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Aus der Augenklinik mit Poliklinik
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. F. E. Kruse
Der Einfluss der Chloroquineinnahme auf die multifokale
Elektroretinographie an einer brasilianischen Population
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Markus Raster
aus
Fürth
Gedruckt mit der Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Schüttler
Referent: Prof. Dr. med. A. Jünemann
Ko-Referent: Prof. Dr. Jan Kremers
Tag der mündlichen Prüfung: 16. März 2011
Meinen lieben Eltern
in Dankbarkeit gewidmet
IV
Inhalt
1 Zusammenfassung ............................................................... 6
2 Summary .............................................................................. 7
3 Einleitung .............................................................................. 8
3.1 Anwendungsgebiete von Chloroquin ................................................ 8
3.2 Screeningmethoden einer Chloroquinretinopathie .......................... 8
4 Grundlagen ......................................................................... 10
4.1 Chloroquin und Hydroxychloroquin ................................................ 10
4.2 Multifokale Elektroretinographie ...................................................... 11
4.2.1 Die Entwicklung ............................................................................................ 12
4.2.2 Funktion und Anwendung ............................................................................. 12
4.2.3 Einsatzgebiete für die klinische Anwendung ................................................. 14
4.3 Technische und methodische Grundlagen ..................................... 17
4.3.1 Die m-Sequenz ............................................................................................ 17
4.3.2 Die Elektroden .............................................................................................. 17
4.3.3 Filter ............................................................................................................. 18
5 Methodik ............................................................................. 19
5.1 Auswahl und Rekrutierung von Patienten ...................................... 19
5.2 Anamnese .......................................................................................... 20
5.2.1 Fragebogen .................................................................................................. 20
5.3 Visus und Refraktion ......................................................................... 21
5.4 Perimetrie ........................................................................................... 22
5.5 Multifokales ERG ............................................................................... 23
5.6 Fundusspiegelung ............................................................................. 25
5.7 Bestimmung des Körperfettanteils .................................................. 26
5.7.1 Hautfaltendicke-Messung ............................................................................. 26
5.7.2 Body Mass Index .......................................................................................... 27
5.7.3 Hip to Waist Ratio ........................................................................................ 27
5.8 Laborchemische Untersuchungen ................................................... 28
5.9 Statistische Auswertung ................................................................... 28
6 Ergebnisse .......................................................................... 30
6.1 Alters- und Geschlechtsverteilung .................................................. 30
6.2 Auswertung der Einflussfaktoren .................................................... 31
V
6.3 Ergebnisse des multifokalen ERGs ................................................. 32
6.3.1 Ergebnis der Amplitude N1 in den Ringgruppen 1 bis 6 ............................... 35
6.3.2 Ergebnis der Amplitude P1 in den Ringgruppen 1 bis 6 ................................ 36
6.3.3 Ergebnis der Amplitude N2 in den Ringgruppen 1 bis 6 ............................... 37
6.3.4 Ergebnis der Perimetrie ................................................................................ 39
7 Diskussion .......................................................................... 41
7.1 Diskussion der eigenen Ergebnisse und deren Bedeutung in
Zusammenhang mit bekannten Ergebnissen aus der aktuellen
Literatur ............................................................................................ 41
7.2 Ausblick ............................................................................................. 45
7 Literaturverzeichnis ............................................................. 46
8 Danksagung ........................................................................ 53
9 Lebenslauf .......................................................................... 54
6
1 Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele:
Das Antiprotozoikum Chloroquin findet sowohl als Prophylaktikum als auch als
Standardtherapie Anwendung in der Bekämpfung von Malaria. Weiterhin wird
dieses Medikament als Basistherapeutikum bei diversen
Autoimmunerkrankungen wie der rheumatischen Arthritis und dem
Systemischen Lupus Erythematodes angewandt. Die derzeitige Studienlage
zeigt, dass bei Langzeiteinnahme von Chloroquin pathologische
Veränderungen im zentralen Bereich der Netzhaut auftreten, die anhand der
multifokalen Elektroretinographie frühzeitig diagnostiziert werden können. In
den meisten Fällen wurde Chloroquin zur Therapie der rheumatischen Arthritis
eingenommen. Das Ziel dieser ersten Studie bestand darin, Veränderungen in
der multifokalen ERG-Technik bei mit Chloroquin therapierten Patienten in einer
brasilianischen Population zu beschreiben, um nachfolgend im zweiten Teil des
Projektes zu untersuchen, ob die Einnahme Chloroquins bei Malaria dieselben
retinalen Funktionsstörungen bedingt wie bei rheumatisch erkrankten Patienten.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Die Messungen wurden im Norden Brasiliens, im Bundesstaat Pará,
durchgeführt. In dieser Studie, dem ersten Teil des Gesamtprojektes, wurden
ortsansässige Patienten, welche aufgrund der Rheumatoiden Arthritis oder des
Systemischen Lupus Erythematodes mit Chloroquin behandelt wurden, anhand
der multifokalen Elektroretinographie elektrophysiologisch untersucht, um
Veränderungen in den Messergebnissen der mf-ERGs in einer brasilianischen
Population zu beschreiben. Der zweite Teil des Projektes wird darin bestehen,
mit Chloroquin behandelte Patienten in Malariaendemiegebieten aufzusuchen
und mit einem portablen multifokalen ERG-System Messungen durchzuführen.
Die in dieser Studie (Teil I) gewonnenen Ergebnisse stehen im Einklang mit der
derzeitigen Studienlage, dass nämlich bei Einnahme von Chloroquin
hauptsächlich Veränderungen des zentralen und perizentralen Bereiches der
Netzhaut auftreten.
7
2 Summary
Background and purpose:
Chloroquine is taken prophylactic against malaria but also as a medicine
against arthritis. It has been shown that long-term uptake of chloroquine may
affect the central retina, which can be detected with multifocal ERG. In most
investigations chloroquine was taken for arthritis.
The purpose of the present project is to study whether chloroquine uptake
against autoimmune disease leads to the same retinal disorders in a Brazilian
population as described in caucasian subjects in the literature.
Results and Conclusions:
The measurements are performed in northern Brazil, in the state of Pará. In the
first part of the project, local patients that are treated with chloroquine for
arthritis and Systemic Lupus Erythematodes were measured with the multifocal
(mf) ERG to describe the changes in a Brazilian population. In a second part of
the project people in local villages that take chloroquine against malaria will be
measured with a portable mfERG system.
The results of the first part of the project are in agreement with the literature
data, that the central retina is mainly affected by chloroquine intake.
8
3 Einleitung
3.1 Anwendungsgebiete von Chloroquin
Chloroquin und Hydroxychloroquin finden weltweit, vor allem aber in Drittwelt-
und Schwellenländern, Anwendung in der Bekämpfung von Malaria (Laufer et
al, 2006). Doch auch als Basismedikamente in der Langzeitbehandlung von
verschiedenen Autoimmunerkrankungen, wie der rheumatischen Arthritis oder
des Systemischen Lupus Erythematodes, nehmen Chloroquin und
Hydroxychloroquin einen hohen Stellenwert ein, womit die Früherkennung ihrer
retinotoxischen Wirkung an Bedeutung gewonnen hat (Rynes, 1997).
3.2 Screeningmethoden einer Chloroquin-Retinopathie
Obwohl die toxische Wirkung von Chloroquin laut Studienlage wohl bekannt ist,
konnte dennoch bisher nicht herausgestellt werden, welche
Screeningmethoden angewandt werden sollen, um eine schon in der
Frühphase beginnende Chloroquin-Retinotoxizität effizient und frühzeitig zu
diagnostizieren, um mit dem Absetzen des Medikamentes ein weiteres
Fortschreiten der Retinopathie zu verhindern bzw. im besten Falle durch diese
Art von Intervention die Funktionsfähikeit des retinalen Gewebes
wiederherzustellen. So wurden bisher ophtalmologische Untersuchungen in
Form von Visusbestimmung und Fundusskopie (mit photographischer
Dokumentation), psychophysischen Tests wie dem Schwellenfeld-Test (z.B.
Amsler-Gitter), dem statischen Perimetrie- und Farbseh-Test (z.B. Ishiara-
Farbtafel) und elektrophysiologischen Untersuchungen wie dem Elektro-
Okulogramm (EOG), dem Ganzfeld-Elektroretinogramm (ERG) und dem
multifokalen Elektroretinogramm (mf-ERG) in der Literatur vorgeschlagen
(Marmor et al, 2001).
Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, inwieweit die multifokale
Elektroretinographie als geeignet erscheint, um Funktionsausfälle der Netzhaut
frühzeitig zu erkennen sowie anhand der Messergebnisse retinale
Veränderungen an einer brasilianischen Population zu beschreiben.
9
Die multifokale Elektroretinographie wurde erstmals im Jahre 1991 von Sutter
und Tran vorgestellt. Mit dieser elektrophysiologischen Untersuchungsmethode
kann eine vollständige topographische Karte der Netzhaut im Bereich der
Makula, v.a. aber in einem Gesichtsfeldbereich von 30° Radius erstellt werden
(Sutter et al, 1992).
