).

Auf die Darstellung der Gruppe 2 und 3 wird wegen zu geringer Anzahl der Rea-

genten verzichtet.

Hiermit ist im Rahmen dieser Studie die Frage nach einer direkten Beziehung zwi-

schen nasaler Entzündung und mittels PEF-Messungen erkennbarem Entzündungs-

geschehen in der Lunge zu verneinen.

63

AVAM n ECP (µg/l) Albumin (mg/dl) Leuabs

normal 51 7,6 [2,0-147]

2,3 [0,6-9,8]

16763 [1190-290400]

Woche G erhöht 9 10,4

[2,4-24,7] 1,9

[0,8-8,4] 18122

[8950-60720]

normal 37 4,3 [2,0-39,6]

2,2 [0,6-8,1]

13338 [1788-122467]

Woche I erhöht 6 2,7

[2,0-9,5] 1,3

[0,6-5,5] 8824

[825-34756]

normal 28 4,7 [2,0-178]

1,6 [0,6-6,6]

15391 [0-968886]

Woche L erhöht 1 4,2 2,1 5267

normal 30 5,4 [2,0-51,4]

2,4 [0,6-9,9]

16191 [1592-718740]

Woche O

erhöht 5

4,2 [2,4-19,5]

1,6 [0,6-6,4]

8574 [852-31260]

Tabelle 20: Wochenweise Darstellung der ECP-, Albumin- und Leukozyten-

Mediane bei nichtsensibilisierten Kindern mit der Unterscheidung

AVAM normal / erhöht

Bemerkung: Angaben bei ECP, Albumin, Leuabs : Median [Minimum-

Maximum]

64

3.7.3 Exemplarische graphische Darstellung der Beziehung von NAL-

Parametern (hier: ECP) und PEF-Variabilität in der Woche G

ECP in µg/l Abbildung 18: Beziehung zwischen ECP- und AVAM-Werten in der Woche G

Dieses Schaubild der Beziehung zwischen ECP- und AVAM-Werten in der Woche

G zeigt exemplarisch und anschaulich, dass die Verteilung der Werte dergestalt ist,

dass eine Korrelation zwischen den beiden Größen nicht erkennbar ist.

65

3.8 Einzelbeobachtungen

3.8.1 Plausibilitätsüberprüfung

Bei 9 Kindern (der Gruppe 1) lagen in der Woche G die AVAM-Werte höher als

12 %. Die Aufzeichnungen dieser Kinder wurden einzeln bezüglich Plausibilität

überprüft. Bei den PEF-Werten ergaben sich keine Auffälligkeiten, alle Kinder un-

terlagen der normalen Tagesrhythmik mit gegenüber den Morgenwerten leicht er-

höhten Abendwerten.

3.8.2 Darstellung der Verläufe von ECP, Leukozytenzahl und Albumin

bei Kindern, die mindestens einmal eine erhöhte Peak-Flow-

Variabilität zeigten

Da im Gesamtkollektiv kein Zusammenhang zwischen positiven Entzündungspa-

rametern der NAL und Peak-Flow-Variabilität gesehen worden war, wurden die

Kinder mit erhöhter Peak-Flow-Variabilität noch einmal im Einzelnen betrachtet,

um an dieser sensiblen Gruppe Zusammenhänge zu finden.

Abbildung 19 verdeutlicht einerseits, dass nicht nur bei Kindern (der Gruppe 1) mit

erhöhten ECP-Werten (größer als 10 µg/l) die AVAM-Werte erhöht sind, sondern

auch bei Kindern mit niedrigen ECP-Werten. Andererseits sind die AVAM-Werte

bei Kindern mit ECP größer als 10 µg/l nicht häufiger erhöht als bei den anderen

Kindern. Es lässt sich demnach auch bei diesen bronchial reagiblen Kindern kein

Zusammenhang zwischen nasalen ECP-Werten und AVAM-Werten feststellen.

Auch in der Gruppe 2/3 (Abbildung 20) ist dieser Zusammenhang nicht zu sehen.

Das gleiche gilt für die Verläufe der Leukozytenzahlen und des Albumingehalts der

NAL (Abbildungen 21, 22, 23, 24).

Jede Kurve beschreibt die Werte der einzelnen Kinder.

66

In den Abbildungen 19-24 bedeutet:

ausgefüllter Kreis =̂ AVAM erhöht

leerer Kreis =̂ AVAM normal

Abbildung 19: ECP-Verläufe für Kinder mit AVAM => 12% (Gruppe 1)

67

Abbildung 20: ECP-Verläufe für Kinder mit AVAM => 12% (Gruppe 2/3)

68

Abbildung 21: Leukozytenzahlen für Kinder mit AVAM => 12% (Gruppe 1)

69

Abbildung 22: Leukozytenzahlen für Kinder mit AVAM => 12% (Gruppe 2/3)

70

Abbildung 23: Albumin-Werte für Kinder mit AVAM => 12% (Gruppe 1)

71

Abbildung 24: Albumin-Werte für Kinder mit AVAM => 12% (Gruppe 2/3)

72

4 DISKUSSION

In der Studie „Ozon und Atemwege bei Kindern“ wurden insgesamt 170 Kinder aus

Süddeutschland (Freudenstadt und Villingen) untersucht. Die Untersuchungen be-

standen aus nasaler Lavage (NAL) bei 170 Kindern, Lungenfunktionsprüfung (LU-

FU) bei 164 Kindern, Peak-Flow-Messungen (PEF) bei 162 Kindern und Haut-

Prick-Test (HPT) bei 165 Kindern.

Die Entzündung der nasalen Schleimhaut wurde durch Leukozytenzahl und -

differenzierung, ECP-, MPO- und Albumingehalt in der NAL-Spülflüssigkeit er-

fasst. Zur Bestimmung der bronchialen Hyperreaktivität dienten einwöchige PEF-

Messungen.

Grundlage dieser Arbeit ist die spezielle Frage:

Gibt es bei den Kindern einen Zusammenhang zwischen der Entzündung in der Na-

se und bronchialer Hyperreaktivität?

Oder praxisorientierter formuliert:

Stellt die leicht durchführbare NAL eine Messmethode zur Spiegelung der Hyper-

reaktivität der Lunge, die mittels Peak-Flow-Variabilitäts-Messungen ermittelt

wird, dar?

Im nun folgenden Teil werden die Punkte „Teilnahme an der Studie“, „Studiende-

sign“, „Methoden“, „Einflussgrößen auf das Inflammationsgeschehen und die bron-

chiale Hyperreaktivität“ und schließlich „Vergleich der Ergebnisse von NAL und

PEF-Messungen“ diskutiert.

73

4.1 Teilnahme an der Studie

Im ersten Punkt der Diskussion werden das Drop-out-Kollektiv, die Beteiligung der

Kinder während der Untersuchungszeit und die Akzeptanz der Untersuchungsver-

fahren dargestellt.

