Aus dem Physiologischen Institut der Universiti~t Lausanne. (Direl~tor: A. Fleisch.)

Blutungszeit und Auswertung blutstillender ~Iittel. Von

A. Fleisch und J. Tripod. Mit 1 Textabbildung.

(Eingegangen am 22. April 1942.)

Von Duke (1) wurden die beiden Begriffe der Blntungszeit and der Gerinnnngszeit zum erstenmal klar ausehlandergehalten, und die spgteren Antoren best~itigten, dal~ diese beiden Faktoren nicht notwendigerweise parallel verlanfen miissen. In Erkenntnis dieser Tatsache bestimmte Duke (2) zum erstenmal die Blatungszeit systematiseh, nnd zwar am Ohrl~ippchen des Mensehen. Voh Roskam(3 und 4) wurde dieses Dukesche Verfahren am Hundeohr angewendet und, wegen der starken Streuung der einzelnen Befunde, der Begriff der mittteren Blntungszeit als arithmetisches Mittel einer Serie yon Bestimmnngen eiageffihrt. Auf Grand dieser Untersnehuagen hat Roskam(4 and 5) die Beziehung zwischen Blutungszeit and Gerinnungszeit stndiert and gefunden, dal~ diese Beziehung problematisch ist. Eine starke Verlgngerung der Blutungs- zeit tritt allerdings nur dana auf, wean aueh die Gerirmungszeit verl~ngert ist[ Znm gleichen SehluI~ kommt Sh i rasaka (6). Es ist somit nicht ang~ingig, aus der Gerirmungszeit Riiekschliisse auf die Blntungszeit zu ziehen oder umgekehrt. DU kliniseh die Blntnngszeit gelegentlieh yon wesentlieher Bedeutung ist, so ist ihr Studinm und ihre Beeiafiussung dutch Arzneimittel yon Interesse.

Aus diesem Grunde wurde die Methode der Bestimmung der Btntungs- zeit, speziell yon Roskam(7 , 8nnd9) und yon selden Mitarbeitern D e r o n a n x (10) und P a u w e n (11 und 12) ausgearbeitet.

R o s k a m und seine Mitarbeiter verwenden das Kaninchenohr, wobei die ~ethode sukzessive entwickelt wird. Das letzte Entwieklungsstadium derselben findet sieh bei R o s k a m und P a u w e n (13) und R o s k a m (14) dargestellt. Das Kaninchen wird i~ Riickenlage fixiert (Narkose ~.). Die ]:Iaut auf der Aui~enseite des Ohres wurde am Vortage rasiert. Diese I-Iaut nnd das Unterhautzellgewebe wird mit scharfem I~esser auf einige mm L~inge ehlgeschnitten an Orten, wo nnr kleiae kollaterale Blntgef~e ver- laufen. Ein Wasserstrahl, gerichtet neben die blntende Stelle, spiilt das anstretende Blur danernd ab. Als Spfilfliissigkeit wird physiologische KochsalzlSsnng mit bekanntem Drnck, Temperatur and p~ verwendet. Von bloSem Auge oder mit der Lnpe wird der Blutanstritt verfolgt und die Zeit gemessen yore Begh~n des Schnittes bis znm Sistieren der Blutung. Roskam betraehtet die Blutung dana als beendigt, wenn sie naeh eider

Blutungszeit und Auswertung blatstillender Mittel. 119

Stase yon mindestens 30 Seknnden nicht spontan wieder aufgetreten ist. Wegen der starken Streuung der Einze[resultate am selben Kaninehen werden hintereinander eme Serie yon Schni~ten ausgefiikrt und daraus das arithmetisehe Mittel als ,,mittlere Blutnngszeit" bereehnet. An 4 ver- schiedenen Stellen werden je 5 Schnitte gemacht. Die Temperatur der Sptilfliissigkeit geht aus den Arbeiten yon R o s k a m ~icht klar hervor. Er verwendete verschiedene Tempeiat~ren zwischen 25 und 320, am h~ufigs~en nach seiner Angabe 27 und 300. Das p~ der Sptilflfissigkeit lag zwisehen 6,8 und 7. Starke Sehwankungen des p~ beeinflussen die Blutungs- zeit: so land R o s k a m (15und 16), da~ diese dutch p~ 5 verkfirzt, dutch p~ 9 verl~ngert wird. K~lte verl~ngert die Blutungszeit, wie K 5 n i g (17) ~md Sz6cs i (18) gefunden haben. R o s k a m (7) stellt feat, dal] die Blntungs- zeit in der ~ h e der K5rpertemperatur die k~irzeste ist. K~l~e und hohe Temperaturen yon etwa 50 o ver]~ngern die Blu~ungszeit. D e r o u a u x (19) best~tigt, dal] 380 die giinstigste Tempe~atur ffir die Blutstillung darstellt.

