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DAS METABOLISCHE
SYNDROM
Lajos SzollárVorstand der Pathophysiologie
Semmelweis Universität, 2006
Todesuhrsache weltweit 2005
Lancet 2005, 366: 1512
AID
S
Tube
rcul
ose
Mal
aria
Kar
diov
ascu
läre
Erkr
anku
ngen
Kre
bs
Kro
nisc
he
Lung
ener
kran
kung
en
Dia
bete
s
Zu vieles Essen
Sedentary lifestyle
(Rastliche Lebensstyl)
Ungeignetes Essen
Umgebung
Embryonale Entwicklung
Gene?
Warum ? – Das metabolische Syndrom
Risiko von ischemische Herzkrankheit nach “traditionelle” und “nicht-traditionelle” Risikofaktoren
The Québec Cardiovascular Study
Traditionell: LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterol: LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterolNicht-traditionell: Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL: Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL* Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD* Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD and medication useand medication use
1.0 1.0 1.84.7
2.8
9.1(0.01)
4.4(0.01)
20.8(<0.001)
Odd
s ra
tio*
0 1 2 3
Traditionelle RisikofaktorenNicht-traditionelle Risikofaktoren
15
10
5
0
20
25
30
Lamarche B et al. JAMA (1998) 279:1955-1961
Hochdruck
Dyslipoproteinemie
Atherosclerose
CHK
Obesität
InsulinresistanceDiabetes (II)
Das metabolische Syndrom
Zimmet, P., Nature, 2001. 414(6865): p. 782-7.Alberti, K.G Diabetes Voice, 2002, 47
5 alarmierende Fakten
1. Prevalenz von Typ 2 Diabetes und seine cardiovasculäre Komplikationen steigt Weltweit.
2. Vorbeugende Konditionen und Risikofaktoren von Typ 2 Diabetes sind auch häufiger geworden.
3. Die Warscheinlichkeit von Komplikationene von Diabetes – hauptsächlich cardiovasculäre Erkrankungen ist von der Dauer des Diabetes abhängig.
4. Diabetes Behandlung ist teuer.
5. Die Anzahl von Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes steigt.
H. erectus H. sapiens H. McDonald’sH. Australopithecus
Millionen Jahren 50 Jahren
Schuldige Evolution?
Das metabolische Syndrom
• Definition• Prevalence (Haufigkeit)• Pathophysiologie
– Entstehen– Komplikationen, Folgen
• Behandlung
Das metabolische Syndrom
• Definition• Prevalence (Haufigkeit)• Pathophysiologie
– Entstehen– Komplikationen, Folgen
• Behandlung
Das metabolische Syndrom
• Symultane auftreten von bestimmte kardiovasculäre Risikofaktoren:– Centrale Adiposität– Hyperinsulinämie/Insulinresistenz– Hochdruck– Atherogene Dyslipidämie
Die 4 Leitsymptome des metabolischen Syndroms
Zusammentreffen mehrerer Risikofaktoren:Das metabolische Syndrom
• HDL-Cholesterin < 40mg/dL (1 mmol/L) M< 50mg/dL (1,3 mmol/L) F• Nüchtern-Triglyceride > 150mg/dL (1,71mmol/L)• Taillenumfang > 102cm M (94)> 88cm F (8O)• Body-Mass-Index • > 30 kg/m2 M• > 28 kg/m2 F• Systolischer Blutdruck >140mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90
mmHg.• Nüchternblutzucker > 110 mg/dL (6,1 mmol/L)
World Health Organization Klinische Voraussetzungen
für das metabolische SyndromInsulin Resistance (T2DM, IFG, IGT)
+ 2 veitere Symptome
BP > 140/90 mmHg oder anti-HT MedikationPlasma TG > 1.7 mmol/L HDL-C < 1 mmol/L (M); < 1.3 mmol/L (F)BMI > 30 kg/m2 oder W/H >0.9 (M) or > 0.85 (F)Urin albumin > 20 mg/min
or Alb/Cr > 30 mg/g
Percentages of children aged 7-17 years in China, 2002Kinder 7-17 Jahre in China (2002)
ÜbergewichtObesität
Gro
ße
Städ
ten
Mitt
elgr
oße
Städ
ten
Rei
che
Dör
fe
Arm
e D
örfe
Männlich Weiblich
Centrale Obesität Periphere ObesitätCentrale Obesität
Das metabolische Syndrom
• Definition• Prevalence (Häufigkeit)• Pathophysiologie
– Entstehen– Komplikationen, Folgen
• Behandlung
Altersabhängige Auftreten (Prevalence) von metabolische Syndrom
Älter (Jahren)
504540353025201510
50
Prev
alen
ce, %
Männer
Frauen
Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70
Kalff KG, et al. Aviat Space Environ Med. 1999 Dec;70(12):1223-1226.Hansen BC. Ann N Y Acad Sci. 1999 Nov 18;892:1-24.
