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Block 13, WS 08/09 J.Graf Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel. Inhalte: A: Leber und Fettstoffwechsel einschl. Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsel / Cholestase B: Alkoholische Fettleber, NASH, C: Häm-Synthese – Porphyrien angeboren / erworben - PowerPoint PPT Presentation
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Block 13, WS 08/09J.Graf
Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel.
Inhalte: A: Leber und Fettstoffwechsel
einschl. Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsel / CholestaseB: Alkoholische Fettleber, NASH, C: Häm-Synthese – Porphyrien
angeboren / erworben D: Bilirubinstoffwechsel – Hyperbilirubinämien:
konjugiert / unkonjugiert, angeboren / erworbenE: Genetische Defekte und Lebererkrankungen:
Überblick; ausgewählte Krankheitsbilder:
M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel,
Störungen des Membrantransports Teilweise korrespondierende Kapitel in Böcker-Denk-Heitz: Pathologie:
Kap. 32.3, 32.5.3, 32.6
xx
Leber und Fettstoffwechsel
LipoproteineCholesterin
Gallensäuren
(Patho-) Biochemiez.T. Wiederholung
Zählung der C-Atome im Steroidring: CHOLESTERIN
Aufbau der Lipoproteine
Rolle der Leber im Lipoproteinstoffwechsel
TG: Triglycerid, CE: Cholesterinester, CM: Chylomikronen, Remn.: Remnant-Restpartikel, LPL: Lipoprotein-Lipase, FA: Fatty Acid, C: nicht-verestertes, freies Cholesterin, LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, BA: Bile Acid
Lipoproteine
Dichte:
CM: 0.95VLDL: <1.006 - IDL – LDL: 1.006-1.063HDL: 1.063-1.2( HDL3: >1.12) Elektrophoretische Wanderung:
α1 (HDL) - Prae-ß (VLDL) - ß (LDL)
Wichtige Funktionen einiger Apoproteine:
A1
- Bindung von Cholesterin in der Peripherie
- Aktivierung der LCAT
( C + PL → CE + Lyso-Lecithin)
B100
- Bindung an LDL-Rezeptor
( CE-Aufnahme in Leber und Peripherie)
C2
- Aktivierung der LPLase
(Abgabe von Fettsäuren aus Chylomikronen
und VLDL)
E
- Bindung an hepatischen Rezeptor
Rolle der Leber im Lipoproteinstoffwechsel
Cholesterin-Umsatz: pro Tag
Zufuhr:
Nahrung:
150-400 mg/Tag
Neusynthese:
600-800 mg/Tag
Ges.:
ca. 1g / Tag Abgabe:
Haut
80 mg/Tag
Stoffwechselprodukte der Steroidhormone 50 mg/Tag
Gallensäuren im Stuhl
400 mg/Tag
Mit der Galle ausgeschiedenes Cholesterin 600 mg/Tag
Ges.:
ca. 1g / Tag
Umsatz von Cholesterin in der Leber: Aufnahme und Bildung:
Aufnahme von CE, weniger C:
CM-Remnants
LDL
VLDL-Remnants (Ratte) bzw. IDLBildung von C aus CE über lysosomale saure CE-Hydrolase (Esterase) Neubildung von C aus AcetylCoA über HMGCoA-Reductase
Rückkoppelungshemmung durch freies C und CDCA Abgabe:
CE in VLDL (synthetisiert über ACAT)
C in nHDL
Cholesterin in der Galle
Gallensäuren in der Galle Rückkoppelung an geschwindigkeitsbestimmenden Schritten - Beziehung zur Gallesekretion:
AcCoA
HMGCoA-Reductase
>< freies C (CDCA)
Cholesterin
7α-Hydroxylierung
>< CDCA und auch andere Gallensäuren
Gallensäuren
Stoffwechsel von Fettsäuren undCholesterinim Bezug zum Glukosestoffwechsel der Leber
Stoffwechsel von Fettsäuren:
Malonyl-CoA hat eine zentrale Bedeutung:
1. seine Synthese wird durch Glukagon gehemmt (z.B. im Hunger), 2. Malonyl-CoA hemmt die Aufnahme von Fettsäuren in die Mitochondrien (Carnitin-Acyl-Transferase) und damit deren ß-Oxydation
Fettsäuresynthese hemmt die Fettsäureoxydation:
Ac-CoA Malonyl-CoA FS-Synthese
┴ (Hemmung) Mitochondrien:
Ac-CoA ß-Oxydation FS-Aufnahme in Mitochondrien
Synthese von Cholesterin:
AcAc-CoA Hydroxymethylglutaryl-CoA Mevalonsäure Isoprenoide schrittweise Verknüpfung zum Cholesterin
HMG-CoA-Reductase ist dabei das geschwindigkeitsbestimmende Enzym:
COOH-CH2-(CH3)C(OH)-CH2-COOH
COOH-CH2-(CH3)C(OH)-CH2-CH2OH
Cholsäure
Amphiphile „Napfstruktur“
Synthese von Gallensäuren:
Verkürzung und Oxydation an der Seitenkette von Cholesterol (C24) und Hydrierung der Doppelbindung (C5)
2. 7α-Hydroxylierung als gesteuerter (Produkthemmung) und geschwindigkeitsbestimmender Schritt
3. weitere Ringhydroxylierung
Chenodesoxycholsäure und
Cholsäure
(3α,7α-Dihydroxycholansäure)
(3α,7α,12α-Trihydroxycholansäure)
4. Konjugation der Seitenkette mit Glycin (NH2-CH2-COOH) und Taurin (NH2-(CH2)2-SO3H)
Bildung von z.B. TCA (taurocholic acid), GCA, GCDCA, ...... Sekretion von Gallensäuren in die Gallekanalikuli
5. Bildung sekundärer Gallensäuren: 7α-Dehydroxylierung im Darm bzw. 7-Epimerisierung
Lithocholsäure (LCA)
Desoxycholsäure (DCA)
(3α-Hydroxycholansäure)
(3α,12α-Di...)
