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Hochschule für Angewandte Wissenschaften Hamburg
Fakultät Life Sciences
Studiengang Ökotrophologie
Bisphenol A: Endokrin disruptive Wirkung auf die Brustdrüse
Bachelorarbeit
Vorgelegt von: Leonard Laurence
Betreuende Prüferin: Prof. Dr. med. vet. Katharina Riehn
Zweiter Prüfer: Prof. Dr. Michael Häusler
Tag der Abgabe: 13. März 2015
I
Inhalt
Abkürzungsverzeichnis .................................................................................. III
Tabellenverzeichnis ........................................................................................ IV
Abbildungsverzeichnis ................................................................................... IV
1 Einleitung ................................................................................................ 1
2 Das endokrine System und endokrin aktive Substanzen ................... 2
2.1 Die Wirkung von Hormonen auf Rezeptoren ............................................ 4
2.2 Endokrin aktive Substanzen ..................................................................... 5
2.3 Xenoöstrogene ......................................................................................... 7
2.4 Einfluss von BPA auf die Entwicklung der Brustdrüse.............................. 8
2.4.1 Die Brustdrüse ......................................................................................... 8
2.4.2 Aufbau der Brustdrüse ............................................................................. 8
2.4.3 Entwicklung der Brustdrüse ...................................................................... 9
3 Bisphenol A ............................................................................................ 9
3.1 Verwendung und Herstellung ................................................................. 10
3.2 Endokrine Wirkung von Bisphenol A im Organismus ............................. 11
3.3 Verstoffwechselung und Resorption ....................................................... 12
3.4 Expositionspfade .................................................................................... 14
3.4.1 Ernährungsbedingte Exposition ............................................................. 14
3.4.2 Nicht Lebensmittelbedingte Exposition................................................... 16
3.5 Innere Belastung .................................................................................... 17
3.5.1 BPA im Urin ............................................................................................ 17
3.5.2 BPA in Serum und Gewebe ................................................................... 18
3.6 Risikobewertung der EFSA .................................................................... 19
II
4 Anforderungen an Lebensmittelkontaktmaterialien-Verordnung
(EG) 1935/2004 ...................................................................................... 20
5 Methodik ............................................................................................... 21
6 Ergebnisse ............................................................................................ 23
6.1 Genexpression ....................................................................................... 23
6.2 Morphologie ........................................................................................... 30
7 Diskussion ............................................................................................ 31
8 Fazit ....................................................................................................... 32
Zusammenfassung ......................................................................................... 34
Abstract .......................................................................................................... 36
Literaturverzeichnis ....................................................................................... 37
Rechtsquellenverzeichnis ............................................................................. 46
Eidesstattliche Erklärung .............................................................................. 47
III
Abkürzungsverzeichnis
BMD = Benchmark-Dosis-Ansatz
BPA = Bisphenol A
EFSA = Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit
ER = Östrogenrezeptor
KG = Körpergewicht
LMK = Lebensmittelkontaktmaterialien
NOAE L = No observed adverse effect level
TDI = tolerable daily intake
WHO = World Health Organization
WoE = weight of evidence
XE = Xenoöstrogene
IV
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Innere Belastung der Bevölkerung mit BPA, gemessen an BPA im
Urin ........................................................................................................ 18
Tabelle 2: Übersicht über die Suchergebnisse der Studienrecherche zu
Bisphenol-A-exponierten Föten ............................................................. 22
Tabelle 3: Übersicht der Ergebnisse der Studienrecherche zur pränatalen
Exposition mit BPA im Hinblick auf die Entwicklung der Brustdrüse ...... 25
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Endokrine Drüsen im Menschen (Fritsch, Kühnel, 2009) ............ 4
Abbildung 2: Aufbau der Brustdrüse (Keck et al., 2002) ................................... 8
Abbildung 3: Bisphenol A, chemische Struktur (in Anlehnung an Witten,
2014)........................................................................................................ 9
Abbildung 4: Unterschied der Verstoffwechselung von Bisphenol A:
Mensch/Affe und Nager (in Anlehnung an Taylor et al., 2011) .............. 14
1
1 Einleitung
Bisphenol A (BPA) ist eine Chemikalie, die überwiegend bei der Weiterverarbei-
tung von Kunststoffen Verwendung findet. 1936 wurde BPA erstmals hinsichtlich
seiner östrogenen Aktivität untersucht. Wissenschaftler waren zu dieser Zeit auf
der Suche nach einem Ersatz für das teuer herzustellende natürliche Hormon Öst-
rogen. BPA wurde jedoch aufgrund anderer, stärker östrogenartiger Verbindungen
nicht zu medizinischen Zwecken eingesetzt (Dodds, Lawson, 1936). Ab den
1950er Jahren wurde BPA ein technischer Baustoff. Lebensmittel gelten nach der-
zeitigem Wissenstand als höchste Aufnahmequelle dieser Substanz für den Men-
schen (EFSA, 2015). Diese gelangt über Lebensmittelkontaktmaterialien, wie z.B.
Dosen auf BPA- Basis, in das Lebensmittel und über diese zum Menschen. So
lassen sich BPA und seine Metabolite in Urin und Blut von Menschen nachweisen
(Koch et al., 2012; Becker et al. 2009; Calafat et al. 2003). Es gibt jedoch eine
kontroverse Diskussion über die Gesundheitsgefahren, die von BPA ausgehen.
Die EFSA kommt in ihrer neuesten Risikobewertung von 2015 zu dem Entschluss,
dass BPA weiterhin bei aktueller Exposition unbedenklich sei. Es gibt allerdings
Bedenken, dass BPA als endokriner Disruptor eine Reihe von negativen Auswir-
kungen bei Mensch und Tier haben kann. So stuft die EFSA die Möglichkeit einer
BPA-induzierten proliferativen Entwicklung der Brustdrüse als „wahrscheinlich“ ein
(EFSA, 2015). Zudem äußerte die EFSA Bedenken in Bezug auf Expositionsquel-
len von Nicht-Lebensmittelherkunft (EFSA, 2015). Nachdem der Verkauf von BPA-
haltigen Säuglingsflaschen seit Mitte 2011 in der EU verboten wurde (VO (EU) Nr.
321/2011), hat Frankreich alle Lebensmittelkontaktmaterialien auf BPA-Basis ab
2015 verboten (Französisches Gesetz Art. 1 2012/1442). Diese Maßnahmen sind
erste große Reaktionen auf die wissenschaftlichen Ergebnisse der letzten Jahre.
Ziel dieser Bachelorarbeit ist es, einen Überblick über die aktuelle Studienlage zur
Einwirkung von BPA auf die Entwicklung der Brustdrüse zu geben. Anhand ver-
schiedener Parameter, welche die Entwicklung der Brustdrüse möglicherweise
beeinflussen, findet eine Auswertung statt. Die Literaturrecherche soll die beson-
dere Vulnerabilität des Fötus gegenüber Hormonen berücksichtigen. Die Entwick-
2
lung der Brustdrüse beginnt bereits in der fetalen Phase. Hormone wie Östrogen
und Prolaktin sind maßgeblich an ihrer Entwicklung beteiligt. Eine Beeinflussung
durch BPA könnte die Entwicklung der Brustdrüse bereits in den ersten Lebens-
phasen negativ verändern. Es wird das Risiko einer möglichen Störung des endo-
krinen Systems und der Entwicklung des Organismus, insbesondere der Brustdrü-
se, durch BPA bei der aktuellen Belastung der Bevölkerung eingeschätzt. Dazu
werden im Vorfeld wichtige Parameter wie Expositionsquellen, innere Belastung
und der Stoffwechsel von BPA beschrieben. Im ersten Teil der Arbeit wird das en-
dokrine System vorgestellt. Daraus abgeleitet, werden endokrin aktive Substanzen
erläutert und es werden mögliche Interaktionen mit dem endokrinen System und
daraus resultierende Störungen diskutiert. Um Ableitungen aus Tierstudien vor-
nehmen zu können, werden Unterschiede der Verstoffwechslung im Vergleich mit
dem Menschen hervorgehoben.
In einem Fazit werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst und ernäh-
rungsbezogene Empfehlungen für den Verbraucher gegeben.
2 Das endokrine System und endokrin aktive Substanzen
Das endokrine System reguliert mittels Hormonen die zellulären Funktionen höhe-
rer Organismen. Es besteht aus den endokrinen Drüsen, wie zum Beispiel Schild-
drüse, Bauchspeicheldrüse oder Nebenniere, sowie aus endokrinem Gewebe, wie
Zellen in Herz, Leber, im zentralen Nervensystem und in anderen Organen (Nel-
son, Cox, 2011, S. 1199–1200; siehe Abb. 1).
Die endokrinen Drüsen produzieren ihre Sekrete (Hormone) und geben diese di-
rekt ins Blut bzw. ins Zwischenzellgewebe (Interstitium) ab. Die Abgabe erfolgt
endokrin, also nach innen gerichtet. Exokrine Drüsen wie zum Beispiel Schweiß-
drüsen dagegen sondern ihre Sekrete über Ausführungsgänge exokrin, also nach
außen, in einen Körperhohlraum oder auf die Hauptoberfläche, ab (Nelson, Cox,
2011, S. 1199–1201).
