Aus der Abteilung für Schmerztherapie (Ltd. Arzt Prof. Dr. C. Maier)

In der Klinik für Anästhesiologie, Intensiv-, Palliativ- und Schmerzmedizin

Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil

Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. M. Zenz

Der Einfluss von niedrig dosiertem S-(+)-Ketamin/Ketamin auf die

perioperative Hämodynamik bei aortokoronaren Bypass-Operationen –

Ergebnisse einer doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Elisabeth Conrad-Opel

aus Kiel

2007

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. Ch. Maier

Koreferent: Prof. Dr. med. M. Tryba

Tag der mündlichen Prüfung: 28.01.2008

Inhaltsverzeichnis

1

1. EINLEITUNG 4

1.1. Fragestellung 5

1.2. Einführung ins Thema 61.2.1. Pharmakologische Aspekte 71.2.2. Wirkmechanismus von Ketamin 71.2.3. Schmerztherapeutische Einsatzgebiete 101.2.4. Bedeutung einer Schmerztherapie in der Kardiochirurgie 111.2.5. Neuroprotektive Aspekte 12

2. METHODIK 14

2.1. Zielsetzung 14

2.2. Patientenkollektiv 14

2.3. Hämodynamische Parameter 16

2.4. Extrakorporale Zirkulation 17

2.5. Labordiagnostik 18

2.6. Neuropsychologische Tests 18

2.7. Prämedikation, Operation, Narkose sowie intensivmedizinische Betreuung 19

2.8. Studiendesign und Messzeitpunkte 20

2.9. Statistik 22

3. ERGEBNISSE 23

1. Studienunabhängige Ausgangs- und Verlaufsdaten 231.1. Klinische Daten der Patienten und präoperative Diagnosen 231.2. Extrakorporale Zirkulation (EKZ) 26

2. Intraoperative Hämodynamik unter Studienmedikation 27

3. Postoperative Daten 333.1. Hämodynamik unter Studienmedikation 333.2. Postoperative Ischämie – Diagnostik 353.3. Postoperatives Schmerzniveau und psychomimetische Effekte 35

4. Psychometrische Tests 36

4. DISKUSSION 38

4.1. Intraoperative hämodynamische Effekte 40

4.2. S-(+)-Ketamin im Vergleich zu Ketamin Razemat 44

4.3. Postoperative hämodynamische Effekte 45

Inhaltsverzeichnis

2

4.4. Postoperative myokardiale Ischämien 47

4.5. Hämodynamische versus schmerztherapeutische Aspekte 47

4.6. Einfluss auf die kognitiven Funktionen 51

5. ZUSAMMENFASSUNG 53

6. LITERATURVERZEICHNIS 55

Danksagung

Lebenslauf

Abkürzungsverzeichnis

3

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen

HF Herzfrequenz

SAP systolischer arterieller Druck

DAP diastolischer arterieller Druck

MAP mittlerer arterieller Druck

ZVD zentral venöser Druck

PAP pulmonal arterieller Druck

PCWP pulmonal arterieller Verschlussdruck

CI Cardiac Index

ES Effektstärken

NMDA N-Methyl-D-Aspartat

HLM Herz-Lungen-Maschine

EKZ Extrakorporale Zirkulation

CK Creatininkinase

NYHA Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz der New York Heart Association

CCS Stadieneinteilung der Angina pectoris der Canadian Cardiovascular Society

BMI Body Mass Index

ACT Activated Clotting Time

1.Einleitung

4

1. Einleitung

Um kardial kompromittierte Patienten vor schädigenden Einflüssen während der

Narkose zu schützen, werden einige Narkosemittel, die üblicherweise im

anästhesiologischen Alltag Verwendung finden, in der Kardioanästhesie nicht

eingesetzt. Grund dafür ist einen erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch zu

verhindern und eine hämodynamische Stabilität zu garantieren [12,14,16,25,49,79].

Eines der Medikamente, die daher keinen festen Platz in der Kardioanästhesie

gefunden haben, ist Ketamin und sein Enantiomer S-(+)-Ketamin. Diese

Substanzen führen in narkotischer Dosierung zu einer Erhöhung des

Sympathikotonus und haben einen direkten negativen Effekt auf das Myokard.

Erhöhungen von Herzfrequenz und Blutdruck, sowie des pulmonalvaskulären

Widerstandes sind als Nebenwirkungen regelhaft und schränken die Indikation bei

Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen ein [79,91,92].