Da es sich bei der Studie um eine Längsschnittuntersuchung handelte, war es nicht

nötig, eine Kontrollgruppe zu bilden. Jedes Kind war mit seinen Ausgangswerten

seine eigene Kontrolle.

Insgesamt gesehen lag eine sehr hohe Beteiligung an den Untersuchungen vor.

Mehr als 80 % der angesprochenen Kinder nahmen teil. Bei den nicht an der NAL

teilnehmenden Kindern gab es keinen Aussiebungseffekt, das Drop-out-Kollektiv

war nicht unterschiedlich. Anders jedoch bei dem Drop-out-Kollektiv der PEF-

Messungen. Dort zeigte sich ein erhöhter Anteil an Jungen und Ausländern. Dem

erhöhten Anteil der Ausländer könnte in Zukunft durch eine gezieltere Betreuung in

Zusammenarbeit mit Dolmetschern begegnet werden.

Eine überdurchschnittliche Beteiligung fällt bei Kindern mit Heuschnupfen, positi-

vem HPT, häufigen Nasennebenhöhlenentzündungen und Ekzem auf. Als Ursache

dafür ist das gesteigerte Interesse der Eltern an der Gesundheit ihrer Kinder anzu-

nehmen.

Die Teilnahme an der NAL während der Wochen G, I, L, O war rückläufig, die

Teilnahme an den PEF-Messungen unterlag in den einzelnen Wochen einer

Schwankungsbreite von bis zu 30,7 % und die Anzahl der Kinder, die sowohl PEF-

als auch NAL-Werte in den jeweiligen Wochen hatten, variierte stark (Woche G:

105 Kinder, Woche L: 51 Kinder). Eine gleichmäßigere Teilnahme wäre wün-

schenswert.

Durch sofortiges Eingehen auf Probleme und Fragen und durch ein gut organisier-

tes Belohnungsverfahren wurde die Studie bis zum Ende der Untersuchungen gut

akzeptiert.

74

4.2 Studiendesign

Neben den Auffälligkeiten bei der Teilnahme der Kinder ist auch das Studiendesign

zu beachten, um möglichen Fehlinterpretationen der Ergebnisse im Voraus zu be-

gegnen.

Da die PEF-Messungen erst in der Woche G gestartet wurden, fehlen Bezugswerte

ohne Ozon-/Pollenbelastung.

Auch der parallele Verlauf von PEF, NAL und LUFU war nicht immer gewährleis-

tet. Es bestand jedoch kein Unterschied zwischen der Häufigkeit von normalen und

erhöhten AVAM-Werten bezüglich des Zeitpunkts der NAL.

Um eine genauere Aussage über den Verlauf der Reaktionen in der Lunge treffen

zu können, wären häufigere PEF-Messungen sinnvoll. Dies ist jedoch mit erhöhtem

Einsatz zur Aufrechterhaltung einer hohen Compliance verbunden.

Aus organisatorischen Gründen wurde nur während der Schulzeit untersucht. Da

die Zeit der höchsten Ozon-Werte jedoch in die Sommerferien fiel, wurden keine

Extremsituationen erreicht und es können keine Aussagen bezüglich nasaler und

bronchialer Reagibilität unter Ozon-Höchstbelastung gemacht werden.

Somit ist es wichtig den Zeitpunkt der Untersuchung zu beachten und die einzelnen

Gruppen der Nichtsensibilisierten und der Atopiker / Allergiker getrennt zu be-

trachten, um die Ursache des Entzündungsgeschehens zu erkennen.

4.3 Methoden

4.3.1 Nasale Lavage

Zum Nachweis entzündlicher Veränderungen an der Nasenschleimhaut wird seit

vielen Jahren die nasale Lavage eingesetzt. Sie ist einfach und schnell durchzufüh-

ren und wird gut toleriert [34]. Wojnarowski et al kam zu dem Schluss, dass die

Bestimmung von Entzündungsmediatoren in nasalen Lavagen ein nützliches In-

strument ist in epidemiologischen, pädiatrischen Studien. Jedoch bestehe eine rela-

75

tiv hohe intraindividuelle Variabilität an ECP-Konzentrationen, weshalb er mehrere

Lavagen zur Charakterisierung des Einzelnen empfiehlt [89]. Bei der Erfassung von

Entzündungsgeschehen ausgelöst durch Ozon ist die NAL ebenfalls eine geeignete

Meßmethode [77]. Alternativ zur NAL stehen nasale Zytologie, nasale Biopsie und

Messung von nasalen NO-Konzentrationen zur Verfügung. Nasale Zytologie ist

zwar auch schnell und einfach durchzuführen, jedoch wird von einigen von einem

vorübergehenden, unangenehmen Gefühl nach Durchführung berichtet. Außerdem

ist durch die nasale Zytologie weniger Information erhältlich als durch die nasale

Lavage. Nasale Biopsie ist eine beträchtlich invasivere Methode, die sich eher für

Spezialistenzentren eignet. Die Messung von nasalem NO benötigt eine teure Aus-

stattung, liefert jedoch sofortige Ergebnisse. Die Nachteile bei der NO-Messung

sind, dass durch NO nur ein gewisser Aspekt des Entzündungsgeschehens gespie-

gelt wird und dass nasales NO nicht spezifisch ist für nasale Krankheiten, sondern

viel NO auch von der Sinusschleimhaut stammt [34].

Im Vergleich mit Serumanalysen ist die NAL sehr viel direkter bezüglich der Mes-

sung der Entzündungsparameter [16].

Eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung der Eosinophilenaktivität stellt die Mes-

sung von EPX im Urin dar. Labbe et al untersuchte bei asthmatischen Kindern die

EPX-Konzentrationen im Urin und stellte fest, dass diese Messungen ein sensitives,

nichtinvasives Instrument zur Darstellung einer Luftwegsentzündung sind [45].

Als Kritikpunkt an der NAL sind die vielen Einzelschritte bei der Gewinnung und

der Verarbeitung zu sehen. Dies stellt eine große Fehlerquelle dar sowohl techni-

sche Fehler als auch Beobachtereffekte betreffend.

Zu diskutieren ist des Weiteren die Wahl der Entzündungsparameter. In dieser Ar-

beit wurden bestimmt: ECP, Albumin, Harnstoff, teilweise MPO, Leukozytenzahl

und -differenzierung.

Als Marker der Eosinophilentätigkeit ist auch die Messung von EPX etabliert [29].

Des Weiteren spielen Zytokine eine große Rolle im Entzündungsgeschehen. Sienra-

Monge et al konnten einen Anstieg von Interleukin-6 und IL-8 nach Ozonexpositi-

on feststellen [74].

Somit wäre eine Erweiterung der gemessenen Entzündungsparameter sinnvoll.

76

Zusammenfassend kann jedoch festgestellt werden, dass die NAL ein geeignetes

Instrument zur Aufdeckung entzündlicher Prozesse an der Nasenschleimhaut im

Rahmen dieser epidemiologischen Studie ist.