3
Die produzierten Hormone sind chemische Botenstoffe, die die Aktivität anderer
Gewebe regulieren und praktisch an allen Prozessen in komplexen Organismen
beteiligt sind. Hierzu gehören unter anderem die Entwicklung und Fortpflanzung,
die geschlechtliche Differenzierung, das Gleichgewicht der Elektrolyte, die Auf-
rechterhaltung des Blutdrucks sowie die Verdauung und die Aufteilung von Brenn-
stoffen. Die Funktionen und die Wirkungen eines Hormons sind sehr vielfältig und
deswegen auch sehr spezifisch bei bestimmtem Gewebe oder bestimmten Zellen
in einem Gewebe (Nelson, Cox, 2011, S. 1191). Auf ihrem Weg zur gewünschten
Zielzelle bzw. zum gewünschten Gewebe gelangen sie über das Interstitium ins
Blut und werden zur Zielzelle transportiert. Dort angelangt, gehen sie spezifische
Wechselwirkungen mit Rezeptoren ein und lösen verschiedene Mechanismen in
der Zelle aus. Die Wirkung der Hormone ist je nach Wirkort parakrin und autokrin.
Parakrin wirkt ein Hormon, wenn es aus der Zelle diffundiert und mit dem Rezep-
tor einer Nachbarzelle reagiert. Autokrin wiederum wirkt ein Hormon, wenn es aus
der Zelle diffundiert und auf die eigene Zelle einwirkt (Löffler, 2003, S. 466–468).
Das Koordinationszentrum des endokrinen Systems ist der Hypothalamus. Dieser
wertet die ankommenden Informationen aus dem Zentralnervensystem aus. Hier-
zu gehören unter anderem Umwelteinflüsse, körperinterne Signale wie Hypogly-
kämie und psychische Faktoren wie Angst und Schmerz. Je nach Signal bewirkt
dies die Ausschüttung von speziellen Hormonen im Hypothalamus, Liberine oder
Releasing-Faktoren, welche über das Blut zur Hypophyse gelangen. Der Hypo-
physenvorderlappen wiederum reagiert auf die Hormone des Hypothalamus und
aktiviert mit weiteren Hormonen die nächste Ebene von endokrinen Drüsen, wie
Nebennierenrinde, Schilddrüse, Eierstöcke und Hoden. Auch diese Drüsen produ-
zieren ihre spezifischen Hormone, welche das Zielgewebe bzw. Zielorgan mit ihrer
spezifischen Wirkung beeinflussen. Ist die erforderliche Konzentration eines Hor-
mons erreicht, kann dessen weitere Ausschüttung auf jeder Kaskade des endokri-
nen Systems gestoppt werden. Dies geschieht anhand einer Feedback-Hemmung
zur vorherigen Kaskade und ermöglicht eine angepasste Verteilung der Hormone
(Nelson, Cox, 2011, S. 1187–1201).
4
Abbildung 1: Endokrine Drüsen im Menschen (Fritsch, Kühnel, 2009)
2.1 Die Wirkung von Hormonen auf Rezeptoren
Hormone wirken über spezielle Proteine, sogenannte Rezeptoren, an den hor-
monsensitiven Zielzellen, an die sie mit hoher Spezifität und Affinität binden.
Durch die hohe Affinität der Wechselwirkung reagieren die Zellen schon auf sehr
geringe Hormonkonzentrationen. Das Zusammentreffen von Hormon und Rezep-
tor kann dabei extrazellulär, im Cytosol oder am Zellkern stattfinden. Der Hormon-
Rezeptor-Komplex löst eine Konformationsänderung aus, was eine Reaktion zur
Folge hat. Die so entstehenden Reaktionen des Hormon-Rezeptor-Komplexes
innerhalb der Zelle sind vielfältig (Nelson, Cox, 2011, S. 1191–1192).
Einige Hormone können durch die Plasmamembran diffundieren und mit spezifi-
schen Rezeptoren innerhalb der Zelle in Wechselwirkung treten. Diese Rezepto-
ren werden intrazelluläre oder auch nukleare Rezeptoren genannt. Eine besonde-
re Stellung nehmen Steroidhormone, Schilddrüsenhormone, Vitamin A und Vita-
min D ein. Diese bewirken eine Veränderung der Genexpression. Der Wirkmecha-
5
nismus beruht im Allgemeinen darauf, dass dies Liganden und Aktivatoren von
spezifischen Transkriptionsfaktoren sind. Steroidhormone wie z.B. Östrogene
werden durch spezifische Carrierproteine von den endokrinen Drüsen zu den Ziel-
geweben transportiert. An der Zielzelle diffundieren sie durch die Plasmamembran
und binden an spezifische Rezeptorproteine in der Zelle. Steroidhormonrezepto-
ren, an die keine Liganden gebunden haben (Aporezeptoren), supprimieren häufig
die Transkription der Zielgene (Löffler, 2003, S. 468–473). Die Bindung des Hor-
mons löst eine Konformationsänderung im Rezeptorprotein aus, sodass es mit
spezifischen regulatorischen Sequenzen in der DNA, sogenannten Hormon-
Response-Elementen, in ein Wechselspiel treten kann; auf diese Weise wird die
Genexpression verändert. Die Folge hiervon ist eine Auf- oder Abregulierung der
Proteinsynthese. Die volle Wirkung von Steroid- und Schilddrüsenhormonen setzt
erst nach Stunden oder Tagen ein. Intrazellulär können Hormone auch im Cytosol
wirken (Nelson, Cox, 2011, S. 1191–1198).
An Plasmamembranrezeptoren können spezifische Hormone bereits an der Plas-
mamembran in Wechselwirkung mit dem Rezeptor treten. Dies führt zu einem int-
razellulären Signal, welches auch als zweiter Botenstoff bezeichnet wird (second
messenger). Als Folge entstehen schnelle biochemische oder physiologische Re-
aktionen. Die Reaktionszeit von Hormonen, die über Plasmamembranrezeptoren
wirken, ist viel schneller als bei genomisch wirkenden Hormonen, wie z.B. den
Steroidhormonen. Die Mehrheit der Hormone wirkt auf nichtgenomische Weise
über Plasmamembranrezeptoren. Hierzu zählen Peptidhormone, Catecholamine
und Eicosanoide. Steroidhormone können zum Teil sehr schnelle Wirkungen ent-
falten, die nicht mit der genomischen Wirkungsweise zu erklären sind. Es wird
vermutet, dass auch Steroidhormone über Rezeptoren in der Plasmamembran
wirken können. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse über das endokrine System
sind aber noch nicht ausgereift (Nelson, Cox, 2011, S. 1191–1198).
2.2 Endokrin aktive Substanzen
Exogen, also von außen zugeführte Stoffe, die auf das endokrine System einwir-
ken, werden unter anderem als „endokrin aktive Substanzen“ oder „endokrine Dis-
6
ruptoren“ (ED) bezeichnet. Diese Stoffe können natürlich vorkommen, wie z.B. als
Phytoöstrogene in Sojaprodukten, oder auch anthropogener Herkunft sein, wie
z.B. Diethylstilbestrol, das früher als Mittel gegen Fehlgeburten gegeben wurde.
Endokrin aktive Substanzen sind laut der Definition der EFSA Substanzen, die auf
das endokrine System einwirken, können oder diese stören können. Führt dies
jedoch zu einer Beeinträchtigung des Organismus, dann werden endokrine Sub-
stanzen als ED bezeichnet (EFSA, 2014).Die weit verbreitete Definition der World
Health Organization (WHO) von endokrinen Disruptoren lautet wie folgt:
„Ein exogener Stoff oder Gemisch, der/das die Funktion(en) des endokrinen Systems verändert und folglich negative Gesundheitseffekte in einem intakten Organismus, seiner Nachkommenschaft oder seines Bestandes verursacht“ (WHO, 2002; übers. v. Verf.)
Somit erweitert der Begriff „endokriner Disruptor“ den Begriff „endokrin aktive Sub-
stanzen“ dahingehend, dass ein „negativer“ (engl.: adverse) Gesundheitseffekt als
Folge der Einwirkung auf das endokrine System entsteht. Die WHO hat zusätzlich
den Begriff „adverse“ definiert.
„Die Änderung der Morphologie, der Physiologie, des Wachstums, der Entwicklung, der Reproduktion oder der Lebensspanne eines Organismus oder eines System oder (Sub-)Population führt zu einer Beeinträchtigung der funktionalen Kapazität und hat eine Beeinträchtigung der Kapazität zusätzlichen Stress zu kompensieren oder eine Empfindlichkeitszunahme gegenüber anderen Einflüssen zur Folge.“ (WHO IPCS, 2004; übers. v. Verf.)
Die Prozesse im endokrinen System werden nach derzeitigem Wissensstand noch
nicht alle verstanden. Die EFSA weist darauf hin, dass die Klassifizierung eines
ED somit schwer ist, da eine genaue Kenntnis der Mechanismen noch nicht vor-
liegt (EFSA, 2014).
ED können durch verschiedene Wirkmechanismen auf das endokrine System Ein-
fluss nehmen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Hormone auf verschiedene
Weisen wirken. Als Hormon-Agonist können ED die Wirkung von natürlichen Hor-
monen imitieren, indem sie an Rezeptoren andocken. Als Hormonantagonist blo-
ckieren endokrine Disruptoren die Rezeptoren und verhindern die Wirkung von
natürlichen Hormonen. Zudem kann die Synthese, der Transport, der Metabolis-
mus und die Ausscheidung von natürlich vorkommenden Hormonen beeinflusst
werden. Dadurch wird die natürliche Homöostase des Organismus verändert
(Bundesinstitut für Risikobewertung, 2010).
7
2.3 Xenoöstrogene
Eine besondere Gruppe der ED stellen die Xenoöstrogene (XE) dar, zu denen
auch BPA gehört. XE sind natürliche oder anthropogene Chemikalien, welche an
Östrogenrezeptoren (ER) binden können. Dadurch können körpereigene Östroge-
ne imitiert oder deren Signalwege blockiert werden (Sonnenschein et al., 1998).
