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CARIN-Studie 1
CARIN-Studie 2
CARIN-Studie 3
CARIN-Studie 4
Die Vier El emente
Der Kl inischen Studien Im Br ustzentr um
Kr eis Reckl inghausen
Die Vier El emente
Der Kl inischen Studien Im Br ustzentr um
Kr eis Reckl inghausen
CARIN-Studie 5
NeoadjuvantNeoadjuvant
1st line
AdjuvantAdjuvant
2nd/3rd line2nd/3rd line
CARIN-Studie 6
InnovativInnovativ
Translational
IntegrierbarIntegrierbar
PatientengerechtPatientengerecht
CARIN-Studie 7
UNTER DER UNTER DER ZELLOBERFLÄCHEZELLOBERFLÄCHE
Intrazellulär
Extrazellulär
Membran
Intrazellulär
Extrazellulär RezeptorMembran
WF
Intrazellulär
Extrazellulär RezeptorMembran
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
RezeptorMembran
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
RezeptorMembran
Proliferation ↑Apoptose ↓
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
RezeptorMembran
Proliferation -Apoptose +
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
ANTIKÖRPER (-mabs)ANTIKÖRPER (-mabs)
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
RezeptorMembran
Proliferation --Apoptose ++
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
ANTIKÖRPER (-mabs)ANTIKÖRPER (-mabs)
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
Rezeptor
SMALL MOLECULES (-nibs)
Membran
Proliferation ---Apoptose +++
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
z.B. Trastuzumab, Pertuzumab z.B. Trastuzumab, Pertuzumab
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
Rezeptor
z.B. Lapatinib, Sorafenib, Sunitinib
Membran
Proliferation ---Apoptose +++
Wachstumsrezeptor- (EGFR-) BlockadeWachstumsrezeptor- (EGFR-) Blockade
Signaltransduktion
WF
Intrazellulär
HERCEPTIN HERCEPTIN R R
Extrazellulär
Tyrosin-Kinasen
Rezeptor
TYVERB R
Membran
Proliferation ---Apoptose +++
EGFEGFTGFTGFαα
AmphiregulinAmphiregulinββ -cellulin-cellulin
HB-EGFHB-EGFEpiregulinEpiregulin HeregulinsHeregulins
NRG2NRG3
Heregulinsβ -cellulin
ZysteinreicheDomänen
TyrosinkinaseTyrosinkinaseDomäneDomäne
HER1EGFRErbB-1
HER2/neuErbB-2
HER3ErbB-3
HER4ErbB-4
C-Terminus
100
100
100
44
82
33
36
59
24
48
79
28
Die EGF-Rezeptor FamilieDie EGF-Rezeptor Familie
MetastasisProliferation/MaturationSurvival/Apoptosis Angiogenesis
MAPK
MEK
Gene transcriptionCell-cycle progression
PI3-K
RAS RAF
SOS
GRB2
PTEN AKTSTAT
pY
pYK K
pY
M
G1S
G2
Ungestörte Signalübertragung Ungestörte Signalübertragung
Courtesy of José Baselga (modifi ed)
MetastasisProliferation/MaturationCell Repair/Survival Angiogenesis
MAPK
MEK
Gene transcriptionCell-cycle progression
PI3-K
RAS RAF
SOSGRB2
PTEN AKTSTATpY
pYK K
pY
X X X XY
X
Hemmung der SignalübertragungHemmung der Signalübertragung
Courtesy of José Baselga (modifi ed)
MetastasisProliferation/MaturationCell Repair/Survival Angiogenesis
MAPK
MEK
Gene transcriptionCell-cycle progression
PI3-K
RAS RAF
SOSGRB2
PTEN AKTSTATpY
pYK K
pY
M
G1S
G2
X X X XY
X
Hemmung der SignalübertragungHemmung der Signalübertragung
VEGFVEGF
CytokineCytokine
