Update Multiples Myelom - IFAHS.org · Rippenfraktur Wirbelkörper-Sinterung / Fraktur. Röntgen unauffällig → 20-30% MRT oder PET positiv Stadium I (Röntgen) → 10-20% multifokale

Professor Donald Bunjes • Abteilung Innere Medizin III • Universität Ulm

UN

IVERSITÄT

ULM·

SC

IEN

DO

·DOCENDO·C

UR

AN

DO

·

Update Multiples Myelom

Definition

(Monoklonale) Plasmazellen ≥ 10% und / oder histologischer Nachweis eines Plasmozytoms

Monoklonales Protein (Serum/Urin)

Monoklonale Gammopathien – Klassifikation

MM Indolentes MM Solitäres PC MGUS

< 10% < 10%

IgG < 30 g/l IgA < 20 g/l LK < 1 g/d

kein

IgG < 30 g/l IgA < 20 g/l LK < 1 g/d

1 Tumor

≥ 10%

vorhanden (> MGUS)

kein

Plasmazellen ≥ 10%

M-Protein vorhanden

Organschaden

[C] [R] [A] [B]

The International Myeloma Working Group, Br J Haematol 2003

Epidemiologie des Multiples Myelom I

- 1% aller Krebserkrankungen

- 10% aller hämatologischen Systemerkrankungen

- Neuerkrankungen pro Jahr: 3-4/100.000

- Medianes Erkrankungsalter 65 – 70 Jahre

- 40% der Patienten unter 60 Jahre

- 2% unter 40 Jahre

Epidemiologie des Multiples Myelom II

- Männer : Frauen 1,2 – 1,5 :1

- Schwarze : Weiße 2 : 1

- Hohes Risiko bei AIDS – Patienten

- Bei 50 – 60% Vorgeschichte eines MGUS

- Ätiologie: Ionisierende Strahlen, Pestizide. In der

Mehrzahl der Fälle unbekannt

Pathogenese I

PostkeimzentrumsB - Zelle

MGUSHyperdiploid

Multiple Trisomien

MGUSIgH – TranslokationHypodiploid/ 13q-

Medulläres Myelom

ExtramedulläresMyelom

Plasmazelleukämie

TransformierendesEreignis

GenetischeInstabilität

VerändertesMikroenvironment





Plasmazellen

Stromazellen OsteoklastenOsteoblasten

Pathogenese II

Pathogenese III

Die Interaktionen zwischen Myelomzellen und dem Knochenmarkstroma haben wichtige Konsequenzen

• Sichern das Überleben der Myelomzellen• Kontrollieren die Proliferation der

Myelomzellen• Induzieren Resistenz gegenüber Zytostatika• Induzieren osteolytische Knochenläsionen• Induzieren Gefäßneubildung• Beeinflussen Proliferation und

Differenzierung hämopoetischer Stammzellen

Pathogenese der Knochenläsionen

• Gesteigerte Freisetzung von RANKL und Reduktion von Osteoprotegerin durch Interaktion von Myelomzellen mit dem Knochenmarkstroma : Gesteigerte Aktivierung und Vermehrung von Osteoklasten

• Vermehrte Freisetzung von DKK1 durch Interaktion von Myelomzellen mit dem Knochenmarkstroma : Verminderte OsteoblastenaktivitätOsteolytische Knochenläsionen

Leitsymptome des multiplen Myeloms

• Knochenschmerzen• Müdigkeit und Abgeschlagenheit• Gehäufte Infektionen• Symptome der Myelonkompression• Symptome der Niereninsuffizienz• Symptome der Hyperkalziämie• Hyperviskositätssyndrom