Erforscht werden derzeitig sowohl genomische Signalwege durch die Bindung an
nukleare ER (Deroo et al., 2006) als auch nichtgenomische Signalwege über
membranständige ER in der Plasmamembran (Watson et al., 2011). Es werden
nichtgenomische Signalwege für schnelle Reaktionen durch Steroidhormone ver-
mutet (siehe Kap. 3.1). In Studien wurde die Aktivierung von Ionenkanälen durch
XE beobachtet. Aufgrund der schnellen Wirkung werden auch hierfür nichtgeno-
mische Signalwege vermutet (Watson et al., 2011).
Durch die Bindung an ER kann die natürliche Funktion des endokrinen Systems
gestört werden. Dies kann unter anderem zur Beeinträchtigung des Fortpflan-
zungssystems und zur Bildung von Tumoren in östrogen sensitivem Gewebe füh-
ren (Sonnenschein et al., 1998).
Diethylstilbestrol wurde von 1940 bis 1971 als Mittel gegen Fehlgeburten einge-
setzt und wirkte als Östrogen-Agonist. Unter anderem wurde bei Nachkommen,
deren Mutter in der Schwangerschaft mit Diethylstilbestrol behandelt wurde, ein
erhöhtes Risiko für Unfruchtbarkeit (Palmer et al. 2001) sowie Adenocarcinoma
und Neoplasien in Vagina und Gebärmutterhals (Hatch et al., 2001) beobachtet,.
Insbesondere die Exposition mit Xenoöstrogenen während der Fetalperiode wird
als kritisch angesehen. ED könnten die körpereigenen Hormone stören, welche für
die Regulation von Zelldifferenzierung und Wachstum verantwortlich sind. Dies
könnte zu irreversiblen Veränderungen führen, wie dies bei Diethylstilbestrol beo-
bachtet wurde (Derfoul et al., 2003).
8
2.4 Einfluss von BPA auf die Entwicklung der Brustdrüse
2.4.1 Die Brustdrüse
Die Laktation bei Säugetieren ermöglicht die Nahrungsaufnahme und das Überle-
ben der Nachkommen. Befindet sich die Brustdrüse nicht in der Stillphase, wird
diese als „ruhende Mamma“ bezeichnet. Während der Schwangerschaft und nach
Stimulation durch das Neugeborene wird die Mamma in einen aktiven Zustand der
Laktation versetzt. Beide Zustände unterscheiden sich histologisch voneinander
aufgrund von unterschiedlich ausgeprägter Hormonstimulation. Auch männliche
Säugetiere besitzen eine Brustdrüse, welche jedoch aufgrund von fehlenden Hor-
monen rudimentär verbleibt (Keck et al., 2002).
2.4.2 Aufbau der Brustdrüse
Morphologisch setzt sich die Brustdrüse aus glandulären Strukturen mit sekretori-
schen Zellen (Alveoli) und den entsprechenden Ausführungsausgängen (Ductuli)
zusammen. Diese Funktionseinheiten schließen an größere Ausführungsgänge
(Ducti Lactiferi) an. Jeder Alveolus ist umgeben von einem Netzwerk aus Kapilla-
ren und myoepithelialen Elementen und ist in Binde- und Fettgewebe eingebettet
(zur Morphologie der Brustdrüse siehe Abb. 2) (Keck et al., 2002).
Abbildung 2: Aufbau der Brustdrüse (Keck et al., 2002)
9
2.4.3 Entwicklung der Brustdrüse
Die Entwicklung der Brustdrüse beginnt bereits in der Fetalphase. Hohe Konzent-
ration des fetalen Prolaktins bewirkt eine Stimulation und Differenzierung der
duktalen Zellen in der weiblichen Brustdrüse. Sexualhormone und zahlreiche an-
dere Hormone wie Schilddrüsenhormone und Insulin regen das Wachstum des
duktalen Systems an und steuern die weitere Entwicklung der Brustdrüse. Östro-
gene steuern unter anderem das Wachstum und die Verzweigung des Brustdrü-
sengangsystems. Das Hormon Progesteron hingegen ist für die Differenzierung
des lobuloalveolären Systems zuständig. Wachstumsfaktoren wie EGF und IGF
sind ebenfalls an der Entwicklung beteiligt.
Während der ersten Schwangerschaftshälfte proliferiert das alveoläre Epithel. In
der zweiten Schwangerschaftshälfte differenziert sich insbesondere das Drü-
senepithel. Östradiol fördert die Synthese und Freisetzung von Prolaktin (Keck et
al., 2002).
3 Bisphenol A
BPA ist die aromatische Bishydroxyverbindung 2,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-propan.
Es besteht aus zwei Phenolringen, die wiederum durch eine C-Kette mit gegen-
ständigen Methylgruppen verbunden sind (siehe die chemische Struktur in
Abb. 3). Die Herstellung erfolgt durch Kondensation von zwei Teilen Phenol mit
einem Teil Aceton (Witten, 2014).
Abbildung 3: Bisphenol A, chemische Struktur (in Anlehnung an Witten, 2014)
10
3.1 Verwendung und Herstellung
Als Zwischenprodukt wird BPA überwiegend zur Weiterverarbeitung zu Polycar-
bonat und Epoxidharzen genutzt. Geringe Mengen BPA finden auch Anwendung
als Zusatzstoff, z.B. als Farbentwicklungskomponente in Thermopapier (z.B. Kas-
senzettel) und in Dentalfüllungen. Zu den größten Herstellern in Europa gehören
Bayer Material Science, SABIC, Styron und Momentive. Die Herstellung von Poly-
carbonat macht rund 70% des globalen BPA-Bedarfs aus. Europaweit war
Deutschland im Jahre 2010 sowohl der wichtigste Produzent (40%) als auch der
größte Verbraucher (21%) von Polycarbonat (Plastics Europe o.J. a).
Polycarbonat ist ein Thermoplast und kann bei Hitzeeinwirkung flexibel geformt
werden. Als Produkt behält es anschließend die gewünschte Form bei und besitzt
eine hohe Festigkeit und Steifigkeit. Der leichte und harte Kunststoff ist glasklar.
Seine Lichtdurchlässigkeit ist die höchste von allen Kunststoffen, weshalb er An-
wendung bei Brillen und durchsichtigen Dachbedeckungen findet. Zudem zeichnet
sich Polycarbonat durch eine sehr gute elektrische Isolierfähigkeit aus, da seine
Wasseraufnahme sehr gering ist. Polycarbonat ist gegenüber starken Säuren,
Benzol und organischen Lösungsmitteln anfällig (Weißbach, 2010).
Als Konstruktionswerkstoff findet sich Polycarbonat unter anderem in Gehäusen
von Wasserkochern und Mobiltelefonen. Weitere wichtige Einsatzgebiete sind op-
tische Datenträger (CD, DVD), Autoherstellung, Medizinprodukte und Lebensmit-
telkontaktmaterialien (z.B. Behälter) (Plastics Europe, o.J. a) Die Herstellung von
Epoxidharzen macht rund 30 % des BPA-Bedarfs aus (Plastics Europe, Polycar-
bonate/Bisphenol A (BPA) group, b). Epoxidharze werden aufgrund ihrer Eignung
als Korrosionsschutz und wegen ihrer mechanischen Festigkeit und thermischen
Stabilität als Beschichtungsmaterial eingesetzt. Genutzt werden sie vor allem als
Kleb-, Gieß- und Lackharze für Oberflächenbeschichtungen, z.B. in der Automobil-
industrie und für Baustoffe. Als Innenbeschichtung finden Epoxidharze als Metall-
verpackungen in Lebensmittel- und Getränkedosenform Verwendung (Brock,
Groteklaas, Mischke, 2000; zu weiteren wichtigen Produkten in Bezug auf die Ex-
position des Menschen siehe Kap. 3.4).
11
3.2 Endokrine Wirkung von Bisphenol A im Organismus
Die östrogene Wirkung von BPA wurde bereits 1936 untersucht (Dodds et al.,
1936). Sowohl in vivo als auch in vitro hat BPA dabei seine Bindungsfähigkeit an
Östrogenrezeptoren (ER) gezeigt. BPA bindet sowohl an ERα als auch an ERβ,
wobei BPA mit einer zehnfachen Neigung an ERβ bindet (Pennie et al., 1998;
Kuiper et al., 1998). Die Neigung von BPA, an ER zu binden, ist um das 10,000-
bis 100,000-Fache schwächer als beim natürlichen Östradiol (Kuiper et al., 1998).
Trotz der geringeren Affinität von BPA, an ER zu binden, haben In-vivo-Studien
eine ähnliche östrogene Potenz wie beim natürlichen Östradiol nachgewiesen. Als
Gründe hierfür werden ER außerhalb des Nukleus vermutet (Vinas et al., 2012). In
vivo zeigt BPA zudem eine antiöstrogene Wirkung, indem es mit natürlichem Öst-
radiol konkurriert und das östrogene Signal blockiert (Richter et al., 2007). Die Me-
taboliten von BPA binden weder an den Östrogen-Rezeptor noch aktivieren sie ihn
(Matthews et al., 2001). Jedoch scheint die klassische Östrogensignalweitergabe
über ER nicht der einzige Wirkmechanismus von BPA zu sein. Mögliche andere
Wirkmechanismen sind Membranrezeptoren wie z.B. GPR 30 (Thomas, Dong,
2006) oder Bindung an andere Steroidrezeptoren, wie z.B. Schilddrüsenhormon-
rezeptoren (Gentilcore et al., 2013).
Es wurde in In-vitro-Studien der Effekt auf das androgene System untersucht. So
wurde eine starke antiandrogene Aktivität von BPA gemessen. Möglicherweise
schränkt BPA die Wirkung von Testosteron ein, indem es um den Androgenrezep-
tor konkurriert (Xu et al., 2005). Außerdem wurden epigenetische Veränderungen
in vivo untersucht (Kundakovic et al., 2013).