Ursodesoxycholsäure (UDCA)
(3α,7ß-Dihydroxycholansäure)
Rolle der Leber im Cholesterinstoffwechsel
Gallen-Mizellen und -Vesikel:
Gallensäuremoleküle sind amphiphil und lagern sich mit Cholesterin (wie in der Zellmembran) zu Vesikeln und Stapeln von Doppelschichten (Micellen) aneinander. In dieser Form wird Cholesterin in Lösung gehalten, wozu ein Mischungsverhältnis von ca.
70 % Gallensäure
20 % Lecithin
10 % Cholesterin
günstig ist. Insbes. bei Mangel an Gallensäuren kann Cholesterin ausfallen Bildung von speckig glänzenden
Cholesterinsteinen.
Rolle von
CDCA
UDCA
Gallensäureumsatz - enterohepatischer Kreislauf:
"Gallesäurepool" ca. 2-4 g mehrmalige tägliche Rezirkulation, nur 0.4 g täglicher Verlust im Stuhl
Sekretion in der Leber über SPGP-BSEP und MRP-2Rückresorption im Darm u.a. über ISBTWiederaufnahme in die Leber über OATP und NTCP
Cholestase verschiedener Ursachen erhöhte Plasma-Gallensäuren und Plasma-Cholesterin (Juckreiz, Xanthelasmen...)
Steatorrhoe mit Vitaminmangel (A,D,E,K)
Gallensteine
genetische Erkrankungen (z.B. PFIC 2, s.u.)Gallensäure-Malabsorptionchologene Diarrhoeu.a.m.
Gallensäureumsatz - enterohepatischer Kreislauf:
Störungen des Gallensäurestoffwechsels sind an der Entstehung vieler Symptome beteiligt:
xx
Alkoholische Fettleber,Fettleberhepatitis
und
NASHNon-alcoholic Steatosis Hepatis
Die durchschnittliche Ernährung in der "Wohlstandsgesellschaft" ist unausgewogen:
3000 kcal
Protein
13-15%
(ca. 100g)
Kohlehydrate
40%
(ca. 300g)
Fett
40%
(ca. 130g)
Äthanol
7%
(ca. 30g)
Akuter und chronische Alkoholkonsum kann durch Laborbefunde nachgewiesen werden: γ-GT CDT (carbohydrate deficient transferrin)
Chronischer Alkoholkonsum erhöht das Risiko an Lebercirrhose zu erkranken:
Frauen: < 30 g / Tag durch 5 Jahre Männer: < 60 g / Tag
Alkohol verursacht auch extrahepatische Schäden z.B.:
Hirnatrophie
Periphere Neuropathie
Hypertrophe Gastritis
Hodenatrophie
Pankeatitis:
akute Pankreasnekrose
chronische Pankreatitis
Alkoholstoffwechsel in der Leber
(Entstehung evtl. toxischer Produkte)
1. Alkoholdehydrogenase (ADH)
Bildung von Acetaldehyd, Acetat, NADH
Lactat-Produktion evtl. gesteigert
2. Peroxysomen
HOOH
3. MEOS (microsomal ethanol oxidizing system)
Cytochrome (CYP2E1), .O2--Bildung
2 und 3 sind induzierbar !
Bezug des Alkoholstoffwechsels zum Fettstoffwechsel:
Fettsäuresynthese : AcCoA MalonyCoA Elongation
Ketogenese
ß-Oxydation , Carnitin-Acyl-Transferase , NADH
Glycerin-3-Phosphat , Triglyceridsynthese
Leber-schädigende Komponenten bei Alkoholkonsum (z.T. fraglich)
Acetaldehyd: bindet an SH- und NH2-Gruppen
Proteine verändert
Glutathion vermindert
Mikrotubuli gestört
Mitochondrien morphologisch verändert und Zitratzyklus
Zellvergrößerung ("Ballonierung") mit Sinusoidkompression
O2-Metabolite (.O2-, H2O2)
Lipidoxydation
Änderung der Membranfluidität
u.a.
