Nervenarzt 2014 · 85:437–444DOI 10.1007/s00115-013-3936-zOnline publiziert: 13. März 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

H.P. KapfhammerKlinik für Psychiatrie, Medizinische Universität Graz

Depressive und Angststörungen bei neurologischen ErkrankungenAus der Perspektive der Multimorbidität

Die weit überzufällige Koexistenz von Angst- und depressiven Störun-gen bei vielen neurologischen Er-krankungen ist nicht überraschend. Sie wird durch einen gemeinsam ge-teilten neuropsychiatrischen Fokus auf krankhaft veränderte strukturel-le und funktionelle Systeme des Ge-hirns in je fachspezifisch geprägten methodischen Zugangsweisen ein-drucksvoll vermittelt [1]. Die engen neurologischen und psychiatrischen Zusammenhänge können dann inner-halb eines systemischen biopsycho-sozialen Modells weiter differenziert werden. Patienten mit definierten neurologischen Erkrankungen, die zusätzlich an Angst- und depressiven Störungen leiden, sind nicht nur in einer subjektiven Sicht, sondern auch objektiv schwerwiegender erkrankt.

Angst- und depressive Störungen stellen nicht nur eine nachvollziehbare emotio-nale Reaktion auf eine ernsthafte Krank-heit dar. Sie ziehen nicht nur auf einer psy-chologischen und sozialen Ebene mehr-fache negative Konsequenzen im weite-ren Krankheitsverlauf wie erhöhtes sub-jektives Leiden, stärker beeinträchtig-te Lebensqualität, höhere psychosozia-le Behinderungsgrade, geringere Adhä-renz bei medizinischen Behandlungen und Rehabilitationen sowie eine intensi-vere, d. h. kostenträchtigere Inanspruch-nahme medizinischer und sozialer Insti-tutionen nach sich. Auch auf einer soma-tischen Ebene bestehen hoch bedeutsa-me Interaktionen, die zu einer Intensivie-

rung und Komplizierung des biologischen Krankheitsgeschehens im Sinne eines er-höhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisi-kos beitragen. In einer Behandlungsper-spektive ist es wiederum relevant, einer-seits die möglichen nachteiligen Einflüs-se neurologischer Therapien auf das Ri-siko für das Auftreten emotionaler Stö-rungen zu beachten und andererseits die psychopharmako- und psychotherapeuti-schen Ansätze in ihren möglichen Effek-ten sowohl auf die koexistenten emotio-nalen Störungen als auch auf den jewei-ligen neurologischen Krankheitsprozess und seine symptomatischen Manifesta-tionen zu untersuchen [2].

Obwohl derartiges neuropsychiatri-sches Wissen in seiner somatopsychi-schen und psychosomatischen Relevanz prinzipiell vorliegt, hat diese spezielle Per-spektive der Multimorbidität in der Ver-sorgungspraxis bisher noch nicht die ge-bührende und selbstverständliche Beach-tung erfahren. Nachfolgend sollen da-her anhand von Patienten mit Schlagan-fall und Parkinson-Erkrankung grund-legende epidemiologische und klinische, pathogenetische und therapeutische As-pekte skizziert werden, die sich aus einer häufigen Koexistenz von depressiven und Angststörungen ergeben.

Koexistenz von depressiven und Angststörungen bei Schlaganfall

Prävalenz und klinische Relevanz

Schlaganfälle führen zu ausgeprägter Morbidität, zu gravierenden körperli-

chen Funktionseinbußen und Behinde-rungen sowie zu massiven Beeinträch-tigungen der Lebensqualität. Sie stellen führende Todesursachen in modernen Gesellschaften dar. Ischämische Infarkte sind hierbei zahlenmäßig am häufigsten. In den mittlerweile zahlreich vorliegen-den, methodisch gut durchgeführten epi-demiologischen Studien zur „Post-stroke-Depression“ liegt die Häufigkeit sowohl für eine Major-Depression als auch für eine Minor-Depression bei je ca. 20% [3]. Dies wird auch in einer rezenten Metaanalyse nachhaltig bestätigt, die zudem eine Sta-bilität der Prävalenzen für einen Zeit-raum bis zu 10 Jahren nach einem apo-plektischen Geschehen betont [4]. Angst-störungen nach einem Schlaganfall treten in einem vergleichbaren, möglicherweise sogar noch höheren Ausmaß auf, wobei generalisierte Angststörungen am stärks-ten verbreitet zu sein scheinen. In großer Mehrzahl treten Angst und Depression bei einem Patienten im Verlauf gemein-sam auf [5]. Die Diagnose sowohl von de-pressiven als auch von Angststörungen lässt sich klinisch etwa anhand der dia-gnostischen Kriterien nach DSM (Dia-gnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)-IV-TR/DSM-5 und ICD (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems)-10 zuverlässig stellen. Vor allem in der Akut-phase sind aber wichtige koexistente Syn-drome wie Delire, kognitive Defizite, Aphasien, Affektinkontinenz, pathologi-sches Weinen, Fatigue und Apathie diffe-renzialdiagnostisch zu beachten [2].

Leitthema

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D Depressive und Angststörungen nach einem Schlaganfall weisen häufig einen chronischen Verlauf auf.