4.3.2 PEF-Messungen

Häusliche Peak-Flow-Messungen wurden lange Zeit zur Selbstkontrolle der Atem-

wegsobstruktion bei Asthmatikern empfohlen. Der Vorteil der PEF-Messungen

liegt darin, dass der Peak-Flow beliebig oft mit kleinen, handlichen und preiswerten

Messgeräten, den Peak-Flow-Metern, zu Hause gemessen werden kann. Lippmann

et al stellte fest, dass die tragbaren Mini-Wright-Peak-Flow-Meter ein geeignetes

und effektives Instrument sind zur Messung der Peak-Flow-Variabilität nach Expo-

sition mit Ozon [51]. Jedoch ist der Test in hohem Maße von der Mitarbeit der Kin-

der abhängig, von der korrekten Ausführung und eine vorwiegende Obstruktion der

kleinen Atemwege wird nicht oder nur sehr schlecht erfasst [67]. Die absoluten

Werte der PEF-Messungen sind ungenau [76] und es wird vor einer Überinterpreta-

tion gewarnt [50]. Von Frischer et al konnte außerdem eine geringe Reproduzier-

barkeit der PEF-Variabilitäts-Messung festgestellt werden [19]. Brand et al stellte

fest, dass bei Asthmatikern die Peak-Flow-Variabilität ein geringer Indikator für

Änderungen im Krankheitsgeschehen ist und dass die PEF-Tagebücher nicht ver-

lässlich sind. Somit sieht er keinen Nutzen im Asthma-Monitoring mittels häusli-

cher Peak-Flow-Messungen. Er favorisiert die Messung von FEV1 und die Fluss-

Volumen-Kurve [5]. Von Sekerel et al wurden vier Methoden zur Messung der

bronchialen Hyperreaktivität bei asthmatischen Kindern verglichen: Provokation

durch Metacholin, Histamin oder körperliche Belastung und Peak-Flow-

Variabilität. Er empfiehlt schließlich die Durchführung von mehr als einer Metho-

de, um die verschiedenen Aspekte der asthmatischen bronchialen Hyperreaktivität

zu erfassen [71]. Steerenberg et al untersuchte bei Schulkindern verschiedene Mar-

ker der Luftwegsentzündung und fand eine positive Assoziation zwischen BHR und

ausgeatmetem NO bei atopischen Kindern. In Verbindung mit den konventionellen

Lungenfunktionstests sieht er ausgeatmetes NO als geeignete Meßmethode in epi-

demiologischen Studien [78]. Saito et al stellte ebenfalls fest, dass eNO in epide-

miologischen Studien als nichtinvasiver Marker einer allergischen Luftwegsent-

zündung bei Schulkindern benützt werden kann [69].

77

Die Wahl der Peak-Flow-Variabilitäts-Messung als Methode zur Erfassung der

bronchialen Hyperreaktivität ist im Rahmen dieser epidemiologischen Studie sinn-

voll, jedoch mit Vorbehalten zu beurteilen.

4.4 Einflussgrößen auf nasales Inflammationsgeschehen und bronchiale

Hyperreaktivität

Um die dem Entzündungsgeschehen in der Nase und der bronchialen Hyperreakti-

vität zugrunde liegenden Ursachen beziehungsweise Einflussgrößen aufzudecken,

werden in diesem Kapitel folgende Punkte diskutiert:

Geschlechtszugehörigkeit, Schwimmen vor der NAL, Infektionen / Rhinorrhö / na-

sale Obstruktion, Pollenflug, Ozon (als Beispiel für Luftschadstoffe) und Passiv-

rauchen.

4.4.1 Geschlechtszugehörigkeit

Die ECP-Werte der Jungen waren während der gesamten Untersuchungszeit höher

als die der Mädchen. Laut Veigel [83] könnte dies durch längere und höhere Aktivi-

tät im Freien und damit erhöhter Ozon-Exposition erklärt werden. Ein anderer

Grund könnte darin bestehen, dass bei Jungen konstitutionell bedingt höhere ECP-

Werte und eine erhöhte Asthmainzidenz gefunden werden [72, 73].

Somit spielt die Geschlechtszugehörigkeit eine wichtige Rolle zur Einschätzung der

nasalen Entzündung.

Der Zusammenhang zwischen Geschlechtszugehörigkeit und Peak-Flow-

Variabilität wurde nicht untersucht.

4.4.2 Schwimmen

Schwimmen vor der NAL ging laut Veigel [83] in dieser Studie mit einem signifi-

kanten verdünnenden Effekt auf die nasalen Entzündungsparameter einher. Lagerk-

vist et al fand heraus, dass wiederholter Aufenthalt in Schwimmbädern mit gechlor-

tem Wasser einen nachteiligen Effekt hat auf Klarazellen, die das antiinflammatori-

sche Protein CC16 sezernieren [46].

78

Der Zusammenhang zwischen Schwimmen und Peak-Flow-Variabilität wurde nicht

untersucht.

4.4.3 Infektionen / Rhinorrhö / nasale Obstruktion

Infektionen, Rhinorrhö und nasale Obstruktion sind häufig anzutreffende Störvari-

ablen bei Untersuchungen der Luftwege. Aus diesem Grund dürfen sie als mögliche

Ursachen des Entzündungsgeschehens nicht außer Acht gelassen werden.

Rhinorrhö und nasale Obstruktion hatten in dieser Studie keinen Einfluss auf die

Peak-Flow-Variabilität. Der Einfluss auf die Ergebnisse der NAL wurde nicht un-

tersucht.

Laut Wiederkehr [84] war in der Gesamtstudie die Beurteilung der Verhältnisse in

der Nase problembehaftet, sodass sich zur Feststellung einer Rhinorrhö für zukünf-

tige Feldstudien eine Nasenspiegelung vor Durchführung der NAL anbieten würde.

Frischer et al [22] zeigte in seiner Studie deutlich die Auswirkungen von Rhinitis

auf PMN-Zählungen auf. Van Benten et al untersuchte die Wirkung von Rhinovi-

rus- und RSV-Infektionen der oberen Atemwege bei Kindern und stellte eine Er-

niedrigung der IL-10-Konzentration und eine Erhöhung der TNFα-Konzentration

fest [82]. Noah et al fand eine deutliche Erhöhung von IL-1β, IL-8, IL-6 und TNFα

bei Kindern mit akuten oberen Luftwegsinfekten [60]. Fraenkel et al [15] fand bei

Personen mit rhinoviralen Erkältungen Lymphozyten- und Eosinophilen-Infiltrate

in den Bronchien und eine daraus resultierende veränderte Reaktivität der Luftwe-

ge. Mosser et al konnte bestätigen, dass während einer Erkältung, ausgelöst durch

Rhinoviren, das Gewebe der unteren Luftwege auch infiziert ist [56].

Somit sollten in Zukunft Infektionen als Einflussgröße stärkere Beachtung gewin-

nen.

79

4.4.4 Pollenflug

Pollen stellen einen großen Einflussfaktor auf bzw. die Ursache für die Entzündung

der Luftwege dar. Aus diesem Grunde erfolgte die Einteilung in Gruppen, um Ef-

fekte bei pollensensibilisierten Kindern von Effekten bei nichtsensibilisierten unter-

scheiden zu können.