Einer der Vorteile von Ketamin ist seine hohe analgetische Potenz. Dies führte zu

vielen Untersuchungen die darstellen konnten, dass Ketamin auch in niedriger,

subnarkotischer Dosierung, im so genannten low-dose Bereich, eine gute

schmerztherapeutische Wirkung zeigt. Die Erkenntnisse über ein

Schmerzgedächtnis, welches sich nach wiederholten Schmerzreizen bilden kann

und an dem der N-methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) beteiligt ist, hat

Ketamin als potenten NMDA-Rezeptor-Antagonist vor allem in der präventiven

Schmerztherapie etabliert. Die Vorstellung, eine perioperative Blockade des

NMDA-Rezeptors führt zu einer Vermeidung der synaptischen

Langzeitpotenzierung und der damit verbundenen zentralen Sensibilisierung für

Schmerzen, kommt hier zum tragen. Vermieden werden dadurch postoperative

Hyperalgesie und Allodynie, die in ein chronisches Schmerzsyndrom führen

können [18,23,40,55,71,76,85].

Anhaltende postoperative Schmerzen im Bereich des Operationsfeldes sind kein

seltenes Phänomen und können, neben der subjektiven Belastung für den

Patienten, den Heilungsverlauf und das operative Ergebnis nachhaltig

einschränken. Es konnte gezeigt werden, dass es ein vermehrtes Aufkommen

solcher negativen Entwicklungen nach bestimmten Eingriffen gibt. Dazu zählen

unter anderem Extremitätenamputationen, Operationen wie Mastektomien,

1.Einleitung

5

Cholezystektomien, laterale Thorakotomien, aber auch kardiochirurgische

Operationen mit Sternotomie [54,63,64].

Wie in der Kardioanästhesie sind auch der Schmerztherapie in der Kardiochirurgie

durch die Grund- und Begleiterkrankungen der Patienten Grenzen gesetzt. Viele

Möglichkeiten zur Analgesie verbieten sich, entweder um Organsysteme zu

schonen oder um Komplikationen zu vermeiden. Da nach kardiochirurgischen

Eingriffen die Stabilisierung der Hämodynamik, eine ausreichende Lungen- und

Nierenfunktion im Vordergrund steht, wird eine suffiziente Schmerzbehandlung

meist vernachlässigt [17,63]. Dies kann aber zu den oben genannten

Schmerzsyndromen führen. Nahe liegend wäre hier auch das Konzept der

präventiven Analgesie durch eine NMDA-Rezeptor-Blockade anzuwenden.

Bis jetzt ist nicht geklärt, ob eine low-dose Ketamingabe aus hämodynamischer

Sicht für diese Patientengruppe unbedenklich ist.

Wenn eine niedrig dosierte Ketamingabe für das kardiochirurgische

Patientenkollektiv geeignet wäre, könnte man damit nicht nur einen

schmerztherapeutischen Effekt erzielen, sondern auch versuchen darüber Einfluss

auf mögliche kognitive Defizite auszuüben.

Neuropsychologische Einschränkungen nach kardiochirurgischen Operationen,

besonders unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine, sind keine Seltenheit

und stellen ein großes Problem für den postoperativen Alltag, sowohl des

Patienten als auch der Behandelnden dar [53,70,90]. Es konnte gezeigt werden,

dass Ketamin eine zerebroprotektive Wirkung auf schädigende Einflüsse hat

[24,36,65,67]. Könnte man durch eine unbedenkliche perioperative Ketamingabe

hier einen positiven Einfluss nehmen, wäre das ein großer Erfolg für die

Behandlung kardiochirurgischer Patienten.

1.1. Fragestellung

In dieser placebokontrollierten und doppelverblindeten Arbeit sollten folgende

Fragen geklärt werden:

1. ob die zusätzliche Gabe von Ketamin-Razemat oder von S-(+)-Ketamin

Patienten, die sich einem koronarchirurgischen Eingriff unter Zuhilfenahme

der Herz-Lungen-Maschine unterziehen müssen, in niedriger Dosis als

Zusatz zur Allgemeinnarkose und zur postoperativen Schmerz- und

1.Einleitung

6

Kreislauftherapie im Vergleich zum Placebo unterschiedliche

hämodynamische Effekte auslösen;

2. Führen die intra- oder postoperativen Reaktionen insgesamt oder auch nur

in Einzelfällen zu einer Verschlechterung der rechts- und linksventrikulären

Funktion;

3. Gibt es direkte oder indirekte Hinweise auf eine vermehrte oder auch

verringerte Inzidenz kardialer Ischämien;

4. Werden andererseits die kognitive Funktionen von Patienten nach

extrakorporaler Zirkulation durch S-(+)-Ketamin/Ketamin positiv oder

negativ beeinflusst;

5. Unterscheiden sich die beiden Substanzen (S-(+)-Ketamin und Razemat) in

einem der vorgenannten Wirkeffekten;

1.2. Einführung ins Thema

1962 wurde Ketamin von C. L. Stevens synthetisiert, um das stark

nebenwirkungsträchtige Phenzyclidin (PCP, „Angels Dust“) für medizinische

Zwecke weiterzuentwickeln. Ketamin wird seit 1965 als Anästhetikum verwendet

und ist seit 1969 in Deutschland zugelassen.