Wirkdosis
Diskutiert wird, ob BPA zu einer nicht monotonen Dosis-Wirkungskurve führt
(Vandenberg et al., 2012). Eine herkömmliche monotone Dosis-Wirkungskurve
zeigt einen stetigen Anstieg der Wirkung über den gesamten Dosisbereich. Die
Steigung der nicht monotonen Dosiswirkungskurve hingegen ändert ihre Richtung
entlang des untersuchten Dosisintervalls, wodurch sich beispielsweise U-förmige
12
bzw. umgekehrt U-förmige Kurven ergeben. Die EFSA kommt zu dem Schluss,
dass es angesichts der derzeitigen Studien keine Beweise für eine nicht monotone
Dosis-Wirkungsbeziehung gibt (EFSA, 2015).
3.3 Verstoffwechselung und Resorption
BPA wird über die Glucuronidierung verstoffwechselt. Im Magen-Darm-Trakt wird
BPA resorbiert und im Stoffwechsel hauptsächlich in BPA-Glucuronid umgewan-
delt. Über die Niere folgt dann die Ausscheidung der nicht östrogen wirkenden
Metabolite in Form von BPA-Glucuronid oder BPA-Sulfat. Der maximal beobachte-
te Serumwert wurde ca. 80 Minuten nach Gabe von BPA erreicht. Es wurde nach
oraler Gabe kein BPA, weder freies noch gebundenes, im Serum gefunden. Die
Halbwertszeit von BPA Glucoronid wird auf sechs Stunden geschätzt. Nach ca. 96
Stunden wird das Glucuronid nahezu vollständig ausgeschieden (Völkel, Bittner,
Dekant, 2005).
Es wird angenommen, dass sobald BPA gebunden wurde, es als BPA-Glucoronid
über das Urin abgegeben wird, da es stärker wasserlöslich ist als freies BPA
(Zalko et al., 2003). Jedoch wurde in Studien auch BPA-Glucoronid im Serum ge-
messen (siehe Kap. 3.5.2). Dies lässt auf eine mögliche Unsicherheit bei der Ver-
stoffwechselung und den Expositionspfaden schließen.
Nager hingegen verstoffwechseln über den enterohepatischen Kreislauf BPA-
Glucuronid oder -sulfat wieder in die unkonjugierte aktive Form zurück. Dabei wird
BPA-Glucuronid über die Gallenflüssigkeit in den Darm ausgeschieden. Im Darm-
lumen wird das Glucuronid gespalten und frei verfügbares BPA kann erneut in das
Blut aufgenommen werden. Dieser enterohepatische Kreislauf führt bei Nagern zu
einer verlängerten systemischen Verfügbarkeit von freiem BPA und zu einer ins-
gesamt langsameren Exkretion des oral aufgenommenen BPA (Taylor et al.,
2011). Es wurde zudem bei Nagern beobachtet, dass Enzyme im Fetus BPA-
Glucoronid wieder in freies, östrogen wirkendes BPA umwandeln können (Nishi-
kawa et al., 2010). In der Placenta wurden zum Teil höhere Werte an Bisphenol A
gefunden als in anderem Gewebe (siehe Kap. 3.5.2). Dies kann eine zusätzliche
13
Belastung für den Fötus darstellen (in Abb. 4 kann die unterschiedliche Verstoff-
wechselung von BPA zwischen Nager und Mensch verglichen werden).
Trotz der Differenzen im Metabolismus und bei der Disposition von BPA zwischen
Nagern und Primaten ist die innere Exposition gegenüber dem ungebundenen
BPA vergleichsweise ähnlich, so dass auf eine pharmakokinetische Anpassung
zur Berücksichtigung toxikokinetischer Unterschiede verzichtet werden kann
(FAO/WHO, 2011).
Es sollte auch der Aufnahmeweg berücksichtigt werden. Wird BPA oral aufge-
nommen, kann es über den sogenannten First-Pass-Effekt rasch in der Leber ab-
gebaut werden (Taylor et al., 2011). Unsicherheiten in der Forschung bestehen
noch hinsichtlich anderer Aufnahmepfade. Dermal aufgenommenes BPA umgeht
den First-Pass-Effekt und so konnte in Studien mit dermaler Exposition eine er-
höhte Zirkulation von nicht konjugiertem BPA im Blutserum beobachtet werden.
Dies wurde z.B. in Studien mit dermaler Exposition über Kassenzettel beobachtet
(Taylor et al., 2013; siehe Kap. 3.4.2 zu weiteren Informationen zur Exposition
über die Haut).
In einer In-vivo-Studie wurde bei Gabe von BPA ein proportionaler Anstieg des
BPA-Anteils in Serum und Urin festgestellt (Taylor et al., 2011).
14
Abbildung 4: Unterschied der Verstoffwechselung von Bisphenol A: Mensch/Affe und Nager (in An-
lehnung an Taylor et al., 2011)
3.4 Expositionspfade
3.4.1 Ernährungsbedingte Exposition
Bei der oralen Aufnahme von Lebensmitteln wird BPA überwiegend über den
First-Pass-Effekt in der Leber in gebundenes (nicht endokrin aktives) BPA umge-
wandelt (Völkel, Bittner, Dekant, 2005). Möglicherweise kann über die Mund-
schleimhaut aufgenommenes BPA den First-Pass-Effekt umgehen und in den
Blutkreislauf gelangen (Mathias et al., 2010).
Die EFSA schätzt die lebensmittelbedingte Exposition als größte Ursprungsquelle
von BPA ein. Kleinkinder gelten als die Gruppe mit der höchsten Aufnahme von
BPA über die Nahrung. Geschätzt nehmen diese 0,875 μg pro Kilogramm Köper-
gewicht pro Tag auf, Erwachsene geschätzt etwa 0,388 μg pro Kilogramm Körper-
gewicht pro Tag (EFSA, 2015). Grund für die Aufnahme von BPA aus Lebensmit-
teln ist der Übergang von BPA aus Lebensmittelkontaktmaterialien (LMK). In
15
Deutschland und in der EU gelten die Grenzwerte der Verordnung (EU)
Nr. 10/2011 über Materialien und Gegenstände aus Kunststoff, die dazu bestimmt
sind, mit Lebensmitteln in Berührung zu kommen. Darin ist geregelt, wie hoch die
Menge an BPA sein darf, die aus einem Lebensmittelbedarfsgegenstand aus
Kunststoff, z.B. einer Verpackung, in das Lebensmittel übergeht. Dieser spezifi-
sche Migrationswert (SML) beträgt für BPA 600 Mikrogramm (μg) pro Kilogramm
Lebensmittel (VO (EU) Nr. 10/2011).
Lebensmittel mit epoxidschichtbehafteten Verpackungsinnenwänden wiesen in
chemischen Messungen BPA-Konzentrationen von 5-38 μg/kg auf. Bei Fleisch-
konserven wurden zum Teil noch höhere Werte festgestellt (Braunrath et al.,
2005). Der BPA-Gehalt aus epoxidschichtbehafteten Dosen schwankte in einer
Analyse zwischen 0,3 und 3,9 μg/kg (Labor für Rückstandsanalytik GmbH Bre-
men, 2010). In Kanada und in den USA fanden chemische Analysen BPA in einer
Reihe von Lebensmittel wie Fisch, Suppen und Gemüse aus Verpackungsmateria-
lien, deren Innenwand mit Epoxidharzen beschichteter war (Cao et al., 2010). Po-
lymerisiertes BPA ist chemisch fest gebunden. Durch Hydrolyse wird BPA aus der
gebundenen Form freigesetzt und gelangt ins Lebensmittel (vom Saal, Hughes,
2005). In einer Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass BPA un-
ter bestimmten Umständen schneller freigesetzt werden kann. Hitze- und Druck-
einwirkung, wie es bei der Sterilisierung von Konserven üblich ist, ergab solch eine
höhere Freisetzung von BPA (Takao et al., 2002; Kang et al., 2003) Auch die
Dauer der Aufbewahrung der Konserve zeigte Einfluss auf die Freisetzung von
BPA (Kang et al., 2003).
Die Menge an BPA in einem Lebensmittel aus innen beschichteten Metalldosen
hängt stark von der jeweiligen Charge ab. So konnten unterschiedliche BPA-
Konzentrationen bei dem gleichen Produkt eines Herstellers in verschiedenen
Chargen gemessen werden. Dies könnte auf unbekannte Faktoren hinweisen, die
BPA freisetzen (Schecter et al., 2010).
Polycarbonate haben einen weiteren großen Anteil an LMK. Waschmittelreste för-
dern das Herauslösen von BPA. Dies ist abhängig von der verwendeten Detergen-
tie (Maia et al., 2009), der Wasserhärte (Biedermann et al., 2009) und der Erhit-
zungsdauer (Krishnan et al., 1993). Es wird vermutet, dass sich der Kunststoff auf
16
Dauer zersetzt und allmählich BPA an die Umgebung abgibt (Tan, Mustafa, 2003).
Längerer Gebrauch und zunehmende Waschgänge fördern die Emissionsrate von
BPA aus Polycarbonatgefäßen (Brede et al., 2003).
Trinkwasser ist in geringen Mengen mit BPA belastet. Trinkwasseruntersuchungen
am Bodensee ergaben 0,0003 bis 0,002 μg/l (Kuch, Ballschmieter, 2001).
3.4.2 Nicht Lebensmittelbedingte Exposition
Die EFSA berücksichtigte in der neuen Risikobewertung vom 16.1.2015 zum ers-
ten Mal andere Expositionspfade als ernährungsbedingte Quellen (EFSA, 2015).
