Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Individualisierte Therapie
Rupert BartschUniversitätsklinik für Innere Medizin 1, Klinische Abteilung für OnkologieComprehensive Cancer Center ViennaMedizinische Universität Wien
RCC LCC
All radiographs courtesy to Katja Pinker, Department of Radiology
T2
ADC DWI
T1
T2
Operation +/- Radiatio
HER2+(15%)
Hormonrezeptor +(60-70 %)
Triple negativ(15%)
Chemotherapie
Trastuzumab
Chemotherapie bei höherem
Rückfallsrisiko andenken
Hormontherapie
Chemotherapie
Subtyp, Prognose und Therapie
Luminal A B Her2 Basal-like Claudin-low
Biologisches Verhalten
Ansprechen auf endokrine Therapie
Targeted therapy
1
1 Perou CM, et al. Nature 2000;406:747-752.
1 O´Reagan RM and Jordan CV. Lancet Oncol 2002;3:207-213 4 Rayter Z. In: Medical Therapy of Breast Cancer. Editors: Rayter Z 2 Carlson RW et al. JNCCN 2003;1:148-188. and Mansi J. Cambridge University Press 2003.pp 1-7.3 Wilcken N et al. Cochrane Database Syst Rev CD002747, 2003. 5 Nunn TW. In: On cancer of the breast. London (U.K.). J & A
Churchill 1882.p 71.
Die Rolle der endokrinen Therapie
2/3 aller Mammakarzinome hormonabhängig
Endokrine Therapie als Basis der Behandlung
Tamoxifen reduziert Rückfallsrisiko und Mortalität im adjuvanten Setting 1
Durch sequentiellen Einsatz nicht-kreuzresistenter Substanzen kann die Notwendigkeit zu einer zytotoxischen Chemotherapie im palliativen Setting hinausgezögert werden ohne negativen Effekt auf OS 2,3
Erste Gedanken zur endokrinen Therapie im 19. Jhdt. 4,5
1 Beatson GT. On the treatment of inoperable causes of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;ii:104-107.
Sir George Thomas Beatson
Erstpublikation einesTumoransprechens auf Chirurgische Ovarektomie 1896 1
Response Rate 30% (im publizierten Sample)
Endokrine Regulation
Nebenniere Hypothalamus (GnRH)
Hypophyse (LH, FSH)
Ovarien
Androgene Aromatase Östrogen Tumorwachstum(lokal und systemisch)
Adrenalektomie
Hyphophysektomie, GnRH-Analoga
Ovarektomie, Radiation
AISERMs, Fulvestrant
Tamoxifen – klinische Daten
MBCAnsprechrate: 30% (unselektionierte Population) 1,2
Ansprechrate: 40-60% (ER-positive Population) 1,2
Früher BrustkrebsTamoxifen in der adjuvanten Therapie:Medikament mit dem größten Einfluss in Hinblick auf Reduktion von Rückfallsrate und Mortalität 1
3 4
1 O´Reagan RM and Jordan CV. Lancet Oncol 2002;3:207-213.2 Osborne CK. N Engl J Med 1998;339:1609-1618.3 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 1998;381:805-816.4 EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717.
Die Entwicklung von TamoxifenOf mice and men…
Antikontrazeptive Wirkung im Tiermodell 1
Tamoxifen blockiert ER (wirkt als partieller Antagonist)
Induziert die Ovulation bei Menschen 2-4
Schwangerschaften bei weiblichen Testpersonen 2
1 Harper MJ and Walpole AL. J Reprod Fertil 1967;13:101-119. 3 Jordan VC et al. Eur J Cancer 1975;11:205-206.2 Williamson JG et al. J Obstet Gynaecol Br Commonwealth 4 Jordan VC et al. J Steroid Biochem 1974;5:354.1973;80:844-847
ONMe2
1 Berg J et al. J Clin Oncol 2012;30:1919-1925.2 Howell A, et al. J Clin Oncol 2002;20:3396-2403.3 Chia S et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.
Endokrine Therapie: Resistenzentwicklung
Verkürzung des medianen PFS mit jeder weiteren endokrinen Therapielinie als Zeichen der Resistenzentwicklung
AI first-line: 10,2 Monate 1
AI second-line: 5,1 Monate 2
AI third-line: 3,7 Monate 3
1 Citri A and Yarden Y. Nat Rev Moll Cell Biol 2006; 327:115-129.
Netzwerkbiologie 1
Die Ursache: Crosstalk 1,2
1 Osborne CK et al. Clin Cancer Res 2005;11:865-870.2 Wakeling AE. Endocr Relat Cancer 2000;7:17-28.
ERE
ras
MAPK
Proliferation, Growth
pAKT
PTEN
mTOR
Survival
Growth factorreceptor (e.g. EGFR, Her2,IL-GF, FGF,...)