Als wir die yon R o s k a m beschriebene Methode der 'B]utungszei t verwendeten, ha, ben wit zungchst einmat eingehend untersucht, ob unter physiologischen Bedingungen eine einigeimai]en konstante Blutungszeit a m selben Tier zu erhalten sei. Dabei machten wir die Entdeckung, dal~ die Blutnngszeit am selben Tier durchaus keine konstante GrSl~e darstellt, sondern systematische Ver/indeIungen erf/~hrt. Diese Schwankungen waren von keinem Autor bisher beobachtet worden, weshalb dieses Ph~nomen yon uns eingehend niltersncht wurde. Diese Arbeit tohnte sioh um so mehr, als dadnrch die Basis f'~r die yon anderen Antoren schon zahlreieh ansgeffihrten Untersuch~ngen fiber die blntnngshemmende Wirkung yon Pharmaka zum mindesten erschfittert, wenn nicht zerstSr~ wird.

Methodik.

Im ganzen wurden an ~07 Kaninchen mit ein~m Durch~chnittsgewich~ von 2,2 kg, ohne lqticksicht auf Geschleeht, tiber 8G60 Blutungszeiten gcmessen. Jedes Xaninehen wurde nur ffir einen Versuch verwendet. Die Ohren wurden mindestens 48 Stunden vor dem Versuch rasiert. 3/4 Stunden vor dem Versueh werden die Tiere dureh 2,5 cem Uretan 25% intraperitoneal in eine Halbnarkose versetzt. Dies ist vorteilhaft, damit die Tiere wahrend der Bestimmung der Blutungszeit ruhig bleiben; denn spontane Bewegungen sind h~ufig die Ursache, da~ eine eben :sistierte Blurting wieder einsetz~. Die Kaninchen sind in Bauehlage fixiert. Mit einer Rasierklinge werden auf der Aul~enseite des Ohres Sehnitte yon einigen mm L~nge bis ins Unterhautzellgewebe gemaeht an 4 Regionen zu je 5 Sehnitten, also :pro Ohr im ganzen 20 Schnitte. Die Sehnitte werden zu zwei bzw. zu dritt gleich- zeitig gemaeht, und for jeden Sehnit~ wird die Blutungszeit bestimmt. Die Reihen- folge der Regionen, an denen die Schnitte ausgefiihrt wurden, war in l)berein- stinmmng mit Roskam (13, 14) und Derouaux (20) immer folgende:

L Hintere H~ilfte des Ohres, proximales Drittel. II. Hintere ttglfte des Ohres, distales Drittel.

III . :tintere tt~ifte des Ohres, mittleres Drittel. IV. Vordere H~lfte des Ohres, distales und mittleres DritteL

Die grol~en Gefgl~e werden bei der Sehnittfiihrung selbstverst~ndlieh vermieden. Das Ohr wird yon Hand so gehalten, dal] die Schnittwunde klafft. Die Schnittwunde

120 A. FLnlsc~ und J. TRIPOD:

wird duroh einen Strahl, der einige mm neben die Wunde gerichtet ist, dauernd berieselt mit 0,9%iger KoehsalzlSsung, hergestellt aus heitungswasser. Der Wasser- druck war konstant und betrug 35 em Wassers~ule. Die Temperatur war 380 und p~ immer auf 7,4 eingestellt. Wir haben vorgezogen, Spiilwasser yon XSrper- temperatur zu verwenden, wgkrend R o s k a m vorzugsweise mit niedrigeren Tem- peraturen arbeitete. Wasser yon 38 ~ besitzt auger den physiologisehen Temperatur- bedingungen noeh den weiteren Vorzug, die Blutungszeit minimal zu gestalten, so dal~ die Versuche sehneller durchgefiihrt werden k6nnen,

Die Blutungszeit wird in ggnzen Sekunden mit der Stoppuhr gemessen vom Moment des Sclmittes bis zum Stillstand der Blutung, sofern dieser mindestens 5 Sekunden dauert. Wenn die Blutung vet 5 Sekunden wieder anfgngt, so wird welter registriert bis zur ni~chsten Sistierung.

Wghrend Roskan~t (13 mid 14) fiir die Berechnung der mittleren BlutLmgszeit Tiere, die sehr grote oder sehr Meine Blutungszeiten ergeben, weglgl3g, haben wir itir die Auswertung kein einziges Tier und keine einzige Blutungszeit weggelassen.

Im allgemeinen wurden an einem Ohr 20 Blutungszeiten sehnelI hintereinander im Zeitraum yon 15--20 Minuten bestimmt, oder in anderen F~llen 5 oder 10 Blu- tungszeiten. Des arithmetisehe Mittel sgmtlieher Blutungszeiten yon versehiedenen Xaninehen wird berechnet*.

Um einen Anhaltspunkt fiber die Genauigkeit der erhaltenen Blutungszeiten zu bekommen und um eventuell vorhandene Einfltisse auf die Blutungszeit feat- stellen zu k6nnen, wurde ftir jeden Versueh nach den Regeln der Kollektivmal~lehre die Streuung a der einzelnen Blutungszeit, sowie aueh der mittlere Fehler s des arithmetisehen Mittels bereehnet:

1/-zd~ = ~ s% = ~ + 4 .

d ~ Abweiehung der einzelnen Blutungszeiten yore grithmetisehen Mittel, == Zahl der Blutungszeiten,

~ 1 = s ausgedriiekt in Prozenten des Mittelwertes, ' s 2 = desgleichen fiir eine zweite Versuehsserie.