OncogeneOncogene
Cell growth Cell growth factorsfactors
HypoxieHypoxie
Auslösung Angiogenese Auslösung Angiogenese
Vascular Vascular endothelial cellendothelial cell
VEGFVEGFreceptorreceptor
PericytePericyte
VEGF stimuliert Endothel VEGF stimuliert Endothel
Signalübertragung Signalübertragung
EGF
IGF-1 PDGF
IL-8
bFGF
Hypoxia ↑COX-2 ↑
NO ↑Oncogenes ↑
VEGF releaseBinding and activation
of VEGFR
H2O2
ProliferationSurvival Migration
ANGIOGENESISPermeability
Increased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
–P–P
P– P–
Adapted from Ferrara et al. Oncologist 2004 and Ferrara et al. Nature Med 2003
VEGFVEGF
AngiogenesisAngiogenesis
KapillaraussprossungKapillaraussprossung
Progression Progression
Large tumour
• Vascular
• Metastatic potential
Angiogener Switch Angiogener Switch
Adapted from Bergers, et al. Nature 2002
Angiogenic switchResults in overexpressionof pro-angiogenic signals,such as VEGF
Small tumour (1–2mm)Small tumour (1–2mm)
• AvascularAvascular
• DormantDormant
VEGF als SchlüsselVEGF als Schlüssel
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997
VEGF
VEGFbFGF
TGFβ -1 VEGFbFGF
TGFβ -1PIGF
VEGFbFGF
TGFβ -1PIGF
PD-ECGF
VEGFbFGF
TGFβ -1PIGF
PD-ECGFPleiotrophin
Bevacizumab Bevacizumab
VEGFVEGF
Anti-VEGFAnti-VEGFantibodyantibody
Blebbing ofBlebbing ofendothelial cellendothelial cell
VEGF receptorVEGF receptor
Bindung von VEGFBindung von VEGF
Regression InhibitionNormalisierung
Rückbildung des Tumors
Verstärkte Wirkung begleitender Therapien
Beugt dem Wachstum von Micrometastasen vor
Frühe Effekte Kontinuierliche Effekte
Frühe und späte Effekte
Rückbildung vorhandener unreiferTumorgefäße1-7
Normalisierung bestehender Tumorgefäße 5-8
Hemmung der Blutgefäßneubildung des Tumors1,2,9,10
1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.
PP
PP
Tyrosinekinaseinhibition Tyrosinekinaseinhibition am VEGF-Rezeptoram VEGF-Rezeptor
TKI
Downstream phosphorylation BLOCKED
VEGF
AKT /PKB
Pl3K
PDGFR
SHC
GRB2SOS
Ras
Raf
MEK
Erk
TranscriptionProliferation
STAT1
STAT3
Survival
AKT /PKB
Pl3K
ScK
PLCαPKC
Raf
MEK
Erk
TranscriptionProliferation
FAK
Paxillin
MigrationPermeability
Survival
VEGFR
- nibs: Angriffspunkte - nibs: Angriffspunkte
- nibs: Angriffspunkte- nibs: Angriffspunkte
•
Anti-PDGF-R, c-kit, fl t-3
Anti-Tumor-Effekt
Anti-VEGF-R
Anti-Angiogenese
TKI in Tumor- und EndothelzellenTKI in Tumor- und Endothelzellen
PDGFR
VEGFRFGFR
Endothelial cell
DECREASEDANGIOGENESIS
FGFR
PDGFR
FLT-3
c-KIT
INCREASED APOPTOSISAND CELL-CYCLE ARREST
Multiple TKIs
Tumour cell
Multiple TKIs
Adapted from Bjornsti, Houghton. Nat Rev Cancer 2004
Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese
PShc
Grb2Sos Ras
Raf
MAPKK
MAPKP
PPI3K
Akt
mTORmTOR P
21HERH
Signaltransduktion: m -TOR - Pathway
Tumorzelle
VEGFR
VEGF
PPI3K
Akt
PmTORmTOR
GefäßLapatinibSunitinib SorafenibPazopanibAxitinib
Temsirolimus,Everolimus
Bevacizumab
RedundanzRedundanz
CARIN-Studie 38
NEONEO
ADJUVANT: ADJUVANT:
GEPAR GEPAR QUINTOQUINTO
Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer
neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom
GBG 44 – EudraCT-Nr. 2006-005834-19
Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG
Her-2 negativ (Setting I + II)
R
EC +/-B
RNC
CR /PR
Pw
Pw+R
T+/-B +/- Bevacizumab
RAD001
E = Epirubicin (90 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.)B = Bevacizumab (15 mg/kg i.v.: Tag 1 q Tag 21 - 8 Zyklen)
2
2
+/- Bevacizumab
Op
erat
i on
Sta
nzb
iop
sie
So
no
gra
ph
ie2
. S
tan
zbio
psi
e
Pw = Paclitaxel, wöchentlich (80 mg/m : Tag 1 q Tag 8 - 12 Wo.)R = RAD001 (5 mg täglich)T = Docetaxel (100 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)
2
2
Studiendesign I
Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie)
Her-2 positiv (Setting III)
EC+H
Trastuzumab
Lapatinib
EC+ L T+L
R
Trastuzumab insgesamt 1 Jahr(einschließlich Therapie)
Trastuzumab 1 Jahr
E = Epirubicin (90 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.)T = Docetaxel (100 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)
2
2
2
T+H
Op
erat
ion
Sta
nzb
iop
sie
H = Trastuzumab (8 mg/kg: LD / 6 mg/kg: Tag 1 q Tag 21)L = Lapatinib (1250 mg täglich - 24 Wochen, CAVE: Run-In Phase Zyklen 1 und 5: 1000 mg/Tag)
Studiendesign II
Biomaterialsammlung(Zustimmung der Patientin erforderlich)
Formalingewebe / RNALater Gewebe / Kryogewebe / Serum / Vollblut
Subprotokolle: Erklärung: Ansprechpartner:
CTC/CEC (laboratory substudy)siehe Prüfplan S. 68Bestimmung zirkulierender Tumor-, Epithelzellen
Zusätzlich 20 ml Blutentnahme pro Zeitpunkt (3x) in spezielle Röhrchen (CellSearch)
Dr. Sven Kappel, GBGMail: [email protected].: 06102 / 7480-453
PREDICT (diagnostic substudy)siehe Prüfplan S. 70Biomarkertest
Prätherapeutische Stanze (zeitnah nach Berlin) Her-2 neg. Patienten
Dr. Sven Kappel, GBGMail: [email protected].: 06102 / 7480-453
SENTINA (surgical substudy)siehe Prüfplan S. 72
In Vorbereitung Herr Prof. Dr. Kühn (Esslingen)Tel.: 0711 / 3103-3051
SOS (surgical outcome substudy)siehe Prüfplan S. 74
In Vorbereitung Herr Dr. Rezai (Düsseldorf)Tel.: 0211 / 69922-200Herr Prof. Dr. Costa (Magdeburg)Tel.: 0391 / 67-17310Herr Prof. Dr. Blohmer (Berlin)Tel.: 030 / 8272-2311
Biomaterial / Subprotokolle
ADJUVANT: ADJUVANT: BETHBETH
BeBevacizumab with vacizumab with TTrastuzumab Adjuvant rastuzumab Adjuvant
Therapy in Therapy in HHER2+ Breast ER2+ Breast Cancer Cancer
BETH TRIALBETH TRIALCIRG 011/NSABP B-44CIRG 011/NSABP B-44Sponsored by RocheSponsored by Roche
Node-Positive or High Risk Node-Negative Breast Cancer HER2 Positive by Central Testing
BETH Trial: CIRG 011/NSABP B-44
Chemotherapy* every 3wks x 6 + Trastuzumab x 1 yr
Chemotherapy* every 3wks x 6 + Trastuzumab x 1 yr
+ Bevacizumab x 1 yr
*CIRG/NSABP/Independent Investigators – Docetaxel/Carbo every 3wk x 6
*Independent Investigators - Docetaxel every 3wk x 3 -> FEC x 3
(Targeted therapy held during FEC)
Independent Investigators could choose the chemotherapy regimen for the site during the feasibility stage.