Erforderliche Diagnostik

• Knochenmarkzytologie / Knochenmarkhistologie

• Zytogenetik (FISH)• Skelettstatus (Röntgen/MRT/PET - CT)• Immunglobuline quantitativ, Immunfixation,

freie Leichtketten• ECC, quantitative Eiweißausscheidung, freie

Leichtketten im Urin• β2 – Mikroglobulin, CRP

Monoklonales Protein

Knochenmarkaspirat

MorphologiePC-Anteil (%)Diagnose

Genetik FACS Profiling

Pathologische Frakturen

Rippenfraktur Wirbelkörper-Sinterung / Fraktur

Röntgen unauffällig → 20-30% MRT oder PET positiv

Stadium I (Röntgen) → 10-20% multifokale ossäre Läsionen

PET-CT

Monoklonale Gammopathie

Immunfixations-Elektrophorese positiv

Maligne GammopathieMGUS

generalisiert

Watch & Wait Lokale Radiatio

Plasmozytom

lokalisiert

Multiples Myelom

symptomatisch asymptomatisch

Chemotherapie Watch & Wait

Therapieelemente beim multiplen Myelom

Das multiple Myelom erfordert in der Regel ein multimodales, interdisziplinäres Therapiekonzept.• Zytoreduktive Chemotherapie

StandardchemotherapieHochdosischemotherapie

• Modulation der Myelom –Stroma Interaktion• Strahlentherapie• Supportive Therapie

BisphosphonateErythropoetinSchmerztherapie

• Operative Behandlung der Knochenläsionen• Nierenersatztherapie

1947 1969 1983 1985 1999 2003 20041984

EU-Zulassung Velcade™

Fast-track approval Revlimid™

Melphalan/Prednison

Hochdosis-Melphalan

Arsentrioxid

1986 2001

Urethan

Thalidomid

VAD

Allogene SCT

Autologe SCT

Therapeutisches Arsenal – Historie

1962

Melphalan

Ergebnisse der Standardchemotherapie

Regime AnsprechratePrimärtherapie

AnsprechrateRezidivtherapie

MelphalanPrednisolon

50 –55% -

VincristinCarmustinMelpalan

CyclophosphamidPrednisolon

60% 15%

HDDexamethason

45% 25 – 35%

VincritinAdriamycin

Dexamethason

55 – 65% 25 –50%

Prognose Standardtherapie

• Unbehandelt medianes Überleben 6 – 9 Monate

• Medianes Überleben nach Standardtherapie 2,5 – 3 Jahre

• 5 – Jahresüberleben 15%

• 10 – Jahresüberleben 5%

Ergebnisse neue Subtanzen

Regime AnsprechratePrimärtherapie

AnsprechrateRezidivtherapie

Thalidomid 35% 25 – 45%

Thalidomid/ Dexamethason

65 – 70% 50%

Melphalan/Prednison/Thalidomid

80% -

Cyclophosphamid/Thalidomid/Dexamethason

- 80%

Bortezomib - 25 – 35%

Bortezomib/Doxorubicin/Dexamethson

95%CR 24%

-

Revlimid - 25%

2004

Therapeutisches Arsenal – Zukunft

2003 2004

assung Velcade™

evlimid™

01

Farnesyltransferase-Inhibitoren

VEGF-Inhibitoren

Histondeacetylase-Inhibitoren

IL-6-Antikörper

?MUC1-Inhibitoren

Antisense-Strategien

Rapamycin-Analoga

Melphalan

Dosis (mg/qm KOF) Effekt

15-40 Konventionelle Chemotherapie

bis 100Grad / Dauer Myelosuppression ↑,Wachstumsfaktoren notwendig

ab 100Stammzelltransplantation notwendig,sonst TRM > 5%

200 Standarddosierung für Pat. ≤ 60 J.

220-240 Dosislimit (Mucositis)

Standard vs. Hochdosis

Studie Therapie N mAge mFU %CR mEFS mOS

100vs

100

58vs57

10814vs38

18vs28

44vs57

200vs

201

56vs55

428vs44

20vs32

42vs54

MRC VIIChildNEJM2003

IFM 90Attal

NEJM1996 p<.001 p=.01 p=.03

p<.001 p<.001 p=.04

VMCP/BVAP (18)vs

VMCP/BVAP (4-6) → Cy →

MEL 140/TBI 8 Gy

ABCM (4-12)vs

CVAMP (3) → Cy →MEL 200

Single vs. Tandem

Studie Therapie N mAge mFU %CR* mEFS mOS

199vs

200

52vs52

7542vs50

25vs30

48vs 58

IFM 94Attal

NEJM2003 n.s. p<.03 p=.01

VAD (3-4)G-CSF

MEL140

MEL1408 Gy

MEL1408 Gy

21%vs

42%@

7 yrs

10%vs

20%@

7 yrs

* ≥ nCR

Benefit für alle Patienten?