S~ bedeutet den mittlerenFehler des Verh~ltnisses beider ~ittelwerte in % und S den mittleren Fehler desselben Verh~ltnisses in absvluter Zahl.

Resultate iiber die physiologische Blutungszeit. R o s k a m ( 1 4 ) , R o s k a m nnd P a u w e n ( l l , 12, 13) und D e r o u a u x ( 2 0 )

nehmen auf Grund ihrer E x p e r i m e n t e an, dal~ die Blu tungsze i t fi ir ein Kan inchen k o n s t a n t ist. Wi r haben hir~gegen durch die sys t emat i sche Unte r snchung aufgedeckt , dal3 die Bes t immung der Blutn~gszei t als solche yon E in f lug i s t auf die nachfolgenden Bes t immnngen . Die Tatsache , dal~ Schni~twunden gesetzt wnrden, geniigt n&mlich, u m die Blntungsze i t s t a r k

zu verldirzen. Wi r s ind zur Beweisfiihrffng fo lgendermagen vorgegangen: An einer

8erie yon Kan inchen werden je 10 bis 20 Blu tungsze i ten a m rechten Ohr

* In einer Publikation in diesem Bande dieses Arehivs haben wir gezeigt, da~ ffir die Blutungszeiten des arithmetisehe Mittel nioht den besten Mittelwert darstellt. Nachdem aber fiir diese Arbeit alle arithmetischen Mittelwerte bereehnet waren, haben wit darauf verzichtet, aueh noch andere als die arithmetischen Mittel zu berechnen. Wichtig ist in diesem Falle nioht so sehr die absolute GrSl~e des ~Iittel- wertes, sondern .seine relative Veri~nderung, die bei Verwendung des arithmetisehen Mittels ebenso gut zum Ansdruek kommt.

Blut~mgszeit und Auswertung blutstillender Mittel. 121

besthnmt. Verschiedene ZeitLetervalle "-- 15, 30, 45 Miauten usw. -- nach diesen ersten Messungen werden am linken Ohr die Blutungszeiten in genau glelcher Weise bestimmt. Es ergibt sich dabei, da$ die sparer er- haltenen Werte vom 1Leken Ohr niedriger sind als die zuerst bestimmten am rechten Ohr. Schon bei eLeem Interva]l yon 15 MLeuten ist die Blutungs- zeit auf 87 % gesunken, und sie erreicht das tV[Leimum mi~ 61,7 % nach 15 MLeuten. Der Unterschied wird bei lgngeren Intervallen gerLeger, und verschwindet g/~nzlich nach 960 Minuten, also 16 Stunden. Tabelle 1 gibt hieriiber detaillierten AufschluJ].

Tabelle 1. :Post trauraat isohe Blutungsverkf i rzung (siehe auch Abb. 1).

Zahl der Kaninchen

12 6

16 6 6 6 6 6

120 120 320 120 120 120 120 120

! Rechtes Ohr ! Mittelwert ] - Sek. • e

73 80 8]. 86 s2 (6 79 8O 3

3,4 3,3 1,6 3,4 3,1 2,5 3,2

Linkes 0hr ~Iittelwert

Sek. •

64 3,4 61 2,4 50 1,3 54 2,2 61 3 62 2,9 73 3,4 80 3,

Llnkes Ohr in o/o I Zeitliches In- yon rechtem Ohr itervallzwisch.

rechtem und ~ -+ S ( linkem Ohr

87,7 6,2" i 15 Min. 76,2 4,3 I 30 ,, 62,7 2,1 45 ,, 62,8 3,5 60 ,, 74,4 4,6 120 ,, 81,6 4,8 240 ,, 92,4 5,7 480 ,,

100 5,9 960 ,,

Diese Verkiirznng der Blu~ungszeit ist als sichere Tatsache zu be- trachten, Ledem die Verldirzung welt gr51~er ist als die mittlere Ab- weichung S und sogar viel gr61~er als der dreifaehe Weft yon S. Femer ist sicher, daft die in Tabelle 1 erhaltenen Verki~rzungen~ der Blutnngszeit nicht auf eine YerschiedelAeit der beiden Ohren beruhen, wie aus folgendem hervorgeht : An 12 Kaninchen werden zuerst am rechten and sofort danach am tinken Ohr je 5 Btutungszei~en bestimmt, so dab die zeitIiche Ver- schiebung nur 3 bis 5 MLeuten betrng. An den 3 folgenden Tagen wird das gleiche wiederholt, Ledem die Schnittw~nden Le andere Regionen verleg~ wurden. Die so erhaltenen 2t0 Blutnngszeiten tier 12 KanLechen ergeben far das rechte Ohr im Mittel 89,7 Sekunden und dieselbe Anzah] yon Bestimmungen fiir das 1Leke Ohr 87,7 Sekunden. Der Unterschied yon nur 2 Sekunden f/~llt Lenerhalb des mittleren Fehlers und ist somit nicht signifikant. Y]brigens erh~lt man dutch Interpolation der Werte voa Tabetle 1 far eLe ZeitLetervall yon 3 ~Lenten eine Verkiirzung der Blutungs- zeit um 2 Sekun.den. Es sled somit, wie das yon vornherele zu erwartea stand, die Blutungszeiten im Durchschnitt fiir rechtes und linkes Ohr identisch, sofern unter denselben Bedlegungen (ohne vorangegangene Schnittwunden) untersucht wird. Der Abfall der Blutnngszeiten yon Tabelte t ist somit einzig u~d allele bedingt dutch die Tatsache, dal3 vorg~ngig, der Bestimmung am 1Leken Ohr S&nittwunden gesetzt worden sled. Solche erzeugen somit eiae ,,posttraumatische Blutungsverkiirzung" ' wobei die maximale Verkiirznng nach s/4 bis 1 Stunde erreicht ist. Dieser