BETH TrialBETH Trial
Primary Objective Primary Objective • Determine whether chemotherapy + Determine whether chemotherapy +
trastuzumab + bevacizumab improves IDFS trastuzumab + bevacizumab improves IDFS (invasive DFS) relative to chemotherapy + (invasive DFS) relative to chemotherapy + trastuzumabtrastuzumab
40 wks Trastuzumab THB-FEC-BH
HER2+(Central Testing)
N+or high risk N-
N < 3000
Stratifi ed by Nodes and Hormonal Receptor Status40 wks Bevacizumab
3 x Docetaxel and 3 x FEC
3 x Docetaxel and 3 x FEC
Anthracycline Regimen Independent Investigators
40 wks Trastuzumab
TH-FEC-HRT
RT
ADJUVANT: ADJUVANT: NERATINIB NERATINIB
nach nach HerceptinHerceptin
Studienrationale I
• Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr.
• Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden.
• Neratinib ist ein viel versprechendes neues “–nib” für die Anwendung nach Herceptin.
• Wirkstoff: Cyanoquinolin
• Formulierung: Oral
• Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor
• Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase
• Entwicklung: Phase I, II, III
• Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC
Neratinib: Überblick
HKI-272HKI-272N
HNCNHN
EtO
Cl
ON
ON
Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor
EGFR erbB-2/HER2
Tyrosin-kinase Domain
Rezeptor erbB-3 erbB-4
Trastuzumab
Lapatinib(reversibel)
Neratinib(irreversibel)
Wichtigste unerwünschte EreignisseWichtigste unerwünschte Ereignisse
• Diarrhöe: 89%– Grad 3 19%
• vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) 27%• keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) 11%
• Übelkeit 29%• Erbrechen 23%• Müdigkeit 16%• Appetitlosigkeit 15%
Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37
Studienrationale II
• Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab.
• Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut.
• Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken.
• Die Toxizität scheint moderat und handelbar. • Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation
normalerweise keine Therapie erfolgt.
Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant)
Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr
Randomisierungn ~ 3850
Neratinib 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr
• (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs• Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet
haben• Lymphknoten – /+ • Stadium I-IIIc• ER/PgR +/-
• Multizentrisch, doppelt blind, plazebo-kontrolliert
• Primärer Endpunkt: Disease Free Survival • n=3850
Quelle: www.clinicaltrials.gov
CARIN-Studie 55
1st line / HER-2 neg. 1st line / HER-2 neg. CARINCARIN
CARIN-Studie 56
Capecitabin und Bevacizumab +/- Vinorelbin in der Erstlinientherapie des HER2/neu negativen metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms
LKP: Prof. Dr. Susanna Hegewisch-Becker, HamburgEudraCT-Nr.: 2008-003779-37
CARIN-Studie 57
Hintergrund
Stellenwert von Bevacizumab in der 1st line ist gesichert in Kombination mit Taxanen (AVADO, E2100), alle profi tieren unabhängig von der Vorbehandlung (adjuvant ja/nein, Taxane/Anthracycline ja/nein)
Bevacizumab zeigt keine relevante Toxizität, aber das Taxan in der 1st line ist für viele Patientinnen eine unnötig toxische Substanz
Sehr gute Daten aus RIBBON1-Studie zu XelAva
CARIN-Studie 58
Hintergrund
Frühere Studien zeigen:
- Bevacizumab + Capecitabin 5,7 Monate PFS- Vinorelbin + Capecitabin 4,5 – 10 Monate PFS- Vinorelbin + Bevacizumab 5,4 Monate PFS
CARIN-Studie 59
Hintergrund
CARIN-Studie vereint die verschiedenen Wirkansätze Hemmung der DNA-Synthese Mitosehemmung Antiangiogenese
