Pathologe 2013 · [Suppl 2] · 34:211–213DOI 10.1007/s00292-013-1808-8Online publiziert: 8. November 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A. TannapfelInstitut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum

Chronische Lebererkrankungen –  neue TherapieBenötigen wir die Biopsie?

Aus pathohistologischer Sicht glie-dert sich die Systematik der Leber-biopsieindikationen im klinischen Alltag in 4 unterschiedliche Bereiche. Im Folgenden werden daher die je-weiligen Indikationen zur Leberbiop-sie bei Virushepatitis (Typ B und C), bei autoimmunen Lebererkrankun-gen, bei Steatohepatitis (nichtalko-holisch [NASH] und alkoholisch [ASH]) sowie bei hereditären Stoffwechsel-erkrankungen beschrieben.

Virushepatitis B und C

Die Leitlinien zur Virushepatitis B stellen fest, dass die Leberbiopsie eine wichtige Maßnahme zur Einstufung und Pro-gnosebeurteilung einer chronischen Hepatitis ist [3]. Sie sollte daher bei Patien-ten mit chronischer Hepatitis-B-Virusin-fektion (HBV) angestrebt werden, wenn sich daraus Konsequenzen für Diagnose, Verlaufsbeurteilung und/ohne Thera-pie ableiten lassen. Dabei stellt sich die Frage, welche Patienten therapiert wer-den sollten (die dann auch biopsiert wer-den). Generell gilt, dass alle Patienten mit chronischer Hepatitis B – nach Leitlinie – grundsätzlich Kandidaten für eine anti-virale Therapie sind. Die Indikationsstel-lung berücksichtigt in erster Linie die Hö-he der Virusreplikation: In der Leitlinie ist ein Grenzwert von 2000 IU/ml genannt. Weitere Indikationsstellungen sind die Entzündung und das Ausmaß der Fibrose in der Biopsie. Wiederholte Transamina-

senerhöhungen im Serum sind ebenfalls als Therapieindikation bei HBV anzuse-hen. Die Frage, welche Patienten mit HBV biopsiert werden sollen, beantwortet die Leitlinie mit der Empfehlung, dass bei „unklarer klinischer Situation“ (Virämie größer 2000 IU/ml) und trotz ggf. gerin-ger Transaminasen eine Leberbiopsie er-folgen sollte, da die Transaminasen nicht immer mit dem Fibrosegrad (und der Inflammation) korrelieren. Generell soll-ten Patienten mit hohem Zirrhoserisiko biopsiert werden und solche, die einem Transplantationszentrum vorgestellt wer-den. Zeigt die Biopsie bei diesen Patienten Minimalveränderungen, sollte eine Kon-trollbiopsie nach 3 bis 5 Jahren diskutiert werden.

Die gesicherte akute Hepatitis-C-Virus infektion stellt aufgrund fehlender klinischer Konsequenzen keine Biopsie-indikation dar. Die Diagnose erfolgt sero-logisch [5]. Die Leitlinie sagt weiter, dass eine Biopsie vorgenommen werden kann, wenn eine unklare klinische oder sero-logische Situation vorliegt, Komorbidi-täten (insbesondere Steatose) diskutiert werden und die Frage nach Chronizität beantwortet werden soll [9]. Wird eine Biopsie (bei Hepatitis B und/oder C) durchgeführt, sollte der Pathologe folgende Punkte beantworten:FDiagnose einer Hepatitis und deren

Chronizität (Absicherung der klini-schen Vermutung bzw. deren Bestäti-gung),

FBestimmung der entzündlichen Akti-vität (Grading),

FBestimmung des Fibroseausmaßes und einer möglichen Architekturstö-rung (Staging),

FAussagen zur Ätiologie, insbesondere Komorbiditäten.