122 A. FLE~SCH und J. TraP on:

Effekt ist naeh 16, und bestimmt nuch 24 Stunden vollstandig abgeklungen. Dieses Phiinomen der posttraumatischen ,BIutnngsverktirznng ist nicht einmalig, sondein kann am folgenden Tage in unveIminderter St~rke reproduziert warden, wie aus folgenden Versuehen he~vorgeht :

An 6 Kaninchen werden am ersten Tage je 20 Blntungszeiten am reehten Ohr bestimmt und 45 Minuten sparer je 20 Bintnngszeiten am linken Ohr. Dasselbe wird am gleichen Kaninchen am folgenden Tage wiederholt. Die Resnltate sind in Tabelle 2 anfgeftihrt nnd zeigen am ersten und zweiten Tage angengheIt den gleieh starken Abfall:

Tabel te 2. P o s t t r a u m a t i s c h e B l u t u n g s v e r k f i r z u n g a n 2 v e r s c h i e d e n e n T a g e n .

Tag ~ i Rechtes.Ohr Linkes Ohr

Z~hl der Nittelwert Nittelwert Kaninehen n �9

Sek.

120 ~i I 120

82 84

+~ i Sek. [ +~ i

2,2 50 I 1,6

I

Linkes Ohr in 0[ 0 I Zettliches In- yon rechtem Ohr tervallzwiseh.

. reehtem und OJo • SOlo linkem 0hr

61 59,5

2,3 ! 45Min. 2,4 i 45 ,,

R o s k a m (13 und 14) hatte beobachtet, dab die Biutungszeiten in der Region I mit 191 Sekunden am lgngsten sind, wfih~end in der Region II der gefundene Mittelwert mit 157 Seknnden wesentlieh kiirzer ist, und zieht darans die SehluBfolgerung, dab die proximalen Ohrteile, Mso Region I, liinger bluten als die distalen (Region II). Die Sehlugfolgernng R o s k a m s kSnnen wir nieht annehmen, obwohl seine Beobaehtnngen dnreh nnsere Untersuehungen best~itigt wurden. An 24 Kaninehen wurden aussehlieNich am rechten Ohr naeheinander die Blutungszeiten in der Region I, dann in Region II, dann in Region III nnd endlieh ha Region IV dutch je 5 Schnitte bestimmt. Die Mittelwerte dieser je 120 Blutnngszeiten sind folgende:

Region: I I . I II 1 III I IV

Blu tungsze i t in Sek . . . . . . 1 9 5 I 73 I 82 [ 6 6

Die Blutnngszeit in Region II ist deutlich geringer als diejenige von Region I, aber am kleinsten ist diejenige yon Region IV; dabei mag auf- fallen, dab unsere Blutnngszeiten nut ungefi~hr halb so grog sind wie diejenigen yon Roskam. Die Ursaehe dieser Differenz liegt in der Tem- peratur des Spiilwassers (bei uns 38 ~ bei R o s k a m 28--32 ~ und aueh in der Tatsaehe, dab wir die Blutungszeit nach 5 Sekunden Stase als ab- gesehlossen betraehtet haben, wiihrend R o s k a m 30 Sekunden verlangte. Wir vermuteten, dag die knrze Blutnixgszeit der Regionen iI, III und IV nicht 5rtlich bedingt sei, wie R o s k a m dies armimmt, sondern zeitlich, well niimlich die verschiedenen Regionen in der Reihenfolge i]arer Nnmmern untersucht werden, so dal3 die vierte Region bei dieser Serie 20 bis 25 Minuten nach der ersten zur Untersuchnng kommt, in einem Zeitpnnkt also, in dem die posttranmatische Blntnngsverkiirzung entsprechend Tabelie 1

Blutungszek und Auswertung blutstillender Mittel. 123

.schon stark in Erseheinung tritt. Wir wiederholten deshalb den gleiehen Versn.ch, wobei abet die Blutungszeit der Region I am ersten, und die der anderen Regionen mit je einem Tag Intervall untersueht wurden, so dag die posttraumatische B]ntungsverkiirzung vet der ngehsten Untersnchung abgeklnngen war (Tabelle 3).