Da sich bei diesem Krankheitsbild funktionelle Ausfälle der Netzhaut vor allem
im Bereich der Makula ereignen, wäre diese Testart als am geeignetsten zu
erachten, da sie sich hautsächlich auf den makulären und paramakulären
Netzhautbereich beschränkt, kann sie Netzhautschäden diagnostizieren, wenn
Perimetrie und Visus noch keinerlei Ausfallerscheinung bieten, was für den
klinischen Verlauf des Patienten von größter Wichtigkeit erscheint (Altaweel et
al, 2001; Coupland et al 2001).
In der vorliegenden Studie soll sowohl erfasst werden, ob das multifokale ERG
zur frühzeitigen Erkennung von Funktionsausfällen auf Netzhautebene geeignet
ist als auch die Veränderungen im multifokalen ERG an Chloroquin therapierten
Patienten brasilianischer Herkunft beschrieben werden. Weiterhin soll
untersucht werden, inwiefern die Ergebnisse aus Perimetrie, Körperfettmessung
und laborchemischen Bluttests mit denen der multifokalen Elektroretinographie
korrelieren, um anhand dieser Parameter eine neue Risikoskalierung
chloroquinbehandelter Patienten zu erstellen.
Dazu wurde eine Serie von Messungen an 24 mit Chloroquin therapierten
Patienten brasiliansicher Herkunft am Tropeninstitut der UFPA (Universidade
Federal do Pará) vorgenommen und die Ergebnisse statistisch ausgewertet.
10
4. Grundlagen
4.1 Chloroquin und Hydroxychloroquin
Abbildung 1: 7-Chlor-4-(4-diethylamino-1-methylbutylamino)-chinolin
Chloroquin und Hydroxychloroquin gehören zur Klasse der Antiprotozoika,
werden aber auch bevorzugt als Basistherapeutika bei
Autoimmunerkrankungen wie der rheumatischen Arthritis oder des
Systemischen Lupus Erythematodes angewandt. Diese Medikamente können
sowohl retinotoxische Ausfälle bewirken als auch reversible Ablagerungen in
der Kornea verursachen. Erstmals wurden 1957 durch Cambioggi (Cambioggi,
1957) und 1959 durch Hobbs et al. (Hobbs et al, 1959) die augentoxischen
Nebenwirkungen des sonst gut verträglichen Medikaments beschrieben.
Frühere Studien versuchten zu belegen, dass die Retinotoxizität hervorgerufen
würde, indem sich Chloroquin an Melanin binde (Potts, 1964), was in weiteren
Studien widerlegt wurde. Man sieht heute bestätigt, dass Melanin nicht in
Zusammenhang mit der retinotoxischen Wirkung Chloroquins gebracht werden
kann (Leblanc et al, 1998).
Es wird angenommen, dass Chloroquin mit Gangliosiden Komplexe bildet, die
verhindern, dass diese weiter abgebaut werden. (Lüllmann-Rauch, 1991). Dies
bewirkt somit eine Anhäufung von Lipidkomplexen in der Neuroretina, die zur
Beeinträchtigung der retinalen Clearance führt (Meier-Ruge et al, 1966;
Tanenbaum et al, 1980). Diese Lipidkomplex-Akkumulation kann schließlich zu
irreversiblen Schäden von Stäbchen und Zapfen führen, die auch noch nach
Absetzen des Medikaments zum Fortschreiten der Erkrankung führen kann
(Duncker et al, 1996). Eine weitere Besonderheit von Chloroquin besteht darin,
11
dass Chloroquin zwei basische Stickstoffe enthält, die bei einem pH-Wert der
Körperflüssigkeiten vorwiegend protoniert sind. So ist Chloroquin in
ungeladener Form fähig die Zellmembran zu passieren. Im Zellinneren
angekommen, findet die Protonierung statt, weshalb die protonierte Form
Chloroquins nicht die apolare Zellwand passiv überwinden kann. Daher kann
die diprotonierte Form in einer sauren Zellorganelle nur aufgrund passiver
Verteilungsvorgänge eine erheblich höhere Konzentration erreichen als im
Extrazellulärraum. Dies führt zu einer langen Verweildauer von Chloroquin im
therapierten Patienten, da es sich in den sauren Lysosomen befindet und dort
über einen längeren Zeitpunkt angereichert ist (Lüllmann et al, 2003).
Weiterhin kann hierbei die Mutation des ABCR-Gens eine wichtige Rolle
spielen. Dieses Gen exprimiert einen retinalen Transporter und spielt somit eine
gewichtige Rolle im Mechanismus der retinalen Clearance (Shroyer et al, 2001).
Daher könnte davon ausgegangen werden, dass nicht nur die durch die
American Academy of Ophthalmology (AOO) herausgegebenen Risikofaktoren
wie Körperfett, Einnahmedauer, Dosierung, Alter, bestehende Nieren-, Leber-
und Netzhauterkrankungen ausschlaggebend für den potentiellen Grad der
Retinotoxizität sein könnten (Marmor et al, 2001).
Die Klinik der Chloroquinretinopathie besteht darin, dass sich zu Beginn
Störungen im Farbensehen, parazentrale Gesichtfeldausfälle, eine
Verminderung des Visus und Veränderungen des retinalen Pigmentsepithels im
Makulabereich ergeben bis hin zur sogenannten Schießscheiben-Makulopathie
(Mißner, 2004).
4.2 Die multifokale Elektroretinographie
Die multifokale Elektroretinographie hat sich seit mehreren Jahren zum
elektrophysiologischen Standard im Bereich der Augendiagnostik entwickelt. Im
Gegensatz zur Ganzfeld-Elektroretinographie, lassen sich durch die multifokale
Einstellung spezifische Areale der Netzhaut untersuchen und retinale
Funktionsstörungen elektrophysiologisch ermitteln.
12
4.2.1 Die Entwicklung
Schon 1977 wurde von Sandberg ein Ophtalmoskop mit einem Stimulator
bestückt, das durch manuelle Handhabung lokale Reizungen kleiner
Netzhautbereiche bewirken konnte - die sogenannte fokale Elektroretinographie
(Sandberg et al, 1977).
Anfang der Neunziger stellten Sutter und Tran die multifokale Technik vor, mit
der eine vollständige topographische Karte der Netzhautfunktion erstellt werden
konnte (Sutter et al, 1992).
4.2.2 Funktion und Anwendung
Die Stimulation der Netzhaut erfolgt anhand eines Reizmusters, das dem
Patienten auf einem Computermonitor dargeboten wird. Dieses fortan immer
wechselnde Muster, das aus aneinander liegenden Sechsecken zu einer Zahl
von 61, 103 oder 241 besteht, fixiert der Patient im Zentrum, währenddessen
eine auf der kornealen Oberfläche liegende Elektrode die retinalen Antworten
ableitet. Die Stimulation erfolgt anhand der sog. binären m-Sequenz, bei der
jedes Sechseck unabhängig von den anderen gemäß einer pseudozufälligen
Reihenfolge zwischen Schwarz und Weiß wechselt. Anhand der bekannten m-
Sequenz und deren zeitliche Verschiebung für jedes einzelne Sechseck kann
eine Summenantwort für jedes Sechseck berechnet werden (Mißner, 2004).
13
Abbildung 2: Photographische und schematische Darstellung der
Funktionsweise des multifokalen ERGs nach:
www.cephalon.eu/images/verislight.gif
Da es sich bei der multifokalen Elektroretinographie um ein weltweit
anerkanntes Verfahren handelt, das sich seit Jahren als diagnostische Technik
etabliert, wurden von der International Society for Clinical Electrophysiology of
14
Vision (ISCEV) Richtlinien für den richtigen Umgang mit dieser Technik
aufgestellt.
Zu beachten gilt zudem noch, dass nur das Zapfensystem eines stimulierten
Bereichs auf Funktiontüchtigkeit hin untersucht wird. Für die Untersuchung von
Stäbchen und den weiter randständig liegenden Zapfen ist das Ganzfeld-ERG
immer noch Mittel der Wahl (Seeliger et al, 2001).
4.2.3. Einsatzgebiete für die klinische Anwendung
Der typische Befund einer Makulopathie zeigt sich im multifokalen ERG in einer
eindeutigen Abschwächung der zentralen Antworten, welche zeitweise nicht
mehr vom Rauschen unterschieden werden können, wohl aber die Antworten
im äußeren Bereich des 30°-Gesichtsfeld, welche deutlich zu erkennen sind.
Somit können mit der multifokalen Technik gleichzeitig erniedrigte Potentiale in
betroffenen und normale in gesunden Gebieten der Netzhaut dargestellt werden
(Seeliger et al, 2001).
Für die klinische Untersuchung ist der Reiz beim multifokalen ERG genormt. Da
die Reizareale im Bereich der Fovea um das ca. 4,7fache kleiner sind als das
größte Element der äußersten Peripherie und die Anzahl der Zapfen im
Zentrum um ein Erhebliches höher ist als in der Peripherie, kommt es, dass
jede einzelne lokale Antwort im multifokalen ERG bei Normalprobanden die
gleiche Amplitude aufweist (Kretschmann, 2001).