Die ECP-Werte aus der nasalen Lavage der Pollensensibilisierten stiegen in dieser

Studie laut Ulmer [80] unter Zunahme der Pollenexposition signifikant an. Bei Pol-

lensensibilisierten mit positiver Heuschnupfen-Anamnese zeigten sich viermal so

häufig erhöhte ECP-Werte wie in der Kontrollgruppe (Gruppe 1). Dies ist vielfach

in der Literatur bestätigt. Rapp et al fand eine Erhöhung von Tryptase, ECP und IL-

5 in der NAL nach Allergenprovokation [65]. Van Amsterdam et al zeigte einen

Anstieg von Eosinophilen und ECP in der NAL nach Gräserpollenexposition [81].

Hieraus wird deutlich, dass Pollen an der nasalen Mukosa vor allem bei Pollensen-

sibilisierten einen erheblichen Effekt auslösen.

Erstaunlicherweise gab es bei den pollensensibilisierten Kindern der Gruppe 2/3

nur eine niedrige Inzidenz von erhöhter PEF-Variabilität, sodass eine aussagekräf-

tige statistische Bearbeitung der Gruppen nicht erfolgen konnte. Lopez Campos et

al konnte jedoch bei allergischen, asthmatischen Kindern eine signifikante Korrela-

tion zwischen PEF-Variabilität und Pollenkonzentration feststellen [52].

Mittels PEF-Messungen konnte in dieser Studie jedoch kein Effekt der Pollen an

den unteren Luftwegen erkannt werden.

4.4.5 Ozon (als Beispiel für Luftschadstoffe)

Am Beispiel von Ozon soll die Wirkung der Luftschadstoffe auf das Entzündungs-

geschehen der oberen und unteren Atemwege dargestellt werden.

In der im Rahmen der Gesamtstudie verfassten Arbeit von Veigel [83] wird ein

deutlicher Zusammenhang zwischen Anstieg der Außenluft-Ozon-Konzentration

über 140 μg/m³ und einer Entzündungsreaktion der Nasenschleimhaut mit einem

signifikanten ECP-Anstieg aufgezeigt. Kopp et al untersuchte ebenfalls die Daten

80

der Gesamtstudie und fand heraus, dass es zu einer akuten Entzündung an der Na-

senschleimhaut nach dem ersten Anstieg der Umgebungs-Ozonwerte kam. Dies war

zu erkennen an einem signifikanten, dosisabhängigen Anstieg von Leukozyten und

ECP [41].

Schon Frischer et al beschrieb eine durch Ozon verursachte Entzündungsreaktion

der oberen Luftwege bei gesunden Kindern, die durch Anstieg von Leukozyten und

ECP in der nasalen Lavage messbar war [22]. In einer späteren Studie konnte Fri-

scher et al mittels EPX-Messungen im Urin die Hypothese bestätigen, dass Ozon

bei gesunden Kindern eine eosinophile Entzündungsreaktion in den Luftwegen aus-

löst [21]. Bei jungen Asthmatikern konnte Sienra-Monge et al durch nasale Lavage

einen Anstieg von IL-6 und IL-8 nach Ozonexposition feststellen [74].

Kopp et al ging ferner von einer möglichen Adaptation der Nasenschleimhaut trotz

konstanter hoher Ozonexposition der Kinder während des Sommers aus [41].

Adaptationsvorgänge nach chronischer Ozonexposition wurden in Tierversuchen

schon mehrmals beobachtet [14, 85, 86]. Auch bei Menschen konnten mögliche

Adaptationsvorgänge gefunden werden. Hackney et al fand eine geringere Reaktion

auf Ozon bei Menschen, die in stark ozonbelasteter Region lebten, als bei Men-

schen, die in ländlicher Region lebten und erklärte diese verringerte Reaktion als

Zeichen von Adaptation [28]. Linn et al kam zu ähnlichen Ergebnissen [49].

Der Zusammenhang zwischen Ozon und erhöhter Peak-Flow-Variabilität wurde in

dieser Studie nicht untersucht.

Als Erklärung der sehr geringen PEF-Variabilitätsschwankungen in dieser Studie

ist die Tatsache anzuführen, dass die Kinder die Messungen in Ruhe durchführten,

während zum Beispiel Braun-Fahrlander nach körperlicher Belastung die Werte be-

stimmte. Er fand einen durchschnittlichen Rückgang der PEF-Werte von -7,8 % bis

-11,7 % nach lediglich 10-minütiger fahrradergometrischer Belastung unter natürli-

cher Ozonexposition. Dabei lagen die maximalen Außenluft-Ozonkonzentrationen

unter 160 μg/m3 [6].

Berry et al [3] konnte bei steigenden Ozon-Konzentrationen einen eindeutigen Ab-

fall der PEF-Werte feststellen. Ebenso Krzyzanowski [43], der bei erhöhten Ozon-

Konzentrationen vor allem erniedrigte Nachmittags- und Abend-Werte der PEFR

81

fand. Bei asthmatischen Kindern fand Just et al einen kurzfristigen Effekt von Ozon

im Sinne eines Anstiegs der PEF-Variabilität und einer Abnahme des PEF [38].

Ebenfalls bei Asthmatikern konnte Ross et al erniedrigte abendliche PEF-Werte

nach Ozonexposition feststellen [68]. Aber auch bei gesunden Schulkindern, die

moderaten Ozonwerten ausgesetzt waren, war eine Abnahme der abendlichen PEF-

Werte zu sehen [13].

Bei Untersuchung der Lungenfunktionsparameter liegen für diese Studie jedoch

aussagekräftigere Daten vor: Ulmer et al, die die Daten dieser Studie untersuchte,

fand eine signifikante negative Korrelation zwischen Ozonexposition und FVC und

FEV1. In Freudenstadt, der Stadt mit den hohen Ozonwerten, war die Abnahme von

FVC –12,31 ml/10 µg/ m3 Ozon und die Abnahme von FEV1 war –11,29 ml/10 µg/

m3 Ozon [79].

Über einen Zeitraum von zwei aufeinander folgenden Sommern hinweg untersuchte

Kopp et al die Auswirkungen von hohen Ozonwerten auf die Lungenfunktion von

Kindern und konnte auch eine reproduzierbare Abnahme der Lungenfunktion an-

hand der Parameter FVC und FEV1 feststellen [40]. Horak et al untersuchte drei

Jahre lang die Auswirkung von Luftverschmutzung auf Schulkinder und konnte e-

benfalls Ozon als Verursacher von Negativeffekten bezüglich der Lungenentwick-

lung anhand von FVC und FEV1 darstellen [32]. In einer groß angelegten Studie

beobachtete Ihorst et al den Langzeiteffekt von Ozon auf das Lungenwachstum bei

Kindern über 3,5 Jahre hinweg. Sie konnte bestätigen, dass es zu mittelfristigen Ef-

fekten bezüglich des Lungenwachstums kommt, jedoch wurden keine Langzeitef-

fekte anhand von FVC und FEV1 gesehen. Dies wurde mit einer zumindest teilwei-

sen Reversibilität der mittelfristigen Effekte erklärt [36]. Ebenfalls die Langzeit-

wirkung von Ozon betreffend untersuchte Gauderman et al über 4 Jahre hinweg die

Lungenfunktion von Kindern und fand eine Korrelation von Ozonexposition und

reduziertem Anwachsen der Peak-Flow-Rate bei Kindern, die viel Zeit draußen

verbrachten [23].