Tabelle3. BlugungszeitinAbh:~ngigkeit vomOrt der Bestimmung.

Region: I I ] II I III ] IV

,n . . . . . . • [ 9 : +

Bei dieser yon posttranma~iseher Blutungsverkiirzung freien Verstlchs- anordnung ist kein deutlicher Untersehied zwischen den einzelnen Regionen mehr vorhanden, so dab wit also feststellen kSnnen, dM] ein 6rtlieher Einflug anf die Blntungszeit, entgegen der Annahme yon Roskam, nieht existiert. Es erhebt sieh die Frage, wamm R o s k a m trotz seinen aus- gedehnten Untersnehnngen die posttraumatisehe Verkiirzung der Blutungs- zeit nicht beobachtet hat. Der Grnnd liegt einmal darin, daS er (8), sofern nicht der EinfluB blutstillender Pharmaka untersneht wurde, keine Kontroll- bestimmnngen im Intervall yon z/e--1 Stunde ausgefiihrt hat. Ferner haben wir gefunden, dal~ die 10osttIaumatisehe Blntungsverkiirznng sehwacher ausf~ilt bei der niedrigen Tempetatur des Spiilwassers, mit der R o s k a m gearbeitet hat. An 10 Kaninchen wurden am rechten Ohr ins- gesamt 200 Blutungszeiten bestimmt und 60 Minuten sparer nochmals ebensoviele am linken Ohr.

Tabelle 4. Post traumatische Blutungsverk/Jrzung bei Spillwasser- temtoeratur yon 250 .

Zahl der n Kaninchen

10 [ 200

Reehtes 0hr i~Iittelwert

Sek. [ +_

137 ! 4,6

Linkes Ohr i .~tte_lwert

i Linkes 0hr in 0/0 Zeitl ishes In- yon rechtem uh r ~ervall zwtsch.

rechtem and ~ J -+ S linkem Ohr

127 ~1 4,7 I 92,7 ! 4,6 I 60Min.

Wie Tabelle 4' zeigt, geht die posttiaumatische Blutungsverkiirzung bei einer Spiilwassertemperatur yon 250 nur auf 92,7 ~o zuriick, anstatt anf 62,8~o (Tabelle 1) bei 38 o. Spiilwassertemperatur. Da Roskam mit 28-320 gearbeitet hat, so diirfte bei ihm der maximMe Ausschlag zwisehen 92 und 62~'o liegen. Die Streuung der e inze lnen Blutnngszeiten ist zudem bei 25 o m i t a = =~ 66 Sekunden wesentlich grSBer als bei '38% we a nnr etwa d= 30 Sekunden betrgg~, ein Befund, der bereits yon Ros- kam (13 und 14) ar/gegeben worden ist.

Es ist schon beobachtet worden, dM] Blutverluste die Blutungszeit vergndem k6nnen. R o s k a m (14, 21 und 22) finder, dab wiederholte Blnt- entziehnngen yon je 10 cem die Blutnngszeit sofort verlgngem. Maximale Blutentziehungen vermindern a.ber die Btutungszeit wieder auf den NoImal- weft. Derouaux(23) bestgtigt die yon Roskam gefundene sofortige

124 A. FLEISCH und J. T~IPOD:

Verliingerung der Blutungszeit naeh Blutentziehung und stellt welter lest, dab aber 30 60 Mi~uten nach der Blut~ng die Blutungszeit his auf.68 ~ fs Es wgre denkbar, dag die posttraumatisehe Blutungsverkiirzung nieht dareh das Trauma der Sehnitt.wunde, sondern dutch den begleitender~ Blutverlust hervorgerufen sein kSnnte. Wit haben dutch kolorimetrische Bestimmung des mit Blur versetzten 8piilwassers die Blutmengen bestimmt,. die ein Kaninehen dureh die 20 Inzisionen an einem Ohr verliert. Die Werte betragen etwa 0,2 ccm pro kg KSrpergewieht, eine 1Kenge, die als irrelevant betrachtet werden mug, rtamentlieh im Vergleieh zu den Blntentziehungen yon 30--350em, die D e r o u a u x ausgefiihrt hat.