Remissionsqualität – Prognose5

J.-Ü

berle

ben

100%

80%

60%

40%

20%

0%

72%

39%

CR PR <PR

0%

Attal et al., NEJM 1996

Prognostische Faktoren

• Plasmazell – Labelling – Index (PLI)• Zytogenetik (13q-;17p-;t (4;14);t (14;16)• ß2 – Mikroglobulin• LDH• CRP• Albumin• RANKL /Osteoprotegerin• Plasmoblastische Morphologie


-13/13q- – Prognose

% CR % CCR % EFS 5J. % EFS 7J.

Niedrigrisikokeine CA 13 62 52 41 35

Hochrisiko-13/13q- 20 0 0 0

Desikan et al. 2000, Tricot et al. 2002

Hochdosis-Therapie – Alter der Kollektive

1% 3% 4%9%

15%18%

21%

29%

Alter20 45 50 55 60 65 70 75 85

Attal et al. (NEJM 1996)

Child et al. (NEJM 2003)

Palumbo et al. (Blood 2004)

G-CSF10 µgDAV

MEL100

mg/qmDAV

MEL100

mg/qmCy4 g/qm

MEL 100 (50-70 Jahre)

30 900 3 10 11 12-9Tag

Apherese

Randomisation vs. 6 Zyklen MP

Palumbo et al., Blood 2004

MEL 100 (50-70 Jahre)

100%

80%

60%

40%

20%

0%< 65 J > 65 J

CR CR

PRPR

NR NR

MEL100


MEL 100 (50-70 Jahre)

Gesamtüberleben

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Monate

MEL100

MP

p<0.005 n=194


Heilung durch Hochdosistherapie?

Regime 9 Jahre OS 9 Jahre EFS

Standard-Chemotherapie <5% <1%

MEL 140Cunningham 1994

35% 3%

MEL 140/TBICunningham 1998

20% 9%

Regime 7 Jahre OS 7 Jahre EFS

MEL 140 + MEL 140/TBIAttal 2003

42% 20%

Little Rock 2002 35% (low risk)

Argumente für die allogene SZT

• Es gibt einen potenten Graft – versus –Myeloma – Effekt ( 60% RR, 30% CR) nach Spenderlymphozytengabe

• Nur nach allogener SZT erreicht ein signifikanter Anteil der Patienten eine molekulare Remission (30 – 50%)

• Nur die Überlebenskurven nach allogenerSZT weisen ein Plateau auf ( 30 – 40% )

Probleme der allogenen SZT

• Höheres Durchschnittsalter der Patienten mit erhöhter Organtoxizität

• Höheres GvHD – Risiko wegen Alter• Schwerer Immundefekt schon vor SZT

(Krankheit, Therapie)• Folge dieser Faktoren : Hohe TRM, 1983 –

1993 50%, 1993 – 1998 30%• Mäßige CR – Rate 50 – 60%• Hohe Rezidivrate 50%

Konzept der DSGMM

• Risikostratifizierung nach Zytogenetik ( 13q -)• Doppeltransplantation Auto / Mini – Allo• Spender : HLA – id. Fam. und FS • Konditionierung Allo Fludara 90mg / m2,

Melphalan 140mg / m2, ATG 30mg / m2

• GvHD – Prophylaxe : CyA / Mtx od. MMF• Präemptiver Einsatz von

SpenderlymphozytenEinsatz von SLT

Ergebnisse Auto / Mini - Allo

Studie Zahl Auto Mini-allo

CR NRM CCR

Maloney 54 Mel200mg

/m2

TBI 2GyFlu

52% 15% 55%

Kröger 47 Mel200mg

/m2

FluMelATG

55% 15% 54%

Danksagung

• Dr.Peter Liebisch

• Dr.Christiane Wendl

• Dr. Stephanie von Harsdorf

• Prof. Dr. H. Döhner

• DSGMM ( Prof.Einsele, PD. Dr. Straka)