Das Grading setzt sich hier aus peripor-taler und -septaler Grenzzonenhepatitis, so genannten Mottenfraßnekrosen zu-sammen, berücksichtigt konfluente Nekrosen, fokale kleinherdige lytische Ne-krosen, Apoptosen, fokale Entzündungs-herde und eine portale Entzündung. Das Staging graduiert die Fibrose von 0 (kei-ne Fibrose) bis 4 (definitive Zirrhose). Die Kriterien bzw. die entsprechenden Punkt-werte sind im Hepatitisaktivitätsindex (HAI-Score) in der Leitlinie zur einheit-lichen standardisierten und international akzeptierten histologischen Auswertung und Befunddokumentation hinterlegt [6].

Relevante Komorbiditäten werden (unerwartet) in 20% der Fälle gefunden. Im Wesentlichen sind die Steatosis he-patis und eine medikamentös-toxische Leberschädigung zu nennen, wesentlich seltener sind konkomitante Autoimmun-erkrankungen der Leber [4].

Autoimmune Lebererkrankungen

Das Spektrum der Autoimmunerkran-kungen der Leber umfasst die primär-biliäre Zirrhose, die Autoimmunhepa-

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titis (AIH) und die primär sklerosieren-de Cholangitis sowie die relativ unscharf definierten Entitäten des so genannten Overlapsyndroms [1].

Zur Diagnose der Autoimmunhepati-tis gehört in allen nationalen und inter-nationalen Leitlinien eine Leberhistologie. Entsprechend ist in allen gängigen Scores die Leberhistologie als Parameter für die Beurteilung aufgeführt. Die entsprechen-den histologischen Veränderungen wie Interfacehepatitis, lymphoplasmazellulä-res Entzündungsinfiltrat und Rosettenbil-dung werden mit Positivpunkten bewer-tet. Finden sich keine der genannten Ver-änderungen, Gallengangsläsionen oder andere, AIH-untypische Veränderungen, kommt es zu einer Verringerung der Sco-repunkte. Auch vereinfachte AIH-Dia-gnosescores basieren auf der Leberhis-tologie, wobei hier nur entschieden wird zwischen „vereinbar mit AIH“ und „ty-pisch für AIH“.

Durch die Biopsie können – bei auto immuner Lebererkrankung – ein Overlap syndrom, eine nutritiv-toxische Leberschädigung oder auch eine nichtal-koholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. eine nichtalkoholische Steatohepa-titis (NASH) entdeckt werden [8]. Eine wichtige Differenzialdiagnose der Auto-immunhepatitis besteht in der medika-mentös-toxischen Leberschädigung [7]. Stoffwechselerkrankungen als Komor-biditäten bei Autoimmunhepatitis sind relativ selten. Bei der Behandlung von Pa-tienten mit Autoimmunhepatitiden ist eine enge klinisch-pathologische Zusam-menarbeit unentbehrlich.

Die Overlapsyndrome – am häufigsten finden sich eine primär biliäre Zirrhose (PBC) und eine AIH – sind wahrschein-lich etwas häufiger als gedacht. So findet sich dieses PBC/AIH-Overlap bei etwa 10% aller Patienten mit AIH oder PBC.

Eine hiervon zu trennende Entität ist die Autoimmuncholangitis (AIC), die histologisch das Bild einer PBC zeigt, bei der im Serum des Patienten jedoch keine antimitochondrialen Antikörper(AMA)-Autoantikörper nachweisbar sind. Diese AMA-negative PBC wird therapeutisch und prognostisch wie eine PBC eingeord-net.

Relativ neue Entitäten wie die IgG4- assoziierten sklerosierenden Cholangiti-

den können histologisch durch den im-munhistochemischen Nachweis von IgG4 diagnostiziert werden und sprechen sehr gut auf Steroide an. Im Gegensatz zur Autoimmunhepatitis sind bei IgG4-assoziierter Cholangitis relativ häufig ältere Männer betroffen. Die Ätiologie dieser Erkrankung ist unklar: Sie wird in den Kontext der IgG4-assoziierten skle-rosierenden Erkrankung eingeordnet, die die Speicheldrüsen, die Lunge oder auch das Mediastinum bzw. Retroperitoneum betreffen kann.