Vielleieht ist es sogar so, dab bei den BIutentziehnngen D e r o u a u x ' nicht das entzogene Blutquan~nm, sondern die begleitende Verletzung die Ursaehe der yon i/am beobaehteten Verkiirznng der Blutnngszeit ist; die posthgmorrhagisehe Blutungsverkiirzung wiire also niehts anderes als die yon nns gefundene posttranmatisehe. Um sieher zu sein, dag in unsern Versuehen wirklieh nut die Verletzung und nieht die Blutnng die Ursaehe der Blutnngsverkiirzung ist, haben wit noeh folgende Versuehe ausgefiihrt: An 10 Kaninehen werden am reehten Ohr je 20real die Blntungszeiten be- stimmt. 24 Stunden spgter wird ebenfalls am reehten Ohr mittels einer Spritze ans der Ohrvene 0,5 ccm/kg Blur entzogen nnd 45 ~innten danaeh die Blutnngszeken am linken Ohr bestimmt, wobei folgende Resnltate erhalten warden: Mitre] der Kontrollwerte am rechten Ohr 8r ~k 1,7 Sek., Mittel der Blutungszeiten am linken Ohr naeh Blutentziehung 82 d: 1,9 Sek. Dureh die Hgmorrhagie ist der Prozentsatz yon 100 auf 97,6 =k 3 ge- fallen. Der Untersehied ist klein und fgllt innerhalb des mittleren Fehlers S - - m 3. ~brigens ist dieser kleine Untersehied dnreh ein einziges Kaninehen von den 10 verwendeten bedingt, das einen starken Abstnrz. zeigt. Wenn dieses Kaninehen aus der Statistik weggelassen wiirde, so bekgme man far rechtes und linkes Ohr genan den gleiehen Mittelwert.

Damit ist bewiesen, dal~ es sieh in unseren Fiillen um eine rein post- tranmatisehe Blntungsverkiirznng handelt und dab ein posthgmorrhagiseher Faktor bei nns nieht ira Spiele ist~ indem die Bhtver]uste bei unseren Bestimmnngen nnr 0,2 eem/kg betragen nnd solche yon 0,5 eem/kg, wie gezeigt ~nrde, sieher noeh ohne Einflul] sind. Es bleibt welter zu unter- suchen, ob neben der yon uns gefandenen posttraumatisehen aneh noeh eine posthiimorrhag~sehe Verktirznng der Blntnngszeit existiert. Dies ist vorlgufig nieht bewiesen, weil D e r o n a u x zweimal Verletzungen sehafft, die geeignet sind, die posttraumatisehe Blutungsverkiirznng anszulSsen. Die erste Verletzung besteht darN, dal3 er 15, 30 bzw. 60 Minuten vorher die normale Blutungszeit bestimmt, was geniigt, nm die posttraumatisehe Blntnngsverkiirznng zn prodnzieren. Ferner sehafft er eine zweite Ver- letzung dureh Freilegen der Arteria femoralis und Einfiihren einer Kantile.

Es wurde welter festgestellt, ob die Tiefe der Narkose yon Einflul~ anf die posttraumatisehe Verkiirzung der Blutnngszeit ist. Da nlmarkoti- sierte Kaninehen wegen spontaner Bewegungen sich nieht eignen, weil

Blutungszeit und Auswertung blutstillender Mittel. 125

dureh die K6rperbewegungen die sieh bildenden Thrombi losgerissen werden, haben wir neben der gew6hnlich verwendeten tIalb- auch noch Voll-Narkose (4 ccm/kg Uretan, 25 ~o) verwendet. 60 Minnter, naeh der Initialbestimmung war bei Vollnarkose die Blutungszeit auf 65 ~177 4,5 gefaIIen, wiihrend bei Halbnarkose (Tabelle I) 62,8 J: 3,5, also praktisch gleich viel, erhalten worden war. Die Narkose seheint somit keinen Einflul3 auf die post~ranmatische Blutnngsverkiirzung zu haben.

Auswertung yon tIiimostatica.

Nachdem die posttiaumatische Blutnngsverkiirz~ng als feststehende Tatsache betrachtet werden mul~, ist die bisher gebr/iuchliche Methode zur Feststellung der Wirkung blutstillender Arzneistoffe hinffillig und damit aueh die damit gewonnenen Resultate.

R o s k a m (9, 16, 24--31), Deronaux(10, 20, 32--39), Comhaire (40), L h o e s t (41) und L a m b i n ~nd van Hecke ( t2 ) haben fiir alle Be- stimmuagen der Beeinflussung der B]utnngszeit zuerst an einem Ohr die noJmale Blutungszeit bestimrat, darm das Pharmakon applizielt und naeh versehiedenen ZeJtintervallen, wghrend weleher die posttIaumatische Blutungsverkiirzung wirksam ist, neue Bestimmvngen ausgefiihrt und den Effekt auf das Pharmakon bezogen. Auf diese Weise wurden den Pharmaka blutstillende Wirkungen zngesehrieben, die tatsgehlieh dutch die post-, traumatisehe Blutungsverkiirznng bedingt waren.)So ist es verstgndlich, dab sowohl R o s k a m wie D e r o a a u x einen ungehenren Wirknngsbereieh der Pharmaka gefunden haben. Derouaux(20) land z.B. Adrenali> wirksam in Dosen yon 0,001--30 y, also einen Bereieh yon 1 zn 30000, nnd ftu. Ephedrin einen solehen yon 1 zu 5000; er kommt zur Sehlul~folgemng, dab iv. diesem Bereich der Faktor Dosis nur eine geringe Rolle spiele. Im weiteren linden die genannten Antoren, dab die Wirkung der H/imostatiea sieh fiber 6 Stunden erstreekt, eine Zeitdauer also, wi~hrend weleher, wie wJr gezeigt haben, die posttraumatisehe Blntnngsverktirzung ebenfalis no& wirksam ist. Femer finden sie, dab Adrenalon in Dosen yon 30 y (32, 33) and 60 7 (20) intraven6s injizieit (p~okg oder proKaninchen ?), eine starke, lgnger als 6 Stunden dauernde Verkiirzung der Blutnngszeit erzeugt. Da in nnseren weiter ~nten besehiiebenen Versuehen 100F/kg noel] nieht deutlieh wirken und erst 500 y/kg einen sieheren Effekt geben, so mttssen wir aus einem Grnnde mehr ann&men, dab die von E o s k a m und I) e r o u a u x den I-Igmostatiea z~gesehriebene W'irkung in erster Linie, nnd hiiufig aussehlieglieh, der posttIaumatisehen Blntungsverkih'zvng znzu- sehreiben ist. So ist es vielIeieht aueh zu e~kl~ren, dab yon 41 dutch D e r o u a u x (20) u nter~u chten k minea 38 einen ganz fihnliehen Effekt geben.