Sie stellen in der Regel nicht nur kurzfris-tige maladaptive emotionale Belastungs-reaktionen dar. Eine allmähliche Remis-sion wird zwischen ein und 2 Jahren be-obachtet [6]. Es wird aber oft auch eine hartnäckige Persistenz darüber hinaus beschrieben [7]. Mit der emotionalen Ko-morbidität gehen zahlreiche nachteilige Konsequenzen einher, einerseits eine sig-nifikant niedrigere gesundheitsbezogene Lebensqualität, ein ungünstigeres funk-tionelles neurologisches, kognitives und psychosoziales Outcome [8, 9], anderer-seits eine bedeutsam erhöhte kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und Morta-lität [10]. Bei letzterer muss insbesondere auch eine relevante Suizidrate berücksich-tigt werden [11].

Pathogenetische Mechanismen der Komorbidität

In der Ätiopathogenese der „Post- stroke-Depression“ sind multifaktoriel-le Einflüsse innerhalb eines biopsycho-sozialen Krankheitsverständnisses zu dis-kutieren [12]. Zur Einordnung der in Stu-dien gefundenen Risikofaktoren sind je-weils die Zeitabschnitte vor und nach einem Schlaganfall und insbesondere nach einem apoplektischen Ereignis der jeweils zugrunde gelegte Beobachtungs-zeitraum zu beachten [3].

Eine bereits früh beobachtete Assozia-tion zwischen linksfrontaler Läsion und Depressionsrisiko wurde in einer ersten umfangreichen Metaanalyse nicht bestä-tigt [13]. Ein weiteres systematisches Re-view, das nach stationären vs. ambulanten Patienten sowie nach akutem vs. chroni-schem Schlaganfall unterschied, konn-te hingegen für stationäre Patienten (OR [Odds Ratio]: 1,36 vs. OR: 0,60) sowie für einen akuten Schlaganfall (OR: 2,14 vs. OR: 0,53) diesen linkshemisphäralen Zusammenhang erhärten [14]. Auch in weiteren Studien, die insbesondere aku-te Unterbrechungen in frontolimbischen Schaltkreisen diskutierten, wurde die-ser Befund bekräftigt. In einem Zeitfens-ter unter 6 Monaten nach einem Schlag-anfall kann der Schweregrad einer Post-

stroke-Depression nicht durch vorliegen-de kognitive Defizite, aphasische Sympto-me oder die assoziierte körperliche Behin-derung erklärt werden, wohl aber durch die Nähe zum linksseitigen Frontalpol [3]. Das ist sowohl mit der hirnlokalisato-rischen Bedeutung für die emotionale Re-gulation als auch mit einer hier besonders reichlichen serotonergen Projektion kon-kordant [15]. Bei einem chronischen Post-stroke-Depressionsverlauf spielen mögli-cherweise auch andere Lokalisationen wie etwa Läsionen in der subkortikalen wei-ßen Substanz, im Thalamus, in den Basal-

ganglien oder im Hirnstamm eine bedeut-same Rolle [16].

Weniger in der Akutphase als im Lang-zeitverlauf scheint das Ausmaß der durch den Schlaganfall ausgelösten neurologi-schen Defizite für das Depressionsrisiko bedeutsam zu sein, wobei hier aber wich-tige Interaktionen auch mit anderen Va-riablen z. B. der verfügbaren psychosozia-len Unterstützung oder Persönlichkeitszü-gen anzunehmen sind [6].

Der Zusammenhang von Depression und kognitivem Defizit wird in der Lite-ratur bidirektional diskutiert, einmal wer-

Zusammenfassung · Summary

Nervenarzt 2014 · 85:437–444   DOI 10.1007/s00115-013-3936-z© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

H.P. KapfhammerDepressive und Angststörungen bei neurologischen Erkrankungen. Aus der Perspektive der Multimorbidität

ZusammenfassungNeurologische Erkrankungen weisen eine ho-he Koexistenz von depressiven und Angst-störungen auf. Diese Koexistenz bedeutet ein höheres subjektives Leiden, ein reduziertes Coping, mögliche negative Interferenzen mit somatischen Therapien und Rehabilitationen, eine stärkere Beeinträchtigung der Lebens-qualität sowie höhere Grade an psychosozia-ler Behinderung. Sie schließt auch oft ein hö-heres somatisches Morbiditäts- und Morta-litätsrisiko im weiteren Verlauf ein. Die kom-plexen Zusammenhänge sind vorteilhaft in-nerhalb eines biopsychosozialen Krankheits-modells zu integrieren. Psychologische und psychosoziale Stressoren sind eigenständig zu betrachten, aber auch in ihrer typischen neurobiologischen Vermittlung zu reflektie-

ren. Gemeinsam geteilte pathogenetische Mechanismen von emotionaler Dysregula-tion einerseits und neurologischem Krank-heitsprozess andererseits müssen betont werden. Anhand der ausgewählten neurolo-gischen Erkrankungen Schlaganfall und Par-kinson-Krankheit wird diese Perspektive der Multimorbidität hinsichtlich Prävalenz und klinischer Relevanz von koexistenten depres-siven und Angststörungen, gemeinsamer pa-thogenetischer Mechanismen und therapeu-tischer Implikationen skizziert.