Co-activators
ER
ER
Transcription
RNA-Polymerase
PI3-Kraf
S6K1
Der erste Schritt: mTOR 1
724 vorbehandelte Pat., Her2-negativer / HR-positiver metastasierter Brustkrebs, Vortherapie mit NSAI
Exemestane versus Exemestan plus Everolimus
Primärer Endpunkt:PFS 6,9 versus 2,8 Monate (HR 0,43; 95% CI 0,35-0,54)
Anstieg der Grad 3/4 Toxizität:Stomatitis (8% vs. 1%)Anämie (7% vs. 1%)Hyperglykämia (5% vs. <1%)Dyspnoe (4% vs. 1%)Fatigue (4% vs. 1%)
1 Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:520-529.
mTOR-Blockade: Toxizität 1-4
Stomatitis aphtosa 1-4
Risikofaktoren: Dosis, Kombination mit Zytostatika, ECOG Performance Score 1, vorangegangene Chemotherapie
Pneumonitis unter mTor-Inhibitor
1 Boers-Doets CB et al. Oncologist 2012;17:135-144. 4 Ferté C et al. Eur J Cancer 2011;47:2249-2255. 2 Sonis S et al. Cancer 2010;116:210-215. 5 White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:396-403.3 de Oliveira MA et al. Oral Oncol 2011;47:998-1003.
CDK-Inhibitoren 1-3
Cyclin D1 / CDK4/6 phosphoryliert Retinoblastoma
Ermöglicht über weitere Schritte übertritt G1 / S Phase
p16 (INK4A) fungiert als CDK 4/6 Inhibitor
1 Caldon CE et al. J Cell Biochem 2006;97:261-274.2 Sherr CJ and Rpberts JM. Genes Dev 2004;18:2699-2711.3 Tlsty TD et al. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2004;9:263-274.
PALOMA-3 1
Klinische Daten, Phase III
Fulvestrant plus/minus PD0332991 (Palbociclib)
Grad 3/4 Neutropenie 62%FN Rate 0,6%
1 Turner NC et al. New Engl J Med 2015;Epub ahead of print.
ras
1 Bargmann CI et al. Nature 1986;319:226-230. 4 Slamon DJ et al. Science (Wash. DC)1987;235:177-182.2 Nahta R et al. Nat Clin Pract Oncol 2006;3:269-280. 5 Paik S et al. J Clin Oncol 1990;8:103-112. 3 Chen FL et al. Clin Cancer Res 2008;14:6730-6734. 6 Kallioniemi OP et al. Int J Cancer 1991;4:650-655.
Her2 und Trastuzumab
Her2: Transmembraner Wachstumsfaktorrezeptor der EGFR/Her-Familie 1-4
Gibt Her2-positiven Tumoren den entscheidenden Wachstumsimpuls 4
Her2-Subtyp: Aggressive Biologie mit schlechter Prognose 4-6
ras
pAKT
PTEN
mTOR
Survival
ER
PI3-K
ERK
Proliferation
Membran
Her2 Her3IL1-REGFR VEGFR
Zellkern
Trastuzumab adjuvant
Unbestrittener Standard im adjuvanten Setting 1-4
Optimale Dauer 1 Jahr 5
pT1b: Nicht Größe sondern Her2 Status bestimmt das Risiko! 6,7
Retrospektive Auswertung; 1.000 Patientinnen, TU <1 cmRezidivrisiko: HR 5,09 (95% CI, 2,56-10,14; p<0,0001) Risiko für Fernmetastasen:HR 7,81 (95% CI, 3,17-19,22; p<0,0001)
Paclitaxel weekly x12 + T bei niedrigem Risiko als Option 4
1 Piccart-Gebhart M et al. N Engl J Med 2005;353:1659-1672. 5 Goldhirsch A et al. Lancet 2013;382:1021-1028.2 Romond HE et al. N Engl J Med 2005;353:1673-1684. 6 Joerger M et al. Ann Oncol 2011;22:17-23.3 Slamon D et al. N Engl J Med 2011;365:1273-1283. 7 Rakkhit R et al. Cancer Res 2008;69(Suppl. 2):97S.4 Tolaney SM et al. N Engl J Med 2015;372:134-141.