Makulopathien werden oft quantitiv analysiert. Dazu werden Ringmittelwerte
gebildet. Damit werden je nach Anzahl der Hexagone Elemente gleicher Ringe
zusammengefasst, gemittelt und nach Amplitude und Latenzzeit quantitativ
ausgewertet (Seeliger, 2001).
Prinzipiell zeigt sich bei allen Makulopathien der zentrale Verlust der
Reizantworten bei normalen Antworten in der Peripherie. Dies ist vor allem zu
sehen bei juvenilen Makulopathien/Morbus Stargardt, AMD, Morbus Best,
Makulaforamen, Toxoplasmosenarben, lichttoxischen Schäden oder Renitis
centralis serosa sowie der in dieser Arbeit behandelten Resochin (Chloroquin-)
Makulopathie (Seeliger, 2001).
15
Abbildung 3: Die Makula umkreisend ist eine klare RPE- Depigmentations-
Zone, eine sog. „Schießschieben-Makulopatie“ zu erkennen aus
http://www.opt.pacificu.edu/ce/catalog/acquired_macular_diseases
Für die Früherkennung der Chloroquin-Retinopathie gibt es eindeutige
Nachweise. Hier finden sich pathologische Veränderungen sowohl im zentralen,
aber vor allem im para- und perizentralen Bereich, die sich sowohl in der
Reduktion der Amplituden als auch in der Verlängerung der Gipfelzeiten finden.
Solche Veränderungen finden sich schon sehr früh, selbst wenn sichtbare
Veränderungen der Netzhaut ophtalmoskopisch noch nicht aufgetreten sind
(Altaweel et al, 2001; Coupland et al, 2001).
16
a
b
Abbildung 4: a. Multifokale Ableitung eines gesunden Probanden.
b. Multifokale Ableitung einer Chloroquin-therapierten Patientin mit
Amplitudenerniedrigung sowohl im zentralen Bereich als auch diffus in der
näheren und mittleren Peripherie.
17
4.3 Technische und methodische Grundlagen
4.3.1 Die m-Sequenz
Da bei der multifokalen Elektroretinographie die Stimulation verschiedener
Netzhautareale erfolgt, um auf den Anteil jedes einzelnen Areals an der
Gesamtantwort schließen zu können, ist die zeitliche und räumliche
Unabhängigkeit der Reizsequenzen dieser Orte unabdingbar
(Palmowski, 2001).
Dies wird gewährleistet durch eine spezielle Reizabfolge, der sogenannten
binären m-Sequenz. Die Besonderheit der m-Sequenz beruht darauf, dass ein
unterschiedlicher Startpunkt innerhalb eines m-Sequenz-Zyklus’ in einer
mathematisch unabhängigen neuen Sequenz resultiert (Sutter, 1987). Somit
kann die m-Sequenz für jeden Ort verwendet werden, wenn jeweils ein
unterschiedlicher Startpunkt gewählt wird. Meistens werden in einem
Gesichtsfeld von 30° 61 oder 103 Felder stimuliert. Vom Beginn der Stimulation
an flimmert jedes hexagonale Feld gleichzeitig in einem kompletten m-
Sequenz-Zyklus, so dass dabei die mathematische Unabhängigkeit der
einzelnen Stimuli durch unterschiedliche Startpunkte gewährleistet wird. Die
Wahl des Startpunktes hängt davon ab, inwieweit die m-Sequenz benachbarter
Felder länger ist als die Dauer der erwarteten Reizantwort. Kennt man die m-
Sequenz und die verschiedenen Startpunkte, so ist es möglich mit nur einer
Kreuzkorrelation die fokalen Reizantworten erster und höherer Ordnung zu
berechnen (Sutter 1991).
4.3.2 Die Elektroden
Es gibt mehrere Arten von Elektroden, die für die Ableitung des multifokalen
ERGs verwendet werden können.
Die mit einer Burian-Allen-Elektrode abgeleiteten Antworten weisen eine nur
geringe Störempfindlichkeit gegenüber der bipolare Ableitung auf und bieten
eine gute Reproduzierbarkeit der gemessenen Werte. In dieser Studie wurde
eine DTL-Elektrode verwendet, die dieselben Qualitäten wie die Burian-Allen-
18
Elektrode erfüllt, wohl aber weitaus komfortabler und angenehmer für den zu
Untersuchenden einzulegen und für den Patienten während des
Untersuchungsablaufs zu tolerieren ist (Otto et al, 1997).
In beiden Fällen ist Lokalanästhesie erforderlich, wobei nach Beendigung der
Untersuchung die Kornea auf potentielle Erosionen hin zu überprüfen ist.
4.3.3 Filter
Weil Artefakte wie Lidschlag und Augenbewegungen bei der Aufzeichnung des
multifokalen ERGs sehr störend wirken, da diese Bewegungen zu starken
Potentialen führen, wird im Allgemeinen ein Hochpassfilter eingesetzt, der dafür
sorgt, ein relativ starkes Artefaktpotential abzufangen, um möglichst schnell in
den linearen Bereich der Übertragung zurückzukommen. Die ISCEV hat hierzu
„Leitlinien für die Aufzeichnung des multifokalen Elektroretinogramms“ erstellt,
in denen ein Wert zwischen 3 oder 10 Hz vorgeschlagen wird (Bach, 2001).
In dieser Studie wurde ein Bandpassfilter im VERIS-System voreingestellt mit
einem High Cutoff von 10 und einem Low Cutoff von 300 Hz.
Die Vermessung sowohl der Amplituden als auch der Latenzzeit wurde manuell
durchgeführt.
19
5 Methodik
5.1 Auswahl und Rekrutierung von Patienten
Die Rekrutierung der Patienten fand in der rheumatologischen Einheit des
Santa Casa Hospitals in Belem (Pará/Brasilien) statt. Die dort ansässigen Ärzte
wurden über das Projekt informiert, die daraufhin geeignete mit Chloroquin
therapierte Patienten zu einem Aufklärungsgespräch in das nahegelegene
Tropenmedizinische Institut sendeten. Dort wurden die Patienten über die
laufende Studie aufgeklärt und informiert. Bei Einwilligung wurden zwei Termine
vereinbart. Der erste Termin fand in der Augenklinik des Bettina Hospitals,
Campus da UFPA, Belem do Pará statt, an dem die allgemeine augenärztliche
Untersuchung stattfand, indem die vorderen und hinteren Augenabschnitte
untersucht (Spaltlampe und Ophtalmoskopie) und der Augendruck gemessen
wurde. Die jeweiligen Ergebnisse wurden daraufhin in einem speziell dafür
angefertigten Anamnesebogen für Chloroquin-Patienten vermerkt, welchen die
Patienten zum zweiten Termin mitbrachten.
Der zweite Termin fand im Tropenmedizinischen Institut der UFPA, Belem do
Para, statt. Hier wurde die weitere Anamnese erhoben und der Chloroquin-
spezifische Fragebogen gemeinsam mit den Patienten ausgefüllt. Daraufhin
wurden Sehschärfe und Refraktion der Studienteilnehmer geprüft und die
automatische Rasterperimetrie und das multifokale ERG durchgeführt. Am
Ende dieser Testreihe wurde das Blut der Studienteilnehmer auf leber- und
nierenspezifische Marker hin untersucht, um die Funktionsfähigkeit beider
Organe hin zu untersuchen und anhand von Körpergröße, Körpergewicht und
Hautfaltendickemessung, der Body Mass Index, Hip/Waist-Ratio und der
Körperfettanteil ermittelt.
Die Zeitdauer der gesamten Untersuchungsreihe betrug ca. 4-5h. Die
Durchführung dieser Studie wurde von der Ethikkommission der UFPA
genehmigt.
Es wurden 24 Patienten mit Chloroquin-Therapie untersucht. Die
Einschlusskritertien hierzu waren Chloroquin-Therapie und die Einwilligung an
der Studie teilzunehmen. Ausgeschlossen waren Patienten mit anderen
Augenerkrankungen, die die Beurteilung eines durch Chloroquin verursachten
20
Schadens verdecken würden (z.B. Erkrankungen der Netzhaut,
Medientrübung).
5.2 Anamnese
Die Anamnese beinhaltete sowohl die allgemein-ophthalmologische
Krankengeschichte als auch die Beantwortung eines Fragebogens.
In der allgemein-ophthalmologischen Anamnese wurde nach
Allgemeinerkrankungen (z.B. Diabetes mellitus, Hypertonie,
Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen) und Augenerkrankungen sowie
Augenoperationen gefragt. Im weiteren Teil wurden Chloroquin-spezifische
Informationen erfasst.