SchlüsselwörterKomorbidität · Depressive Störungen · Angststörungen · Schlaganfall · Morbus Parkinson

Coexistent depressive and anxiety disorders in neurological diseases. From a perspective of multimorbidity

SummaryThe high rate of coexistent emotional disor-ders in neurological diseases is challenging. As a rule this coexistence comprises a more dramatic subjective suffering, reduced psy-chological coping, possible negative interfer-ences with somatic treatments and rehabil-itation, an impaired quality of life and high-er grades of psychosocial disability. It may al-so lead to an overall increased risk of somat-ic morbidity and even mortality in the further course of illness. The complex interrelations may be favorably integrated within a biopsy-chosocial model. Psychological and psycho-social stressors can be appreciated on their own discrete levels but have to be reflected in their neurobiological correlates. Both neu-

rological and emotional disorders frequently share decisive pathogenetic mechanisms, i.e. the underlying process of neurological dis-ease may contribute to major affective prob-lems also in a somatopsychic direction. From a perspective of multimorbidity the preva-lence and clinical relevance of coexistent de-pressive and anxiety disorders, common pathogenetic mechanisms and implications for treatment will be described for stroke and Parkinson’s disease, as selected neurological disorders.

KeywordsComorbidity · Depressive disorders · Anxiety disorders · Stroke · Parkinson’s disease

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den kognitive Defizite eher als Folge der Post-stroke-Depression gesehen, ein an-dermal wird in umgekehrter Richtung interpretiert [17]. Eine konsequente anti-depressive Medikation führt aber oft nicht nur zu einer Reduktion der depressiven Beschwerden, sondern kann auch eine Erholung der kognitiven Leistungen för-dern [3].

D Depression in der Vorgeschichte stellt einen wichtigen Risikofaktor für einen späteren Schlaganfall dar

Dies konnte in einer Metaanalyse sowohl hinsichtlich Morbidität als auch Mortali-tät bestätigt werden [18]. In der multifak-toriellen Vermittlung dieses Risikos spie-len nicht nur psychologisch-behaviorale Faktoren, sondern auch eine Reihe von neurobiologischen Mechanismen eine ent-scheidende Rolle, die wiederum gemein-sam mit den allgemeinen Risiken für kar-diovaskuläre Erkrankungen und für Dia-

betes mellitus geteilt werden. In neuro-biologischer Hinsicht kommt so v. a. Dys-funktionen in der HPA(Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden)-Ach-se, inflammatorischen Prozessen, Stö-rungen des autonomen Nervensystems, einer veränderten Thrombozytenaggre-gation, einer beeinträchtigten endothelia-len Funktion der Arterien eine pathoge-netische Relevanz zu [2].

Diese komplexen Zusammenhän-ge einer vorbestehenden Depression im häufigen Kontext der angesprochenen in-ternistischen Vorerkrankungen sind nicht nur für das Verständnis akuter Schlagan-fälle infolge atherosklerotischer Verände-rungen oder thromboembolischer Ereig-nisse in den großen Arterien und in Fol-ge auftretender Post-stroke-Depressio-nen grundlegend. Sie sind auch vorteil-haft mit den Erkenntnissen zur „small vessel disease“ einerseits, zur „vaskulä-ren Depression“ andererseits in Bezie-hung zu setzen. Dieser Forschungsansatz

zeigt wichtige pathogenetische Einflüsse auf die Entwicklung depressiver und auch demenzieller Syndrome im höheren Le-bensalter auf [19, 20]. Im klinischen Ver-lauf sind ähnlich wie bei den kardiovasku-lären Erkrankungen prinzipiell duale Ef-fekte zu betrachten, wenn eine vor allem rezidivierende oder chronische Depres-sion einerseits das Risiko für einen späte-ren Schlaganfall eigenständig erhöht, an-dererseits nach einem Schlaganfall den weiteren neurologischen Verlauf negativ beeinflusst und zu einer höheren Morta-litätsrate beiträgt [3].

Für die Manifestation ausgepräg-ter Angststörungen nach Schlaganfällen spielen wahrscheinlich noch zusätzliche multifaktorielle Einflüsse eine Rolle. Auf-grund der exzessiven Überlappung von Angst- und depressiven Syndromen auf der Versorgungsebene sind überzeugende neurobiologische Erkenntnisse, die spezi-fisch für Post-stroke-Angststörungen wä-ren, noch spärlich und inkonsistent [6]. Es

ist prospektiv bedeutsam, dass ein erhöh-tes Angstniveau und Angststörungen un-abhängig, aber ähnlich wie vorbestehende Depressionen das Schlaganfallrisiko erhö-hen [21].

Therapeutische Implikationen

PsychopharmakotherapieDepressive und Angststörungen bei Schlaganfallpatienten können sicher be-handelt werden [22]. Antidepressiva sind die psychopharmakologische Hauptklas-se. Randomisierte doppelblinde, placebo- und/oder komparatorkontrollierte Stu-dien unterstreichen, dass Antidepressiva nicht nur wirksam Post-stroke-Depres-sionen und -Ängste behandeln, sondern in einem frühen prophylaktischen Einsatz auch die Inzidenz dieser emotionalen Ko-morbiditäten nach einem Schlaganfall si-gnifikant reduzieren und zudem die Er-holung der motorischen, motivationalen und kognitiven Funktionen günstig be-einflussen können.

