Chemotherapie Effektivitätserfassung

Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor

CR Komplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, ≥4 WoNED No evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. ChirurgiePR WHO Rückgang ≥50%, RECIST >30%, Dauer ≥4 WoNC No change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für ≥4 WoPD Progress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25%

DFS Disease free survival - Krankheitsfreies ÜberlebenPFS Progress free survival - Therapiebeginn bis ProgressOSOverall survival: Gesamtüberleben

Üblicherweise mediane Überlebensdaten 2008 KRK Ü 080116

Chemotherapie Effektivitätserfassung

Hauptziel der (Chemo)Therapie: Überlebensverlängerung

Was zählt mehr: PFS oder Gesamtüberleben?

PFS Remissionen und PFS spiegeln primär die Effektivität(Chemo)Therapie gut widerAber: Zweit- & Dritttherapien oft mit großem Einfluss aufdas ÜberlebenAnstieg des PFS nicht automatisch verlängertes

Überleben

Ideal Gesamtüberleben steigt unter der Therapie an, sei es als einzige oder als Abfolge von Therapien

PFS besonders aussagekräftig, wenn Metaanalysen einenÜberlebensgewinn beweisen!Beispiele Melanom: negativ, KRK: wohl positiv

2008 KRK Ü 080116

KRK: Strahlen- & Chemotherapie & AK

Strahlentherapie

• Indiziert bei lokalen Tu-Manifestationen

• Primär-Tu: praktisch immer in Komb. mit Chemotherap.

Chemotherapie

• bei metastasierter Erkrankung oder adjuvant

• bei Lokal-Tu in Kombination mit Strahlentherapie

Antikörper

• praktisch immer in Kombination mit Chemotherapie

• Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie

• Ausnahme – Cetuximab Mono in Einzelfällen. KRK Ü 060204 g

Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie

Adjuvante Chemotherapie beim KK*

Δ 5-J-ÜLR Indikation ADJ

Stadium I Prognose exzellent nein

Stadium II (T3/T4/N0/M0) +1% nein

Stadium III (T1-4/N1-2/M0) +13-15% ja1-4 LK positiv +13% ja≥5 LK positiv +15% ja

Subgruppe II mit Ileus, Perforation etc jasehr schlechte Prognose,daher hier Vorgehen wie im Stadium III akzeptiert

*Metaanalyse von Gill et al., JCO 2004 2006 KRK ADJ 061019

Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie

Adjuvante Chemotherapie beim KK ≥2007

Indikation ADJ

Stadium I Prognose exzellent nein

Stadium II (T3/T4/N0/M0)Standardrisiko neinHochrisiko (Perforation, Ileus etc.) ja

Stadium III (T1-4/N1-2/M0) ja

Stadium IV – echt R0 (n. Chemo, Op) nein

Wahl der Therapie individuell:FA/FU: Bolus/Infusion, Capecitabin, UFT & FA/FU/Oxaliplatin

2006 KRK 061019

Metastasiertes KRK warum Chemotherapie?

Chemotherapie und Überleben (Ergebnisse von Phase III-Studien)

Best Supportive Care (BSC) 4 - 6 Mo5-Fluorouracil (5-FU) Bolus 8 - 11 MoFolinsäre (FA)/5-FU Bolus 11 - 13 MoFA/5-FU-HD-Infusion 12 - 14 MoFA/5-FU-Bolus + Irinotecan (CPT) 15 - 16 MoFA/5-FU-Inf. + Irinotecan 17 - 22 MoFA/5-FU-Inf. + Oxaliplatin 16 - 22 MoFA/5-FU-Bolus + Irinotecan + Bevacizumab (Bev) 20,3 MoFA/FU/CPT oder FA/FU/OXA + Bev/Cetuximab >25 Mo?

• Wichtig: Patient muss im Laufe der Behandlung von allen3 Säulen der Basistherapie: FA/FU, CPT & OXA profitieren

• Wichtig: Inkorporation der AK Bevacizumab und Cetuximab!