Entstehung der Fettleber und Störung des Lipoproteinstoffwechsels 1. Lipolyse im Fettgewebe
gefördert durch Catecholamine und andere Stress-Hormone, Leber nimmt freie Fettsäuren über eigenen Membran-Transporter auf
2. Erhöhte Zufuhr von Nahrungsfetten3. Gesteigerte Fettsäuresynthese in der Leber und verminderter Abbau
gesteigerte Triglyceridsynthese, aber 4. Abgabe von Triglyceriden, Phopholipiden und Cholesterinestern als VLDL
eingeschränkt, daa. die Apoproteinsynthese gestört ist (Apo B und C)b. Mikrotubuli und damit Sekretion von VLDL gestört sind - VLDL bleiben im Post-Golgi "stecken"
5. Periphere Lipoproteinverwertung gestörtLPLase (ApoC-Mangel, Insulinresistenz?)
Hyperlipoproteinämie Typ V = VLDL und CM 6. kleine HDL3 erhöht: HDL nehmen bei mangelnder LPLase-Aktivität (=
verzögerte postprandiale "Klärung" des Plasmas) TG aus CM auf. TG werden dann durch hepatische Lipase extrahiert und es entstehen kleine HDL3)
Weitere durch Alkohol bedingte Stoffwechselstörungen:
metabolische Acidose (Lactat-, Keto-)Hyperuricämie
Purinabbau bei Alkoholexzeß erhöht; renale Harnsäure-Ausscheidung durch
Acidose vermindert. - säure-hemmbare tubuläre Sekretion
evtl. Hypoglykämie
gesteigerte hepatische Glykolyse bei Alkoholoxydation bei gleichzeitig
glykogen-verarmter Leber (bei Hunger)
evtl. Hyperglykämie
bei "Satten"; sympathische Aktivierung der Glykogenolyse, Insulinresistenz
Induktion von MEOS bzw. CYP2E1
Oxydation via MEOS verbraucht NADPH ohne ATP zu produzieren
(C2H5OH + NADPH + H+ + O2 Acetaldehyd + NADP+ + H2O);
NADPH-oxidase bildet ohne anderem Substrat reaktive O-Metabolite (ROS)
Akute Alkoholgabe hemmt Barbiturat- und Phenothiazin-Abbau
Nach Induktion aber beschleunigter Medikamentenabbau
Lipidperoxydation
Folgen der Fettleber: Fettleberhepatitis die langsamer oder rascher in Cirrhose übergeht*)
Nekrose und Entzündungszeichen,
Leukozyteninfiltration (Granulo, Lympho)
Mallory-Bodies (Zytokeratin) oder alk. Hyalin in Zellen
Fibrose beginnt um Venolen und perisinusoidal
Bildung von Myofibroblasten (aus "stellate cells")
aus Ito-Zellen durch IL-1 und TGFß
Collagensynthese Typ I u. III
Stimulation über PDGF-Rezeptoren klinisch
evtl. Fieber
(cholestatischer) Ikterus,
Splenomegalie
arterielle Spinnen-Angiome,
Ascites, Oedeme, Blutungen, Encephalopathie
*)
Fettleber kann nach 1 Monat Alkoholkarenz reversibel sein
Alkoholhepatitis ist prognostisch ungünstiger
Cirrhotischer Umbau
Ausbildung von Pseudolobuli
Bindegewebssepten von Periportalfeld zu Zentralvene
dazwischen Ausbildung von Pseudolobuli
kleinknotige Laennec'sche Cirrhose
Die klinischen Symptome können dabei immer noch mild sein oder fehlen:
Müdigkeit, Schwäche, Verletzlichkeit der Haut, Appetitlosigkeit,
Gewichtsverlust, Muskelschwund, Palmarerythem,
Vergrößerung der Parotis und Tränendrüsen,
Männer:
verminderte Rumpfbehaarung, Gynäkomastie, Hodenatrophie Progredienter Verlauf mit diversen Komplikationsmöglichkeiten, die schließlich zum Tod führen können:
postsinusoidale portale Hypertension
Ascites mit allen seinen Ursachen
portocavale Anastomosen, Blutungen
Kreislauf- und Nierenbelastung
hepatorenales Syndrom (HRS)
hepatische Encephalopathie, Leber-coma
Laborbefunde :
Fettleber: oft leichte AST(SGOT) ALT(SGPT) (Bei alk. Zirrhose AST/ALT >2) evtl aP BR
Bei fortgeschrittenem Umbau:Anämie (GI-Blutungen, Folsäure- und B12 Mangel) Splenomegalie, Acanthozytose durch Hypercholesterinämie, Thrombopenie (Hypersplenismus, Thrombopoetinmangel) evtl. Leukozytose (Hepatitis) oder Leukopenie (Hypersplenismus),PTZ verlängert, Albumin , γ-Globulin , Hyponatriämie, Hypokaliämie (Aldo)NH3, evtl. prärenale Azotämie
Mg und Pi evtl
Fettleber
CYPs - ROS
Zytokine Apoptose/Nekrose Entzündung Fibrose
Alcoholic liver damage and fibrogenesis
MPT: mitochondrial permeability transition
Alkoholische Fettleber
Alkoholische Fettleber
Mallory-Körper
Alkoholische Zirrhose
Atrophie des Cortex
Atrophie des Kleinhirns
xx
Porphyrien
Störungen der Häm-Synthese und Bildung
toxischer Zwischenprodukte
HÄM-Synthese:
Bildung des Porphyrinringes aus 4 Pyrrolringen
Lichtabsorption und Fluoreszenz durch konjugierte Doppelbindungen
HÄM-Synthese I
1. Mitochondriale δ-Aminoläevulinsäure (δALA)-Synthetase: Glycin + Succinyl-CoA δALA + CO2
Produkt-Hemmung
2. Zytoplasmatische δALA-Dehydrase führt zu Ringschluß und Bildung von Porphobilinogen (PBG).
HÄM-Synthese II
Synthese vonUroporphyrinogen III
und über Zwischenstufen
schließlich vonProtoporphyrin IX,in das Fe eingebaut wird
HÄM-Synthese
1. Mitochondriale δ-Aminoläevulinsäure (δALA)-Synthetase:
Glycin + Succinyl-CoA δALA + CO2
Produkt-Hemmung (COOH-CH2-CH2-CO-CH2-NH2) 2. Zytoplasmatische δALA-Dehydrase
führt zu Ringschluß und Bildung von Porphobilinogen (PBG).
3. PBG-Desaminase und Uroporphyrinogen (III) - Synthase
Ac P Ac P P Ac Ac P
4 mögliche Isomere , praktisch nur Nr. III
" " " " " " " "4. Koproporphyrinogen III via UG-Decarboxylase
M P M P P M M P 5. Protoporphyrinogen IX via KG-Oxydase
M V M P P M M V
15 mögliche Isomere
6. Protoporphyrin IX via PG-Oxydase
geeignetes Arrangement der Doppelbindungen 7. Häm via Fe-Chelatase
Formen der Porphyrien und zugeordnete Enzymstörungen Alternativprodukte der Hämsynthese entstehen bei Störung des Folgeschrittes:
δALA
Porhyrien: 4a
1. erythropoetische P
PBG UGI, UPI
2. erythrohepatische ProtoP1,3a
3. hepatische
UGIII UPIII, UGI, UPI
3a. akut intermittierende P 3b
3b. P. cutanea tarda
KGIII KPIII
3c. hered. Kopro-Porphyrie 3c
3d. P. variegata
PGIX
4. erworbene P 3d
4a. Pb
PPIX
4b. chlor. Phenole2,4a
4c. symptomatische P
Häm Definition der Porphyrien:Krankheiten mit vermehrter Ausscheidung von Porphyrinen in Harn und Stuhl
Hereditäre erythropoetische Porphyrie:
Erythrodontie
Porphyria cutanea tarda
Symptome der Porphyrien (allgemein):
1. Photosensibilität (fehlt, wenn nur δALA und PBG erhöht sind)Excitation der Porphyrine bei ca 400 nm, Emission ca 600 nm Urticaria, Oedeme, Ulcera, Hämolyse
2. neurologische Störungen (insbes. neurotoxisch durch δALA und PBG, auch durch Häm-Mangel)zentral - peripher - vegetativ
psych. Veränderungen, Lähmungen
Koliken oder Obstipation
Tachycardie und Hypertonie
Polyurie (ADH-Störung)
Formen der Porphyrien:
1. Erythropoetische P (sehr selten) AR
Störung der Erythroblasten Anämie, Blasen an Haut, Verstümmelungen
Fluoreszierende Erythrodontie2. Erythrohepatische Protoporphyrie
Gestörte Ferrochelatase, PPIX in Haut und Leber
Leberinsuffizienz und Ikterus, Cholestyramin hilft3. Hepatische Porphyrien
..-gene wasserlöslich, vor allem im Harn
..-ine schlecht wasserlöslich, vor allem im Stuhl 3 a, c, d sind klinisch ähnlich::
Anfälle von kolikartigen Schmerzen, Erbrechen, Obstipation, Parästhesien, Polyurie, Hypertonie
ausgelöst durch Medikamente (und Alkohol) die P450 induzieren (Häm-Verbrauch/Mangel)
Barbiturate, Meprobamat, Hydantoine, Halothan, Chloramphenicol, Sulfonamide
keine Leberstörungen:
Therapie: Hämatin, Noxe vermeiden 3 b: P. cutanea tarda
vor allem Haut-Symptome, kaum neurologisch, da kein Häm-Defizit
α) genetisch bedingter UGIII-Decarboxylase-Mangel
ß) Enzymstörung bei alkoholischer Leberschädigung und bei erhöhtem Serum- und Leber-Eisen
(gefördert durch Blei und Benzol)
Therapie:
Aderlässe um Eisen zu reduzieren, Chloroquin kann UIII komplexieren Harn 4. Erworbene 4 a: Blei hemmt die δALA-Dehydrase ( δALA ; neurolog. Schäden) und die Ferrochelatase (alle P's )
Symptome aber besonders abdominell und neurologisch 4 b: chlorierte Phenole (z.B. bei Insektizidvergiftungen), Smptome ähnlich der P. cutanea tarda 4 c: symptomatisch: Uro- und Koproporphyrin bei vielen Krankheiten erhöht:
Hepatitis, Cirrhose, Fettleber, Cholestase, Anämien,
Infektionskrankheiten, Diabetes, Hämochromatose, hereditäre Hyperbilirubinämien
(Dubin Johnson, Rotor), Tumore
Ikterus Skleren
Ikterus / Hyperbilirubinämie
Abbau von Häm / Bilirubinstoffechsel
Häm
1. Hämoxygenase (verbraucht O2 und NADPH, Bildung von Fe3+ und CO)
Biliverdin
2. Biliverdinreduktase (NADPHNADP)
Bilirubin IXα (BR)
Albumin-Bindung
Aufnahme in Leber (OATP)
Ligandin-Bindung
3. UDP-glucuronyltransferase / Konjugation
Bilirubin-glucuronid (BR-G)
Ausscheidung in die Galle (MRP2)
4. teilweise bakterielle Dekonjugation und Reduktion
Bilirubin Urobilinogen Stercobilinogen
5. Oxydation
Urobilin
Stercobilin
Entsprechende Einteilung der Hyperbilirubinämien bzw. des Ikterus
vorwiegend konjugiert / vorwiegend nicht konjugiert
prä-, intra- und posthepatisch
Unterschiede zwischen nicht-konjugiertem und konjugiertem Bilirubin
Nicht konjugiert
Konjugiert
BR
BR-GDiazoreaktion
indirekt
direktLöslichkeit
fettlöslich
wasserlöslichBindung an Albumin
+++
+Renale Ausscheidung
0
+ZNS-Toxizität (Neugeb.)
++
Urobilinogen und Stercobilinogen sind farblos, erst Urobilin, Stercobilin und weitere Abbauprodukte sind gefärbt(Dipyrrole, z.B. Mesobilifuscin) und geben dem Stuhl die dunkle Farbe. Urobilinogen macht den enterohepatischen Kreislauf durch
.fehlt bei Gallegangsverschluß = wird nicht gebildet
.passiert die Leber bei Leber-Schädigung und tritt in den Harn über
.vermehrt im Stuhl bei Hämolyse
Systematik der Hyperbilirubinämien
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien
bei vermehrtem Erythroytenabbau
bei Störung der Bilirubinaufnahme in die Leber
bei Störung der Konjugation in der Leber
II. Vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämien
bei gestörter Sekretion von konjugiertem Bilirubin
bei intrahepatischer Cholestase
bei Behinderung des Galleflusses („chirurgische Cholestase“)
Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil I)
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien
vermehrte Produktion und/oder verminderte Konjugation 1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse
(vestärkt bei gleichzeitig beeinträchtigter Leberfunktion: Fieber, Sepsis,
Schock, Hypoxie, Cirrhose, Lebertumoren....) a. erworben:Splenomegalie, Immunhämolyse
Wärme-AK (IgG; dir.Coombstest); z.T.Sphärozytenbildung :
(idiopathisch, Lymphome, SLE, Tumore, α-Methydopa, Penicillin, Chinidine)
Kälteagglutinine (IgM><I-Ag der Ery): idiopathisch, Lymphom, Mycoplasmen
paroxysmale Kältehämoglobinurie (IgG-Donath-Landsteiner, früher bei Lues) mechanisch (Mikroangiopathie),
barfüssiges Joggen, Karate, künstl. (Aorten)klappen, maligne Hypertonie,
Eklampsie, DIC, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, u.a. Infektion (Malaria, Clostridien) Membranschäden
Stachelzellen bei Cirrhose: spur: C; target: C+PL
paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
(fehlender Decay Accelerating Factor: fehlende C3b Inaktivierung zu C3d)
Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil II)
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien
1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse
a. erworben (s.o.):
b. hereditäre Erythrozytendefekte:
Membranschäden
Sphärozytose (Spectrin-Mangel); Elliptozytose (band 4.1: bindet Actin an Glycophorin)
Pyropoikilozytose (Spektrin-Störung, Verformung und Lyse >44oC)
Stomatocytose ("ausgetrocknet" oder über-hydriert - gestörter Na-Transport)
Enzymdefekte
Glykolyse (Hexose6P-Isomerase, Pyr-Kinase u.a.)