Mit Erfolg wurden Nortriptylin, Tra-zodon, Citalopram, Fluoxetin, Fluoxe-tin und Nortriptylin, Reboxetin, Sertra-lin und Methylphenidat gegenüber Pla-cebo in der Behandlung der Post-stroke-Depression erprobt. Auch für Nefirace-tam liegen günstige Resultate aus einer randomisiert kontrollierten Studie (RCT) gegenüber Placebo vor. Nefiraceteam konnte zudem eine koexistente Post-stro-ke-Apathie bessern [23].

Mehrere RCTs belegen die Wirksam-keit eines prophylaktischen Früheinsat-zes von Antidepressiva. Positive Resulta-te gegenüber Placebo liegen vor für Ser-tralin bezüglich der ersten 3 Monate sowie bezüglich des 1. Jahres nach einem akuten Schlaganfall, für Escitalopram und Mil-nacipran ebenfalls jeweils bezüglich des 1. Post-stroke-Jahres. Escitalopram scheint auch die kognitive Erholung zu fördern [24]. Negative Resultate wurden in place-bokontrollierten Studien mittels Sertra-lin und Mianserin gefunden [25]. Eine re-zente Metaanalyse fand generell ein klares und signifikantes Signal für den prophy-laktischen Früheinsatz von Antidepressi-va zur Verhinderung einer Post-stroke-Depression (OR: 0,338; [26]).

»  SSRI können den Grad der Behinderung nach einem Apoplex effektiv reduzieren

Von großem theoretischen Interesse und potenzieller klinischer Relevanz sind auch Ergebnisse aus einer placebokontrollier-ten Studie, in der die Gabe von Fluoxe-tin während der ersten 5 bis 10 Tage nach einem akuten Schlaganfall die motorische Erholung signifikant besserte, selbst wenn keine depressive Symptomatik vorlag. Zu-dem vermochte Fluoxetin im Follow-up bis 90 Tage gegenüber dem Placebo die Inzidenz von Post-stroke-Depressionen signifikant stärker zu reduzieren [27]. Ein systematisches Review zum Thema hält fest, dass selektive Serotoninwieder-aufnahmehemmer (SSRI) den Grad der Behinderung, der neurologischen Funk-tionsbeeinträchtigung, Angst und De-pression nach einem Apoplex effektiv re-duzieren [28].

In einer pragmatischen Perspektive ist bei einem Einsatz von SSRI eine prinzi-piell erhöhte Blutungsneigung zu beach-ten, vor allem bei gleichzeitig durchge-führten anderen die Blutgerinnung för-dernden Therapien wie mit Marcumar, Aspirin, Clopidogrel etc. Die allgemei-ne Sicherheit von SSRI wird hinsichtlich eines zerebralen Blutungsrisikos als hoch eingestuft. Derartige Ereignisse können auftreten, sind aber in absoluten Zahlen sehr selten. Möglicherweise als klinisch bedeutsamer einzustufen sind gastroin-testinale Blutungen unter SSRI vor allem in der Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika [29].

Psychologische, psychosoziale und psychotherapeutische InterventionenPsychologische, psychosoziale und psy-chotherapeutische Interventionen bei der Post-stroke-Depression sind bisher noch selten untersucht worden. Eine kontrol-lierte Studie mittels kognitiver Verhaltens-therapie zeigte keine entscheidende Bes-serung der depressiven Symptomatik, der Alltagsgestaltung und der sozialen Inter-aktionen [30]. In einem jüngeren RCT re-duzierten kognitiv-behaviorale Interven-tionen gegenüber einer üblichen ärztli-

chen Behandlung jeweils mit antidepres-siver Medikation jedoch sowohl kurzfris-tig als auch langfristig depressive Symp-tome nach einem Schlaganfall statistisch überlegen [31].

Eine kontrollierte Studie zur familiä-ren Unterstützung („stroke familiy sup-port organiser“) von Schlaganfallpatien-ten verlief negativ [32]. Ein speziell auf das katastrophal erlebte Ereignis eines akuten Schlaganfalls mit hieraus resultie-render hoher Behinderung fokussieren-der familiensystemischer Ansatz („eco-system focused therapy“, EFT) zeigte in einem RCT wiederum sehr ermutigende Resultate [33]. Kontrollierte Studien mit einem Problemlösungsansatz [34] bzw. mit einem Motivationsinterview [35] fan-den diskrete antidepressive Effekte.