5.2.1 Fragebogen
1. Beginn der Chloroquin-Einnahme
2. Einnahmezeit von Chloroquin
3. Aktuelle Chloroquin-Dosis
4. Dosis-Veränderung während der Therapie
5. Indikation der Chloroquin-Therapie
6. Pausierung der Chloroquin-Therapie
7. Auftreten von Sehstörungen wie Leseschwierigkeiten, Farbsehstörungen,
Sehschärfeminderung während der Chloroquin-Therapie
8. Zusätzliche bekannte allgemeinmedizinsche Erkrankungen (Leber-, Nieren-,
Diabeteserkrankung, Art. Hypertonie)
9. Bekannte familäre Prädispositionen (AMD, Diabetes, Hypertonie)
10. Bestehende Allergien gegen bestimmte Nahrungsmittel, Medikamente,
Gräser/Pollen
21
5.3 Visus und Refraktion
Vor der Prüfung der Sehschärfe erfolgte die Refraktionsbestimmung mit dem
automatischen Refraktrometer.
Abbildung 5: Automatischen Refraktrometrie mit dem Sehzeichenprojektor
HAR 570 (Fa. Humphrey, USA).
Wichtig bei der automatischen Refraktrometrie ist es die Messeinrichtung des
Refraktrometers auf die Pupille einzustellen, um in genau dieser Position die
Brechwerte des Auges zu ermitteln, die für das Sehen maßgeblich sind.
Zur subjektiven Refraktionsbestimmung wurden Zahlen als Sehzeichen
dargeboten. Die Entfernung aus der die Sehzeichen angeboten wurden,
entsprach einer Distanz von 5m von dem Sehzeichenprojektor HAR 570 (Fa.
Humphrey, USA) (Mißner, 2004).
Keiner der Studienteilnehmer hatte eine erbliche Netzhauterkrankung und einen
Snellen Sehschärfe-Wert von unter 20/40.
22
5.4 Perimetrie
Das zentrale Gesichtsfeld wurde anhand der schwellenbestimmenden
automatischen Rasterperimetrie untersucht.
Zur Verfügung stand das Humphrey Visual Field Instrument HFA-745 (Carl
Zeiss Meditech, Dublin, CA)
Abbildung 6: Automatische Rasterperimetrie mit dem Humphrey Visual
Field Instrument HFA-745 (Carl Zeiss Meditech, Dublin, CA)
Bevor es zur Untersuchung kam, erfolgte eine Adaptation an die
Umfeldleuchtdichte, welche sich (mit ca.10 cd/m2) im unteren photopischen
Bereich befand. Bei der automatischen Perimetrie spielt die Compliance des
Patienten eine gewichtige Rolle. Somit wurde jeder Patient vor der
Untersuchung in den Ablauf eingewiesen. Die Gesichtsfeldprüfung wurde
mit unbunten Prüfmarken durchgeführt, d.h. es wurde eine weiß-weiß-
Perimetrie durchgeführt. Zudem erfolgte eine Schwellenbestimmung an
allen Positionen und ein nicht lineares Prüfraster wurde ausgewählt. Der
Messbereich lag im 10° Gesichtsfeld. Bei der Untersuchung war darauf zu
23
achten, dass der Patient zentral fixiert ist, da dadurch die Qualität des
Untersuchungsergebnisses erheblich beeinflusst wird. Somit hängt die
Diagnose kleiner und mittlerer Gesichtsfelddefekte von der zentralen
Fixation ab. Während der Untersuchung wurde die Fixation mit einer
Videokamera überwacht (Mißner, 2004).
5.5 Multifokales ERG
Die Messungen des multifokalen ERGs wurde gemäß den Leitlinien der
Internationalen Gesellschaft für klinische Elektrophysiologie des Sehens
(ISCEV) mit dem Visual Evoked Response System VERIS Clinic II System
(Electro-Diagnostic Imaging, inc, Redwood City, California, USA) durchgeführt.
Nach Gabe eines Mydriatikums (Phenylephrin 2,5% und Tropicamid 1%) wurde
die maximale Pupillenweite abgewartet, um daraufhin das multifokale ERG
abzuleiten. Die Ableitung erfolgte anhand einer DTL-Elektrode an nur einem
Auge, wobei zuvor ein Lokalanästhetikum (Oxybuprocainhydroxychlorid) dem
untersuchten Auge verabreicht wurde, um das Fremdkörpergefühl der Elektrode
soweit wie möglich herabzusetzen. Weiterhin wurde eine Referenzelektrode an
die Schläfenaußenseite des zu untersuchenden Auges angebracht. Die
Erdungselektrode wurde mittig auf Höhe der Stirn fixiert. Das kontralaterale
Auge wurde mit einer Augenklappe bedeckt. Nun wurde der Studienteilnehmer
gebeten das in der Mitte des Reizfeldes liegende Kreuz zu fixieren und
anzugeben, bei welcher Einstellung der Monitorkamera das Stimulationsfeld
klar zu sehen sei. Auf dem Monitor wurde mit einem Reizfeld von 103
Sechsecken, die schnell zwischen schwarz und weiß wechselten, ein
Stimulationsfeld generiert (Mißner, 2004).
24
Abbildung 7: Probandin regelgerecht positioniert an der mobilen
Monitorkamera des Visual Evoked Response System VERIS Clinic II System
(Electro-Diagnostic Imaging, inc, Redwood City, California, USA). Im
Hintergrund ist das sich in der weitgestellten Pupille spiegelnde
Stimulationsmuster zu sehen.
Die Aufnahmedauer betrug 9 Minuten zu Sequenzen von jeweils 30 Sekunden -
in Abhängigkeit davon inwieweit die Fixierung des Kreuzes zentral des
Stimulationsfeldes durch die Studienteilnehmer gewährleistet war. Die
einzelnen Sequenzphasen konnten bei Bedarf wiederholt werden, falls es zu
unvorhergesehen Artefaktüberlagerungen kam. Die errechneten lokalen ERG-
Kurven wurden als sogenannte „Trace arrays“, einer lagerichtigen Anordnung
wie beim Gesichtsfeld dargestellt. Wegen der Skalierung der Fläche der
Hexagone nach der Photorezeptorendichte (=Zapfendichte) waren vom
Zentrum zur Peripherie ungefähr gleich große Antwortkurven zu sehen. Somit
konnte man lokale Amplitudenminderungen auf einen Blick qualitativ erkennen.
Die Latenzzeiten hingegen konnten in dieser Darstellung nicht bestimmt
25
werden. Durch die Zusammenfassung lokaler Antwortgruppen gleicher
Exzentrizität ergeben sich 6 um das Zentrum angeordnete Ringgruppen, deren
gemittelte Antworten nach Amplitude und Latenzzeit (qualitativ) ausgewertet
werden können (Seeliger, 2001).
Laut Polyak ergeben sich folgende anatomische Netzhautareale zu den
entsprechenden Ringen: Ring 1 – Fovea; Ring 2 – Area parafovealis; Ring 3 –
Area perifovealis; Ring 4 – Nahe Peripherie; Ring 5 – mittlere Peripherie; Ring 6
– äußere Peripherie (Polyak, 1941).
Die Amplitude sowie die Gipfelzeit für die einzelnen Ringe wurden manuell
bestimmt. Die Fläche der jeweiligen Ringgruppe (nV/deg²) muss auf die Höhe
der Amplitude bezogen werden. Für die Amplitude N1, P1 und N2, wurden aus
einer Gruppe von 21 gesunden, in etwa altersähnliche Probanden Median und
die Ober- und Untergrenze des 95%igen Konfidenzintervalls berechnet und als
Normwerte verwendet (Mißner, 2004).
5.6 Fundusspiegelung
Die Untersuchung der vorderen Augenabschnitte wurde mit der Spaltlampe
durchgeführt. Der Augenhintergrund wurde mit der Foerster-Brille, einem
speziellem binokularen Ophtalmoskop auf pathologische Veränderungen der
Netzhaut, besonders aber des makulären bzw. perimakulären Bereichs hin
stereoskopisch untersucht. Da das Untersuchungsfeld bei der direkten
Ophthalmoskopie sehr klein ist, bevorzugte man die indirekte Ophthalmoskopie.
Besonders die Fundusperipherie lässt sich dadurch besser beurteilen (Mißner,
2004).
26
5.7 Bestimmung des Körperfettanteils
5.7.1 Hautfaltendicke-Messung
Die Hautfaltendicke-Messung ist eine Methode, um den Anteil des Körperfetts
an der Gesamtkörpermasse zu ermitteln. So spiegelt die Dicke zweier
aufeinanderliegenden Hautfalten und das darunter- bzw. dazwischenliegende
Fettgewebe an (speziell) definierten Stellen des Körpers die Menge des
subkutanen Fettgewebes wieder. Der Prozentsatz des Gesamtkörperfetts
korreliert in hohem Maße mit dem subkutanen Fettanteil und kann über
verschiedene Formeln geschätzt werden (Wagner et al 2006).