Pentose-Shunt (G6P-Dehydrogenase, Phosphogluconat-Reductase GSH-Reductase)
(empfindlich gegenüber Medikamenten: Antimalaria (Chloroquin, Primaquin, Sulfonamide, etc)
Hämoglobinopathien
Chromosom 16: zeta, alpha; Chromosom 11: epsilon, gamma, delta, beta
Alpha- und Beta-Thalassämien, Sichelzellanämie
Methämoglobinämie (stabiles M-Hb oder Cytb5reductase-Mangel)
Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil III)I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien 1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse
a. erworben (s.o.):
b. hereditäre Erythrozytendefekte (s.o.):
2. "Ineffektive Erythropoiese"
Thalassämieen, B12-Mangel, erythropoietische Porphyrie
3. Infarzierungen und massive Blutungen
Lungenembolie, Ruptur von Aneurysmen, postoperativer Ikterus
4. Gestörte Aufnahme von Bilirubin in die Leber
Arzneimittel (Flavaspidic acid - Kompetion mit Ligandin / Kontrastmittel, Novobiocin)
Unterform von Gilbert-Syndrom ? (s.u.)
5. Gestörte Konjugation in der Leber
Neugeborene, insbes. unreife (in utero : Plazenta als Ausscheidungsorgan,
Ikterus, < 5mg/dl, entwickelt sich nach der Geburt)
Fetale Erythroblastose (Kombination mit Nr.1)
> 20 mg/dl Gefahr des Kernikterus
Erbliche nicht-konjugierte Hyperbilirubinämien
Gilbert
(TATA-Störung der UDP-Glukuronyltransferase,
BR < 6, BR-MG in Galle, Phenobarbital wirksam, kein Kernikterus)
(z.T. mit geringer Hämolyse oder BR-Anstieg bei Fasten)
Crigler-Najjar II (dominant, BR < 20, BR-MG in Galle, Phenobarbital zur
Induktion der UDP-Glukuronyltransferase wirksam, ± Kernikterus)
Crigler-Najjar I (rezessiv, BR 20-45, Phenobarbital unwirksam, Kernikterus)
Erworbene Konjugationsstörungen
Arzneimittel (insbes. bei Neugeborenen: Chloramphenicol, Vit. K)
Brustmilchikterus (Pregnan-3ß,20α-diol)
Hypothyreose (Kretinismus)
z.T. bei parenchymatösen Lebererkrankungen (Hepatitis, Cirrhose...)
Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil IV)
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien
Nr 1-5 s.o.II. Vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämie Gestörte Ausscheidung von BR-DG (Harn BR+) a. Familiäre Störungen:
Erblicher Dubin-Johnson-Ikterus (BR-DG, BR, MRP-2-Defekt, Melanin-artiges Pigment in Leberzellen, BSP-Rezirkulation, Koproporphyrin -I (statt III) im Urin)Rotor-Syndrom (wie DJ, aber kein Pigmentbildung und keine BSP-Rezirkulation)BRIC: Benigne familiäre recurrente intrahepatische Cholestase (Episoden mit Pruritus und Ikterus)PFIC: Progressive familiäre intrahepatische recurrente Cholestase
(BRIC und PFIC: Störungen von Transportern der Zellmembran. s.u.)Recurrenter Schwangerschaftsikterus (-Cholestase) (Östrogen-Empfindlichkeit)
b. Erworbene Störungen:
Orale Kontrazeptiva17αOH-Androgene (Methyltestosteron)Arzneimittel-Cholestase (Erythromycin, Chloramphenicol + Entzündung /tox-allerg.)Hepatitis (virale u.a. Infektionen, toxisch - arzneimittelinduziert, AIH)intrahepatisches Abflußhindernis (z.B. granulomatöse Erkrankungen)Primär biliäre CirrhoseAutoimmuncholangitis / TransplantatPrimär sklerosierende Cholangitismechanische Abflußbehinderung in den extrahepatischen Gallenwegen
("chirurgische Cholestasen")
Steine, Kompression durch Tumore, Narbenstrikturen ......