Neoadjuvante Chemotherapie
Erstmals 1973 bei inoperablen Tumoren beschrieben 1
Heute ein Standard auch bei operablem Brustkrebs 2
Indikation:Primäre Brusterhaltung nicht möglichSuboptimales Ergebnis einer primären Brusterhaltung zu erwartenPrinzipielle Indikation zur Chemotherapie 2
1 Bonadonna. G. J Clin Oncol 1998;7:1380-1397.2 Kaufmann M et al. Ann Oncol 2007;18:1927-1934.
Neoadjuvante Chemotherapie
Breites Spektrum unterschiedlicher Therapieregime
NSABP-B27: 1
2.411 Patientinnen3 Gruppen:ACAC D OPAC OP D
pCR-Rate durch Docetaxel verdoppelt (p=0,0034)
pCR als positiver Prädiktor für OS (HR 0,33; 95% CI 0,23-0,47) 1
1 Bear HD et al. J Clin Oncol 1999;24:2019-2027.
Tryphaena 1
Randomisierte Phase II
225 Pat., Her2-positiv, neoadjuvante Therapie, primärer Endpunkt: Kardiotoxizität
Duale Blockade konkomitant oder sequentiell zu Anthrazykline, dritter Arm mit Anthrazyklin-freiem Regime
pCR ypT0/is ypT0 ypN0FEC-T+P+H 61,6% 50,7%FEC+T+P-T+P+H 57,3% 45,3%TC+P+H 66,2% 51,9%
Effekt dominant bei non-luminal Her21 Schneeweiss A et al. Ann Oncol 2013;24:2278-2284.
Baseline
Nach 3 Behandlungszyklen
Nach 6 Behandlungszyklen
CLEOPATRA: PFS und OS 1-3
OS 37,6 Monate vs. nicht erreichtHR=0,66; 95% CI 0,52−0,84; p=0,0008
50 Monaten medianes Follow-UpD+TP 56,5 versus D+T 40,8 MonateHR 0,68; 95% CI 0,56–0,84; p=0,0002
1 Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-119.2 Swain SM et al. Lancet Oncol 2013;14:461-471.3 Swain S et al. N Engl J Med 2015;372:724-734.
T-DM1 (Trastuzumab Emtansine)
„Anti-Her2 drug delivery system“
Konjugat aus Trastuzumab und Maytansine – Spindelgift dessen Entwicklung als Chemotherapie auf Grund ausgeprägter Toxizität eingestellt wurde 1
Durch Trastuzumab wird ein Molekül von Maytansine direkt zur Tumorzelle transportiert und durch Endozytose freigesetzt
Phase II Studie vorbehandelte Pat.: RR 25,9% 2
Vorherige Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib: RR 24,2% 2 1 Lewis Phillips GD et al. Cancer Res 2008;68:9280-9290.2 Burris III HA et al. J Clin Oncol 201;29:398-405.
T-DM1: antibody-drug Konjugat
EMILIA: Phase III, randomisiert, T-DM1 versus Capecitabine + Lapatinib 1
991 Pat., MBC, großteils second-linePFS 9,6 versus 6,4 Monate(HR 0,65; 95% CI 0,55-0,77)
TH3RESA: Randomisierte Phase III 2
602 Pat., massiv vorbehandelt, 75% viszerale SBLT-DM1 versus TPC (>80% Trastuzumab)PFS 6,2 versus 3,3 Monate (HR 0,53; 95% CI 0,42-0,66)
1 Verma S et al. H Engl J Med 2012;367:1783-1791. 2 Krop IE et al. Lancet Oncol 2014;15:689-699.
Andere Beispiele: CML
Chronisch myeloische Leukämie
Wachstumsantrieb: BCR-ABL Fusionprotein
1 Nowell PC and Hungerford DA. J Natl Cancer Inst 1960;25:85-109.
Andere Beispiele: CML
Aktivität einer BCR-ABL Blockade
Wachstumsantrieb: BCR-ABL Fusionprotein
1 O´Brien FG et al. N Engl J Med 2003; 348:994-1004.2 Druker BJ et al. N Engl J Med 2006; 355:2408-2417.
Bronchialkarzinom
Bei fortgeschrittenem NSCLC hat die Wirksamkeit einer konventionellen Chemotherapie ein Plateau erreicht 1
Median Überleben bei Stadium IV mit 10 Monaten relativ niedrig 2
50-80% der NSCLs exprimieren den EGFR Rezeptor 2
EGFR – der optimale Ausweg?
1 Azim HA and Ganti AK. Cancer Treat Rev 2006;32:630-636. 3 Reade CA and Ganti AK. Biologics 2009;3:215-224.2 Schiller JH et al. N Engl J Med 2002;346:92-98.
1 Giaccone G et al. J Clin Oncol 2004;22:777-784.2 Herbst RS et al. J Clin Oncol 2004;22:785-794.
.
Bronchialkarzinom
Intact-1 1
Intact-2 2
Gefitinib revisited 1
1217 Patientinnen mit NSCLC261 mit EGFR MutationGefitinib versus Carboplatin/Paclitaxel
Mutiert: HR (Progression oder Tod) 0,48; 95% CI 0,36-0,64Wildtyp: HR 2,85; 95% CI2,05-3,98
1 Mok T et al. N Engl J Med 2009;361:1018-1020.
1 Cunningham D et al. N Engl J Med 2004;351:337-345. 3 Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-1634.2 Fearon FR and Vogelstein B. Cell 1990;61:759-767. 4 Karpetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:1757-1765.