In dieser Studie wurde an fünf Stellen des Körpers die Hautfaltendicke mittels
einer geeichten Hautfaltenzange gemessen. Die fünf genau dafür definierten
Stellen waren: Trizeps (Ts), Bizeps (Bs), Subskapula (Sa), Supraspinum (Sm),
Hüfte (He).
chest
knee
hip
supraspinal
thigh
biceps
chin
subscapular
triceps
abdominal
calf
Abbildung 8: Messungsbereiche mit der Hautfaltenzange zur Bestimmung des
Körperfetts am Gesamtkörpergewicht nach Wagner et al 2006.
27
Um den Körperfettanteil an der Gesamtkörpermasse (TBF = total body fat) zu
ermitteln, wurde die Formel nach Durnin und Wormersley verwendet (Durnin &
Womersley, 1974): TBF (%) = (4.95 / D – 4.5) * 100
Die Density (D) errechnet sich aus den gemessenen Hautfaltendicken, wobei
für Frauen und Männer eine unterschiedliche Formel Anwendung findet:
Frauen
D = [ 1156.7 – 71.7 * log (∑ sf SaTs, Bs, ,He)] / 1000
Männer
D = [ 1176.5 – 74.4 * log (∑ sf Sa, Ts, Bs, He)] / 1000
5.7.2 Body Mass Index
Weiterhin wurde Körpergröße und Körpergewicht der Patienten vermessen, um
anhand dieser Werte den Body Mass Index (BMI) zu berechnen (Hauner et al,
2003).
BMI (kg/m²) = Körpergewicht(kg)/Körpergröße²(m²)
5.7.3 Hip to Waist Ratio
Hüft– und Taillenumfang wurde vermessen, um die sogenannte Hüft-Taillen-
Beziehung herstellen zu können (Lean et al, 1995).
WHR = Taillenumfang(m)/Hüftumfang(m)
Das berechnete Verhältnis liegt bei Frauen < 0,85 und bei Männern < 1,0
Die WHR dient wie auch der vorab benannte BMI zur Bestimmung des
Körperfettanteils.
Alle dafür erforderlichen Gerätschaften wie Hautfaltenzange, Waage, Maßband
und Körpergrößenmessvorrichtung waren im ernährungswissenschaftlichen
Institut, Belem, Brasilien vorhanden und diesbezügliche Messungen wurden
dort von fachkundigem Personal durchgeführt.
28
5.8 Laborchemische Untersuchungen
Allen Patienten wurde im Labor des Tropenmedizinischen Instituts, Belem,
Brasilien, Blut entnommen, um mögliche pathologische Vorgänge in Leber und
Niere anhand der Laborwerte zu bestimmen. Leberspezifische Werte waren:
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase GOT(U/L), Glutamat-Pyruvat-
Transaminase GPT(U/L) und Gamma-Glutamyl-Transferase GGT(U/L). Werte
hinsichtlich der Funktionsfähigkeit der Niere waren Kreatinin(mg/dL) und
Harnsäure(mg/dL).
Des Weiteren wurde aus dem Blut der Probanden DNA extrahiert, um auch
genetische Untersuchungen vorzunehmen. Aufgrund logistisch-zollrechtlicher
Probleme stehen die entsprechenden Untersuchungen der DNA-Extrakte noch
aus, welche im genetischen Institut der Universität Nürnberg-Erlangen
durchgeführt werden sollen.
5.9 Statistische Auswertung
Die gesamten Daten wurden anhand des Computerprogramms SPSS
(Statistical Package for the Social Science, Version 17.0 für Windows, USA)
gesammelt und statistisch ausgewertet. Die statistische Signifikanz wurde durch
das P-Niveau mit weniger als 0,05 definiert. Um Mittelwerte zu vergleichen,
wurde – soweit annähernd eine Normalverteilung vorlag – der t-Test benutzt.
Zur Identifizierung möglicher Einflussfaktoren wurden alle Variablen mittels
Scatterplots und Boxplots graphisch analysiert und gesichtet.
.
29
6 Ergebnisse
6.1 Alters-und Geschlechtsverteilung
Die Gruppe der Patienten bestand bei 24 Teilnehmern aus 20 Frauen und 4
Männern, die Kontrollgruppe bei 21 Teilnehmern aus 14 Frauen und 7
Männern. Der Altersdurchschnitt in der Chloroquin-behandelten
Patientengruppe betrug 37,5 Jahre mit einer Standardabweichung von 10,2
Jahren (Median: 37,1 Jahre), der jüngste Teilnehmer war 20 Jahre und der
älteste 53 Jahre alt. Der Altersdurchschnitt der Kontrollgruppe betrug 32,1
Jahre mit einer Standardabweichung von 9,1 Jahren (Median: 30,2 Jahre), der
jüngste Teilnehmer war 21 Jahre und der älteste 52 Jahre alt. Der Unterschied
zwischen den beiden Gruppen war nicht signifikant (t=-1,9; df=43, p=0,065).
Abbildung 9: Altersverteilung (Median ± 25./75.Perzentile ± Min/Max) der
beiden Studiengruppen (T-Test; t=-1,9;df=43, p=0,065).
30
6.2 Auswertung der Einflussfaktoren
Die multivariate Analyse wurde aufgrund teilweise fehlender Werte mit 35
Probanden, bestehend aus einer Patientengruppe von 15 Personen und einer
Kontrollgruppe von 20, durchgeführt. Dabei zeigten sich, bis auf eine schwache
Signifikanz von p=0.047 zwischen Amplitude N1(Ring 1) und Kumulativdosis,
keine Korrelationen zu den multifokalen Messergebnissen. Weiterhin wurden
Scatterplots zu Kumulativdosis, Tagesdosis, Einnahmedauer und Alter erstellt
und auf vorab beschriebene Korrelationen gesichtet, wobei keine Beziehungen
zueinander hergestellt werden konnte.
Der Body Mass Index wurde in der Patienten-Gruppe mit 25,3 ± 4,1 und in der
Kontrollgruppe mit 24,2 ± 5,1 ermittelt. Ein signifikanter Unterschied bestand
nicht (t=-0,8; p=0,46).
Auch bezüglich der Hip-Waist-Ratio (p=0,28) sowie der Körperfettmessung
nach Durnin & Wormersley (p=0,91) in beiden Gruppen bestand kein
signifikanter Unterschied.
Die laborchemischen Ergebnisse sowohl bezüglich der Leberfunktion wie GOT
(p=0,07), GPT (p=0,31), GGT (p=0,41) als auch bezüglich der Nierenfunktion
wie Kreatinin (p=0,29) und Harnstoff (p=0,07) ergaben keinen signifikanten
Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
In der Perimetrie wiesen die globalen Indizes MD (mean deviation, p=0,005)
und PSD (pattern standard deviation, p=0,027) einen signifikanten Unterschied
zwischen der Patientengruppe und der Kontrollgruppe auf.
Tabelle 1 gibt eine Übersicht.
31
Einflussfaktor Patienten-
Gruppe
Kontroll-Gruppe Stat.
Signifikanz
Body mass Index 25,4 ± 4,3 26,1 ± 4,6 p=0,482
Hip-Waist-Ratio 0,85 ± 0,092 0,82 ± 0,074 p=0,28
Durnin&Womersley 32,97±8,3 33,26±8,08 p=0,91
GOT 28,95±22,84 18,73±7,08 p=0,07
GPT 23,52±11,35 19,87±9,96 p=0,31
GGT 27,86±28,84 20,93±21,25 p=0,41
Kreatinin 1,39±0,41 1,26±0,3 p=0,29
Harnsäure 36,71±11,7 30,6±8,16 p=0,07
Tabelle 1: Vergleich der Einflussfaktoren zwischen Patienten- und
Kontrollgruppe
Die Daten hinsichtlich der Einnahme von Chloroquin in der Patientengruppe sind
in Tabelle 2 dargestellt. Der Mittelwert der Chloroquin-Tagesdosis lag bei 225,93
mg (SF=20,01) mit einem Minimum von 150 mg und einem Maximum von 400
mg. Der Mittelwert der Chloroquin-Gesamtdosis lag bei 302,06 g (SF=64,95) mit
einem Minimum von 18 g und einem Maximum von 1206 g.
Der Mittelwert der Einnahmedauer lag bei 47,73 Monaten (SF=8,85) mit einem
Minimum von 1,5 Monaten und einem Maximum von 144 Monaten.
32
Alter J
Tagesdosis
mg
Gesamt-
dosis g
Einnahme-
dauer m
N Gültig 24 24 24 24
Fehlend 0 0 0 0
Mittelwert 37,54 225,93 302,06 47,73
Standardfehler des
Mittelwertes
2,07 20,01 64,96 8,85
Median 37,09 175,00 189,00 35,00
Standardabweichung 10,15 98,03 318,23 43,35
Minimum 20,48 150,00 18,00 1,50
Maximum 52,66 400,00 1206,00 144,00
Tabelle 2: Deskriptiv-statistische Werte der Chloroquin einnehmenden
Patientengruppe von Alter (Jahre), Tagesdosis (Milligramm), Gesamtdosis
(Gramm), Einnahmedauer (Monate).