Die EFSA gestand Unsicherheiten ein und konnte keine genauen Aussagen ma-
chen. Bei Betrachtung der Verstoffwechslung von BPA könnte die Umgehung des
First-Pass-Effekts zu einer veränderten Resorption führen. In Studien an Men-
schen, die fasteten, zeigte sich nach 4,5 bis 8 Stunden ein linearer Abstieg der
BPA-Konzentration im Urin. Jedoch fiel die Konzentration bei Probanden, die 8 bis
24 Stunden fasteten, nicht weiter ab (Stahlhut, Welshons, Swan, 2009). Dies lässt
möglicherweise auf andere signifikante Expositionsquellen als Lebensmittel
schließen, da von einer schnellen und vollständigen Ausscheidung von BPA aus-
gegangen wird (Völkel, Bittner, Dekant, 2005).
Es gibt zunehmend Bedenken hinsichtlich der Exposition von BPA aus nicht le-
bensmittelbedingten Quellen. Thermopapier könnte eventuell eine sehr bedeut-
same Quelle von BPA im Menschen sein. Dieses wird für Kassenzettel und Ti-
ckets benutzt. Nicht gebundenes BPA (biologisch aktiv) kann sich leicht aus
Thermopapier lösen und dermal vom Menschen aufgenommen werden. Bis zu
23 mg/g BPA wurde in Thermopapier gemessen (Mendum et al., 2011). Beim Re-
cycling von Thermopapier wurde eine BPA-Konzentration bis 270 ng/ml im produ-
ziertem Papier und im dafür verbrauchten Wasser gefunden (Terasaki et al.,
2007). BPA wurde zudem auf Banknoten nachgewiesen. Ursache hierfür ist das
BPA von Thermopapier, welches im Portemonnaie aufbewahrt, auf Banknoten
übergeht. (Liao et al., 2011). Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass BPA von
Thermopapier im Microgrammbereich auf Hände übergeht (Biedermann et al.,
2010). Bei fettigen, nassen oder vorher mit Desinfektionsmittel behandelten Hän-
17
den wurde vermehrt das BPA vom Thermopapier aufgenommen (Taylor et al.,
2014).
Zudem stellten Umweltanalysen BPA in Staub und Luft fest. So wurde BPA in
Haushaltsstaub mit einem Mittelwert von 1460 ng/g nachgewiesen, welches inha-
lativ und oral eine weitere wichtige Quelle sein könnte (Geens et al., 2009).
Außerdem könnten Dentalfüllungen mit BPA als Expositionsquelle in Frage kom-
men. So wurde in einer Studie gezeigt, dass die BPA-Konzentration im Speichel
sich deutlich erhöht hatte, nachdem die Füllung gesetzt worden war (Joskow et al.,
2006).
3.5 Innere Belastung
Bei der Auswertung von menschlichen Biomonitoring-Studien wird die Ubiquität
von BPA deutlich. Der Tabelle 1 kann entnommen werden, dass bei praktisch al-
len Menschen eine Belastung mit BPA vorliegt. Aufgrund der Annahme einer
schnellen und raschen Ausscheidung des Stoffes kann vermutet werden, dass
entweder die Belastung aus Lebensmitteln kontinuierlich ist und/oder dass es
Quellen gibt, die nicht bekannt sind.
3.5.1 BPA im Urin
In Tabelle 1 werden Ergebnisse ausgewählter Studien zu BPA-Werten im Urin
aufgelistet. Generell kann gesagt werden, dass die Mehrheit der Bevölkerung der
USA, von Deutschland, Korea und Ägypten BPA ausgesetzt ist (Becker et al.,
2009; Koch et al., 2012; Sonnenberg et al., 2012; Calafat et al., 2005; Kim et al.,
2003; Nahar et al., 2012).
Dies kann auf eine kontinuierliche Belastung hindeuten. Die auffällig geringen
Werte aus Ägypten könnten auf eine mögliche unterschiedliche Belastung in den
Ländern hinweisen (Nahar et al., 2012).
18
Tabelle 1: Innere Belastung der Bevölkerung mit BPA, gemessen an BPA im Urin
Studie N Kollektiv/Lebens-alter/Probenart/ Land
NWG in μg/l
% N > NWG GM μg/l
95P in μg/l
Becker et al., 2009
599 Kinder/3–14 J/ Morgenurin/ Deutschland
0,15 100 2,66 14
Koch et al., 2012
600 Studierende/ 20–29 J/24 Stunden Sammelurin/ Deutschland
0,1 99,9 1,55 7,37
Sonnen-berg et al.,
2012
104 104
Kinder/6–8 J/ Morgenurin/ Deutschland Frauen/29-49J/Morgenurin/ Deutschland
0,1 0,1
100 100
2,4 2,1
9,7 8,4
Calafat et al., 2005
185
Männer/> 18 J/ Spontanurin/USA
0,1
96
1,12
k.A.
Kim et al., 2003
50 50
Männer/> 18 J/ Spontanurin/Korea Frauen/> 18 J/ /Spontanurin/Korea
0,28
0,28
k.A. k.A.
2,82 2,76
k.A. k.A.
Nahar et al., 2012
30 30
Mädchen/10–13J/ Spontanurin/ Ägypten Mädchen/10–13 J/ Spontanurin/ Ägypten-Stadt
0,4
0,4
90 68
0,89 0,79
k.A. k.A.
N = Anzahl der Probanden; NWG = Nachweisgrenze; GM = Geometrischer Mittelwert; 95P = 95. Perzentil; J = Jahre; k.A. = keine Angaben
3.5.2 BPA in Serum und Gewebe
Eine weitere Methode, die innere Belastung des Menschen mit BPA nachzuwei-
sen, ist die Messung des Gehaltes von BPA im Serum. Die meisten Studien kom-
19
men hier zu einem Nachweis von BPA (zusammengefasst in Vandenberg et al.,
2007).
In einer Studie, die die Verstoffwechselung von BPA bei 10 Menschen untersuch-
te, wurde kein BPA im Blut entdeckt (Völkel, Bittner, Dekant, 2005).
In zahlreichen anderen Untersuchungen wurde dagegen BPA im Serum gefunden.
So wurde BPA mit Konzentrationen von 2.5±0.452 μg/l bei Frauen (Hiroi et al.,
2004) und 0–1,6 μg/l bei gesunden Menschen nachgewiesen (Sajiki et al., 1999).
BPA scheint auch den Fötus zu erreichen. Im Serum der Nabelschnur wurden
2.9±0.411 μg/l BPA gemessen (Schonfelder et al., 2002) und in einer anderen
Studie 2.2±0.318 μg/l (Ikezuki et al., 2002). Im Gewebe der Placenta wurden so-
gar 11.2±1.512 μg/kg nachgewiesen (Schonfelder et al., 2002).
3.6 Risikobewertung der EFSA
Laut einer neuen Risikobewertung der EFSA vom 16. Januar 2015 geht bei aktuel-
ler Exposition keine Gefahr von BPA und dessen Toxizität für den Verbraucher
aus. Zu diesem Entschluss kam die EFSA trotz Unsicherheiten im Zusammen-
hang mit gesundheitlichen Auswirkungen von BPA auf Brustdrüse und Fortpflan-
zungsorgane, den Stoffwechsel und das Immunsystem sowie neurologische Ver-
haltensstörungen. Zudem betonte die EFSA, dass es Unsicherheiten gebe bei der
Einschätzung der Exposition von BPA aus Nicht-Lebensmittelquellen. Der dermale
Kontakt und weitere Nicht-Lebensmittelquellen wurden in der neuen Risikobewer-
tung erstmals berücksichtigt (EFSA, 2015).
„Vorläufig“ reduzierte die EFSA den tolerable daily intake (TDI) von 50 µg/kg Kör-
pergewicht/Tag auf 4 µg/kg Körpergewicht/Tag. Der TDI gibt die Menge an, wel-
cher lebenslang täglich aufgenommen werden kann und medizinisch als unbe-
denklich gilt. Dabei wurden in den neuen TDI laut EFSA Unsicherheiten bezüglich
unbekannter Expositionsquellen und möglicher gesundheitsschädigender Wirkung
auf Brustdrüse und Nieren berücksichtigt. Die EFSA betont, dass sie noch auf die
Ergebnisse aktueller Langzeitstudien an Ratten wartet, um den „vorläufigen“ Wert
20
erneut zu überprüfen. Die von der EFSA geschätzte Gesamtaufnahmemenge von
BPA unterschreitet den TDI um das 3- bis 5-Fache (EFSA, 2015).
Der vorläufige TDI wurde anhand des Benchmark-Dosis-Ansatzes (BMD) durch-
geführt. Der BMD ist eine statistische Methode zur Schätzung der Dosis, bei der
ein bestimmter Stoff eine schwache, jedoch messbare Wirkung auf ein bestimmtes
Organ im Körper hat. Der BMD wurde nach dem WoE (weight of evidence) durch-
geführt. Dies bedeutet, dass die EFSA Organe untersuchte, bei denen eine wahr-
scheinliche wissenschaftliche Assoziation zur BPA und ein toxischer Effekt auf das
Organ vorliegen. Die EFSA stufte die Möglichkeit von nachteiligen Effekten auf
Brustdrüse und Niere als „wahrscheinlich“ ein. Leber- und nierentoxische Effekte
stellte die EFSA bereits 2006 bei Multi-Generationen-Studien an Ratten und Mäu-
sen fest, die zu einem NOAEL von 3,6 mg/kg führte. Der NOAEL (no observed
adverse effect level) ist der niedrigste Wert, bei dem noch keine toxikologische
Wirkung auftritt (EFSA, 2015).
4 Anforderungen an Lebensmittelkontaktmaterialien-
Verordnung (EG) 1935/2004
Bezüglich der Auswertung des Risikos für Menschen von BPA in LMK, muss dies-
bezüglich die Verordnung Nr. 1935/2004 berücksichtigt werden. In Artikel 3 Abs.