Insgesamt ist die noch schmale empiri-sche Basis psychosozialer und psychothe-rapeutischer Verfahren zu betonen, aber moderate positive Effekte auf die Stim-mungslage festzuhalten. Spezifische psy-chologische Interventionen zur gezielten imaginativen Übung durch den Schlag-anfall verlorener motorischer Funktio-nen könnten zudem einen wichtigen Stel-lenwert in der Frührehabilitation einneh-men [36]. Auch zeigte ein Interventions-programm, das systematisch auf die Be-handlung vaskulärer und die Modifika-tion verhaltensbezogener Risikofaktoren bei Patienten nach einem ersten Schlagan-fall oder transitorischer ischämischer At-tacke setzte, in einem randomisierten und kontrollierten Vergleich gegenüber einer ärztlichen Routinebehandlung eine sig-nifikante Überlegenheit in der Reduktion von Angst und Depression für einen Zeit-raum bis zu einem Jahr [37].

Koexistenz von depressiven und Angststörungen bei Parkinson

Prävalenz und klinische Relevanz

Die idiopathische Parkinson-Krank-heit mit der klassischen Symptomtrias von Bradykinese, Rigor und Tremor und meist asymmetrischem Beginn zählt zu den führenden neurodegenerativen Er-krankungen insbesondere des höheren Lebensalters. Verschiedene Varianten sind bekannt und sind von anderen, vor allem den pharmakologisch induzierten

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Leitthema

Parkinson Syndromen abzugrenzen. Der Morbus Parkinson stellt sich in seinem ty-pischen klinischen Erscheinungsbild und Verlauf als hoch komplex dar. Andere wichtige motorische Symptome sind der Verlust der Haltungsreflexe, unwillkürli-che Bewegungen und Freezing-Episoden, die speziell in späteren Stadien auftre-ten. Zahlreiche Dysfunktionen des auto-nomen Nervensystems, wie v. a. eine or-thostatische Hypotension, Störungen des Gastrointestinums und der Blase sowie Schmerzzustände, können auftreten. Da-neben imponieren zahlreiche neuropsy-chiatrische Symptome wie kognitive De-fizite, Schlafstörungen mit „restless legs“ und Wadenkrämpfen, Albtraumaktivität, REM („rapid eye movement“)-assoziierte Verhaltensstörungen, exzessive Tagesmü-digkeit, imperative Schlafattacken. Eine Überlappung zwischen der Lewy-Kör-perchen-Demenz einerseits und der Par-kinson-Demenz andererseits muss ange-nommen werden.

»  Zahlreiche neurovegetative Symptome erschweren die Diagnose

Im Krankheitsverlauf kann es immer wie-der zu psychotischen Zustandsbildern mit paranoiden Verfolgungs- und Eifersuchts-ideen einerseits, mit prominenten visuel-len Halluzinationen vom Charles-Bon-net-Typ (Szenen von Menschen, Tieren, Pflanzen, Landschaften eines meist an-genehmen Charakters bei oft erhaltenem Realitätsurteil) andererseits kommen. Auch delirante Episoden können auftre-ten. Im ersteren Fall spielen dopaminer-ge Substanzen (L-Dopa, Dopaminagonis-ten), im zweiten Fall v. a. anticholinerge Medikamente eine wichtige induzierende Rolle. Vielfältige Impulskontrollstörungen sind ebenfalls in den Kontext einer dopa-minergen Medikation zu stellen. Die Par-kinson-Krankeit kann zu Recht als eine prototypische neuropsychiatrische Stö-rung bezeichnet werden [38], unter denen koexistente depressive und Angststörun-gen eine prominente Stellung einnehmen. Diese sind aber stets auch in der Interak-tion mit den anderen neuropsychiatri-schen Syndromen zu sehen [39].

Die Häufigkeit koexistenter depressi-ver Störungen ist sehr hoch. In einer Meta-analyse betrug die durchschnittliche Prä-valenz 31% [40]. In einzelnen Untersu-chungen bewegen sich die Raten aber deutlich höher. Ein Grund für die große Streubreite ist u. a. in den Schwierigkei-ten der Diagnosestellung zu sehen. Ins-besondere die zahlreichen neurovegetati-ven Symptome, die wie Bradykinese, Apa-thie, Konzentrationsstörungen, Rumina-tionen, Müdigkeit, Gewichtsverlust, se-xuelle Dysfunktionen und andere soma-tische Symptome auch den pathophysio-logischen Krankheitsprozess selbst kenn-zeichnen, erschweren eine korrekte Dia-gnose [71]. Depressive Parkinson-Patien-ten weisen gegenüber älteren depressiven Patienten ohne Parkinson bei kontrollier-ter Schwere der depressiven Verstimmung weniger Symptome von Traurigkeit und Schuldgefühlen, jedoch mehr Konzentra-tionsprobleme auf. Eine psychopatholo-gische Orientierung an den Symptomen der Freudlosigkeit, anhaltenden Traurig-keit und Hoffnungslosigkeit kann das dia-gnostische Erfassen einer Depression aber trotzdem erleichtern, v. a. dann, wenn die-se Symptome unverhältnismäßig stark im Vergleich zu den motorischen Einbußen ausgeprägt erscheinen [41]. Im engeren Sinne müssen von depressiven Syndro-men vor allem Zustände von Apathie, Müdigkeit/Fatigue, Schlafstörungen und kognitive Defizite differenzialdiagnos-tisch abgegrenzt, aber ihre häufige eigen-ständige Koexistenz mit depressiven Stö-rungen beachtet werden [39].