Genetische Defekte und Lebererkrankungen:
Auswahl:M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel, Störungen des Membrantransports
Viele andere genetische Störungen betreffen die LeberBeispiele sind:
Galaktosämie, Fruktoseintoleranz,
Glykogenosen
lysosomale Speichererkrankumgen,
peroxysomale Störungen (Zellweger´s cerebrohepatorenales Syndrom),
Störungen des Lipoproteinstoffwechsels
Störungen der Proteinsekretion (z.B. Afibrinogenämie)
Störungen der Harnstoffsynthese
xx
MorbusWilson
Kupferspeicherung
M. Wilson – Kupferspeichererkrankung - hepatolentikuläre Degeneration
Die Kupferausscheidung erfolgt durch eine Transport-ATPase in die Gallenkanalikuli. ATP7B:
im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert,
im Golgi modifiziert
in Membranen des Transgolgi-Netzwerks und in perikanalikulären Vesikeln,
Exozytose in das Lumen der Kanalikuli
Pathologie und Klinik AR, am Chromosom 13 kodiert Verschiedene Mutationen von ATP7B führen zu veränderter Expression / Lokalisatioon
z.B. H1069Q-ATP7B im endoplasmatischen Retikulum
unvollstädiges (verkürztes) Protein diffus granulär im ZytoplasmaDie Kupferausscheidung über die Galle ist damit herabgesetzt und nur unvollständig durch renale Ausscheidung kompensiert, sodass Kupfer in verschiedenen Geweben abgelagert wird und zu Störungen führt. In ca. 95% der Fälle ist der Coeruloplasminspiegel des Plasmas vermindert. Leberzellschädigung mit Nekrosen und Übergang in Zirrhose, Zellen sind balloniert, Lipofuscin, Lochkerne (intranukleäres Glykogen), Mallory Körper. Periportalfelder mit lymphozytäre Infiltration. Die Leberschädigung steht vor allem bei jugendlichen Patienten im Vordergrund.Charakteristisch: Kayser-Fleischer´scher Kornealring. Evtl. Katarakt.Degeneration der Stammganglien (Linsenkern) führt zu extrapyramidal-motorischen Störungen ( Rigor, Bewegungsarmut, Intentionstremor)Schädigung des proximalen Nierentubulus führen zu vielfachen Transportstörungen
M. Wilson: Verfärbungen an der Leber, endoskopisch
M. Wilson: Cirrhose
M. Wilson
M. Wilson: Degeneration der Linsenkerne
xx
HereditäreHämochromatose
EisenspeicherungBronzediabetes
Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) – Bronzediabetes (I)
Eisenresorption Fe2+ an der luminalen Membran der Enterozyten über drei Mechanismen aufgenommen:
Endozytose von luminalem Transferrin (Tf)-Eisen
nach Bindung an den Transferrin-Rezeptor (TfR),
Cotransport von Fe2+ mit H+ mittels DCT1
(=DMT1; divalent cation (metal) transporter)
Transport vom Häm-Eisen (Mechanismus ?). Intrazellulär bindet Fe2+ an Mobilferrin und wird durch die basolaterale Membran durch Ferroportin (= IREG1, iron regulated gene 1) an das Blut abgegeben.
Bei Eisenmangel ist die Expression von DCT1 und IREG1 erhöht. Dabei beträgt das Serum-Eisen <0.4 mg/l, das ungesättigtes Serum-Transferrin (= ungesättigte Eisenbindungskapazität, UEBK) ist erhöht, und Serum-Ferritin erniedrigt. Es besteht also eine inverse Korrelation zwischen der Expression der Transportproteine und dem Serum-Eisen bzw. Serum-Ferritin.
Bei hereditärer Hämochromatose verhalten sich die Enterozyten des Duodenums so, als ob Eisenmangel bestünde, d.h.: trotz Eisenüberladung des Organismus ist die Eisenresorption gesteigert.
„MUCOSA-BLOCK“ der Eisenresorption
Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) – Bronzediabetes (II)
HFE:
HFE, früher HLA-H, ist verwandt mit MHC Klasse I Molekülen. 85% der Patienten homozygot für die Cys282Tyr Mutation (Cys durch Tyr ersetzt) an HFE. Das Gen ist auch an Chromosom 6 lokalisiert; die Mutation liegt in der ß2-Mikroglobulin-Bindungsdomäne. Manche Patienten sind heterozygot mit C282Y und H63D Mutationen.
Die Beziehung der seit 1975 bekannten Mutation von HFE zur gesteigerten Eisenresorption ist noch nicht vollständig geklärt:
Hypothesen der Pathogenese:
1. nicht mutiertes HFE an der apikalen Zellmembran ist assoziiert mit dem Transferrin-Rezeptor (TfR). HFE hemmt die Bindung von Fe-Tf Komplexen. C292Y-HFE wird vemindert exprimiert, die Blockade fällt weg. 2. In den Krypten vermindert das mutierte C292Y-HFE die Aufnahme von Fe aus dem, Blut. Bei HHC ist das intrazelluläre Eisen vermindert → Enterozyten an der Zottenspitze exprimieren an der apikalen Membran vermehrt DCT1 und IREG1
seltenere genetischer Defekte, die zu Eisenüberladung führen: (b) Juvenile Hämochromatose – HFE2-Hämochromatose, Gen an Chromosom 1, Funktion unbekannt. (c) HFE3-Hämochromatose mit Mutation an Transferrinrezeptor 2 (d) HFE4-Hämochromatose: Mutation an Ferroportin, das auch an Makrophagen exprimiert wird.
An überladenen Zellen wird Eisen als Ferritin und Hämosiderin gespeichert. Die schädigende Wirkung von Fe beruht vor allem auf gesteigerter Lipidperoxydation.
Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) – Bronzediabetes (III)
Symptomatik
HHC äußert sich vor allem bei Männern (♂ : ♀ = 10 : 1) meist erst nach dem 40 Lj. Lebervergrößerung mit Übergang zu Zirrhose erhöhtes Risiko für Leberkarzinome braun-graue Hautpigmentierung ("Bronzefärbung") endokrine Störungen (Diabetes mellitus, Hypopituitarismus mit Hodenatrophie Schädigung quergestreifter Muskulatur (Herzinsuffizienz) Splenomegalie Leukopenie, Thrombopenie Knochenmarksveränderungen (Sideroblasten) Arthritis.
Für die Therapie durch regelmäßige Aderlässe ist eine frühzeitige Diagnose von Bedeutung. Da die Penetranz der Erkrankung gering ist (> 1/10 der Bevölkerung ist heterozygot für die C282Y Mutation !) ist der Wert genetischer Analysen fraglich. Es sollte bei Verdacht bzw. familiärer Häufung daher auch auf unspezifische Frühsymptome geachtet werden wie Müdigkiet ohne erklärbare Ursache, Gelenksschmerzen, Herklopfen, Bauchschmerzen, erhöhte Leberwerte, Lebervergrößerung und erhöhtes Serum-Ferritin, um eine rechtzeitige Therapie einzuleiten.
Zelluläre Eisenablagerungen bei Hämochromatose
Hämochromatose
xx
α1-Antitrypsin-Mangel
Beteiligung von Leber und Lunge
Entstehung eines Lungenemphysems und einer chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), insbesondere bei Rauchern, bei denen Neutrophile und Makrophagen aktiviert sind: Vermehrte Bildung von Proteasen und Inaktivierung der Inhibitoren
α1-Antitrypsin-Mangel
α1-Antitrypsin (AAT)
52-kDa Glykoprotein, zur Familie der Serpine (Serinprotease-Inhibitoren).
Von der Leber sezerniert (Akute-Phase-Protein).
Steuert Gleichgewicht zwischen Aufbau und Abbau von Matrixproteinen In der Lunge wirkt AAT als Inhibitor der Neutrophilen-Elastase und von Matrix-abbauenden Proteasen der Makrophagen. Es schützt vor dem Abbau von Elastin und verhindert die Entstehung eines Lungenemphysems und auch einer chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), insbesondere bei Rauchern, bei denen Neutrophile und Makrophagen aktiviert sind.
AATD (AAT-Deficiency) autosomal rezessiv Mehr als 75 verschiedene Mutationen der normalen AAT-Allele (MM) bekannt homozygote ZZ Mutation (342 Glu → Lys) weitaus am häufigsten (1/2500-1/6000)Folgen: Hemmung der Sekretion und folgende Leberschäden
(intrazelluläre Polymerisation der ZZ-Form) panlobulären Emphysems (early onset emphysema).
Sowohl der Zeitpunkt und Grad der Leberschädigung als auch die Ausbildung eines Lungenemphysems sind sehr variabel – nur ca. 10-15% der Homozygoten (ZZ) zeigen klinische Symptome einer Leberinsuffizienz (evtl. schon als Neugeborene), Lungenemphysem im Erwachsenenalter ist häufiger. Vorhersagen über den Krankheitsverlauf sind kaum möglich. Besondere Gefahr des Rauchens !
Einschlußkörper in Leberzellen bei AATD
xx
Selteneangeborene Störungen
des Membrantransportes
mit Cholestaseund / oder Ikterus
Basolaterale Transporter
Canaliculäre Transporter
Duktuläre Transporter
Transport-Proteine an Membranen der Leberzellen und ihre genetischen Störungen
Abkürzung
Funktion
Erkrankung Canalikuläre Membran
MDR1
amphiphile, organische
?
(PGP)
Cationen
MDR3
Phospholipid Transport
PFIC-3 (gGT)
"Flippase"
MRP2
multispezifischer
Dubin-Johnson Syndrom
org. Anionen-Transport
SPGP
Gallensäuren
PFIC-2
(Byler-Subtyp)
FIC1 (Lokalisation ?)
?
PFIC-1, BRIC
(Byler-Subtyp)
ATP7B (vesiculär)
Cu-Transport
M Wilson Basolaterale (sinusoidale) Membran
NTCP
Na-abhängiger
?
Taurocholat Transport
OATP
org. Anionen
?
OCT1
org. Cationen
?
Transport-Proteine an Membranen der Gallengangs-Epithelzellen und ihre genetischen Störungen
Abkürzung
Funktion
Erkrankung
Apikale Membran
AE2
Cl/HCO3-Austausch
?
CFTR
cAMP-abh. Cl-Kanal
Zystische Fibrose
ASBT (ISBT)
(apical-intestinal) Sodium-
PBMA
Bile Acid Transport
(Primäre, intestinale
Gallensäuren
Malabsorption)
Lernunterlagen zur Vorlesung und Prüfungsstoff:
www/meduniwien.ac.at/graf/B13
(2 MB)
Ausführliche Lernunterlagen in Englisch z.B.:Univ. Washington: Integrierter Kurs zum Gastrointestinaltrakthttp://www.uwgi.org/gut/liver_01.asp