•KRK Allg. 050601

KRK: Folinsäure/5-FU plus Irinotecan

FA/FU/Irinotecan in Phase-III-Studien

PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ

Saltz IFL 2000 231 39 % 7,0 Mo 14,8 MoGoldberg IFL 2003 264 30 % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL 2004 411 35 % 7,1 Mo 15,6 MoDouillard FOLFIRI 2000 199 49 % 6,7 Mo 17,4 MoTournigand FOLFIRI 2002 106 57 % 8,4 Mo 20,4 Mo Köhne FOLFIRI 2003 215 54 % 8,5 Mo 20,1 MoGroßhadern FOLFIRI 2005 249 45 % 8,7 Mo 21,1 Mo

Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (30 – 57%)

IFL Protokoll mit 5-FU als BolusgabeFOLFIRI Protokoll mit 5-FU als Infusion über 24 bzw. 48 h

2006 KRK P3 060201

KRK: Folinsäure/5-FU plus Oxaliplatin

Ergebnisse FA/FU/Oxaliplatin in Phase-III-Studien

PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ

De Gramont FOLFOX 2000 210 51 % 9,0 Mo 16,2 Mo

Grothey FOLFOX 2002 114 48 % 7,9 Mo 20,4 Mo

Tournigand FOLFOX 2004 109 56 % 8,9 Mo 21,5 Mo

Goldberg FOLFOX 2004 269 45 % 8,7 Mo 19,5 Mo

Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (45 – 56%)

FOLFOX Oxaliplatin mit 5-FU als Infusion (AIO o. franz PTK)

2006 KRK P3 060201

KRK: Welche First line Therapie?

Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?*

FOLFIRI Progress FOLFOX

versus

FOLFOX Progress FOLFIRI

FOLFIRI FOLFOX DosierungenFOLinsäure FOLinsäure 200 mg/m2 über 2 h5-FU 5-FU 2400 - 3000 mg/m2 über 46 hIRInotecan 180 mg/m2

OXaliplatin 100 mg/m2

alle 2 Wo bis Progress

*Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 206 –KRK P3 060201

KRK: Welche First line Therapie?

Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?*

RR 1 P F S RR 2 Med.ÜLZ

FOLFIRI/FOLFOX 56% 8,5 Mo 15% 21,5 Mo(n = 109)

FOLFOX/FOLFIRI 54% 8,0 Mo 4% 20,6 Mo(n = 111)

28/226 vollständige Metastasen-Resektion Gesamtüberleben keine Unterschiede!

*Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 2004-KRK-P3 040330

KRK: Sequenzielle Therapie & Überleben

Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben

Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo

Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo

De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo

Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo

Tournigand et al, 2001 68 % 21,0 Mo

Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo

Nach Grothey 2003 KRK P3

031007

KRK: Cetuximab (C225)

Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225*

Ergebnisse

C225 plus CPT-11 C225 MonoN = 218 N = 111

RR = PR 17,9% (CI 13,0-27,7%) 9,9% (CI 5,0-17,1%)

TTP 126 d 45 d

Med. ÜLZ 8,6 Mo 6,9 Mo**

**In Arm B nach Progress Cross-over in Arm A (+CPT) erlaubt!

*Cunningham et al., New Engl J Med 351, 2004 051109 KRK AK P3

KRK: Cetuximab (C-225)

Phase II: Second line Cetuximab Mono* Patients refractory to 5-FU, Irinotecan, and Oxaliplatin (N=346)**

Akneiformer Hautausschlag und TherapieerfolgHautausschlag Grade 1-4 90%, Grade 3&4 6%

Keiner Grad 1 Grad 2 Grad 3(n=35) (n=138) (n=153) (n=20)

Remissionsrate (%) 0 7,2 17,0 20,0

Mediane ÜLZ (Mo) 1,7 4,9 8,9 11,5

*Lenz et al., Proc. ASCO GI Symp., #225, 2005 20053 KRK AK 050227

KRK: Bevacizumab (BEV)

Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo versus IFL/BV*

Bevacizumab rhuMAb gegen vascular endothelial growth factor (VEGF)

KRK First-line Therapie N = 815!!