Aus methodischer Sicht wird Ozon in dieser Studie eher unter- als überschätzt,

denn die Messung der individuellen Ozonexposition bezog sich auf den höchsten

Halbstundenozonwert in den 24 Stunden vor der Durchführung der NAL und stellt

somit einen Schätzwert dar.

82

Außerdem wurden während der Sommerferien, als die Ozonkonzentrationen am

höchsten waren, keine Untersuchungen durchgeführt [41].

Ozon hat somit einen bedeutenden Einfluss auf das Entzündungsgeschehen der ge-

samten Luftwege. In dieser Arbeit konnte jedoch nur die Wirkung auf die oberen

Atemwege nachgewiesen werden.

4.4.6 Passivrauchen

Die Auswirkungen von Passivrauchen auf die Ergebnisse der NAL wurden in die-

ser Studie nicht untersucht.

Willes et al untersuchte den Effekt von Passivrauch auf gesunde Erwachsene und

konnte mittels nasaler Lavage keine Änderungen der Gesamtzellzahl, der

Neutrophilen und von Albumin feststellen. Somit konnte er keine erhöhte nasale

vaskuläre Permeabilität nachweisen [87]. Auch bei Personen mit mildem Asthma

wurde von Nowak nach Tabakrauchexposition keine Veränderung der NAL-

Parameter Histamin, Albumin, ECP, MPO, Tryptase gesehen [61]. Im Tierversuch

wurde von Coggins nasal eine milde Epithelhyperplasie und Entzündung festge-

stellt, die jedoch reversibel waren [11].

Wie vielfach in der Literatur beschrieben hat Passivrauchen einen großen Einfluss

auf die Lungenfunktion. In dieser Studie ist bei den Kindern mit erhöhten AVAM-

Werten der Prozentsatz der Kinder mit rauchenden Eltern fast doppelt so hoch

(87,5 %) wie bei den Kindern mit normalen AVAM-Werten (45,5 %). Trotz der

kleinen Gruppe von 16 Kindern mit erhöhten AVAM-Werten kann in Zusammen-

schau mit der Literatur dennoch von einem gesicherten Zusammenhang zwischen

bronchialer Hyperreaktivität und Passivrauchen ausgegangen werden.

Die signifikante Assoziation von mütterlichem Rauchen und Erhöhung der Peak-

Flow-Variabilität bei nichtasthmatischen Kindern ist auch von Frischer et al [18]

beschrieben worden. Menon et al [55] konnte durch Kammerexperimente eine

bronchiale Hyperreaktivität nach passiver Zigarettenrauch-Exposition nachweisen.

Es hat sich somit wiederum bestätigt, dass Passivrauchen einen entscheidenden

Faktor für die Entstehung der bronchialen Hyperreaktivität darstellt.

83

4.5 Vergleich der Ergebnisse von NAL und PEF-Messungen

Um der Frage nach einem Zusammenhang zwischen der nasalen Entzündung und

bronchialer Hyperreaktivität nachzugehen, werden nun die Ergebnisse von NAL

und PEF-Messungen zuerst gesondert und anschließend vergleichenderweise disku-

tiert.

4.5.1 Nasale Entzündung

In der Studie wurde die nasale Entzündung mit Hilfe der NAL festgestellt. Es konn-

te nachgewiesen werden, dass es während der Woche G, das heißt in der Woche mit

dem ersten Ozonanstieg, zu einer Inflammation der kindlichen Nasenschleimhaut

kam mit einem signifikanten Anstieg der ECP-Konzentration, die sich jedoch wäh-

rend der nachfolgenden Wochen trotz weiterhin bestehender sommerlicher Ozonbe-

lastung nicht mehr verstärkte. Die Höhe der Entzündungsparameter war also mit

dem ersten Anstieg der Ozonwerte assoziiert und nicht mit der maximalen Ozonex-

position. Mögliche Gründe hierfür könnten in einem Adaptationgeschehen der Na-

senschleimhaut an erhöhte Ozon-Exposition liegen, wie auch Veigel [83] und Kopp

[41] vermuten.

Die Ergebnisse könnten von einer Reihe von anderen Faktoren beeinflusst sein, wie

zum Beispiel von Pollen oder anderen Luftschadstoffen wie NOx, SO2, TSP/PM10.

Um eine Vermischung der Effekte von Pollenflug und Ozon zu verhindern, wurden

die Kinder in Gruppen von Nichtsensibilisierten und von Atopikern / Allergikern

eingeteilt. Letztere hatten eine Erhöhung der ECP-Konzentration zu einem Zeit-

punkt, als die Pollenzählung ihren Höhepunkt erreichte. Dieser war deutlich später

als der Zeitpunkt der Ozonkonzentrationserhöhung. Dies spricht gegen eine Vermi-

schung der Pollen- und der Ozoneffekte bei den Nichtsensibilisierten, die einen ne-

gativen Skin-prick-Test hatten. NOx und SO2 erschienen als zu vernachlässigende

Faktoren, da die beiden Städte Freudenstadt und Villingen in einer Region mit sehr

geringen Konzentrationen dieser beiden Luftschadstoffe liegen. Bezüglich

TSP/PM10, PM25 wurde davon ausgegangen, dass diese feinen Partikel eher in der

Alveolarregion Effekte zeigen als in der Nase und somit Ozon Hauptverursacher

der Reaktionen in der Nase ist.

84

4.5.2 PEF-Messungen

Zur Darstellung der bronchialen Hyperreaktivität wurden PEF-Messungen durchge-

führt.

Der Vergleich mit den Werten aus der LUFU erwies die Ergebnisse bei der PEF-

Messung durchaus als verlässlich.

Die negative Korrelation, die zwischen PEF-Werten (aus der LUFU) und AVAM

(berechnet aus den PEF-Messungen) besteht, ist jedoch keine sehr enge, da sich ers-

tens der AVAM-Wert aus den häuslichen PEF-Messungen errechnet, die den übli-

chen tageszeitlichen Schwankungen unterliegen und zweitens ein zeitlicher Ab-

stand zwischen LUFU und PEF-Messungen liegt, sodass Einflussgrößen wie zum

Beispiel Infektionen eine Rolle spielen können.