1947 1969 1983 1985 1999 2003 20041984



Melphalan/Prednison

Hochdosis-Melphalan

Arsentrioxid

1986 2001

Urethan

Thalidomid

VAD

Allogene SCT

Autologe SCT


1962

Melphalan

Multiples Myelom – Therapieindikation

Stadium I

Keine Therapie

Stadium II

Therapie bei Progress

Stadium III

Therapie

Asymptomatisches MM

Keine Therapie

Symptomatisches MM

Therapie

KnochenläsionenNiereninsuffizienz Hyperkalziämie

Anämie

Typischer Krankheitsverlauf

t

a

R1 R2 R3

T1 T2 T3 T4

†

Therapieoptimierung – Option 1Ta

t

a

Therapieoptimierung – Option 1

Allogene Stammzell-Transplantation

• signifikante therapieassoziierte Mortalität

• 80% der Patienten > 60 Jahre

• eingeschränkte Spenderverfügbarkeit

T

t


T2T1a

R1

t


T2

t

a

R1

T1

Hochdosis-Chemotherapie &

Autologe Stammzelltransplantation

Effektive

Rezidivtherapie

???

? Effektivität im Vergleich zur ...

... konventionellen Chemotherapie

... allogenen Transplantation

... Therapie mit „novel drugs“

? Anzahl der Transplantationen

? Altersgrenze

? Effektivität bei aggressiver Erkrankung

? Kuratives Potential

? Kosteneffektivität


Studie Therapie N mAge mFU %CR mEFS mOS

100vs

100

58vs57

10814vs38

18vs28

44vs57

IFM 90Attal

NEJM1996 p<.001 p=.01 p=.03

VMCP/BVAP (18)vs

VMCP/BVAP (4-6) → Cy →

MEL 140/TBI 8 Gy

Progressionsfreies Überleben

20

Monate

100

75

50

25

040 60 80

Hochdosistherapie

Standardtherapie

p<0.001


Child et al., NEJM 2003

Gesamtüberleben

20

Monate

100

75

50

25

040 60 80

Hochdosistherapie

Standardtherapie

p=0.04


Child et al., NEJM 2003


Deletion 13q14 (FISH) – Prognose

p<.0001

Facon et al., Blood 2001

Induktion

Hochrisiko: 13q-

Standardrisiko: keine 13q-

HLA-id. Spender?

nein Randomisierung

Mobilisierung

MEL 200

E 1

ja

MEL 200

MEL 200

Mini-Allo E 2

DSMM V (bis 60 Jahre)

MEL 100 (50-70 Jahre)

MEL 100 MP

L < 0.5/nl (Median) 4 Tage 0 Tage

EK-Transfusionen 30% 3%

TK-Transfusionen 43% 3%


MEL 100 (50-70 Jahre)

MEL 100 MP p

Mucositis 16% 1% .0005

Fieber >38°C 35% 1% .00001

Infektionen 5% 1% .09

Frühtodesfälle 4% 1% .11


DE

X +

C

DE

X +

C

DE

X +

C

DE

X +

CD

EX MEL

140

InduktionR

MEL140

MEL140

MEL140

IEV75%

IEV75%

DSMM II (60-70 Jahre)

Velcade™ (Bortezomib) – SUMMIT

• Multizentrische Phase II-Studie

• n=202, ≥ 2 Vorbehandlungen

• CR / PR / MR = 35%

• Stable disease = 24%

• Ansprechen unabhängig von:

Chromosom 13-Status

ß2-Mikroglobulin-Spiegel

• mTTP = 12.7 Monate

• mOS = 17.2 Monate

0

5

10

15

20

25

30

CR PR MR SD

24 24

74

Richardson et al., NEJM 2003 & Update EHA 9 2004

Monoklonale Gammopathien

Plasmazellneoplasien – WHO-Klassifikation

Plasma cell myeloma/multiple myeloma

Non-secretory myeloma

Indolent myeloma („asymptomatic“, „smouldering“)

Plasma cell leukemia

Plasmacytoma

Solitary plasmacytoma of bone

Extramedullary plasmacytoma

Immunoglobulin deposition diseases

Osteosclerotic myeloma (POEMS-Syndrome)

Heavy chain diseases



MGUS Maligne Gammopathie

Watch & Wait

MGUS – Transformation

Kyle et al. NEJM 2002

Maligne Transformation – 10 Jahres-Risiko

6% 7%

11%

20%

24%

34%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

5 g/l 10 g/l 15 g/l 20 g/l 25 g/l 30 g/l

Kyle et al. NEJM 2002



MGUS Maligne Gammopathie

Watch & Wait




lokalisiert generalisiert

Multiples MyelomPlasmozytom

Watch & Wait






Watch & Wait Lokale Radiatio






?