Die Toxizitätsprofi le unterscheiden sich kaum-> es sind keine additiven Toxizitäten zu befürchten
CARIN-Studie 60
Strata
Adjuvant mit Anthrazyklin und/oder Taxan vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt
Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ
CARIN-Studie 61
Zielkriterien
Primäres Zielkriterium:
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Hypothese: Die zusätzliche Gabe von Vinorelbin verbessert
das PFS um > 2 Monate (von 5.7 Mon. auf 7.7 Mon)
CARIN-Studie 62
Behandlungsablauf
Bevacizumab 15 mg/kg Tag 1Vinorelbin 25 mg/qm Tage 1+8Capecitabin 1000 mg/qm. 2x täglich Tage 1-14
A
1 8 14 21/1 8 14 21
PDB
1 8 14 21/1 8 14 21
PD
Gruppe
CARIN-Studie 63
Tumordatenbank
Bislang keine gut etablierten Faktoren, die Vorhersage über Tumoransprechen/Toxizität erlauben
Validierung von potentiellen Target-Genen ist nur in großen homogenen Pat.-Populationen möglich
Tumorgewebe wird in AIO-Tumordatenbank gesammelt
Separate Einverständniserklärung
CARIN-Studie 64
2nd und 3rd line2nd und 3rd line
HER-2 negativ: HER-2 negativ:
PASOPASO
Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways
Adapted from Johnston 2005
SOSRAS
RAF
Basaltranscription
machineryp160
ERE ER target gene transcription
ER CBPPP P P
ER
Pp90RSK
Akt P
MAPK P
Cellsurvival
Cytoplasm
Nucleus
ER
PI3-KP
P
PPP
P
Cellgrowth
MEKP
Plasmamembrane
AnastrozoleLetrozole
TrastuzumabLapatinib
EGFR / HER2IGFR
Growth factorOestrogen
Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353.
= Activators (eg, VEGF, bFGF, IL-8)
= Inhibitors (eg, thrombospondin-1, angiostatin, interferon α, β )
On
Off
The Angiogenic Switch
The Angiogenic Switch: The Balance Hypothesis
RAS
Endothelial cell or Pericyte
Angiogenesis:
PDGF-β
VEGF
VEGFR-2PDGFR-β
Paracrine stimulation
Mitochondria
Apoptosis
Tumor cell
PDGF
VEGF
EGF/HGF
ProliferationSurvival
Mitochondria
EGF/HGF
HIF-2
Autocrine loop
Apoptosis
ERK
RAS
MEK
RAF
Nucleus
ERK
MEK
Sorafenib Targets Both Tumor Cells and Angiogenesis
Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
RAF
DifferentiationProliferationMigrationTubule formation
Sorafenib
Sorafenib
Nucleus
Paclitaxel +/- Sorafenib 2nd- 3rd - line Therapie des metastasierten oder lokal
fortgeschrittenen Mammakarzinoms
LKP: Doz. Dr. Friedrich Overkamp
Brustzentrum Kreis RE
Kontakt: [email protected]
„AIO Joint Studie“
Sponsor: GMIHO GRANT: Bayer Vital
PASOPASO
Sorafenib 400 mg bd täglich Tage 2-18Paclitaxel 175 mg/qm 3h Infusion Tag 1
Tag 1 21PD
2 18
Tag 1 21PD
2 18
2nd - 3rd line Chemotherapie HER2 neg.PASO: Paclitaxel +/- Sorafenib
Relevante Einschlußkriterien
HER 2 neg.
2nd – 3rd line
Keine Taxane in den letzten 12 Monaten
Keine TKI, mTOR - , oder EGFR - Inhibitoren
in der Vortherapie
2nd - 3rd line Chemotherapie HER2 neg.PASO: Paclitaxel +/- Sorafenib
START: 1. Quartal 2010START: 1. Quartal 2010
CARIN-Studie 71
.
2nd line HER-2 positiv: 2nd line HER-2 positiv: PHEREXAPHEREXA
PHEREXAPertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA
Study Title
• A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting.
HER, human epidermal growth factor receptor
Pe rtuzuma b: HER-Dime ris ie rungs inhibitor
Pertuzumab
Overall response rate: 18.2%
Clinical benefi t rate: 39.4%
Vorbehandlung: � 3 Chemotherapien und Trastuzumab
Diarrhea
Skin (other than rash)
Nausea / vomiting
Mucositis
Pain
Rash
63 %
27 %
30 %
32 %
35 %
26 %
Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026
Study De s ign
R
trastuzumab + capecitabine
trastuzumab + capecitabine + pertuzumab
Ope n la be l s tudy.