Während der Wochen G, I, L, O ist kein wesentlicher Unterschied der AVAM-

Werte zu erkennen. Die Zahl der Kinder der Gruppe 2/3, die erhöhte AVAM-Werte

hatten, war zu klein, um aussagekräftige statistische Berechnungen anstellen zu

können. Der höchste Anteil der Kinder der Gruppe 1 (Nichtsensibilisierte) mit er-

höhten AVAM-Werten lag mit 14,3 % (9 Kinder) in der Woche G, der niedrigste

mit 5,0 % (2 Kinder) in der Woche L.

Aufgrund der kleinen Anzahl der bronchial reagiblen Kinder ist daraus keine

Schlussfolgerung zu ziehen.

Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den in Kapitel 4.4.5 erwähnten Arbeiten,

die eine deutliche Auswirkung von Ozon auf Peak-Flow bzw. Peak-Flow-

Variabilität fanden [3, 13, 26, 31, 38, 43, 57, 68].

Demnach müsste in der Woche G, in der ein Ozon-Anstieg (Werte über 140 μg/m³)

festzustellen war, auch eine signifikante Änderung der PEF-Variabilität zu sehen

sein, was jedoch nur bei einer sehr kleinen, nicht aussagekräftigen Anzahl von Kin-

dern der Fall war.

Bei Betrachtung der Wochen G, I, L, O kann somit keine Entzündung in der Lunge,

die mittels PEF-Messungen feststellbar wäre, verzeichnet werden.

85

4.5.3 Vergleich der Ergebnisse von NAL und PEF-Messungen

Um festzustellen, ob eine Beziehung zwischen nasaler Inflammation und Hyperre-

aktivität der Lunge besteht, wurden die Ergebnisse von NAL und PEF-Messungen

miteinander verglichen.

Es hat sich gezeigt, dass der zeitliche Abstand zwischen der NAL und der PEF-

Messung in keinem Zusammenhang steht mit dem Auftreten von erhöhten AVAM-

Werten.

Bei Gegenüberstellung der NAL-Parameter ECP, Albumin und Leukozytenzahl ei-

nerseits und den AVAM-Werten der nichtsensibilisierten Kinder (Gruppe 1) ande-

rerseits in den Wochen G, I, L, O ließ sich mittels Wilcoxon-2-Stichproben-Test

und Spearmanrangkorrelationskoeffizient keine Beziehung feststellen.

Kinder mit erhöhter PEF-Variabilität wurden einzeln untersucht. Doch auch bei

diesen bronchial reagiblen Kindern konnte kein Zusammenhang zwischen positiven

nasalen Entzündungsparametern und AVAM-Werten aufgezeigt werden.

In der kleinen Gruppe der Sensibilisierten war dies ebenfalls nicht zu sehen.

Somit konnte in dieser Studie keine Beziehung zwischen nasaler Entzündung, ge-

messen anhand der Parameter der NAL, und bronchialer Hyperreaktivität, ermittelt

mittels Peak-Flow-Variabilität, dargestellt werden.

Interessanterweise wurden im Rahmen der Gesamtstudie von Ulmer et al die Lun-

genfunktionsparameter genauer untersucht. Sie fand eine signifikante negative Kor-

relation zwischen Ozonexposition und FVC und FEV1 [79].

Dies entspricht den vielfältigen Angaben in der Literatur, dass es unter Ozonexposi-

tion zur Erniedrigung der Lungenfunktionsparameter FVC und FEV1 kommt [40,

32].

Um der Frage nach einer Beziehung zwischen dem Geschehen in der Nase und dem

in der Lunge nachzugehen, würde sich somit ein Vergleich der Ergebnisse von

NAL und LUFU anbieten.

86

In der Literatur sind folgende Ergebnisse bezüglich der Fragestellung dieser Arbeit

zu finden:

Koller et al fand bei Kindern mit Asthma auch keine Beziehung zwischen ECP,

EPX in der NAL und unspezifischer bronchialer Hyperreaktivität [39]. Ebenso

Wojnarowski et al, der keine signifikante Assoziation zwischen PEF, PEF-

Variabilität und nasalem ECP und EPX bei Asthmatikern fand [88]. Desgleichen

konnte Malakauskas et al zwischen nasaler Eosinophilenzahl und unspezifischer

bronchialer Hyperreaktivität keine signifikante Korrelation finden [53].

Demgegenüber stehen die Studien, die doch eine Beziehung zwischen nasaler Ent-

zündung und bronchialer Hyperreaktivität gefunden haben.

Zuerst seien die Studien bei Allergikern erwähnt, die, wie bereits in der Einleitung

erwähnt, zu dem Konzept der vereinten Luftwege geführt haben. Zum Beispiel Nel-

son et al, der bei Erwachsenen mit allergischer Rhinitis und ohne Asthma ein drei-

fach erhöhtes Vorkommen von bronchialer Hyperreaktivität vorfand als bei Er-

wachsenen ohne Rhinitis [58]. Sale et al fand bei allergischen Kindern eine signifi-

kante Beziehung zwischen nasaler Eosinophilenzahl und bronchialer Reaktivität auf

Metacholin [70]. Ebenso Jang et al, der eine enge Beziehung zwischen nasaler Eo-

sinophilenzahl und bronchialer Hyperreaktivität bei Patienten mit allergischer Rhi-

nitis fand [37]. Bezüglich des Entzündungsgeschehens konnte van Amsterdam et al

bei Kindern, die allergisch auf Gräserpollen reagieren, feststellen, dass nach Grä-

serpollenexposition in der NAL Eosinophilenzahl und ECP anstieg und eNO als

Marker der bronchialen Entzündung ebenfalls signifikant anstieg [81]. Die bidirek-

tionale Verbindung zwischen Nase und Lunge zeigte Simon et al, der bei Kindern

herausfand, dass nasale Provokation mit einem Allergen eine Bronchokonstriktion

verursachen kann und bronchiale Provokation eine nasale Entzündung nach sich

zieht. Auch konnte er eine Verringerung der bronchialen Hyperreaktivität nach Be-

handlung der allergischen Rhinitis beobachten [75]. Zu erwähnen ist, dass bei den

Krankheiten allergische Rhinitis und allergisches Asthma immer mehr davon aus-

gegangen wird, dass es sich um systemische Entzündungen handelt.

Des Weiteren sind die Studien zur Wirkung von Ozon zu erwähnen. Wie vielfach

bewiesen kommt es durch Ozon sowohl in der Nase zu Entzündungsgeschehen als

auch in der Lunge zu Beeinträchtigungen (siehe Kapitel 4.4.5). Selten sind jedoch

87

die Studien, die nach einer Beziehung zwischen NAL-Parametern und PEF-

Variabilität nach Ozonexposition suchen. Allerdings näherten sich einige Autoren

auf andere Weise der Frage nach einer Beziehung zwischen nasaler Entzündung

und bronchialer Hyperreaktivität. Koren et al zum Beispiel sieht in den NAL-

Ergebnissen einen Spiegel der entzündlichen Reaktion in den unteren Luftwegen.