Steatohepatitis

Die nutritiv-toxische und metabolische Lebererkrankung im Sinne einer Alko-holsteatohepatitis (ASH) bzw. Nichtal-koholsteatohepatitis (NASH) ist histo-logisch für den Erfahrenen in den meis-ten Fällen zu differenzieren. Wichtig ist, dass bei einer Fettleber mit Entzündung von einer Fettleberhepatitis (Steatohepa-titis) zu sprechen ist. Fehlt eine Entzün-dung, liegt eine (reine) Leberzellverfet-tung/Fettleber (Steatosis) vor [8].

Sowohl ASH als auch NASH füh-ren zur Zirrhose. Letztendlich kann im Erkrankungsverlauf ein hepatozellulä-res Karzinom (HCC) entstehen. Interes-sant sind neue Daten, die zeigen, dass die NASH unter Umgehung der Zirrhose zu einem HCC führen kann.

Die Diagnosekriterien und insbeson-dere Biopsieindikation bei Patienten mit NASH sind in der entsprechenden Leit-linie beschrieben [2]. Es wird auch hier ein Graduierungssystem empfohlen, be-stehend aus dem Grad der Verfettung, der Graduierung der lobulären Entzün-dung und der Ballonierung. Das Staging-system ist dem der Hepatitis angeglichen und reicht von Stadium 0 (keine Fibrose) bis zum Stadium 4 (Zirrhose).

Hereditäre Stoffwechselerkrankungen

Leberbiopsien bei der Primärdiagnose von Stoffwechselerkrankungen, wie z. B. der genetisch determinierten Hämochro-matose, sind in den Hintergrund getreten. Durch die Bestimmung der Transferrin-sättigung bzw. des HFE-Gen-Status kann in den meisten Fällen die Diagnose einer

Hämochromatose gesichert werden. Die Biopsie dient hier zur Demaskierung von Komorbiditäten und letztendlich auch zur Festlegung des Stadiums der Erkrankung und zur Beurteilung des Therapieerfolgs (Aderlass).

Die Diagnostik des Morbus Wilson am Leberstanzzylinder ist schwierig, es sollte immer an einen Morbus Wilson gedacht werden, wenn sich ein Patient mit einer Hämolyse vorstellt. Hier ist eine Kupfer-bestimmung auch aus Paraffinleberstanz-gewebe durchaus möglich. Die wichtigs-ten Differenzialdiagnosen eines Morbus Wilson sind die medikamentös-toxische Leberschädigung, die Autoimmunhepati-tis sowie die NASH.

Komplikationen der Leberbiopsie

Die perkutane Leberbiopsie gilt als rela-tiv ungefährliches diagnostisches Verfah-ren mit einer Gesamtkomplikationszahl von 0,22–0,29%. Darüber hinaus ist die Leberbiopsie relativ preiswert und deut-lich preisgünstiger als z. B. ein so genann-ter „Lebercheck“ oder auch ein MRT des Abdomens.

Fazit für die Praxis

FDie Leberbiopsie ist geeignet, die Chronizität einer Virushepatitis zu  sichern und eine Festlegung des Er-krankungsstadiums zu erreichen; da-rüber hinaus werden Komorbiditäten demaskiert.

FUnverzichtbar ist bei jeder Biopsie eine Aussage zur Entzündung und zum Verlauf (Staging und Grading). Hierzu sollten, wie auch bei ASH oder NASH, einheitliche, von den Leitlinien empfohlene Klassifikationssysteme verwendet werden, auch um Stan-dards zu setzen und Vergleichbarkeit  zu sichern.

FLetztendlich ist die Biopsiediagnos-tik chronischer Lebererkrankungen ein Beispiel enger interdisziplinärer klinisch-pathologischer Zusammen-arbeit, durch welche die diagnosti-sche Wertigkeit einer Biopsie gestei-gert werden kann.