1a) & b) sind relevante Anforderungen an LMK definiert:
„Materialien und Gegenstände, einschließlich aktiver und intelligenter Materialien
und Gegenstände, sind nach guter Herstellungspraxis so herzustellen, dass sie
unter den normalen oder vorhersehbaren Verwendungsbedingungen keine Be-
standteile auf Lebensmittel in Mengen abgeben, die geeignet sind,
a) die menschliche Gesundheit zu gefährden oder
b) eine unvertretbare Veränderung der Zusammensetzung der Lebensmittel her-
beizuführen..“ Demnach darf kein Stoff in einer Menge an das Lebensmittel
21
übergehen, welches die Gesundheit gefährden kann. Laut Artikel 18 der Verord-
nung, können Mitgliedstaaten eine Verwendung eines Stoffes einschränken oder
verbieten, sofern wissenschaftliche Informationen vorliegen.
5 Methodik
Am 09.2.2015 wurde eine Literaturrecherche bei Pubmed und Science Direct
durchgeführt. Ziel war es, Studienergebnisse zusammenzufassen, die sich mit
BPA-exponierten Teilnehmern beschäftigen. Studien an Menschen, die die Einwir-
kung auf die Brustdrüse untersuchen, existieren nicht. Die Suche nach BPA und
Brustdrüse (mammary gland) führte bei Pubmed zu 51 Ergebnissen, alles In-vivo-
und In-vitro-Studien, die verschiedene Wirkmechanismen von BPA und mögliche
Auswirkungen auf die Brustdrüse untersuchten. Bei den Studien handelt es sich
um In-vivo-Tierversuche und In-vitro-Untersuchungen von Zellkulturen (z.B.
Krebszellen). Die Auswertung aller Studien würde den Rahmen einer Bachelorar-
beit sprengen, aus diesem Grund wurde der Fokus auf pränatale und perinatale
Exposition gelegt. Die Auswertung führte zur der These, dass der Fötus beson-
ders empfindlich ist, da er sich in der Entwicklung befindet und hormonsensitiv ist.
Ziel der Literaturrecherche war es, das Potenzial von BPA während der sensiblen
Entwicklungsphase des Fötus mit Blick auf eine mögliche Veränderung des endo-
krinen Systems zusammenzufassen. Hierzu sollten Studien der letzten fünf Jahre,
welche die pränatale bzw. perinatale Exposition von BPA untersuchen, im Hinblick
auf die Entwicklung der Brustdrüse ausgewertet werden. Dabei wurde der Fokus
auf eine veränderte Genexpression, wie sie durch Östrogene bewirkt wird, gelegt.
Dazu sollten auch Studien einbezogen werden, welche die Morphologie untersu-
chen. Es wurden insgesamt 10 relevante Studien für die Auswertung gefunden.
Die Ergebnissuche bei Pubmed und Science Direct ist der Tabelle 2 zu entneh-
men. Die systematische Literaturrecherche im Rahmen dieser Arbeit konnte zehn
relevante Studien ermitteln, welche die Entwicklung und das Wachstums der
Brustdrüse von BPA-exponierten Tieren untersuchen und mit Kontrollgruppen ver-
gleichen. Die wichtigsten Parameter hierzu sind Zellanzahl, Proteinexpression,
Hormonkonzentrationen im Serum und Zellwachstum im Verlauf des Experiments.
22
Diese Parameter lassen eventuell Rückschlüsse auf die Einwirkung von BPA auf
die Entwicklung und das Wachstum der Brustdrüse zu.
Tabelle 2: Übersicht über die Suchergebnisse der Studienrecherche zu Bisphenol-A-exponierten Föten
Datenbank Keywords Ergebnis
Suche
Relevante
Studien
Dupletten
Pubmed prenatal OR
perinatal OR
fetal AND
bisphenol A
AND
mammary
Gland
18
Filter:
Abstract/Title
Studien der
letzten 5 Jah-
ren
10 0
Science
Direct
prenatal OR
pregnant OR
fetal AND
bisphenol A
AND
mammary
Gland
9
Filter:
Topic:
Studien der
letzten 5 Jahre
5 5
23
6 Ergebnisse
Die Entwicklung und Differenzierung der Brustdrüse ist von zahlreichen Hormonen
abhängig. Besondere Relevanz für diese Untersuchung haben Studienergebnisse,
welche auf ein mögliches Eingreifen von BPA in das endokrine System hinweisen
können.
Bei allen Studien wurde das Muttertier während der Schwangerschaft mit BPA
exponiert. Die Dosen schwankten je nach Studie und zum Teil wurden mehrere
verschiedene Dosen verabreicht, um eine mögliche Dosis-Wirkung-Beziehung zu
erkennen. Nach der Geburt erhielt das Muttertierkein BPA mehr. Ziel der Studien
war zu untersuchen, ob allein die Exposition von BPA während der fetalen Phase
im späteren Verlauf des Lebens zu einer veränderten Entwicklung der Brustdrüse
führt. Wichtige Parameter zur Messung waren: morphologische Untersuchungen,
Genexpression und zellproliferierende Auswirkungen in der Brustdrüse. Bei der
Genexpression wurde der Fokus besonders auf Hormone gelegt, welche für die
Entwicklung der Brustdrüse wichtig sind. Dazu gehören unter anderem Östrogene,
Prolaktin und Progesteron (Keck et al., 2002); in Tab. 4 werden die wichtigsten
Erkenntnisse zusammengefasst).
Alle BPA-Angaben beziehen sich auf die Menge an BPA, welches das Muttertier
während der Schwangerschaft erhielt. Die Exposition des Fetus erfolgte lediglich
über das Muttertier.
6.1 Genexpression
Es konnte eine im Vergleich zur Kontrollgruppe veränderte Genexpression bei
BPA-exponierten Föten festgestellt werden (Soto et al., 2014; Kass et al., 2014;
Soto et al., 2013; Vandenberg et al., 2013; Ayyanan et al., 2011; Toro et al., 2012;
Kass et al., 2012). Bei männlichen Ratten reduzierte sich die Androgenrezeptor-
expression bei einer Gabe von 250 μg/kg (Kass et al., 2014). In zwei Studien war
die Östrogenrezeptorexpression nicht signifikant anders als bei der Kontrollgruppe
24
(Vandenberg et al., 2013; Tharp et al., 2012). In einer weiteren Studie war die Öst-
rogenrezeptorexpression zunächst 50 Tage nach der Geburt signifikant reduziert
im Vergleich zu Kontrollgruppe. Jedoch war sie nach 100 Tagen signifikant erhöht.
Die Ki67-Expression war bei einer pränatalen Gabe von 25 μg/kg signifikant er-
höht im Vergleich zur Kontrollgruppe, aber nicht bei 250 μg/kg (Vandenberg et al.,
2012).
Die Prolaktinrezeptorexpression war signifikant reduziert mit einer geringeren his-
tologisch beobachteten Differenzierung der duktalen Zellen (Kass et al., 2012).
Es wurde ein signifikanter Anstieg der Wachstumshormonexpression beobachtet.
Dies ging einher mit einer signifikanten Zunahme der Zellproliferierung (Betancourt
et al., 2010).
Die Progesteronrezeptorexpression war signifikant erhöht in einer Studie im Ver-
gleich mit der Kontrollgruppe. Dabei stieg die Progesteronrezeptorexpression mit
Zunahme der Dosismenge (Ayyanan et al., 2012). In einer anderen Studie war die
Progesteronexpression bei 50 Tage alten Tieren signifikant reduziert, nach 100
Tagen wiederum erhöhte sie sich (Betancourt et al., 2010
25
Tabelle 3 Übersicht der Ergebnisse der Studienrecherche zur pränatalen Exposition mit BPA im Hinblick auf die Entwicklung der Brustdrüse. ET = Embyonaltag; PNT = Postnatal Tag; G =
Bisphenol A Gruppe; F1 = Nachkommen; ST = Schwangerschaftstag, sig = signifikant wenn p<0,05))
Studie BPA-Applikation
(täglich und in vivo )
Untersuchung der F1-Brustdrüse
Ergebnisse
Autor,
Jahr
Ver-
suchs-
tiere
Zeit-
raum
Konzentrati-
on [µg/kg]
Zeitpunkt
Parameter Methoden Besonderheiten
Soto et
al., 2014
Wistar-
Ratten
ET9-
Geburt
G1 :250 PNT4,
PNT21,
PNT50
gDNA-Methy-
lierung
DNA-Microarray,
Methylated-DNA-
Immunprezipitation,
Flüssigchromatografie
Genexpression sig.
erhöht
Kass et
al., 2014
Wistar-
Ratten
ET9-
Geburt
G1 :25
G2: 250
PNT5,
PNT15,
PNT30
Brustdrüsen-
gewebe,
Zellproliferation,
Steroidhormon-
expression
Flüssigchromatografie,
histopathologische
Untersuchung,
Immunfärbung
Entwicklung der
männlichen Brust-
drüse bei G2 sig.
verlangsamt
Acevedo
et al.,
2013
Maus ET9-
Geburt
G1: 0,25
G2: 2,5
G3 25
G4 : 250
PNT50,
PNT90,
PNT140,
PNT200
Proliferative Lä-
sionen
Flüssigchromatografie,
histopathologische
Untersuchung
Proliferative Läsio-
nen bei BPA Grup-
pen (nicht sig.)