Placebo BevacizumabCPT/FA/FU CPT/FA/FU

(IFL = Saltz-PTK) (IFL = Saltz-PTK)

*Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302

KRK: Bevacizumab (BEV)

Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo vs IFL/Bevacizumab**

Ergebnisse

IFL/Placebo pIFL/Bevacizumab

N = 412 N = 403

RR = CR/PR 34,8 % 0,002944,8 %PFS 6,24 Mo <0,0000110,6 MoMed. ÜLZ 15,6 Mo 0,0000320,3 Mo

Gr.3 Hypertonie 2,3% 10,9%Gr.3/4 Blutungen 2,5% 3,1%GI-Perforation 0 6 oder 8 (?)

*Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302

KRK: Folinsäure/5-FU plus CPT-11

FA/FU/CPT ± Bevacizumab in Phase-III-Studien

PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ

Saltz IFL 2000 231 39 % 7,0 Mo 14,8 Mo

Goldberg IFL 2003 264 30 % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL 2004 411 35 % 7,1 Mo 15,6 Mo

Douillard FOLFIRI 2000 199 49 % 6,7 Mo 17,4 Mo

Tournigand FOLFIRI 2002 106 57 % 8,4 Mo 20,4 Mo

Köhne FOLFIRI 2003 215 54 % 8,5 Mo 20,1 Mo

FIRE Med,III GH FOLFIRI 2005 249 45 % 8,7 Mo 21,1 Mo

Hurwitz +BEV IFL 2004 403 45 % 10,9 Mo 20,3 Mo

Bolus-5-FU (IFL) + BEV = 5-FU-Infusion (FOLFIRI) 2005 KRK P3 050227

KRK: Alleinige Antikörpertherapie

Randomisierte Studie BSC ± Cetuximab*

Alle Pat. EGFR +, mindestens 2 Vortherapien: FU-basiert, Iri, Oxa

BCS + Cetuximab BSC HR, p-Wert

Mediane ÜLZ 6,1 Mo 4,6 Mo HR 0,77; p = 0,0046

PFS median 1,9 Mo 1,8 Mo HR 0,68; p <

0,0001 PFS nach 6 Monaten 15% 3 %

Krankheitskontrolle 35,9% 10,2% p < 0,0001

LebensqualitätPhysische Funktion 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,022

AZ 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,062

Au et al.: J Clin Oncol 25, 18S: #4034, 2007 2007 KRK P3 071106

Monoclonal Antibodies as Targeted Therapy: Evolution to Fully Human Antibody

100% Mouse Protein 34% Mouse Protein 10% Mouse Protein 100% Human Protein

Mouse

Fully HumanHumanizedChimeric

Cetuximab Matuzumab

BevacizumabPanitumumabmouse

human

Panitumumab versus BSC Ergebnisse*1

Panitumumab BSC(N=231) (N=232)

PR − n (%) 19 (8) 0 (0)Stillstand − n (%) 64 (28) 24 (10)Disease control (PR+SD) − n (%) 83 (36) 24 (10)Zeit bis Resp. − Wochen, med. 8Response-Dauer − Wochen, med. 17

Crossover (N=174)

RR − n (%) 17 (10)Stillstand − n (%) 55 (32)Disease control (PR+SD) 72 (42%)

*1 Peeters, Van Cutsem et al., AACR 2006*2 Central Review, modified RECIST, resp. Confirmed after 4 wks

2006 KRK AK 060920

KRK: Antikörpertherapie 2010

Ergebnisse aus randomisierten Studien

Bevacizumab Cetuximab

Monotherapie ( ≥2nd line) ineffektiv, RR 3,3% effektiv, RR 10-15%

Ersttherapie, Komb. mit FP*/Irinotecan RR, PFS, ÜLZ ↑sig RR & PFS ↑sig; ÜLZ

↑sig.FP*/Oxaliplatin PFS & ÜLZ ↑sig RR ↑sig; PFS & ÜLZ

↑sig.