Das metabolische Syndrom
– 20% - 30% der mittelalterliche Bevölkerung in hochindustrialisierte Länder hat das metabolische Syndrom
– 2010: 50 - 75 Million (USA)
Prevalence
Das metabolische Syndrom
• Definition• Prevalence (Haufigkeit)• Pathophysiologie
– Entstehen– Komplikationen, Folgen
• Behandlung
Die Patogenese des metabolischen Syndroms
Mitokondriale Defekte
METABOLISCHE SYNDROME
?
Metabolische Gedächtnis
metabolische Set-Points
Insulinresistenz
STRESSAdipozytokine Radicale
ToxineNeuropeptide
Katecholamine Steroide
Welche Faktoren
Das metabolische Syndrome und associirte CV Risikofaktoren
Insulin Wiederstand
AtheroscleroseAtherosclerose
Endotheliale Dysfunktion
Hochdruck
Abdominale Obesität
Hyperinsulinaemie
Dyslipidaemie•TG
• “small dense” LDL• HDL
Diabetes
Hypercoagulabilität
Deedwania PC. Am J Med 1998;105(1A);1S-3S.
InsulinResistence
Regulationsstörungen
Hochdruck
AtherogeneDyslipidemie
Glucose Pro-
thrombotischeZustand
Pro-inflammatorische
Zustand
Adipositas
Das metabolische Syndrom• Androide Obesität• Atherogenie dyslipidaemie
- TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia
– (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA)• Pro-inflammatorische Zustand
– ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L• Prothrombotic Zustand
– Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa• Microalbuminurie
– Urine Albumine > 150 mg/h• Microvasculäre angina
0
100Relative Risiko von Typ 2 Diabetes
80
60
40
20
<22
BMI (kg/m2)
22.0–22.9
23.0–23.9
24.0–24.9
25.0–26.9
27.0–28.9
3529.0–30.9
31.0–32.9
33.0–34.9
Colditz et al.Ann Intern Med 1995; 122: 481-6
1.0 2.9 4.3 5.0 8.115.8
27.6
40.3
54.0
93.2
Obesität
Zentrale Obesität
(CETP)
VLDL-apoB Intra-abdominale Fet
Insulin resistance
Freie Fetsäuren Hepatische Lipase
TG
Small, dense LDL
HDL/HDL2
Brunzell 2001
Obesität und Koronarerkrankung:26 -Jahre Inzidence in ManIn
cide
nce/
1,00
0
Hubert HB et al. Circulation 1983;67:968-977.
177255
350333 366440
0
100
200
300
400
500
600
<25 25-<30 30+
<50 years 50+ years
BMI
Framingham Herz Studie
Intra-abdominale (viscerale) FettIntra-abdominale (viscerale) FettDas gefärliche innere Fett!
Back
Viscerale Fett
Subcutane Fett
Front
Abdominale Fett:Abmessung -der Taillenumfang zwischenUntere Rippen und die Hüfte. -CT
Despres et al. BMJ 322:716,2001
Viscerale Adipositas und kardiovasculäre Risiko
Pouliot MC et al.: Diabetes (1992) 41:826-834
1
1
11
11,2
11
1 (mm
ol/l)
0.0
3.0
6.0
9.0
12.0
15.0
-30 0 30 60 90 120 150 180
Time (min)
1,2
Time (min)
0
200
400
800
1000
1200
6001,2
1,2
1,2 1,2
1,21,2
1,2
1,2
1 1,2
-30 0 30 60 90 120 150 180
(pm
ol/l)
InsulinGlucose
1 significant vs nicht Obes2 significant vs Obes mit niedrige VF
NonobeseObese VF niedrigObese VF hoch
VF: viscerale FettgewebeVF: viscerale Fettgewebe(VAT: visceral adipos tissue(VAT: visceral adipos tissue
OGTT
Areal Areal
Endokrine Folgen der viscerale AdipositasEndokrine Folgen der viscerale Adipositas
20
60
100
140
180
220
TeillenumfangTeillenumfang (cm) (cm)
Insu
linIn
sulin
(pm
ol/L
)(p
mol
/L)
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
Apo
B (g
/L)
Apo
B (g
/L)
TeillenumfangTeillenumfang (cm) (cm)
Stress
Selye Janos 1938Stress = unspezifische Antwort der Körper auf irgendein Belastung
WHO Definition 1998Stress = Das integrierte Stressantwort ist Teil der
homeostatische Gleichgewicht nötig für Evolution und Überleben.Veränderungen des endocrinen, neuralen und immune Antworte auf Stress spielen in der Etiologie und Pathogenese alle häufigsten Gesundheitsproblemen eine wesentliche Rolle.