Allerdings benutzte er zum Nachweis dieser Entzündung im Lungenbereich die

BAL und setzte seine Probanden gezielten Dosen von Ozon in Kammerexperimen-

ten aus [42]. Ebenso bedienten sich Graham et al [27] und Hotchkiss et al [33] so-

wohl der NAL als auch der BAL, um eine Korrelation zwischen Entzündungszei-

chen der oberen und unteren Luftwege aufzuzeigen. Frischer et al fand heraus, dass

es durch Ozon bei gesunden Schulkindern zu einer „Attacke durch Hydroxylradika-

le“ in den oberen Luftwegen kommt, die mit einer Lungenfunktionsabnahme ge-

messen mittels FVC in Korrelation steht [20].

Neben den Studien zur Auswirkung von Ozon seien noch weitere Arbeiten erwähnt,

die sich mit einer Beziehung von Entzündungsgeschehen in den oberen und unteren

Luftwegen befassen. Cormier et al führte eine Expositionsstudie in Schweineställen

durch und stellte fest, dass die Änderungen in der NAL die Entzündung in den un-

teren Luftwegen spiegeln [12]. Bei experimentell durchgeführten Infektionen mit

Rhinoviren wurde die Virus-RNA sowohl nasal als auch in den unteren Luftwegen

gefunden [25]. Bei Kindern mit obstruktiven Atemwegserkrankungen fand Balfour-

Lynn et al erhöhte TNFalpha-Konzentrationen in der NAL, vor allem bei Infektio-

nen mit RS-Viren [2]. Reijonen et al untersuchte bei Kindern mit akuter Bronchioli-

tis die nasopharyngealen ECP-Konzentrationen und konnte darstellen, dass hohe

nasale ECP-Werte die folgende Krankenhauseinweisung und die ärztlich festge-

stellte bronchiale Obstruktion voraussagten [66]. Kürzlich wurde eine Studie zu

COPD-Patienten veröffentlicht, die von einer Korrelation zwischen dem Grad der

Entzündung in den oberen und unteren Luftwegen berichtete [35]. Bei Kindern mit

CF spiegelt die Messung von nasalem IL-8 die Entzündung in den unteren Luftwe-

gen [64]

Als mögliche Erklärung für den fehlenden Zusammenhang zwischen nasaler Ent-

zündung und bronchialer Hyperreaktivität in dieser Arbeit sind folgende Punkte

aufzuführen:

88

Erstens sind methodische Gründe zu diskutieren. Zwar wurden durch die nasale

Lavage Entzündungsvorgänge registriert, doch ist fraglich, ob mittels PEF-

Messungen in Ruhe die Entzündung in den unteren Luftwegen (vor allem den klei-

nen Atemwegen), die Grundlage der bronchialen Hyperreaktivität ist, ausreichend

dargestellt werden kann. Ideal hierfür wäre die gleichzeitig zur NAL durchgeführte

BAL, dies ist jedoch in einer epidemiologischen Studie in diesem Rahmen nicht

machbar. Ferner wäre denkbar, bei den Kindern Provokationstests zum Beispiel

durch körperliche Arbeit durchzuführen, um die bronchiale Hyperreaktivität besser

nachweisen zu können. Ergänzend würde sich die Bestimmung von eNO anbieten

und eine stets parallel laufende Lungenfunktionsprüfung.

Zweitens sind zeitliche Gründe zu erwähnen. In der Zeit mit den höchsten Ozon-

werten, den Sommerferien, wurden die Kinder nicht untersucht. Dies stellt eine

Unvollständigkeit in der Gesamtbetrachtung dar und hätte eventuell ein anderes Er-

gebnis bezüglich der Fragestellung zu Tage gebracht. Die bronchiale Hyperreaktivi-

tät tritt möglicherweise erst bei anhaltend hohen Ozonwerten oder verzögert zur na-

salen Entzündungsreaktion auf.

Ein dritter Grund für eine fehlende Beziehung zwischen nasaler Entzündung und

bronchialer Hyperreaktivität ist möglicherweise die Auswahl der Population. In

dieser Studie wurden vornehmlich gesunde Kinder untersucht und die Anzahl der

suszeptiblen Kinder wie Kinder mit vorbestehenden Lungenschäden oder Allergi-

ker / Atopiker war gering. Letztere würden unter Umständen schneller und stärker

reagieren als gesunde Kinder.

Hieraus wird deutlich, dass die Durchführung von Langzeitstudien unvermeidbar ist

zur endgültigen Beantwortung der Frage nach einer Beziehung zwischen nasaler

Entzündung und bronchialer Hyperreaktivität.

89

5 ZUSAMMENFASSUNG

In der Gesamtstudie „Ozon und Atemwege bei Kindern“ wurden insgesamt 170

Kinder aus Süddeutschland (in den Städten Freudenstadt und Villingen) untersucht.

Die Untersuchungen bestanden aus nasaler Lavage (NAL), Lungenfunktionsprü-

fung (LUFU), einwöchigen PEF-Messungen (PEF) und Haut-Prick-Test (HPT).

Die durchschnittliche Beteiligung an der NAL mit 83,5 % und an den PEF-

Messungen mit 64,3 % war gut. Die Werte aus den PEF-Messungen waren mit den

Werten aus der LUFU sehr gut vergleichbar. In dieser Dissertation wird der Frage

nachgegangen, ob es bei den Kindern einen Zusammenhang zwischen nasaler In-

flammation, gemessen anhand der NAL-Parameter, und bronchialer Hyperreaktivi-

tät, ermittelt anhand der PEF-Variabilität, gibt. Die Kinder wurden in drei Gruppen

unterteilt: Nichtsensibilisierte, Atopiker und Allergiker. Das Entzündungsgesche-

hen war unter anderem beeinflusst von Geschlecht, Schwimmen vor der NAL, Pol-

lenflug, Ozon-Konzentration und Passivrauch-Belastung. In der Woche mit einem

Anstieg der Ozon-Werte auf über 140 μg/m3 kam es an der nasalen Mukosa der

Nichtsensibilisierten zu einer Entzündungsreaktion mit Erhöhung der ECP-

Konzentration und der Leukozytenzahl in der NAL, die sich in den folgenden Wo-

chen auch bei weiterhin bestehender sommerlicher Ozon-Exposition nicht mehr

verstärkte. Anhand der AVAM-Kriterien wurde bei 16 Kindern aus der Gruppe der

Nichtsensibilisierten eine bronchiale Hyperreaktivität festgestellt. Die Werte aus

den PEF-Messungen der hyperreagiblen Kinder zeigten in keiner Woche eine Kor-

relation zu den NAL-Parametern ECP, Albumin und Leukozytenzahl. Mögliche

Erklärung hierfür könnte die nicht ausreichende Erfassung der entzündlichen Vor-

gänge in der Lunge mittels PEF-Messungen in Ruhe sein. Ferner war die Gruppe

der bronchial reagiblen, nichtsensibilisierten Kinder klein. Die Zahl der Atopi-

ker/Allergiker, die bronchiale Hyperreaktivität aufwiesen, war zu klein, um statis-

tisch auswertbar zu sein. Schließlich ist das zeitliche Design der Studie zu beachten,

das keine Messungen während der Sommerferien unter Ozonhöchstkonzentrationen

zuließ. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Studie keine Zusammen-

hänge zwischen nasaler Entzündung, gemessen anhand der Mediatoren in der NAL,

und bronchialer Hyperreaktivität, gemessen anhand der Peak-Flow-Variabilität, zu

sehen waren.