Zweittherapie, Komb. mitIrinotecan RR, PFS ↑FP*/Oxaliplatin RR, PFS, ÜLZ ↑

Nebenwirkungen Hypertonus Hypersensitivität 1-2%GI-Perforation 1,5% Hauttoxizität zwingendBlutungen

ASCO 2010 CetuximabCOIN (MRCA) Oxa negativ, Bokemeier Meta Oxa/Iri positivFP = Fluorierte Pyrimidine: 5-Fluorouracil (±Folinsäure) oder Capecitabin

KRK 071107

5-FU: DPD & Brivudin

Brivudin hemmt DPD & Katabolismus von 5-FU dramatisch!Offensichtlich lang anhaltende Wirkung!

Brivudin und 5-FU-haltige Therapie immer kontraindiziert!Nach Brivudin mindestens 5 Wochen Abstand vor 5-FU!

Bivudin verstärkt dramatisch die Wirkung von 5-FU & anderen fluorierten Pyrimidinen: 5-Fluorcytosin (Ancotil®)UFT – Tegafur wird in 5-FU umgewandelt!Capecitabine (Xeloda®) – setzt letztlich auch 5-FU frei! FUDR (Floxuridine), früher zur regionalen Chemotherapie sogar: 5-FU topisch (Efudix®)

060426 MTXFU Heide

Brivudin & 5-FU-Kinetik

Normale DPD Part. DPD-Defekt + Brivudin*

5-FU-Dosis 450 mg/m2 B 450 mg/m2 B 110-400 mg/10min

Halbwertzeit 8 – 12 min 15 – 35 min 240-420 minrelativ 1 1,5-2,0 25-50

Clearance ≥1000 ml/min 500-900 ml/min 100 ml/min

Relative AUC 1 ca. 1,5 ca. 20 - 40bezogen auf 450 mg/m2

*Keizer et al, J Cancer Res Clin Oncol 1994 & eigene Untersuchungen 060426 MTXFU Heide

5-FU: Starke Toxizität

Unerwartet starke Toxizität nach 5-FU

• Bolus-Protokoll nach Poon-Mayo• Kombination mit anderen Zytostatika• Beeinflussung des 5-FU-Abbaus durch

Uracil (im UFT zur Verstärkung der 5-FU-Wurklung)Brivudin (Zostex®), Nebeneffekt eines Virustatikums Ethinyl-Uracil, nicht zur 5-FU-Verstärkung zugelassen

• Angeborener Defekt im 5-FU-Katabolismus?! (nicht selten!)

Besonders starker Haarausfall, eine ausgeprägte Leuko-Thrombopenie III/IV nach WHO und eine schwerste Mukositis lassen an einen Stoffwechseldefekt denken.

2004 VTG 280404 MTXFU Heide

KRK: Ausnutzen aller Wirkprinzipien

Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben

Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo

Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo

De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo

Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo

Tournigand et al., 2001 68 % 21,0 Mo

Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo

Zusätzlich AK: Bev, Cetuximab > 25 Mo ?

Sek. R0-Resektion von Leber-Met. ≥ 36 Mo ! KRK Ü 080117

KRK Chemotherapie 1/2010 – vereinfacht!

Zunehmendes Arsenal: FA/FU, Capecitabin, UFT/FA, Irinotecan, Oxaliplatin, Cetuximab, Bevacizumab: Entscheidung nicht leichter

Guter AZ, hohe Motivation, normale Organfunktion

Ersttherapie• FOLFIRI -/+ Bevacizumab• FOLFOX -/+ Bevacizumab• Wirkung FOLFIRI = FOLFOX, Toxizität unterschiedlich

Zweittherapie• Cross-over zwischen FOLFOX & FOLFIRI• EGFR-positiv, nach CPT: CPT plus Cetuximab• Bevacizumab + XELOX oder FOLFOX-4

FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA plus Cetuximab

5-FU immer als Infusionsprotokoll, Bolus immer problematisch! Orale Therapie falls keine i.v. Therapie mit fluorierten Pyrimidinen!Antikörper nicht unkritisch einsetzen, auch sie haben Nebenwirkungen

2008 KRK Ü 080117