Dies trifft auch auf die signifikant er-höhte Prävalenz von Angststörungen bei Parkinson-Patienten zu. Bis zu 40% der Patienten erfüllen die diagnostischen Kriterien einer generalisierten Angststö-rung, Panikstörung oder sozialen Phobie [42, 43]. Angst- und depressive Störun-gen gehen im Verlauf sehr häufig zusam-men einher. Für beide emotionale Störun-gen findet sich empirisch eine bimodale Häufigkeitsverteilung, in den Anfangssta-dien und bereits im Vorfeld der neurolo-gischen Diagnosestellung zum einen, in den Spätstadien zum anderen [44, 45]. Sie korrelieren stark mit der allgemeinen kognitiven Leistungsfähigkeit und der ge-sundheitsbezogenen Lebensqualität. Sie sind mit einer signifikant erhöhten Inan-

spruchnahme medizinischer und psych-iatrischer Behandlungskontakte assozi-iert [46, 47]. Entgegen einer früheren kli-nischen Annahme muss das Suizidrisiko im Verlauf durchaus als bedeutsam erhöht angenommen werden [48].

Der Zusammenhang von emotiona-len Störungen und kognitiven Defiziten im Verlauf ist komplex und klinisch hoch bedeutsam. Schwere Depressionen fin-den sich gehäuft bei jenen Parkinson-Pa-tienten, die auch an kognitiven Defiziten leiden [49]. Depressive Symptome, spe-ziell auch vorbestehende Depressionen prädizieren ferner das Auftreten kogni-tiver Beeinträchtigungen im Frühverlauf. Der häufigen Assoziation von Depression und Apathie kommt in der Vermittlung einer fortschreitenden Abnahme der ko-gnitiven Funktionen bis hin zu einer De-menz möglicherweise eine besondere kli-nische Wertigkeit zu, vor allem bei Par-kinson-Patienten vom Non-Tremor-Typ [50]. Und eine verstärkte Manifestation von Angst kann wiederum eine Progres-sion dieser kognitiven Verschlechterung signalisieren [51].

Pathogenetische Mechanismen der Komorbidität

Die idiopathische Parkinson-Krankheit ist ätiologisch noch unvollständig aufge-schlüsselt. Ein vermutlich multipel gene-tisch vermittelter und durch exogene To-xine (z. B. Mangan, Insektizde, MPTP[1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyri-din]) angestoßener progredienter Verlust dopaminerger Neurone im nigrostriatalen System, aber auch in anderen dopaminer-gen Systemen ist pathogenetisch als zent-ral zu identifizieren. Neben einem dopa-minergen Mangel sind auch Dysfunktio-nen in anderen Neurotransmittersyste-men wie z. B. im cholinergen, noradrener-gen oder serotonergen System nachweis-bar. Multifaktorielle Bedingungsmodel-le zur psychischen Komorbidität von De-pression und Angst bei Morbus Parkinson fokussieren sowohl auf psychosoziale als auch auf neurobiologische Einflüsse.

Die Erkrankung selbst, die hiermit ge-forderte Auseinandersetzung mit dem zunehmenden Verlust einer grundlegen-den motorischen Bewegungsfreiheit und interpersonalen Ausdrucksfähigkeit, den

441Der Nervenarzt 4 · 2014  | 

zahlreichen krankheitsbedingten psycho-sozialen Einbußen, der erheblich redu-zierten Lebensqualität, das zunehmend schwierigere Coping mit der Progre-dienz der Erkrankung, dem Nachlassen der Wirksamkeit von Medikamenten und der dann folgenden Diskussion um ris-kante neurochirurgische Interventionen definieren einen paradigmatischen Pro-zess der emotionalen Anpassung. Dieser bewegt sich kontinuierlich zwischen den Polen von Verlust und Bedrohung und kann damit zum Ausgangspunkt für ty-pische Anpassungsstörungen mit depres-siver und/oder Angstsymptomatik wer-den [2]. Es scheint insgesamt aber kein unmittelbarer, v. a. nicht unilinearer Zu-sammenhang zwischen der Schwere der Parkinson-Erkrankung und dem Risiko einer depressiven und/oder Angsterkran-kung zu bestehen. Eine auffällige Asso-ziation einer Verschlechterung der Stim-mung und v. a. einer größeren Angstan-fälligkeit in jenen für die Spätphasen der Erkrankung recht typischen Episoden des motorischen „on-off “ bzw. des „wearing off “ einer Medikation ist jedoch gleich-wohl klinisch zu beobachten.

»  Rezidivierende Depressionen erhöhen das Parkinson-Erkrankungsrisiko

Die empirisch in großen Fallregisterstu-dien verifizierten Befunde, dass Parkin-son-Patienten eine insgesamt höhere Le-benszeitprävalenz an depressiven Störun-gen schon vor ihrer neurologischen Erkran-kung aufweisen und Patienten mit rezidi-vierenden Depressionen ein erhöhtes Par-kinson-Erkrankungsrisiko anzeigen [52, 53], legen insbesondere auch neurobio-logische Einflüsse nahe. Eine analoge As-soziation besteht auch für Angststörun-gen mit Risikoerhöhung für eine Parkin-son-Erkrankung, wobei diese möglicher-weise den depressiven Störungen voraus-eilen [54].