90

6 ANHANG

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8 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

ARIA: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

ATS: American Thoracic Society

AVAM: Average Amplitude Mean, Maß für Peak-Flow-

Variabilität

BAL: Bronchoalveoläre Lavage

BHR: Bronchiale Hyperreaktivität

CD4, CD40, CD40L: Adhärenzproteine von T-Helfer-Zellen

CF: Zystische Fibrose

CI: Konfidenzintervall

COPD: Chronische obstruktive Lungenerkrankung

d: Tage

D2: Prostaglandin D2

ECP: Eosinophiles kationisches Protein

eNO: Ausgeatmetes Stickstoffmonoxid

EPO: Eosinophile Peroxidase

EPX: Eosinophiles Protein X

FEV 1: Forciertes expiratorisches 1-Sekunden-Volumen

FVC: Forcierte Vitalkapazität

GM-CSF: Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor

HEP: Histamin Equivalent Potency

HPT: Haut-Prick-Test

119

ICAM 1: Adhäsionsmolekül an T-Lymphozyten

IFN γ: Interferon γ

IgE, G: Immunglobulin E, G

IL-3/4/5...: Interleukin 3/4/5...

ISAAC: International Study of Asthma and Allergies in Childhood

J: Jahre

Leuabs: Absolute Anzahl der Leukozyten

LTC4, LTD4, LTE4: Leukotriene: Entzündungsmediatoren

LUFU: Lungenfunktions-Test

MBP: Major Basic Protein

MEF 50: Maximaler expiratorischer Fluss bei 50% verbleibender

FVC

MHC: Major Histocompatibility Complex

MPO: Myelo-Peroxidase

n: Anzahl

NAL: Nasale Lavage

p: Irrtumswahrscheinlichkeit

PAF: Plättchenaktivierender Faktor

PEF: Peak-Flow

PEF*: Peak-Flow aus der LUFU

PEFMEAN: Mittelwert von mindestens 10 PEF-Werten der PEF-

Messungen (mindestens 5 auswertbare Tage)

PEFR: Peak-Flow-Rate

120

PM 10,25: Partikel mit einem Durchmesser von 10,25µm

PMN: Polymorphkernige Neutrophile

PUG: Projekt Umwelt und Gesundheit

RIA: Radio-Immuno-Assay

RNA: Ribonucleinsäure

RSV: Respiratory Syncytial Virus

SAS: Statistical Analysis System

SASS: Schüler-Allergie-Studie-Südwestdeutschland

Spearman RK: Spearman Rangkoeffizient

Tab: Tabelle

TH-2: T-Helfer-Zellen

TNF α: Tumor Necrosis Factor α

TSP: Total Suspended Particles

UMEG: Gesellschaft für Umweltmessung und Umwelterhebungen,

Karlsruhe

VC max: Maximale Vitalkapazität

VC in: Inspiratorische Vitalkapazität

VC ex: Expiratorische Vitalkapazität

VLA-1,2: Adhäsionsmoleküle an T-Lymphozyten

WHO: World Health Organisation

121

9 DANKSAGUNG

An dieser Stelle möchte ich mich herzlich bedanken bei Herrn Prof. Dr. med. J.

Forster für die freundliche Überlassung des Themas, für die Unterstützung bei der

Durchführung und für die Korrektur der Arbeit.

Für die Begutachtung danke ich Herrn PD Dr. med. M. Kopp und Herrn PD Dr.

med. S. Sorichter.

Auch Herrn Prof. Dr. med. J. Kühr danke ich für die Zusammenarbeit und seine

Hilfsbereitschaft.

Mein besonderer Dank gilt den Team-Mitarbeitern Dr. Christel Ulmer und Dr. Mat-

thias Kopp, die zu jeder Zeit ein offenes Ohr für Probleme und Sorgen hatten. Mi-

chael Wiederkehr, Wolf Bohnet und Henrik Veigel möchte ich für die Intensität der

Zusammenarbeit und der gemeinsam verbrachten Zeit danken. Die Arbeit mit ihnen

hatte nur selten den Charakter von Arbeit.

Den Kindern der Studie danke ich herzlich für die gute Mitarbeit. Es war eine freu-

debringende Arbeit mit ihnen.

Ohne Gabi Ihorst wäre der statistische Teil der Arbeit nicht zu meistern gewesen.

Vielen Dank für die Unterstützung und Beratung.

Bei Birgit Nettlenbusch, Frau Veigel und Frau Weisser bedanke ich mich für die

Geduld im Labor und im Lungenfunktionsraum.

Johanna Joe und Andreas Zurmühl möchte ich für die Einweisung in die NAL dan-

ken.

Markus Jägle sei gedankt für die Hilfe bei der Literaturrecherche.

Und schließlich danke ich herzlich meiner Familie, Freunden und allen, die zur Fer-

tigstellung der Arbeit beitrugen.

122

10 LEBENSLAUF

Name: Verena Schneider (geb. Legner)

Geburtsdatum, -ort: 08.09.1970, Gräfelfing /München

Wohnort: Rumfordstr.37, 80469 München

Familienstand: verheiratet, 1 Kind

Nationalität: deutsch

Schulausbildung:

1976-1980: Grundschule Nußdorf

1980-1989: Chiemgau-Gymnasium Traunstein

1989: Abitur

Soziales Jahr:

1989 / 1990: Freiwilliges Soziales Jahr in Sucre (Bolivien)

Studium (Humanmedizin):

1991-1993: Vorklinisches Studium / Universität Heidelberg

03.1993: Physikum / Heidelberg

1993-1995: Klinisches Studium / Universität Freiburg

03.1994: I. Staatsexamen / Freiburg

1995-1996: Auslandsstudium in Frankreich (Universität René Des-

cartes Paris)

123

1996-1998: Klinisches Studium / Universität Freiburg

04.1998: II. Staatsexamen / Freiburg

1998-1999 Praktisches Jahr / Klinikum Konstanz und Universitätsspi-

tal Zürich (Schweiz)

04.1999: III. Staatsexamen / Konstanz

Beruflicher Werdegang:

1999-2001: AIP / Kinderklinik Wilhelmstift, Hamburg

04.2001-12.2001: Assistenzärztin / Kinderklinik Wilhelmstift, Hamburg

2002-2003: Assistenzärztin Kinderarztpraxis, München

ab 03.2003: Elternzeit

Wissenschaftliche Tätigkeit:

1999-2001: PRIDE-Studie / Prof. Forster, Freiburg

(epidemiologische Studie zur Erfassung von RSV-, In-

fluenza-, Parainfluenza-Infektionen bei Kindern bis zu 3

Jahren (>1000 Kinder)

Documents

Beziehung zwischen nasaler Entzündung und bronchialer