gfir jede Untersuehn~g eines tIgmostatienms ist zu fordem, dab d i e posttrasmatisehe Blutnngsvexkiiizung mit Sichezheit ausgesehaltet wird. Wit haben diese FozdeIung folgende~maflen ~ealisieit : Am ersten Tag wird die normale Blntnngszeit dnreh 20 Sehnitte am reeh~en Ohr bestimm~,

126 A. FLmSCH ui~d J. TI~]pOD:

24 Stunden SlO~ter wird das Hgmostaticum intravenSs appliziert und zu einem gewissen Zeitpunkt nachher wieder die Blutungszeit, aber jetzt am linken Ohr, bestimmt. Die Zeitspanne zwisehen Apptikation des Pharma- kons und der Bestimmung der Blatnngszeit variierte zwischen 0 und 120 Minuten. Die so dutch 1 mg/kg Adrenalon (Methylaminoaeetobrenz- kateeh!n-chlorhydrat) -- auch Stryphnon genannt -- erhaltenen Resultate sind in Abb. 1 dureh die Kurve Adrenalon dargestellt. Direkt naeh der

81ufungs - vefkd/.zun~

% 30' 6D'

70-

Lx/dfenalo n

I t

t J

| I l i II

y

Injektion des Pharmakons (Abszisse 0 Minntea) be- tr~gt die ' Blutungszeit 102,4% der Norm; sie sinkt dann ab und erreicht das Minimum nach 60 Mi- nuten mit 77,8 %. Der Effekt ist nach 2 Stnnde~ verschwunden.

Nach dem gIeichen Prinzip haben wit die Be- ziehnng zwischen Dosis und Wirkung fiir Adreaalor~ festgestellt, wobei immer

Abb. 1. Als Abszisse is t die Zeit, ~ls Ordinate die Blu tangsze i t in o/o der normalen B l u t a n g s z e i t ~ 1000/o) ~ufgetragen. Die Kurve ~post t raumat ." g ibt die post t raumat isehe Blu tungsverk i i rzung entsprechend Tab. 1 wieder . Die senkreehten Linien bezeiehnen die GrSite des mit t leren Fehlers S. Die Kurve ,Adrenalon" gibt den Effekt yon 1 mg/kg Adrenalon intraveniSs. Punkt i und I I resul t ieren aus der Addition yon pos t t raumat ischer BlutungsverMirznng und

hi~mostatischer Wi rknng yon Adrenalon i mg/kg.

1 Stunde nach A10plikatioa yon Adrenalon, also im Zeitpunkt maxi- maler Wirkung, ~ntersucht wurde.

Tabelle 5. Blutungsverki i rzung 60 Minuten nach in t raven6ser Applikat ion yon Adrenalon.

I Zahl der I n

Kaninchen I

6 120 6 120 6 120 6 120 6 120 6 120 6 120

i p~echtes Ohr ! Linkes Ohr

I _ Nittel,~'ert Mit te lwert

I Sek. • Sek. --4-

88 2,8 81 2,6 90 3,6 86 2,4 87 84 2,6 83 2,7

85 2,9

3,5 60 2,1 64 79 2,6 91 3,7

o/o • S

96,6 4,5 91,3 4,1 77,8 4,7 69,7 3,1 73,6 -- 94 4,2

109,6 5,8

I Linkes Ohr in O/o ! yon reehtem 0 h r iAdrenalon i. v.

! Dosis mg]kg i

0,1 0,5 1,0 2,0 3,0 5,0

10,0

Wie ans Tabelie 5 hervorgeht, wirkt 0,1 mg noch ~nsicher, weil der Ausschlag innerhalb des mittleren Fehlers ~-S =: 1,5 hineinf~llt. Die

Blutungszeit und Auswertung blutstillender Mittel. 127

Maximalwirkung wird dureh 2 mg/kg erhalten, aber aueh 1 und 3 mg wirken noeh stark. Gr6ftere Desert reduzieren den Effekt und 10 mg/kg verliingern die Blutungszeit auf 109,6 o/. ,o.