?Watch & Wait Lokale Radiatio






symptomatisch

Watch & Wait Lokale Radiatio Chemotherapie

Multiples Myelom (symptomatisch)

1. (Monoklonale) Plasmazellen ≥ 10% und / oder histologischer Nachweis eines Plasmozytoms

2. Monoklonales Protein (Serum/Urin)

3. Myelominduzierte

[C] Hyperkalziämie oder

[R] Niereninsuffizienz (Krea > 173 mmol/l) oder

[A] Anämie (Hb < 10 g/dl od. 2 g/dl < Norm) oder

[B] Osteolyse(n) oder Osteoporose

Singuläre Osteolyse: PC (KM) ≥ 30% gefordert

Osteoporose: Kompressionsfraktur gefordert

Stadieneinteilung (Salmon & Durie 1975)

Stadium I Stadium IIIalle Kriterien mind. ein Kriterium

Hämoglobin >10 g/dl <8.5 g/dl

Serum-Ca++ normal >3 mg/dl

Osteolysen maximal eine fortgeschritten

IgG <50 g/l >70 g/lIgA <30 g/l >50 g/lLeichtketten (Urin) <4 g/24h >12 g/24h

A = normale Nierenfunktion (Krea <2.0 mg/dl)B = Nierenfunktionsstörung (Krea >2.0 mg/dl)

Stadium II: weder Stadium I, noch Stadium III

Skelettstatus („Pariser Schema“)

- Achsenskelett

- Extremitätenskelett

Cave: „Osteoporose“

Goldstandard „Röntgen“

Skelettbefall

- Wirbelsäule 69%

- Rippen 59%

- Schädel 40%

- Becken 40%

- Femur/Humerus 20%

- Klavikula/Skapula 14%

Knochenmarkaspirat

Diagnose PC-Anteil (%) Morphologie

Knochenmarkstanze

Knochenmarkstanze

Proteindiagnostik

Immunhistochemie

(„high-throughput“)

MGUS

1. (Monoklonale) Plasmazellen < 10%

2. Wenig monoklonales Protein im Serum/Urin IgG < 30 g/l, IgA < 20 g/lκ-/λ-Leichtketten (Urin) < 1 g/d

3. Kein Organschaden:

[C] Keine Hyperkalziämie

[R] Keine Nierenfunktionsstörung

[A] Keine Anämie

[B] Keine Osteolysen/Osteoporose

CT und MRT normal, sofern durchgeführt

„smouldering myeloma“, „asymptomatisches Myelom“, IA

Indolentes Multiples Myelom

1. Monoklonale Plasmazellen / histologischer Nachweis Plasmozytoms

2. Monoklonales Protein (Serum/Urin)

3. Erfüllt nicht Kriterien für:

MGUS

Symptomatisches Multiples Myelom

Solitäres Plasmozytom

„Paraprotein“-Quantifizierung

Freie Leichtketten im Serum – FREELITE™

- Indikation: Verlaufsbeurteilung

Leichtketten-Myelom

Asekretorisches Myelom

- Kürzere Halbwertszeit

Therapieansprechen

- Höhere Sensitivität

Minimale Resterkrankung


Sensitivität Eiweisselektrophorese

Sensitivität Immunfixation


Klassifikation – Neue Aspekte

Sensitivere Bildgebung

MRT, PET, PET-CT...

Zytogenetik & Molekularzytogenetik

Ploidiestatus, Deletion 13q, Deletion 17p, Translokation t(4;14)...

Genexpressionsanalysen

Osteolytisches vs. Nicht-Osteolytisches MM...

PET-CT

PET-CT

Interphase-Zytogenetik (FISH)

κ

λ

Deletion 13q14 (FISH)

Facon et al., Blood 2001

Hochdosistherapie

p<.0001

Chromosom 13 (Bänderung)

% CR % CCR % EFS 5J. % EFS 7J.