Der neurodegenerative Prozess bei der Parkinson-Erkrankung betrifft in seinen vielfältigen neuropathologischen Auswir-kungen die neuronalen Systeme der Ba-salganglien, des frontalen Kortex, der kortiko-striato-thalamo-kortikalen Re-gelkreise, der basotemporal-limbischen

Schleife und des Hirnstamms. Hiermit sind auf das Engste Dysbalancen in den dopaminergen, noradrenergen, serot-onergen und cholinergen Neurotrans-mittersystemen korreliert. Neben der As-soziation mit den typischen motorischen und vegetativen Symptomkomplexen sind diese strukturellen und funktionellen Ver-änderungen auch die Basis einer grundle-genden emotionalen Dysregulation, ins-besondere für das Entstehen von depressi-ven und Angststörungen und die Assozia-tion mit neurokognitiven Störungen ver-antwortlich [55, 56].

Einige Befunde aus Neuroimaging und Neurochemie erhärten diese Sicht-weise [55]. Eine Interaktion struktureller und funktioneller Befunde mit den unter-schiedlichen medikamentösen Behand-lungsregimes ist hierbei zu berücksich-tigen. Defizite in der dopaminergen An-sprechbarkeit des ventrostriatalen Beloh-nungssystems (Nc. accumbens) über die limbische Area tegmentalis ventralis sind mit dem zentralen Symptom einer Parkin-son-Depression, nämlich der Anhedonie, aber auch mit der Apathie zu korrelieren [57]. Eine Unteraktivität in diesem beloh-nungsbezogenen limbisch-kortiko-stria-to-thalamo-kortikalen Regelkreis (CSTC) wäre mit einer Depression, hingegen eine Überaktivität aber mit einer Impulskont-rollstörung modellhaft in Verbindung zu bringen, die häufig erst nach Beginn einer Dopaminersatztherapie zu beobachten ist, aber im Verlauf durchaus auch gleichzei-tig mit einer Depression bestehen kann [58]. Im Hinblick auf die Assoziation mit Angststörungen spielen die neurodegene-rativen Veränderungen in den limbischen und frontalen Arealen der Angstgenerie-rung und -regulation sowie die bei der Parkinson-Krankheit ebenfalls signifikan-ten Veränderungen in den noradrenergen und serotonergen Neurotransmittersyste-men des Hirnstamms eine entscheidende Rolle [59].

Therapeutische Implikationen

Psychopharmakotherapie Die empirische Datenlage zur Wirksam-keit einer antidepressiven Psychopharma-kotherapie ist nach wie vor gering. Eine evidenzbasierte und metaanalytische Be-wertung von insgesamt 11 randomisiert

kontrollierten Studien (RCT; Amitripty-lin, Nortriptylin, Citalopram, Fluoxetin, Sertralin, Nefazodon, Pergolid, Prami-pexol) wies auf klinisch bedeutsame Ver-änderungen unter Antidepressiva, aber gleichzeitig auch auf hohe Responseraten unter Placebo hin, sodass keine statistisch signifikanten Unterschiede bestanden. Für ältere Patienten und bei schweren de-pressiven Störungen wurde eine günstige-re Response notiert [60]:

Amitriptylin war Fluoxetin überle-gen, führte aber nebenwirkungsbedingt zu einer höheren Drop-out-Rate. In einer randomisierten, aber offenen Studie wa-ren Fluvoxamin und Amitriptylin eben-bürtig. Unter Nortriptylin wurden gegen-über Placebo stärkere antidepressive Ef-fekte numerisch registriert, aber keine Anmerkungen zur statistischen Signifi-kanz gemacht. Für Citalopram und Ser-tralin konnte kein signifikanter antide-pressiver Benefit gegenüber Placebo nach-gewiesen werden. Die sehr kleine Anzahl eingeschlossener Patienten in beiden Stu-dien ließ aber letztlich keine Schlussfolge-rung zu. Fluoxetin und Nefazodon zeig-ten vergleichbare antidepressive Effekte, im Studiendesign war jedoch keine Pla-cebogruppe eingeschlossen. Zwei weite-re, ebenfalls doppelblind- und placebo-kontrollierte Studien mit jedoch unklarer Diagnostik der depressiven Symptoma-tik deuteten auf eine antidepressive Wirk-samkeit von Desipramin und Imipramin hin. Eine einfachblinde und randomisier-te Studie zeigte, dass Sertralin (50 mg) und Amitriptylin (25 mg) während einer 3-monatigen Behandlungsperiode zu einer Therapieresponse von je über 70% führten, ohne die Ratings der motori-schen Parkinson-Symptomatik nachtei-lig zu beeinflussen. Lediglich Sertralin übte auch einen signifikant positiven Ef-fekt auf die Lebensqualität aus. In einem doppelblind durchgeführten RCT waren Desipramin und Citalopram gegenüber Placebo statistisch überlegen, Desipra-min zeichnete sich aber durch ein deut-lich ungünstigeres Nebenwirkungsspek-trum aus. Nortriptylin (75 mg/Tag) zeig-te gegenüber Paroxetin (37,5 mg/Tag) und Placebo eine klare Überlegenheit.