26
Studie BPA-Applikation
(täglich und in vivo )
Untersuchung der F1-Brustdrüse
Ergebnisse
Autor,
Jahr
Ver-
suchs-
tiere
Zeit-
raum
Konzentrati-
on [µg/kg]
Zeitpunkt
Parameter Methoden Besonderheiten
Soto et
al., 2013
Maus ET9-
ET19
G1 :0,25
ET19 Östrogen-
rezeptorexpres-
sion
DNA-Microarray, Flüs-
sigchromatografie
Genexpression im
Epithel verändert
Vanden-
berg et
al., 2013
Maus ET8- Ge-
burt
G1: 0,25
G2: 2,5
G3: 25
G4: 250
PNT90 –
PNT120,
PNT210-
PNT270,
PNT270-
PNT365
Epithelgewebe
der Brustdrüse,
Östrogen-
rezeptorexpres-
sion, Expression
von Ki67-
Rezeptor
Histopathologische
Untersuchung,
DNA-Microarray
Ductales Wachstum
bei 0,25 und
2,5 µg/kg stärker
ausgeprägt als Kon-
trolle und höhere Do-
sen
Genexpression bei
25 µg/kg verändert,
aber nicht bei
250 µg/kg
27
Studie BPA-Applikation
(täglich und in vivo )
Untersuchung der F1-Brustdrüse
Ergebnisse
Autor,
Jahr
Ver-
suchs-
tiere
Zeit-
raum
Konzentrati-
on [µg/kg]
Zeitpunkt
Parameter Methoden Besonderheiten
Tharp et
al., 2012
Rhesus
Affen
ET100 G1: 400 PNT1 Epithelgewebe
der Brustdrüse
der Nachkom-
men,
Östrogen-
rezeptor-
expression
Histopathologische
Untersuchung,
DNA-Microarray
Signifikant erhöhte
Zellanzahl im Epithel
Entwicklung der
Brustdrüse signifikant
fortgeschritten
Keine signifikanten
Unterschiede der
Östrogenrezeptorex-
pression
Kass et
al., 2012
Wistar-
Ratten
ET9-
Geburt
G1: 0.5
G2: 50
ST18,
ST21
Differenzierung
der Brustdrüse,
Protein-
expression
Histologische Untersu-
chung,
Western Blot
Leicht reduzierte
Brustdrüsen-
Differenzierung
28
Studie BPA-Applikation
(täglich und in vivo )
Untersuchung der F1-Brustdrüse
Ergebnisse
Autor,
Jahr
Ver-
suchs-
tiere
Zeit-
raum
Konzentrati-
on [µg/kg]
Zeitpunkt
Parameter Methoden Besonderheiten
Ayyanan
et al.,
(2011)
Maus ET9- Ge-
burt
G1: 0.6
G2: 3
G3: 6
G4 :12
G5: 600
G6: 1200
PNT30,
PNT90
Epithelgewebe
der Brustdrüse
Progesteron-
rezeptor-
expression,
Flüssigchromatografie
Zellzähler
Mikroskopische Analy-
se der Brustdrüse
Signifikant erhöhte
Zellanzahl in Epithel
Zunahme der Gen-
expression
Durando
et al.,
(2011)
Wistar-
Ratten
ET8-
Geburt
G1: 25
G2: 250
PNT50,
PNT110
Progesteron-,
Östradiolserum-
konzentration,
Protein-
expression
Radioimmunassay,
Progesterongehalt
signifikant geringer
Estradiogehalt un-
verändert
29
Studie BPA-Applikation
(täglich und in vivo )
Untersuchung der F1-Brustdrüse
Ergebnisse
Autor,
Jahr
Ver-
suchs-
tiere
Zeit-
raum
Konzentrati-
on [µg/kg]
Zeitpunkt
Parameter Methoden Besonderheiten
Betanco
urt et al.,
2010
Sprague-
Dawley
CD rats
ET10 –
Geburt
G1: 25
G2 250
PNT50,
PNT100,
Tumor:
PNT 100-
PNT 365,
Autopsie:
PNT365
Zellproliferati-
on,Apoptoserate
,
Tumorrate,
DMBA-induziert,
Proteinexpres-
sion in Brust-
drüse
ImmPRESS-Kit,
Apoptosis-Detection-
Kit,
DMBA-Methode,
Abtasten nach
Tumoren,Autopsie,
Western Blot
Zellproliferation bei
BPA250 signifikant
erhöht,
Apoptoserate keine
signifikaten Ände-
rungen,
Tumorinzidenz signi-
fikant erhöht an
PNT 100,
Latenzzeit bei G2
signifikant verkürzt
30
6.2 Morphologie
Die sich entwickelnde Morphologie wurde von Vandenberg et al., 2013, Kass et
al., 2014, Acevedo et al., 2013, Tharp et al., 2012, Ayyanan et al., 2011 und Kess
et al., 2012 untersucht. Bei Affen wurde im Vergleich mit der Kontrollgruppe ein
signifikanter Unterschied in der Komplexität des duktalen Systems bei der fetal
exponierten BPA-Gruppe gefunden. Die Entwicklung wurde anhand der Anzahl
der duktalen Einheiten gemessen. Die Östrogenrezeptorexpression war nicht sig-
nifikant anders als bei der Kontrollgruppe (Tharp et al., 2012).
Die Zellproliferation war nach eine pränatalen Gabe von 250 μg/kg und einem Le-
bensalter von 100 Tagen signifikant fortgeschritten im Vergleich zur Kontrollgrup-
pe. In derselben Studie wurde ein signifikanter Anstieg der Tumorinzidenz bei
250 μg/kg BPA und einem Lebensalter von 100 Tagen festgestellt. Zudem war die
Latenzzeit in Bezug auf die Karzinogenese signifikant verkürzt im Vergleich zur
Kontrollgruppe (Betancourt et al., 2010).
Bei einer Untersuchung an Ratten wurde die Entwicklung des duktalen Systems
der Brustdrüse zu unterschiedlichen Zeitpunkten und bei unterschiedlichen BPA-
Dosen beobachtet. Die Komplexität des duktalen Systems waren bei drei bis vier
Monate alten Tiere stärker ausgeprägt als bei Tieren, welche 0,25 und 2,5 μg/kg
erhielten. Die Komplexität war signifikant größer als bei den Tieren, welche 25 und
250 μg/kg verabreicht bekamen. Bei den sieben bis neun Monate alten Tieren
wiesen wiederum Tiere mit 25 μg/kg die größte Komplexität auf. Mit zwölf Monaten
waren dann die Tiere am weitesten entwickelt, welche der größten Dosis während
der Fetalphase ausgesetzt waren (Vandenberg et al., 2013).
An Mäusen wurde eine Zunahme der Anzahl an terminalen duktulo-lobulären Ein-
heiten festgestellt, eine Zunahme der Zellen wurde mittels Zellzähler ermittelt. Da-
bei war die Anzahl der duktulo-lobuläre Einheiten nur bei einer Dosis von
3 μg/kg/d signifikant größer als die bei der Kontrollgruppe. Höhere Dosen bis
1.200 μg/kg zeigten keinen signifikanten Anstieg der Menge von duktulo-lobulären
Einheiten im Vergleich zur Kontrollgruppe (Ayyanan et al., 2011).
31
7 Diskussion
Ziel dieser Literaturreche war es, BPA-exponierte Föten mit nicht exponierten Fö-
ten in Hinblick auf die Entwicklung der Brustdrüse im späteren Leben zu verglei-
chen. Da BPA ein endokrin aktiver Stoff ist, wurden neben morphologischen auch
biochemische Parameter berücksichtigt, welche eine endokrine Störung mögli-
cherweise erklären. Da die Untersuchungen nicht an Menschen stattfinden, ist die
Übertragbarkeit der Ergebnisse von Tier auf Mensch eingeschränkt. Dies hängt
mit unterschiedlichen Stoffwechselmechanismen zwischen Nagern und Primaten
zusammen (vgl. Kap 3.3) Aufgrund der guten Übertragbarkeit der Ergebnisse ist
die Studie, welche an nicht menschlichen Primaten durchgeführt wurde besonders
relevant. Als Ergebnis der Studie kann festgehalten werden, dass BPA-belastete
Föten eine signifikant fortgeschrittene Komplexität des duktalen Systems in der
Brustdrüse aufweisen im Vergleich zu nicht exponierten Tieren (Tharp et al.,
2012). Die Gabe von 400 μg/kg/d erfolgte oral an die schwangeren Muttertiere.
Dies erscheint im Vergleich zu Schätzungen der täglichen Aufnahme über die
Nahrung in einer Größenordnung von 0,388 μg/kg bei erwachsene Menschen sehr
hoch (EFSA, 2015). Der gemessene Mittelwert des Serums der Muttertiere betrug
0.68 ± 0.312 μg/kg und lag damit im Bereich der Serumkonzentration, welche im
menschlichen Körper gefunden wird (Hiroi et al., 2004; Sajiki et al., 1999).
Da angenommen wird, dass die Verstoffwechslung oral schnell und vollständig
erfolgt, deutet dies darauf hin, dass andere Expositionsquellen als Lebensmittel
eine wichtige Rolle spielen. Unabhängig von der Expositionsart, scheinen Föten
von Primaten sensibel auf pränatale Exposition zu reagieren. Dies äußert sich in
später gefundenen Abnormalitäten in der Morphologie im Vergleich zur Kontroll-
gruppe, welche nicht BPA ausgesetzt war. Als mögliche Schwäche der Studie
kann angeführt werden, dass lediglich nur eine Dosis von 400 μg/kg/d verwendet
wurde. So konnte nicht ermittelt werden, ob eventuell auch niedrigere Dosen BPA
ähnliche Folgen haben. Die Anzahl der Versuchstiere bestand lediglich aus drei
Affen. Des Weiteren wurde in der Studie nicht gemessen, wie hoch der Östrogen-
gehalt in der Nahrung ist (Tharp et al., 2012).