�9 Es interessierte uns zu erfahren, ob die Wirkung eines hiimostatischen Pharmakons sieh der posttraumatisehen Blutungsverkiirzung addiert oder nieht. An 12 Kaninehen wird die Blutungszeit am reehten Ohr bestimmt an Hand yon 240 Einzelbestimmnngen; 24 8tunden Slagter wird 1 mg/kg Adrenalon intravenSs gegeben und sofort danaeh die Blutnngszeit gemessen. 45 Minuten spiiter wird nochmals die Blutungszeit bestimmt und dafiir der Punkt I yon Abb. 1 erhalten. Seine Blutungszeit ist dutch zwei Faktoren bestimmt: erstens dutch Adrenalon, und zweitens dureh die loosttrauma- tisehe Blutungsverkiirzung. Diese Blutungszeit von Punkt I i s t aber nieht geringer, Sondern sogar etwas tgnger als die rein posttraumatisehe Blutungs- verkiirzung in diesem Abszissenpunkt yon 45 Minuten.

Ein zweiter anders dosierter Versueh gab folgendes prinzipiell gleiehe Resultat: Bei 12 Kahinehen Bestimmung der mittleren Blutungszeit auf Grund von 240 Einzelzeiten; 20 Minuten naeh Beginn erfolgt intravenSse Injektion yon 1 mg Adrenalon. 60 Minuten naehher, also 80 Minuten nach Begiun, wiedermu Bestimmnng der Blutungszeit. Man erhiilt den Punkt II, dessen Blntungszeit grSger ist als die rein posttraumatisehe Blutangs- zeit im selben Zeitpunkt: also aueh hier keine Addition der posttraumati- sehen Blutungsverkiirznng zu der dureh Adrenalon bedingten, obwohl 60 Minuten seit der Adrenaloneinspritzung verflossen sind and also der Maximaleffekt der Adrenalonwirkung vorhanden sein sollte.

W~r stellen also lest, dab Adrenalon am Normaltier einen sieheren" hiimostatisehen Effekt besitzt, der abet sehwgeher ist and kiirzer andauert

als der eines Traumas, und vet allem, dab der hgmostatisehe Effekt yon Adrenalon sieh einer gleiehzeitig produzierten posttraumatisehen Blutungs- verkiirzung nieht hinzuaddiert. Es erhebt sioh somit die Frage, ob die Einspritzung yon einem solehen Ita mostatienm in der Chirurgie iiberhaupt yon Nntzen sein kann, indem naeh Operationen die posttraumatisehe Blutungsverkiirzung sehon das Maximum an hi~mostatiseher Wirlcang erreieht, das dureh. Applikation des Hgmostatieums naeh den jetzigeu Befunden nieht weiter vergrSl~ert werden kann.

Wit spreehen gar keine Vernmtung aus, in weleher Weise die post- traumatisehe und die dutch Adrenalon bewirkte Blutungsverkiirzung zustande kommt. Es bedarf weiterer Untersuehungen, um festzustellen, wieweit bier Vasokonstriktion oder Germnnngsf6rderung eine Rolle spielen.

. . . . Zusammenfassung �9

Die Methode der Bestimmung der Blutungsze~t am Kaninchenohr wird am Normaltier systematiseh untersueht. Dabei ergibt sieh, dab jede Messung der Blutungszeit eine naehtri~glieh sieh entwiekelnde Verkiirzung der Blutungszeit bewirkt, die als ,,posttraumatisehe Blntungsverkiirzung"

128 A. FL~SCH u. J. TmPo]): Blutungszeit und Auswertung blutstillender Mittel.

beze ichnet wird. Sie er~eicht ihr M a x i m u m 45 Minuten nach der Ver- le tzung, wobei die Verki i rzung 38 ~o der Norm be t rag t , und sie ver- schwindet erst nach etwa 16 Stunden.

Die Blu tve r lus te s ind n icht die Ursache fiir das Auf t r e t en dieser pos t t r auma t i s chen Blu tungsverk i i rzung . Alte Regionen des Ohres und ebenso die beiden Ohren geben die gleichen B]utm~gszeiten.

Es wird angegeben, wie h~imostatische Arzneis toffe gepr i i f t werden miissen, u m die In te r fe renz mi t der pos t t r anma t i s chen Blu tungsverk i i rzung zu vermeJden. I )a fri ihere Unte r snchungen dem nicht Rechnung t rugen, miissen ihre R e s u l t a t e als f ragl ich b e t r a c h t e t werd~n.

Adrena lon un te r den no twendigen s t rengen K a u t e l e n geprtift , besi tz t ehlen hs Effekt , dessen Max imum bei 60 Minuten nach der I n j e k t i o n sich bef inde t und der nach 2 S tunden wieder verschwunden ist. Dosen yon 1 bis 3 m g / k g Adrena lon besi tzen max imale Wi rksamke i t , ffir grSSere Dosen fiillt die W i r k u n g ab.

Die hs W i r k u n g yon Adrena]on add ie r t sich n icht zu der jenigen der pos t t r auma t i s chen Bh tungsve rk i i r zung .

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