.
Prädiktive Marker
Anti-EGFR Therapie bei CRC ist aktiv 1
Kras Mutationen führen zu einer Aktivierung des MAP-KinasePathways unabhängig von Rezeptor-Manipulationen 2
Cetuximab und Panitumumab sind nur bei Tumoren mit krasWildtyp aktiv 3,4
Tumor und Immunsystem
T-Lymphozyten können eine wirksame Antwort des Immunsystems gegen Tumore generieren
Für Wachstum und Überleben von Tumoren ist es notwendig dem Immunsystem zu entkommen bzw. es im Bereich des Tumors zu schwächen
Effektiver Weg: Hemmung der T-Zell Aktivierung!
T-Zell Aktivierung 1
Wechselspiel von T-Zell Aktivierungund Hemmung –Komplexe Interaktion zwischen Co-Aktivatoren und Co-Repressoren
CTLA4 – reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und memory T-Zellen nach TCR Bindung
CTLA4-defiziente Mäuse zeigen dramatische lymphoproliferative Erkrankungen und AI-Erkrankungen
1 Zitvogel L and Kroemer G. Oncoimmunology 2012;1:1223-1225.
T-Zell Aktivierung 1
PD-1/PD-L1Interaktion hemmtProliferation, Überleben und Effektorfunktion (Zytotoxizität, Zytokin-release) von T-Lymphozyten
PD-1/PD-L1 Interaktion induziert Apoptose von Tumor-spezifischen T-Zellen und die Differenzierung von CD4+ Zellen in Foxp3+ regulatorische T-Zellen
PD-1 Defizienz resultiert in deutlich verminderten Autoimmunreaktionen im Vergeich zu CTLA-4 Defizienz
1 Zitvogel L and Kroemer G. Oncoimmunology 2012;1:1223-1225.
CTL-A4 als Ziel 1
Prospektiv randomisierte Phase III StudieIpilimumab (vollhumaner Ak gegen CTLA-4) plus gp100 versus gp100
676 vorbehandelte Patienten, Melanom Stadium III (inoperabel) und Stadium IV
Grad 3/4 Toxizität Ipilumumab ~15% (v.a. autoimmunologische Phänomene)
1 Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.
PD-1 / PD-L1 als Ziel 1
Prospektiv randomisierte Phase III StudiePD-1 Ak (vollhumaner IgG4 Ak gegen Programmed Death 1; PD-1) versus Dacarbazin
418 unbehandelte Patienten, Melanom Stadium IV, BRAF wt
Ein Jahres OS 72,9% versus 42,1% HR 0,42; 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001Medianes PFS 5,1 versus 2,2 Monate RR 40% versus 13,9%
Vorteil bei Tumoren mit PD-L1 Expression? HR 0,30 und 0,48
Grad 3/4 Toxizität 11,7% Nivo, 17,6% Dacarbazin1 Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:320-330.
Immuncheckpoint-Modulatoren bei Brustkrebs 1
Tumore können durch Hemmung der T-Zell Aktivierung dem Immunsystem „entkommen“
Aktivierung von T-Zellen über Antikörper gegen CTLA-4 / PD-1/ PD-L1 sind etablierte Therapieansätze bei Melanom 2,3
Verzögerte Entwicklung bei Brustkrebs
PD-L1 Expression bei ~20% der TNBC
1 Nanda R et al. SABCS 2015;S1-09.2 Ribas A et al. J Clin Oncol 2005;23:8968-8977.3 Weber JS et al. J Clin Oncol 2013;31:4311-4318.4 Mittendorf EA et al. Cancer Immunol Res 2014;2:361-370.
Kombination nab-Paclitaxel und Atezolizumab
Efficacy analysis 1
Phase III Entwicklung laufend – Impassion 3
1 Adams S et at. P2-11-06; presented at the 2015 SABCS.2 Adams S et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1009).3 Available at: www.clinicaltrials.gov; last accessed August 28th 2016.
42% 2
AcknowledgementsClaudia BartschElisabeth BergenDoris PoschAnna BerghoffThorsten FürederUrsula PluschnigMatthias PreusserPeter DubskyFlorian FitzalSonja HolzerMichael KnauerKarin DieckmannRobert MaderWerner HaslikThomas Hofmann-BachleitnerZsuzsanna Bago-HorvathMarharetha RudasCatharina de VriesUrsula VoglLeopold ÖhlerArik GalidRaimund JakeszAlexander de VriesGünther G. StegerMichael GnantChristoph C. Zielinski