6.3 Ergebnisse des multifokalen ERGs
Von insgesamt 45 Studienteilnehmern wurde jeweils ein Auge, das heißt 45
Augen, mittels multifokaler Technik abgeleitet und ausgewertet. Die Auswahl
des rechten oder linken Auges erfolgte mittels Randomisierung. Das multifokale
ERG wurde somit bei allen Teilnehmern durchgeführt.
Die Ergebnisse des multifokalen ERGs der Patientengruppe für die Amplituden
(nV/deg²) N1, P1 und N2 sind in Tabelle 3 dargestellt. Zum Vergleich sind die
Normwerte in Form des Medians sowie der Ober- und Untergrenzen des
95%igen Konfindenzintervalls für die Amplituden (nV/deg²) beschrieben.
33
Amplitude N1
(nV/deg²) Normwerte
Untergrenze 95%-
KI Obergrenze 95%-KI Median
Ring 1 -32,70 -20,51 -24,31
Ring 2 -19,03 -13,81 -16,96
Ring 3 -16,00 -12,13 -14,4
Ring 4 -12,91 -19,08 -10,75
Ring 5 -11,78 -8,36 -9,64
Ring 6 -11,99 -8,44 -8,94
Amplitude N1
(nV/deg²) Patienten
Untergrenze 95%-
KI Obergrenze 95%-KI Median
Ring 1 -23,73 -13,22 -17,10
Ring 2 -16,31 -10,97 -13,51
Ring 3 -13,85 -10,59 -11,35
Ring 4 -13,77 -9,83 -9,97
Ring 5 -11,86 -8,81 -9,89
Ring 6 -11,79 -8,60 -9,57
Amplitude P1
(nV/deg²) Normwerte
Untergrenze 95%-
KI Obergrenze 95%-KI Median
Ring 1 47,56 74,53 61,30
Ring 2 34,96 47,49 37,69
Ring 3 28,01 35,96 31,78
Ring 4 24,76 32,43 31,41
Ring 5 23,17 31,53 28,89
Ring 6 23,00 31,91 27,79
Amplitude P1
(nV/deg²) Patienten
Untergrenze 95%-
KI Obergrenze 95%-KI Median
Ring 1 34,24 57,70 35,64
Ring 2 31,03 37,30 34,50
Ring 3 28,37 33,62 32,73
Ring 4 25,92 32,80 31,61
Ring 5 24,78 32,69 29,56
Ring 6 25,54 33,54 29,26
34
Amplitude N2 (nV/deg²) Normwerte
Untergrenze 95%-KI Obergrenze 95%-KI Median
Ring 1 -35,53 -21,97 -24,96
Ring 2 -20,15 -13,55 -16,02
Ring 3 -16,74 -11,7 -13,04
Ring 4 -15,73 -10,54 -13,31
Ring 5 -13,64 -8,82 -11,73
Ring 6 -13,85 -9,11 -10,69
Amplitude P1 (nV/deg²) Patienten
Untergrenze 95%-KI Obergrenze 95%-KI Median
Ring 1 -24,08 -16,14 -19,36
Ring 2 -18,23 -18,85 -16,42
Ring 3 -16,03 -12,68 -14,76
Ring 4 -15,16 -11,26 -13,24
Ring 5 -14,73 -10,27 -11,06
Ring 6 -14,47 -9,71 -11,39
Tabelle 3: Normwerte VERIS 103 Felder für die Amplituden (nV/deg²) N1, P1
und N2 mit der unteren und oberen Grenze des 95%igen Konfidentintervalls
sowie Median der Ringgruppen 1 bis 6
Wie man beim Vergleich sowohl des Medians als auch der Unter- und
Obergrenze des 95%igen Konfidentsintervalls der jeweiligen Mittelwerte in der
Patienten- und Kontrollgruppe feststellt, reduzieren sich die Amplitudenwerte
vornehmlich in den zentralen Ringen 1 und 2, und somit die signifikanten
Unterschiede, die in der zentralen Netzhaut zu finden sind.
Die Mittelwertvergleiche anhand des t-Tests bestätigen obig beschriebenen
Sachverhalt mit signifikanten Ergebnissen für die Amplitude N1 in Ring 1 mit
p=0,042, die Amplitude P1 in Ring 2 mit p=0,045 sowie die Amplitude N2 in
Ring 1 mit p=0,029.
Die Auswertung der Latenzen N1, P1 und N2 durch Mittelwertvergleiche
anhand des t-Tests zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten-
und Kontrollgruppe.
35
6.3.1 Ergebnis der Amplitude N1 in den Ringgruppen 1 bis 6
Das Ergebnis der Amplitudenbestimmung N1 in Ring 1 betrug -18,47nV/deg²
±2,54 (Median:-17,10nV/deg²; Mittelwert:-18,47nV/deg² ±2,54) in der
Patientengruppe und -26,61nV/deg² ±2,92 (Median:-24,31nV/deg²;
Mittelwert:-26,61nV/deg² ±2,92) in der Kontrollgruppe. Hier zeigte sich ein
signifikanter Unterschied im Vergleich der beiden Gruppen ( p=0,042).
In den Ringgruppen 2 bis 6 bestand kein signifikanter Unterschied.
Abbildung 10: Amplitude N1 nV/deg² (Median ± 25./75.Perzentile ± Min/Max),
signifikanter Unterschied (t-Test; p=0,042) in Ring 1 im Vergleich zwischen
Chloroquin-Patienten und Kontrollgruppe.
36
6.3.2 Ergebnis der Amplitude P1 in den Ringgruppen 1 bis 6
Das Ergebnis der Amplitudenbestimmung P1 in Ring 2 betrug 34,17nV/deg²
±1,52 (Median:34,50nV/deg²; Mittelwert:34,17nV/deg² ±1,52) in der Patienten-
Gruppe und 41,22nV/deg² ±3,00 (Median:37,69nV/deg²;
Mittelwert:41,22nV/deg² ±3,00) in der Kontrollgruppe. Hier zeigte sich ein
signifikanter Unterschied im Vergleich der beiden Gruppen ( p=0,045).
Im zentralen Ring 1 sowie den Ringruppen 3 bis 6 bestand kein signifikanter
Unterschied.
.
Abbildung 11: Amplitude P1 nV/deg² (Median ± 25./75.Perzentile ± Min/Max),
signifikanter Unterschied (t-Test p=0,045) in Ring 2 im Vergleich zwischen
Chloroquin-Patienten und Kontrollgruppe.
37
6.3.3 Ergebnis der Amplitude N2 in den Ringgruppen 1 bis 6
Das Ergebnis der Amplitudenbestimmung N2 in Ring 1 betrug -20,11nV/deg²
±1,92 (Median:-19,36nV/deg²; Mittelwert:-20,11nV/deg² ±1,92) in der Patienten-
Gruppe und -28,75nV/deg² ±3,25 (Median:-24,96nV/deg²; Mittelwert:-
28,75nV/deg² ±3,25) in der Kontrollgruppe. Hier zeigte sich ein signifikanter
Unterschied im Vergleich der beiden Gruppen ( p=0,029).
In den Ringruppen 2 bis 6 bestand kein signifikanter Unterschied.
Abbildung 12: Amplitude N2 nV/deg² (Median ± 25./75.Perzentile ± Min/Max),
signifikanter Unterschied (t-Test; p=0,28) in Ring 1 im Vergleich zwischen
Chloroquin-Patienten und Kontrollgruppe.
38
Abbildung 13: Multifokale Ableitung eines 36-jährigen Chloroquin-therapierten
Patienten mit einer Kumulativdosis von 18g. Zu sehen ist eine
Amplitudenerniedrigung sowohl im perizentralen Bereich als auch rechtsbetont
in der näheren und mittleren Peripherie.
Abbildung 14: Multifokale Ableitung einer 30-jährigen Chloroquin-therapierten
Patientin bei einer Kumulativdosis von 1206g. Die Amplituden sind weitgehend
regelgerecht.
39
6.4 Ergebnis der Perimetrie
In der Perimetrie fanden sich signifikante Unterschiede zwischen der
Patientengruppe und der Kontrollgruppe hinsichtlich der globalen Indizes MD
(mean deviation) und PSD (pattern standard deviation).
Das Ergebnis der Perimetrie MD betrug -2,39±0,42 (Median:-2,24; Mittelwert:-
2,39 ±0,42) in der Patienten-Gruppe und -0,97 ±0,23 (Median:-0,89; Mittelwert:-
0,97±0,23) in der Kontrollgruppe. Hier zeigte sich ein signifikanter Unterschied
im Vergleich der beiden Gruppen ( p=0,005).
Abbildung 15: Perimetrie MD (Median ± 25./75.Perzentile ± Min/Max),
signifikanter Unterschied (t-Test p=0,005) im Vergleich zwischen Chloroquin-
Patienten und Kontrollgruppe.
40
Das Ergebnis der Perimetrie PSD betrug 1,40±0,07 (Median:1,36; Mittelwert:-
1,40 ±0,07) in der Patienten-Gruppe und 1,20 ±0,05 (Median:1,21;
Mittelwert:1,20±0,05) in der Kontrolle. Hier zeigte sich ein signifikanter
Unterschied im Vergleich der beiden Gruppen ( p=0,027).