In einem kontrollierten Frühein-satz konnte Amitriptylin signifikant den Beginn einer Dopaminersatzthera-

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Leitthema

pie hinauszögern [61]. Sowohl Venlafa-xin (bis 225 mg/Tag) als auch Paroxetin (bis 40 mg/Tag zeigten gegenüber Place-bo eine deutlich überlegene Wirksamkeit [62]. Das noradrenerge Atomoxetin be-wies wiederum keine antidepressiven Ef-fekte, zeigte aber einen positiven Einfluss auf die globale kognitive Leistungsfähig-keit und die Tagesschläfrigkeit [63].

Eine eventuelle antidepressive Wirk-samkeit von Dopaminagonisten ist ins-besondere im Hinblick auf neurobiolo-gische Hypothesen interessant. In einem multizentrischen, aber nicht blind durch-geführten RCT erwies sich Pramipexol gegenüber Sertralin bei Parkinson-Pa-tienten mit Major-Depression ohne moto-rische Fluktuationssymptome oder Dys-kinesien in einer 12-wöchigen Behand-lung als statistisch signifikant überlegen [64]. In einer anschließenden multizent-rischen, placebokontrollierten Studie be-wies Pramipexol (0,125–1 mg/Tag) eben-falls eine gesicherte Überlegenheit. Pra-mipexol wurde gut toleriert, ging aber mit häufigeren Dyskinesien einher [65].

Auch die Datenlage zur Behandlung von Angststörungen bei Parkinson-Pa-tienten ist noch unzureichend. Sie orien-tiert sich an den Ergebnissen zur Depres-sionsbehandlung [66]. Depressions- und Angstzustände, die in ihrer Manifestation auffällig an ein „wearing off “ der motori-schen Performanz gebunden sind, schei-nen von dopaminergen Substanzen zu profitieren, wie eine randomisiert und doppelblind kontrollierte Studie mit Le-vodopa IR gegen Levodopa ER zeigte [67].

Psychologische und psycho-therapeutische Interventionen Psychologische und psychotherapeutische Interventionen bei Parkinson-Patien-ten mit depressiven und Angststörungen werden erst allmählich Gegenstand kont-rollierter Untersuchungen. Klinische Re-views betonen den potenziellen Nutzen mehrerer psychotherapeutischer Verfah-ren und psychosozialer Interventionen. Einheitlich wurde allgemein ein noch gro-ßer Forschungsbedarf herausgestellt und eine stärkere Fokussierung auf Angst und Depression unter den besonderen Bedin-gungen der Parkinson-Erkrankung gefor-dert [68, 69].

Ein kognitiv-behavioraler Therapiean-satz wurde speziell für depressive Parkin-son-Patienten adaptiert Die Therapieele-mente umfassen körperliche Übungen, Anweisungen zur Schlafhygiene, Verhal-tensaktivierungen, Gedankenmonitoring, Sorgenkontrolle und kognitive Restruktu-rierung sowie Psychoedukation für Ange-hörige. Die Rate der Therapieresponse be-trug 56% gegenüber 8% in der Kontroll-gruppe. Zu beachten war allerdings, dass der HAMD-Score bei Ende der Thera-pie immerhin noch 13 betrug. Ferner wa-ren Patienten mit schweren Depressionen und Anzeichen einer frühen Demenz aus-geschlossen [70]. Eine für die praktische Versorgung potenziell relevante Überprü-fung dieses Ansatzes auf einer Telefon-Ba-sis verlief erfolgreich [71].

Fazit für die Praxis

FPatienten mit neurologischen Erkran-kungen leiden zusätzlich häufig an klinisch relevanten depressiven und Angststörungen. Hierbei handelt es sich nicht nur um einfühlbare psycho-logische Belastungsreaktionen. Viel-mehr sind neurologische und psychi-sche Komorbiditäten innerhalb eines multifaktoriellen biopsychosozialen Krankheitsmodells zu verstehen. Hier kommt sowohl psychologischen und psychosozialen Stressoren aus den in-dividuellen Erkrankungssituationen als auch gemeinsam geteilten neuro-biologischen Mechanismen eine spe-zielle Wertigkeit zu. Letztere zeigen wechselseitige Interaktionen an, die u. a. auch für das Verständnis einer erhöhten Morbidität und Mortalität grundlegend sind.

FDepressive und Angststörungen bei neurologischen Erkrankungen sind in aller Regel sicher und auch wirksam psychopharmakologisch v. a. mit den modernen Antidepressiva zu behan-deln. Ein intensiver Forschungsbedarf zu speziellen psychopharmakologi-schen Strategien besteht aber fort.

FStörungsorientierte psychotherapeu-tische und psychosoziale Interventio-nen sind eigenständig zu würdigen. Sie sind in kontrollierten Studien Er-folg versprechend und müssen sich nun in der Versorgung bewähren.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Dr. H.P. KapfhammerKlinik für Psychiatrie,  Medizinische Universität GrazAuenbruggerplatz 31, 8036 GrazÖsterreichHans-peter.kapfhammer@klinikum-graz.at

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  H.P. Kapfhammer gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.   Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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