Niedrigrisikokeine CA 13

62 52 41 35

Hochrisiko-13/13q-

20 0 0 0

Desikan et al. 2000, Tricot et al. 2002

DSMM V

Induktion

Hochrisiko: 13q-

Standardrisiko: keine 13q-

HLA-identer Spender?

nein Randomisierung

Mobilisierung

MEL 200

E 1

ja

MEL 200

MEL 200

Mini-Allo E 2

FISH – Prognose

Event-free survival Overall survival

9q34 gain p=.002

13q14 loss p=.007

11q25 gain p=.08

Age p=.42

ß2-MG ↑ p=.5017p13 loss p=.72

LDH p=.81

1q21 gain p=.80

Albumin ↓ p=.84

13q14 loss p=.0005

9q34 gain p=.004

11q25 gain p=.10

17p13 loss p=.12

1q21 gain p=.25

LDH p=.26

Age p=.73

Albumin ↓ p=.83

ß2-MG ↑ p=.32

Trisomie 9q & Deletion 13q0.

00.

20.

40.

60.

81.

0

Time since 1st ASCT (months)0 12 24 36 48 60

no +9q, no 13q- (20%)

+9q or 13q- (60%)

+9q and 13q- (20%)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Overall survivalEvent-free survival

no +9q, no 13q-

+9q or 13q-

+9q and 13q-

0 12 24 36 48 60 72Time since 1st ASCT (months)


1947 1969 1983 1985 1999 2003 20041984



Melphalan/Prednison

Hochdosis-Melphalan

Arsentrioxid

1986 2001

Urethan

Thalidomid

VAD

Allogene SCT

Autologe SCT

1962

Melphalan

20042003 2004

assung Velcade™

evlimid™

01

Therapeutisches Arsenal – Zukunft?

Farnesyltransferase-Inhibitoren

Antisense-Strategien

Histondeacetylase-Inhibitoren

? VEGF-Inhibitoren

MUC1-Inhibitoren

IL-6-Antikörper

Rapamycin-Analoga

Pathogenese

Plasmazelle

MGUS

ImmortalisierungPrimäre 14q32-Translokation

MGUS MGUS MGUS

Pathogenese

MGUS 50-60%Multiplem Myelom 55-70%

Übersicht bei Kuehl & Bergsagel, 2002

Pathogenese

Plasmazelle

MGUS

ImmortalisierungPrimäre 14q32-Translokation

MGUS

MMmedullär

MMextra-

medullärPCL

MGUS MGUS

Genetische Instabilität

Chromosomale Imbalancen

Sekundäre Translokationen

Genmutationen

Zusammenfassung

MM = häufigste Indikation für Hochdosis-Chemotherapie & autologe SCT bei überzeugendster Datenlage

(Stadtmauer EA, Editorial NEJM 12/2003)

Hochdosis-Chemotherapie & autologe SCT beim MM:

• Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie um ca. 1 Jahr

• Akzeptable Verträglichkeit und geringe Mortalität auch bei Patienten im Alter > 60 Jahre

• Dosisreduktion auf 140 mg/qm Melphalan bei Niereninsuffizienz oder Alter > 60 Jahre

Zusammenfassung

? Effektivität im Vergleich zur ...

... konventionellen Chemotherapie überlegen

... allogenen Transplantation laufende Studien

... Therapie mit „novel drugs“ offen

? Anzahl der Transplantationen zwei

? Altersgrenze 70 J. (biologisch)

? Effektivität bei aggressiver Erkrankung beschränkt

? Kuratives Potential wahrscheinlich

? Kosteneffektivität ja

Prävalenz & Alter

Alter (Jahre)

Prä

vale

nz(p

ro 1

00.0

00)

20

40

60

20 30 40 50 60 70 80

DiagnostikNormaler Knochen

OsteoporoseOsteolysen

Skelettbefall – Verteilung

Wirbelsäule 69%

Rippen 59%

Schädel 40%

Becken 40%

Femur/Humerus 20%

Klavikula/Skapula 14%

Osteolysen

Diagnostik

DiagnostikNormaler Knochen

OsteoporoseOsteolysen

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Update Multiples Myelom - IFAHS.org · Rippenfraktur Wirbelkörper-Sinterung / Fraktur. Röntgen unauffällig → 20-30% MRT oder PET positiv Stadium I (Röntgen) → 10-20% multifokale