Study drug tre a tme nt e v e ry 3 w e e ks until progre s s iv e dis e a s e (PD) or una c c e pta ble tox ic ity.
A
B
450 pts
1:1 Randomization
75
Regular treatment approach 1
trastuzumab
capecitabineD1 D8 D15 D1 D8
etc.
Group A
Group Bpertuzumab
trastuzumab
capecitabineD1 D8 D15 D1 D8
etc.
76
CARIN-Studie 77
Neoadjuvant Neoadjuvant GEPARQUINTO GEPARQUINTO Adjuvant Adjuvant BETH BETH Adjuvant nach Herceptin Adjuvant nach Herceptin NERATINIB NERATINIB 1st line HER-2 neg. 1st line HER-2 neg. CARIN CARIN 2nd/3rd line HER-2 neg. 2nd/3rd line HER-2 neg. PASO PASO 2nd line HER-2 pos. 2nd line HER-2 pos. PHEREXA PHEREXA
REGISTERREGISTER
CARIN-Studie 78
Rekrutierung beendet: Rekrutierung beendet:
TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8
BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=21BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=21
CARIN-Studie 79
Zunehmend von Bedeutung: Zunehmend von Bedeutung: Translationale Begleitforschung Translationale Begleitforschung
mTOR
PI3-
K
RAF
PI(4,5)P2
PI(4,5)P2
PTEN
P
P
P
P
AKT/PKB
RAS-
GTP
RAS-
GDP
TF
Growth Factor
Signaling
Gene Transcripton
DNA Replicaton and Repair
MEK/
MAPK
Plasma Membrane
Nuclear Membrane
Microtubule DynamicsRNA Translaton
Shc/Grb2
3
sos
Ribo
HDAC
Growth Factor
Signaling
Ex on
Beispielgen5‘ 3‘
3‘ UTREx on Ex on Ex on Ex onPro-motor 2
Pro-motor 2
+E
E E
AF1
ER
AF1AF2 ?
Translationale Forschung
CARIN-Studie 81
Gezieltere WegeGezieltere Wege Klassische Untersuchungen Klassische Untersuchungen
- Histologie - Histologie - Immunhistochemie - Immunhistochemie
Molekulare Zusatzuntersuchungen Molekulare Zusatzuntersuchungen - Genetische Signatur (Genexpressionsprofi l, - Genetische Signatur (Genexpressionsprofi l, Mutations-/Amplifi kationsstatus) Mutations-/Amplifi kationsstatus) - Prognostikatoren / - Prognostikatoren / Prädiktoren - Prädiktoren - Targeted and tailored Targeted and tailored
CARIN-Studie 82
Was kommt 2010? Was kommt 2010?
DENOSUMAB DENOSUMAB ossäre Filiae ossäre Filiae PARP – INHIBITOREN PARP – INHIBITOREN triple neg. 1st + neo triple neg. 1st + neo BOLERO BOLERO Everolimus + AI Everolimus + AI GEPARSIXTOGEPARSIXTO AURELIA AURELIA Beva bei platinrefrakt. Ovarial-Ca Beva bei platinrefrakt. Ovarial-Ca
CARIN-Studie 83
Was kommt sonst noch 2010? Was kommt sonst noch 2010?
ASA 404 (vascular disrupting agents) ASA 404 (vascular disrupting agents) Bronchialcarcinom Bronchialcarcinom
Cilengitide Cilengitide Glioblastom Glioblastom TKI 258 TKI 258 Nierenzellcarcinom Nierenzellcarcinom
CARIN-Studie 84
KLINISCHE FORSCHUNG FÜR DIE KLINISCHE FORSCHUNG FÜR DIE MEDIZIN VON MORGENMEDIZIN VON MORGEN
www.oncologianova.dewww.oncologianova.de
Alles Gute
für 2010 !