32
In morphologischen Untersuchungen von Nagern wurde zudem eine fortgeschrit-
tene Entwicklung der Brustdrüse im Vergleich zu nicht exponierten Tieren festge-
stellt. Dabei führte nicht immer die höchste Gabe an BPA zu den größten Unter-
schieden im Vergleich zur Kontrollgruppe. So war ein signifikanter Anstieg der
Zellproliferation bei einer Gabe von 3 μg/kg/d festzustellen. Andere Dosen bis
1.200 μg/kg/d ergaben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur
Kontrollgruppe. Es konnte keine lineare Wirkungskurve ermittelt werden, was die
Toxizitätsbestimmung erschwerte (Acevedo et al., 2013).
In einer weiteren Studie führten auch niedrige Dosen von 0,25 und 2,5 μg/kg/d zu
einer stärkeren Komplexität des duktalen Systems im Vergleich zu höheren Dosen
und zur Kontrollgruppe.
In einer anderen Studie wurde bei Nagern bei 250 μg/kg/d ein signifikanter Anstieg
der Zellproliferation im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt, aber nicht bei
25 μg/kg/d. Zudem war die Proteinexpression von Ki67 um 250 μg/kg/d erhöht,
was eventuell darauf hindeutet, dass BPA die Proteinexpression erhöht. Dies wie-
derum führte zur Zellproliferation (Betancourt et al., 2010).
Die signifikante Erhöhung bzw. Reduzierung der Proteinexpression bei BPA-
exponierten Versuchstieren im Vergleich zu den jeweiligen Kontrolltieren kann auf
ein mögliches Eingreifen in das endokrine System hindeuten.
Eine eingehendere Interpretation der Ergebnisse ist aufgrund fehlender Vorkennt-
nisse im Bereich der Biochemie schwierig. Das Studium der Ökotrophologie hat
hier nur Grundkenntnisse vermittelt.
8 Fazit
Die fetale Exposition mit BPA scheint die Entwicklung der Brustdrüse bei Rhesus-
affen und Nagern zu beeinflussen. Ein ED ist ein Stoff, welcher auf das endokrine
System wirkt und einen nachteiligen Effekt zur Folge hat (WHO, 2002). Die zahl-
reichen signifikanten Befunde zur Änderung der Genexpression und Zellprolifera-
tion bei exponierten Versuchstieren, lassen BPA als potenten ED in Frage kom-
men. Da Studien an Menschen nicht möglich sind, sollten epidemiologische Stu-
33
dien durchgeführt werden. Idealerweise werden die Probanden bereits in der feta-
len Phase auf eine BPA-Exposition untersucht. Darüber hinaus sollten sie über
hormonsensitve Phasen wie Pubertät und Wechseljahre hinausgehend untersucht
werden, um eine mögliche Einwirkung von BPA auf die Entwicklung der Brustdrü-
se des Menschen ableiten zu können. Da dies sehr zeitaufwendig und kostspielig
ist, müssten vorübergehend Maßnahmen eingeleitet werden, welche die Gesund-
heit der Menschen vorsorgend schützen. BPA ist jedoch eine industriell sehr be-
deutsame Chemikalie, was ein schnelles Verbot schwierig macht. Es lässt sich
anhand der ausgewerteten Studien durchaus diskutieren, ob das Vorhandensein
von BPA in LMK den Anforderungen der Verordnung 1935/2004 gerecht wird.
Frankreich hat Anfang 2015 entschieden, den Handel von LMK mit BPA zu verbie-
ten. Ob dies den Verbraucher schützen kann, ist aufgrund der Unsicherheiten bei
den Expositionswegen ungewiss. In Deutschland können Verbraucher bewusst
auf bekannten Expositionsquellen verzichten. Hierzu gehören insbesondere Nah-
rungsmittel aus Konserven. Eine Pflicht zur Kennzeichnung von BPA-haltigen LMK
existiert nicht.
34
Zusammenfassung
Seit mehr als einem halben Jahrhundert findet Bisphenol A (BPA) als Zusatzstoff
in der Herstellung von Kunststoffen Verwendung. Der Stoff ist ubiquitär vorhanden
und kann unter anderem im menschlichen Körper, im Trinkwasser und in Lebens-
mitteln nachgewiesen werden. Die östrogene Wirkung dieses Stoffes ist bereits
seit 1936 bekannt. Die rasch ansteigende Anzahl von Studien über seine hormo-
nelle Wirkung und die damit verbundenen Gesundheitsgefahren haben den Ein-
satz von BPA zu einem kontrovers diskutierten Thema gemacht. Während der
Entstehung dieser Arbeit kam es aufseiten der Europäischen Behörde für Le-
bensmittelsicherheit zu einer neuen Risikobewertung von BPA. Unsicherheiten in
Hinsicht auf mögliche negative Effekte auf Brustdrüse und Niere veranlassten die
Behörde zu einer Senkung der täglichen sicheren Aufnahmemenge um mehr als
das Zehnfache. Zudem gibt es Unsicherheiten bei Aufnahmequellen, die keine
Lebensmittel sind. Lebensmittel gelten dennoch nach aktuellem Forschungsstand
als stärkste Quelle von BPA, das über Lebensmittelkontaktmaterialien dort hinein-
gelangt, z.B. durch Dosen.
Ziel dieser Arbeit ist es, anhand einer Studienrecherche eine Zusammenfassung
des aktuellen Standes der Forschung bezüglich des Einflusses von BPA auf die
Entwicklung der Brustdrüse zu geben. Die Entwicklung der Brustdrüse ist hormon-
sensitiv und beginnt bereits in der fetalen Phase. Aus diesem Grund wurden Stu-
dien ausgewählt, die die pränatale Exposition untersuchen. Im ersten Teil dieser
Arbeit werden das endokrine System und BPA vorgestellt, darauf folgend werden
die Methodik der Studienrecherche und deren Ergebnisse dargelegt.
In den Studien wurden signifikante Unterschiede in der Genexpression und Mor-
phologie der Brustdrüse bei Tieren festgestellt, welche, im Vergleich zu Kontrolltie-
ren, als Fötus über die Mutter mit BPA exponiert waren. Zum Teil führten niedrige-
re Dosen BPA zu einer stärkeren Ausprägung gewisser Parameter im Vergleich zu
hohen Dosen. Dies macht die Einschätzung einer „sicheren“ Dosis für den Ver-
braucher schwerer. Da Studien an Menschen nicht vertretbar sind, müssen epi-
demiologische Studien durchgeführt werden, welche die Exposition bereits in der
fetalen Phase berücksichtigen und über das ganze Leben verfolgen. Da dies viel
35
Zeit in Anspruch nimmt, sollten bis dahin weitere Vorsorgemaßnahmen getroffen
worden sein. Das seit Mitte 2011 EU weite Verbot von BPA in Säuglingsflaschen
und das seit 2015 in Frankreich vollständige Verbot von Lebensmittelkontaktmate-
rialien auf BPA-Basis sind erste Schritte zu einem vorsorgenden Verbraucher-
schutz auf diesem Gebiet.
36
Abstract
For more than half a century Biosphenol A (BPA) has found a use as an additive in
the production of synthetic materials. This substance is ubiquitously present and
can be found amongst others in the human body, drinking water and the food we
eat. It‘s oestrogenic impact has been documented as early as 1936. The rapidly
increasing number of comprehensive studies on its endocrinal effect and resulting
health hazards have made the use of BPA a contentiously debated issue. While
this very bachelor thesis was written, the European Food Safety Authority (EFSA)
has drawn up a new risk evaluation of BPA. Uncertainties concerning potentially
negative effects on the mammery glands and kidneys prompted the EFSA to lower
the Tolerable Daily Intake more than tenfold. Furthermore uncertainties exist re-
garding the uptake of BPA, which does not originate from the food we eat. Howev-
er at the current state of research food products are believed to be the main
source of BPA. It finds its way into food via food contact materials, for example
tins.
The aim of this thesis is to give a summary of the latest research on the effect of
BPA on mammary glands. The development of the mammary gland is hormone-
sensitive and already starts in the fetus. For this reason studies were chosen, that
investigated prenatal exposure. In the first part of this study the endocrine system
and BPA are introduced. Following this the method of research and its results are
presented. In these studies significant disparities in the gene expression and mor-
phology of the breast glands in animals were noted, which, compared to control,
were exposed to BPA at a fetal stage via the mother. Lower dosages of BPA led in
part to a higher manifestation of certain parameters compared to higher dosag-
es.This makes the evaluation of a "safe" dosage for the consumer more difficult.
Since studies on humans are not justifiable, epidemiological studies have to be
conducted, which take into account exposure during fetal development and the
entire life span. As this takes up a lot of time,further preventative measures should
be taken until then. The EU-ban of BPA in baby bottles since 2011 and the com-
plete ban of BPA in food contact materials from 2015 in France are first steps to
providing consumer protection in this area.
37
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Französisches Gesetz Nr. 2012/1442. „Der Verbot der Herstellung, des Exportes,
des Importes und der Vermarktung von allen Lebensmittelkontaktmaterialien wel-
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Verordnung (EU) Nr.10/2011 Der Kommission vom 14. Januar 2011 über Materia-
lien und Gegenstände aus Kunststoff, die dazu bestimmt sind, mit Lebensmitteln
in Berührung zu kommen.
Verordnung (EG) Nr. 1935/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 27. Oktober 2004 über Materialien und Gegenstände, die dazu bestimmt
sind, mit Lebensmitteln in Berührung zu kommen und zur Aufhebung der Richtli-
nien 80/590/EWG und 89/109/EWG.
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Eidesstattliche Erklärung
Ich versichere, dass ich vorliegende Arbeit ohne fremde Hilfe selbständig verfasst
und nur die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Wörtlich oder dem Sinn nach
aus anderen Werken entnommene Stellen sind unter Angabe der Quelle kenntlich
gemacht.
Hamburg, den 13.03.2015 Unterschrift Student