Stress und Obesität
Sociale Hierarchie
Kronische Stress
beim Arbeit
Ungenügend Sport
TV
Arbeitslosigkeit
Scandale
Affäre
Lärm
Zu vieles Essen
Hypophyse
Adrenalocortex
ACTH
Kortisol
Viszerale Fettzunahme
Insulinresistenz
+11 HSD
CRH
IL-6TNF-
Adipozytokine
+
Stresscopin
CRH-Rezeptor
Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7484-9Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7148-53Mol Psychiatry 2002;7:967-74J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2281-8Diabetes 2000;49:532-8
CRH-R1
CRH-R2 Gewichtsabnahme
Gewichtsabnahme
Gewichtszunahme
Stressregelung in Fettzellen
Hypothalamus
CRH-R2
Genetische Empfindlichkeit
Stress
Chronische Entzündung
Aktivierung der CRH-POMC-Nebennieren Axe
Etiologie
Phenotypen
DeprimiertMager
DeprimiertObes
Nicht DeprimiertObes
Zusammenfassung der Pathomechanismus von IRS
Das metabolische Syndrom• Androide Obesität• Atherogenie dyslipidaemie
- TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia
– (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA)• Pro-inflammatorische Zustand
– ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L• Prothrombotic Zustand
– Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa• Microalbuminurie
– Urine Albumine > 150 mg/h• Microvasculäre angina
Triglyceride-reiche Lipoproteine:Größe, und Zusammensetzung
www.laborlexikon.de
Exogene und Endogene Lipidtransport
Biochemie der Lipoprotein Metabolismus
Chylomicron remnant: Leber (Hepatozyten) aufnahme: LDL receptor related protein receptor. LDL : Leber aufnahme: LDL receptor Ox-LDL: Aufnahme bei Macrophagen: scavenger receptor class A (SR-A) oder CD36. Nascent HDL: entfernt cholesterol von Zellen durch ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1). Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT):
• Cholesterol Esterifizierung• Reifung der nascent pre-b HDL (flach) ins a-HDL (Kugelformig).
Lipoproteine mit ApoB: VLDL, IDL, - cholesteryl ester transfer protein (CETP). HDL Cholesteryl ester (CE) wird by hepatische scavenger receptor class B type I (SR-BI) Receptor entfernt.
Santamarina-Fojo S, et al: Curr Opin Lipidol 2000, 11:267-275
ArterienwandMacrophag
Leber
HDL Metabolismus und reverse Cholesterol Transport
ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1).cholesteryl ester transfer protein (CETP).
Ereignisse/1,000 in
8 Jahren
Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70:733-737.
TG (mg/dL)
44
93
132
81
0
50
100
150
<200(157/3,593)
200-399(84/903)
400-799(14/106)
800(3/37)
Hypertriglyceridemie—Unabhängige Risikofaktor für Koronarerkrankung
PROCAM Studie
Cardiovasculäre Erkrankungenund HDL-C Spiegel
HDL Cholesterol, mg/dL
Rate per 1000
Kannel WB. Am J Cardiol. 1983;52:9B-12B.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
<34 35-54 >55 <34 35-54 >55
Männer Frauen
Atherogene Dyslipidaemie:
• hoche nüchtern Triglyceride-Spiegel• Niedrige HDL-cholesterol • "small-dense" LDL • Postprandiale Hypertriglyceridaemie
Atherogene LP mit Apo B
• VLDL• VLDL Remnants• IDL• LDL; Dense LDL
•Cholesterol Ablagerung in die Arterien•Reverse Cholesterol Transport
• Atherogenese
Anti-atherogeneHDL
Atherogene DyslipidaemieAtherogene Dyslipidaemie Metabolische Syndrome Hypercholesterolaemia Typ II Diabetes Gemischte Hyperlipidaemie
Hypertriglyceridaemie
Atherogenese durch „small dense” LDL
Zusammenhang zwischen LDL Größe und andere Lipidprofil Parametern
LDL Größe (Å)235 240 245 250 255 260 265 270
Triglyceride(mmol/l)
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0r=-0.52
p<0.0001p<0.0001
235 240 245 250 255 260 265 270 235 240 245 250 255 260 265 270
Chol/HDL chol
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
HDL cholesterol(mmol/l)
r=0.44p<0.0001p<0.0001
r=-0.45p<0.0001p<0.0001
Després JP: Ann Med (2001) 33:534-541
LDL Größe (Å) LDL Größe (Å)
Apo B, LDL Größe und chronische Herzkrankheit Risiko
2.00
0
1
2
3
4
5
6
7
>25.6425.64
<120 mg/dL
120 mg/dLgrößte LDL
durchmesser (nm)
Odds Ratio for CHD
Apo B
6.20
Lamarche B, et al. Circulation. 1997;95:69-75.