Abbildung 16: Perimetrie PSD (Median ± 25./75.Perzentile ± Min/Max),
signifikanter Unterschied (t-Test p=0,027) im Vergleich zwischen Chloroquin-
Patienten und Kontrollgruppe.
41
7 Diskussion
7.1 Diskussion der eigenen Ergebnisse und deren Bedeutung
in Zusammenhang mit bekannten Ergebnissen aus der
aktuellen Literatur
Ziel dieser kontrollierten Studie war es festzustellen, welche Veränderungen
Chloroquin im multifokalen ERG an Patienten brasilianischer Herkunft bewirkt
und diese zu beschreiben. Hierfür wurden Messungen im Norden Brasiliens im
Bundesstaat von Pará an einheimischen Patienten durchgeführt, die aufgrund
von autoimmunologischen Krankheiten wie der rheumatischen Arthritis sowie
des Systemischen Lupus Erythematodes mit Chloroquin therapiert wurden.
Chloroquin wird sowohl prophylaktisch und therapeutisch als Medikament
gegen Malaria als auch in der Therapie autoimmunologischer Erkrankungen
eingesetzt. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von
Chloroquin über einen längeren Zeitraum zu Veränderungen in der zentralen
Netzhaut führt, die mit der multifokalen Elektroretinographie diagnostiziert
werden können (Kellner et al., 2000, 2006; Kertes et al., 2003; Scott et al.,
2003; Moschos et al., 2004; Tzekov et al., 2004; Rüther et al., 2007). Im
Wesentlichen kommt es zu einer Verringerung der P1-Amplitude sowohl im
fovealen (R1) als auch im parafovealen Bereich der Netzhaut. Kertes et al.
(2003) untersuchte 23 Patienten mittels multifokaler Technik, von denen 9 mit
Chloroquin und 14 mit Hydroxychloroquin behandelt wurden. In der mit
Chloroquin behandelten Gruppe zeigte sich eine deutliche Verringerung der P1
Amplitude im fovealen Bereich (R1) und in den parazentralen Ringen (R3, R4,
R5), während die mit Hydroxychloroquin behandelte Gruppe nur eine
verringerte P1 Amplitude in den parafovealen Ringen (R2, R3, R4) zeigte.
Kellner et al. (2000) beschrieben schwere Funktionsstörungen bei drei mit
Chloroquin behandelten Patienten, welche mittels mfERG im para-und
perifovealen Bereich gemessen wurde. Wobei in Fovea und Peripherie die
Netzhautfunktion normal oder nur mäßig reduziert war. Auch wurde eine durch
42
Chloroquin oder Hydroxychloroquin induzierte Retinopathie anhand des mfERG
auch von anderen gefunden (Scott et al., 2003; Rüther et al., 2007). Die
Ergebnisse dieser Arbeit stimmen mit der Literatur darin überein, dass
hauptsächlich die zentralen und perizentralen Areale der Netzhaut bei
Chloroquineinnahme von pathologischen Veränderungen betroffen sind. Die
Messergebnisse der Amplitude N1 in Ring 1 zeigte einen signifikanten
Unterschied (p=0,042) zwischen der Chloroquin-Patientengruppe (Median:-
17,10nV/deg²; Mittelwert:-18,47nV/deg² ±2,54) im Vergleich mit der
Kontrollgruppe (Median:-24,31nV/deg²; Mittelwert:-26,61nV/deg² ±2,92). Auch
Die Messergebnisse der Amplitude P1 in Ringgruppe 2 zeigte einen
signifikanten Unterschied (p=0,045) zwischen der Chloroquin-Patientengruppe
(Median:34,50nV/deg²; Mittelwert:34,17nV/deg² ±1,52) im Vergleich mit der
Kontrollgruppe (Median:37,69nV/deg²; Mittelwert:41,22nV/deg² ±3,00). Die
Messergebnisse der Ampltude N2 in Ring 1 zeigten einen signifikanten
Unterschied (p=0,029)zwischen der Chloroquin-Patientengruppe Median:-
19,36nV/deg²; Mittelwert:-20,11nV/deg² ±1,92) im Vergleich mit der
Kontrollgruppe (Median:-24,96nV/deg²; Mittelwert:-28,75nV/deg² ±3,25).
Da im Bundesstaat Pará Chloroquin auch als Prophylaxe gegen Malaria
verwendet wird, kann diese Studie als Kontrolle für künftige Studien dienen, in
denen der Einfluss von Chloroquin bei Verwendung als Antimalariamittel auf die
Physiologie der Netzhaut untersucht wird.
Bisher war bekannt, dass die Einnahme von Chloroquin über einen längeren
Zeitraum Veränderungen in der zentralen und der nahen peripheren Netzhaut
verursachen kann, die mit der multifokalen Elektroretinographie erfasst werden
können (Kellner et al, 2000, 2006; Kertes et al, 2003; Scott et al, 2003;
Moschos et al, 2004; Tzekov et al, 2004; Rüther et al, 2007). Kertes et al, 2003
führte Messungen mit dem multifokalen ERG an Patienten durch, von denen 9
mit Chloroquin und 14 Patienten mit Hydroxychloroquin behandelt wurden. In
der Chloroquin-Gruppe war die Amplitude P1 signifikant im Bereich der Fovea
(R1) und in den parazentralen Ringen (R3, R4, R5), während die
Hydroxychloroquin-Gruppe eine verringerte P1 Amplitude nur in den
parafovealen Ringen (R2, R3, R4) zeigte. Kellner et al, 2000 beschrieb schwere
Funktionstörungen bei drei mit Chloroquin behandelten Patienten, die anhand
der multifokalen Elektroretinographie in den para- und perifovealen Bereichen
43
gemessen wurden. Jedoch war die Funktion in der Fovea und der Peripherie
normal oder nur mäßig reduziert. Chloroquin – oder Hydroxychloroquin
induzierte Retinopathie ermittelt anhand des multifokalen ERG zeigte sich auch
von anderen bestätigt (Scott et al, 2003; Rüther at al, 2007).
In dieser Studie wurden die Auswirkungen von Chloroquin auf die retinale
Funktion an einer relativ großen Patientengruppe und Normalprobanden
untersucht. Weiterhin wurde diese Studie dahingehend erweitert, dass
entgegen früherer Daten drei verschiedene Komponenten (N1, P1, N2)
bezüglich Amplituden und Latenzen analysiert wurden.
Unsere Daten bestätigen, dass zentrale und perifoveale Funktionsausfälle in
einer relativ großen Gruppe von 24 Patienten gefunden werden können. Die
Veränderungen bestanden aus Amplitudenalterationen in allen drei
Hauptkomponenten des multifokalen ERG. Da es zu einer Reduktion der N1-
Komponenten kam und weil diese Komponente größtenteils von
Photorezeptoraktivität bestimmt wird, legen die Daten nahe, dass
Photorezeptoren durch Chloroquin betroffen sind. Aufgrund der Tatsache, dass
vor allem zentrale und perifoveale Antworten betroffen sind, kann angenommen
werden, dass in erster Linie die Zapfen beteiligt sind.
Die Feststellung, dass bei einer Chloroquinretinopathie im Wesentlichen die
Photorezeptoren betroffen sind, aber weder Ganglienzellen noch Bipolarzellen,
steht in Übereinstimmung mit früheren Befunden bei Mensch und Tier
(Bernstein and Ginsberg, 1964; Wetterholm and Winter, 1964; Rosenthal et al,
1978). Jedoch belegen histologische Untersuchungen, dass Stäbchen früher
als Zapfen betroffen sind (Rosenthal et al, 1978). Dies scheint im Widerspruch
zu den physiologischen Daten zu stehen, die auf eine starke Beteiligung der
zentralen Netzhaut, in der Zapfen am häufigsten sind, hinweisen. Eine
alternative Erklärung könnte sein, dass Postrezeptorzellen (wie Bipolarzellen)
daran beteiligt sind, da die Aktivität von N1 von der Aktivität bipolarer Zellen
abhängt. Die anderen Komponenten (P1 und N2) sind postrezeptoraler
Herkunft. Eine weitere Verfeinerung physiologischer Techniken wäre
notwendig, um zu bestimmen, welche Zelltypen eine chloroquininduzierte
Dysfunktion zeigen.
Die Wahrscheinlichkeit einer Chloroquin induzierten Retinopathie ist sehr gering
(Marmor et al, 2002). Darüber hinaus zeigt diese Studie, dass die
44
Veränderungen im multifokalen ERG, bedingt durch die Einnahme von
Chloroquin, nicht in Beziehung stehen mit Faktoren wie Kumulativ- und
Tagesdosis sowie Einnahmedauer und Alter, die eigentlich als Risikofaktoren
hätten erwartet werden können. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen
beschreibt Easterbrook (1988) einen Patienten, der retinale Erkrankungen
aufwies, nachdem er mit einer Kumulativdosis von nur 12 Gramm über eine
Dauer von zwei Monaten behandelt worden war. In diesem Zusammenhang
berichtet Rüther (2007) eine Makulopathie bei einem Patienten nach nur einem
Jahr der Hydroxychloroquintherapie und einer Gesamtdosis von 57 Gramm.