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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. A. TannapfelInstitut für Pathologie, Ruhr-Universität BochumBürkle-de-la-Camp Platz 1, 44789 Bochumandrea.tannapfel@rub.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  A. Tannapfel gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Literatur

  1.  Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM et al (2011) Overlap syndromes: the International Auto-immune Hepatitis Group (IAIHG) position state-ment on a controversial issue. J Hepatol 54:374–385

  2.  Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al (2012) The diagnosis and management of non-alcoholic fat-ty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Asso-ciation for the Study of Liver Diseases, and Ameri-can College of Gastroenterology. Gastroenterology 142:1592–1609

  3.  Cornberg M, Protzer U, Petersen J et al (2011) Pro-phylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection – the German guideline. Z Gastroenterol 49:871–930

  4.  Hudacko R, Theise N (2011) Liver biopsies in chro-nic viral hepatitis: beyond grading and staging. Arch Pathol Lab Med 135:1320–1328

  5.  Sarrazin C, Berg T, Ross RS et al (2010) Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) in-fection: the German guidelines on the manage-ment of HCV infection. Z Gastroenterol 48:289–351

  6.  Schirmacher P, Fleig WE, Tannapfel A et al (2004) Bioptic diagnosis of chronic hepatitis. Results of an evidence-based consensus conference of the Ger-man Society of Pathology, of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases and of Com-pensated Hepatitis (HepNet). Pathologe 25:337–348

  7.  Suzuki A, Brunt EM, Kleiner DE et al (2011) The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idi-opathic autoimmune hepatitis versus drug-indu-ced liver injury. Hepatology 54:931–939

  8.  Tannapfel A, Denk H, Dienes HP et al (2010) Histo-pathological diagnosis of non-alcoholic and alco-holic fatty liver disease. Grade 2 consensus-based guidelines. Pathologe 31:225–237

  9.  Tannapfel A, Dienes HP, Lohse AW (2012) The indi-cations for liver biopsy. Dtsch Arztebl Int 109:477–483

Zusammenfassung · Abstract

Pathologe 2013 · [Suppl 2] · 34:211–213DOI 10.1007/s00292-013-1808-8© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A. Tannapfel

Chronische Lebererkrankungen – neue Therapie. Benötigen wir die Biopsie?

ZusammenfassungChronische Lebererkrankungen sind häufig nur durch eine Untersuchung von Biopsiema-terial zuverlässig zu beurteilen. In diesem Bei-trag werden die möglichen Indikationen zur Leberbiopsie bei Virushepatitis B und C, auto-immunen Lebererkrankungen, Steatohepa-titis sowie hereditären Stoffwechselerkran-kungen beschrieben. Eine Biopsie kann bei unklarer klinischer oder serologischer Situa-tion sinnvoll sein bzw. bei fraglicher Chronizi-tät und Komorbiditäten. Die Beurteilung des Biopsiematerials sollte auf leitliniengerechten Klassifikationssystemen basieren. Die Wertig-keit der Biopsiediagnostik profitiert von einer engen interdisziplinären klinisch-pathologi-schen Zusammenarbeit.

SchlüsselwörterLeberbiopsie · Indikationen ·  Klassifikationssysteme · Leitliniengerecht ·  Klinisch-pathologische Zusammenarbeit

Chronic liver diseases – new therapy. Are biopsies necessary?

AbstractChronic liver disease can often reliably be as-sessed only by examination of biopsy mate-rial. In this article the possible indications for liver biopsy in viral hepatitis B and C, autoim-mune liver disease, steatohepatitis and he-reditary metabolic diseases are described. A biopsy may be useful in cases with unclear clinical or serological situations or with ques-tionable chronicity and comorbidities. The as-sessment of biopsy material should be based on guideline-based classification systems. The value of biopsy diagnosis benefits from a close interdisciplinary clinical pathological cooperation.

KeywordsLiver biopsy · Indications · Classification  system · Guidelines · Clinical pathological  cooperation

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