1.001.00
GrößereLDL
KleinerLDL
Quebec Studie
Das metabolische Syndrom• Androide Obesität• Atherogenie dyslipidaemie
- TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia
– (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA)• Pro-inflammatorische Zustand
– ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L• Prothrombotic Zustand
– Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa• Microalbuminurie
– Urine Albumine > 150 mg/h• Microvasculäre angina
DCEM/2001DCEM/2001
OBESITÄT
Volumenoverload
Druck überlast Hochdruck
sympathetischeActivität
vasculäreHypertrophie
Na+
Retention
peripheralinsulin-resistance
abdominale Fett
Insulin Freisetzung
Freisetzung vonFreie Fettsäuren
Typ IIDiabetes
Dyslipidemiehyperinsulinemiehyperinsulinemie
Das metabolische Syndrom• Androide Obesität• Atherogenie dyslipidaemie
- TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia
– (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA)• Pro-inflammatorische Zustand
– ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L• Prothrombotic Zustand
– Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa• Microalbuminurie
– Urine Albumine > 150 mg/h• Microvasculäre angina
Kardiovasculäre Erkrankungen in Typ II Diabetesmit niedrige HDL-Cholesterol Spiegel
Hyperglycemie: Spitze des Eisberg des metabolischen Syndrom
Abdominale obesität
AtherogeneDyslipidemie
Hochdruck
Insulin Resistance----------------------
Hyperinsulinemie
Fibrinolyse
EntzündlciheZusatnad
Hyperglycemie
Häufigkeit (Prevalence) von Typ II und Typ I Diabetes. 1997-2O1O
EHJ, 2OO3, Suppl.B6
Jahr
Millionen
NormaleGlukose Tolerance
impaired Glukose Tolerance Diabetes
Insulin Resistance
Blut Glucose
Proinsulin Freisetzung
DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998
Diabetes
IFG
Insulin
Type 2 Diabetes
FFA
Diagnose
PrädiabetesNormal impaired Glucose Tolerance Diabetes
Glucose
Diabetes
IFG
Insulin
? ? ?
DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998
Obesität
Primäre (Genetische)Insulin Resistance
Blut Hochdruck
AtherogeneDyslipidemie
Glucose Spiegel
Pro-thrombotische
Zustand
Pro-inflammatorische
Zustand
PhysischeInactivität
WHO
Zusammenhang :Zentral abdominale Fett (Rtg) und Empfindlichkeit auf Insulin (clamp)
Carey et al. Diabetes 45:633, 1996
Ser/Thr phosphorylierung von IRS Moleküle induziert Insulin Resistence
Le Roith et al., Diabetes Care 24:588 (2001)
Insulin Rezeptor Signalübertragung
Zusammenhang zwischen freie
Fettsäurenspiegel und Insulinresistance in
gestreifte Muskulaturzellen
Randle et al.: J Clin Invest 106:171, 2000
Psychosociale Stress Fettsäurenspiegel :
Hemingway et al.,BMJ 318:1460 (1999)
Type A Personalität, Anxietät, Depression, Arbeitslosigkeit, vitale Erschöpfung, Gehaltsunterschiede
Depression und Mortalität nach AMI
Lespérance F & al.Circulation 2002;105:1049
BDI=Beck Depression Inventory
P=0.01
P<0.001
P<0.001
Tagen nach Miokardinfarkt
Übe
rleb
en
Das metabolische Syndrom• Androide Obesität• Atherogenie dyslipidaemie
– TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L• Hochdruck• Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia
– (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA)• Pro-inflammatorische Zustand
– ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L• Prothrombotic Zustand
– Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa• Microalbuminurie
– Urine Albumine > 150 mg/h• Microvasculäre angina
Proinflammatorische Zustand
• Proinflammatorishce– Zytokine (IL-6 & TNF)– Adiponectin
• Akutphasenproteine (AFP) weitere Steigerung der Entzündung– C-reactive Protein (CRP)– Fibrinogen– Serum Amyloid A
FettFettgewebegewebe LeberLeber
ZytokineZytokineUnstabilesUnstabiles PlaquePlaque
CRPCRP
Apo BHDL Prothrombotische
Zustand
Diabetes
Proinflammatorische Zustand
Monozytenaktivierung durch das metabolische Syndrom
Monozyt
Schaumzelle
calcifizierte Lesion lipid reich Lesion
LeberLeber
S1P, LPA, TGF
Adipo Q, Leptin
activiertemesenchymale
Zellen
Osteoblast
Osteoclast
Platchen
Fettgewebe
atherogene Lipoproteine
TG / HDLLeber verfettung
NASH
calcifizierungaktivierte Endothezelle
-carotene, Retinoide PPAR Agonisten
Glucose AGE frei Fettsäuren Small dense LDL
CRP
Modifizierte LDL
PD Dr. Thomas Langmann Inst fürClinische Chemie und Laboratorische Medicine Universität Regensburg
Hemoglobin
H2O2 O2
- •
Methemoglobin
Fe
FeFeFe
CO
Fe
Fe FeFe Fe
H2O2 O2
- •
Sensitizierung
OxidativeSchaden
Stress Adaptation
Fe
Oxidativewiederstand
Bilirubin
Fe
HO-1
FerritinFerroxidaseEisenspeicher
Fe Fe
FeFe
Heme Abbau
HaptoglobinHemopexin
FeErythrozyt
Mononucleare Zelle
Endothelium
HemePolymorphonucleare Zelle
LDL
Balla J. et al. J Biol Chem. 1992;267:18148-53.Balla J. et al. PNAS. 1993;90:9285-9.
Balla J. et al. Blood. 2002;100:879-87. Balla J. et al. Kidney Int. 2006;69:144-51.
Endothelstress durch Eisen
Folgen der Entzündliche Zustand
Davies M. J . Circulation, 1996. 94: 2013-2020Davies M. J . Circulation, 1996. 94: 2013-2020
Das metabolische Syndrom
• Definition• Prevalence (Haufigkeit)• Pathophysiologie
– Entstehen– Komplikationen, Folgen
• Behandlung
Bekannte Studien
Pan XR et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44, Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50.,
Knowler WC et al. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.
• Da Quing 47% - - -
• DPS 58% - - - 22%
• DPP 58% 31% - - 17%
Metf. 8%
• TRIPOD 58% 31%
• STOP-NIDDM - - - 25% 7%
• XENDOS - - - - - 45% 9%
• Chinese Study 43% 77% 88%
Lebensstyl Metformin Sulph Acarbose TZD Orlist. absolut
Lebensstyl vs. Medikamentöse Behandlung
Herlihy et al. Diabetologia 2000, Wenying, et al. Chinese J. Endocrinol. 2001. Chiasson JL, et al. Lancet 2002
Ziel der Behandlung
Schwarz P. et al. TUMAINI Präventionsprogramm, Diabetes und Stoffwechsel 09/2003Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50.
Körpergewicht >5%
Fett einnahme < 30% (der tägliche Energiezufuhr)
Saturiertes fett einnahme < 10% (täglich)
Fibre einnahme 15g/1000 kcal
Physicalische Aktivität 4 Stunden/woche Motivation !
normale impaired (IGT) Typ II Diabetes
Glucose
Insulin Resistance
ß-Zellen Funktion
StressKalorienCortisol
Sport Fitness IGF,GH
Gene associert mit familiale combinierte hyperlipidemieund dem metabolischen syndrom
Shoulders et al., 2004
USF1
PDX1 Renin FAS/HSL ABCA1
Insulin BloodPressure
Lipogenesis/TG hydrolysis
HDL
HNF4
ApoA-I InsulinApoC-III GLUT2ApoA-IV AldolaseApoA-V GAPDHFABP1 Glucokinase
Triglyceride/ HDL metabolism
Glucose metabolism
11q21 1q21 20q13ApoA-I/C-III/A-IV/A-V USF1 HNF4
PD Dr. Thomas Langmann Inst Clin Chem und LabMed Uni Regensburg