Dies deutet offensichtlich darauf hin, dass eine hohe interindividuelle Variabilität
in der Empfindlichkeit gegenüber Chloroquin bestehen könnte. Die
unterschiedliche Anfälligkeit für eine Chloroquinretinopathie könnte auf eine
genetische Komponente in der Pathogenese hindeuten. So zeigte Shroyer
(2001) einen möglichen Zusammenhang zwischen Mutationen im ABCR-Gen,
das für einen Netzhauttransporter kodiert, und eine durch Chloroquin-und
Hydroxychloroquin induzierte Retinopathie.
Weiterhin zeigte sich, bestätigt durch den signifikanten Unterschied in der
Chloroquin-Patientengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe hinsichtlich MD
und PSD, auch die Perimetrie als hilfreiches Diagnostikum für eine
Chloroquinretinopathie bei schon seit langem bestehender
Medikamenteneinnahme. So wird von vielen Autoren die statische Perimetrie
als eine effektive Methode für das Monitoring von mit Chloroquin behandelten
Patienten empfohlen (Ray et al, 1999). In dieser Arbeit konnte keine
Korrelation zwischen den Ergebnissen der multifokalen Elektroretinographie
und der statischen (10-2)-Weiß-Perimetrie hergestellt werden. Da es sich bei
MD und PSD nur um globale Indizes handelt, kann trotz des signifikanten
Ergebnisses nur eine Tendenz aufgezeigt werden: der Effekt von fokalen
Veränderungen im Bereich des Gesichtsfelds geht verloren und kann somit
auch nicht mit den einzelnen Ringwerten korreliert werden. Hierzu wurde in
dieser Studie eine Weiß-weiß-Perimetrie durchgeführt. Weiterhin könnte die
perimetrische Diagnostik dahingehend erweitert und verbessert werden, dass
die Farbperimetrie zum Screening Chloroquin-induzierter Gesichtsfeldausfälle
verwendet wird, um im Vergleich mit der Weiß-weiß-Perimetrie eine höhere
Sensitivät zu erzielen. So zeigte Easterbrook in einer Studie beim Vergleich
45
Rot-und Weiß-Perimetrie mit dem 10-2 Programm, dass die Weiß-Perimetrie
eine Sensitivität von nur 78%, die Rot-Perimetrie hingegen von 91% aufwies
(Easterbrook et al, 1989). Auch zeigte Carr et al, dass sich Schwellentests mit
Rot und Blau als sehr empfindlich für die Früherkennung von retinalen Schäden
durch Chloroquin erwiesen (Carr et al, 1966).
Einflussfaktoren wie Kumulativ- und Tagesdosis, Einnahmedauer, Alter,
Körperfettanteil, Körpergewicht, Nieren- und Leberfunktion, welche das Risiko
retinotoxischen Eigenschaft von Chloroquin erhöhen sollten, zeigten keine
Korrelationen zu den Messergebnissen des multifokalen ERGs wie auch Alter,
Körperfettanteil, Körpergewicht sowie Nieren- und Leberfunktionswerte keine
signifikanten Unterschiede zwischen Chloroquin-Patienten im Vergleich mit der
Kontrollgruppe erkennen ließen.
Daher wäre es für die Therapie und Betreuung von Chloroquin-Patienten
überaus wichtig über die allgemein bekannten Risikofaktoren hinaus genetische
und krankheitsbedingte Faktoren herauszufinden bzw. zu bestimmen, die einen
wahrscheinlich erheblicheren Einfluss auf den Verlauf einer Makulopathie einer
Chloroquin-Retinopathie haben. So zeigte Shroyer den möglichen
Zusammenhang zwischen Mutationen auf dem ABCR Gen, ein für einen
retinalen Transporter kodierendes Gen, und chloroquin- bzw.
hydroxychloroquinbedingter Retinopathie (Shroyer et al, 2001). Auch könnten
weitere Untersuchungen angestrebt werden, um zu erfassen, ob
krankheitsspezifische pathophysiologische Veränderungen die Toxizität
Chloroquins zu fördern oder gar zu reduzieren vermögen.
Aufgrund dessen könnten die offiziellen Risiko-Einstufungen der American
Academy (AAO) of Ophthalmologists (Marmor et al, 2001) überdacht werden
und um neue Aspekte hinsichtlich genetischer und krankheitsspezifischer
Einflüsse erweitert werden.
46
7.2 Ausblick
Für die Zukunft sind in unserer Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit dem
Tropeninstitut der Universität von Pará (UFPA) noch weitere Arbeiten
hinsichtlich Chloroquinretinopathie und multifokaler Elektroretinographie
geplant. Zum einen wird der zweite Teil dieser Studie in der Peripherie
Brasiliens (Pará) stattfinden, wobei mittels eines eigens dafür entwickelten
portablen mf-ERGs die retinotoxischen Auswirkungen Chloroquins bei der
Behandlung von ausschließlich an Malaria erkrankten Patienten hin untersucht
werden. Weiterhin wurde die hier vorliegende Studie von Seiten der
Forschungsgruppe des Leiters des tropenmedizinischen Instituts in Belem
fortgeführt und somit eine noch größere Patientengruppe brasilianischer
Herkunft gewonnen, von deren Auswertung auch in Bezug auf die genetische
Untersuchung der Mutation des ABCR-Gens neue Erkenntnisse zu erwarten
sind.
47
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54
9 Danksagung
Bei meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. med. A. Jünemann, möchte ich mich
für die Überlassung des Themas, das rege Interesse am Fortgang der
Untersuchungen und der Arbeit und für die wertvolle Unterstützung mit Rat und
Tat herzlichst bedanken.
Hrn. Prof. Dr. J. Kremers danke ich recht herzlich für die richtungsweisenden
Ratschläge und die immerwährende Möglichkeit, mich bei Problemen, ob
informeller oder organisatorischer Art, an ihn zu wenden zu können.
Bei Herrn Prof. Dr. med. F.E. Kruse bedanke ich mich für die Möglichkeit der
Anfertigung dieser Arbeit in der Augenklinik mit Poliklinik der Universität
Erlangen-Nürnberg.
Ich danke Herrn Dr. Horn für die Hilfe bei der statistischen Auswertung.
Allen Mitarbeitern des ERG-Labors des Erlanger Universitätsklinikums sei an
dieser Stelle für die Einführung in die Arbeitstechniken, sowie für die Hilfe bei
den Messungen, mein Dank ausgesprochen.
Ein herzliches Dankeschön gilt Hrn. Prof. Dr. Luiz Carlos und den Mitarbeitern
des Tropeninstituts in Belem do Pará, die mich bei diesem Projekt mit
größtmöglicher Einsatzbereitschaft unterstützt haben und mir meinen Aufenthalt
in Brasilien so angenehm wie nur möglich gestalteten.
Ein Dankeschön geht auch an alle Patienten und Normalprobanden für die
Teilnahme an dieser Studie.
55
10 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Markus Josef Raster
Geboren: 23.11.1974 in Passau
Anschrift: Alex-Zink-Strasse 3
91154 Roth
E-Mail: [email protected]
Ehefrau: Iza Taccolini Raster, geb. Batista Taccolini
Eltern: Olga Raster, geb Zauner, Konditoreifachverkäuferin
Josef Raster, Elektromeister
Geschwister: Melanie Huber, geboren 04.08.1970
Schulausbildung
1982 – 1986 Grundschule Passau-Innstadt
1986 – 1995 Gymnasium Leopoldinum in Passau
Juni 1995 Abitur
Bundeswehr
1995 bis 1996 Grundwehrdienst in Nagold
Berufsausbildung
1997 bis 2000 Ausbildung zum exam. Krankenpfleger
2003 bis 2004 Ausbildung zum gehobenen Dienst -Bundespolizei
Hochschulausbildung
2001- 2003 Studium der Humanmedizin an der Ludwig-
Maximilians Universität in München
2003-2004 Bundesfachhochschule in Brühl
56
Ab 2004 Studium der Humanmedizin an der Friedrich
Alexander Universität Nürnberg-Erlangen
1. Ärztliche Vorprüfung im März 2006
2. Staatsexamen im Oktober 2010
Gesamtnote der ärztlichen Prüfung: 3,00
Famulaturen
2006 Abteilung für Onkologie des Klinikums Amberg
2008 Abteilung für Kinderchirurgie des Evangelischen
Stadtkrankenhauses Yaounde, Kamerun
2009 Kinderarztpraxis Dr. med. Bernhard Aulinger in
Burglengenfeld
Praktisches Jahr
1.Tertial (2009) Innere Medizin im Klinikum Forchheim
2.Tertial (2009/10) Chirurgie im Klinikum Forchheim
3.Tertial (2010) Psychiatrie in der Universitätsklinik der FAU
Nürnberg-Erlangen