1.2.1. Pharmakologische AspekteDie Substanz Ketamin stellt biochemisch ein Razemat dar, welches zu gleichen

Teilen aus den beiden optischen Enantiomeren S-(+)-Ketamin und R-(-)-Ketamin

besteht.

Synthetisch hergestellte Stoffe liegen häufig als Stereoisomere vor. Das sind

Moleküle mit gleichem Aufbau, die sich aber in der räumlichen Anordnung

unterscheiden. Sie sind bis auf die verschiedene Drehung des polarisierten

Lichtes identisch und gelten daher als optisch aktiv. Wenn sie sich wie Bild und

Spiegelbild unterscheiden, werden sie als Enantiomere bezeichnet. Das stärker

wirksame Enantiomer wird als Eutomer und das schwächer wirksame als Distomer

bezeichnet. Das Gemisch heißt Razemat. Die unterschiedlichen Wirkstärken

erklären sich durch die unterschiedlichen Rezeptoraffinitäten [4].

Es konnte gezeigt werden, dass das Eutomer S-(+)-Ketamin eine 3-4fach stärke

Bindung an der Phenzyklidin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors hat als das

Distomer. Trotzdem konnte in vielen Studien nachgewiesen werden, dass die

1.Einleitung

7

pharmakologischen Qualitäten sowohl des Razemats als auch des Eutomers

vergleichbar sind und der wesentlich Unterschied in der Wirkstärke liegt. Daher

wird eine halbierte Dosierung von S-(+)-Ketamin im Gegensatz zum Razemat

empfohlen wird [2,5,10,26,35].

Auch die Elimination von S-(+)-Ketamin ist schneller, so dass es als besser

steuerbar gilt [35,44]

Insgesamt ist aber zu bemerken, dass sowohl das Razemat, wie auch das

Eutomer sichere Medikamente darstellen, welche erst nach einer 25fachen

Dosierung toxisch wirken [4]. Die kurze Wirkzeit nach einmaliger Gabe wird durch

die Umverteilung und weniger durch die vornehmlich hepatische Metabolisierung

erreicht. Eine Kumulation bei repititiven Gaben ist möglich, da der Hauptmetabolit,

das Norketamin ebenfalls wirksam ist [25].

Leider scheinen aber die unerwünschten Nebenwirkung, die weiter unten noch

beschrieben werden, unverändert auch bei S-(+)-Ketamin aufzutreten, so dass der

Vorteil in einer verminderten Substanzbelastung und schnelleren Clearance liegt

[3]

1.2.2. Wirkmechanismus von KetaminDie anästhetische Wirkung von Ketamin unterscheidet sich grundsätzlich von

anderen Narkotika. Schon in subnarkotischer Dosis zeigt Ketamin eine

ausgeprägte analgetische Wirkung. In narkotischer Dosierung führt Ketamin zu

einer so genannten „dissoziativen Anästhesie“. Dieses Phänomen kennzeichnet

den Zustand eines unvollständigen Bewusstseinsverlustes mit fehlender

Assoziations- und Kooperationsfähigkeit. Man geht davon aus, dass dieser

kataleptische Zustand durch eine elektrophysiologisch induzierte Depression der

thalamoneokortikalen Leitungsbahnen bei gleichzeitiger Stimulierung des

limbischen Systems verursacht wird. Diese simultane Stimulierung und

Depression des Zentralen Nervensystems soll für die psychomimetischen und

lokomotorischen Nebenwirkungen verantwortlich sein [24,45].

Die Spontanatmung wird bei weitgehend erhaltenen Schutzreflexen nur gering

beeinflusst. Diese Eigenschaft kombiniert mit der starken analgetischen Wirkung

hat den Einsatz von Ketamin in der Notfallmedizin etabliert. Des Weiteren führt

Ketamin zu einer ausgeprägten Bronchodilatation, was zur Behandlung eines

Status asthmaticus ausgenutzt werden kann [25].

1.Einleitung

8

Im Gegensatz zu den meisten anderen Narkosemitteln zeigt Ketamin in

anästhetischer Dosierung einen sympathomimetischen Effekt, so dass eine

mögliche hämodynamische Instabilität bei Narkoseinduktion kompensiert wird [1,

3,78,79,80,92]. Aus ähnlichen Gründen wird Ketamin in Kombination mit einem

Benzodiazepinen auch zur Analgosedierung intensivmedizinisch betreuter

Patienten benutzt [3].

Da Ketamin zu einer Erhöhung des intraokulären Druck führt, ist die Gabe bei

Augenverletzung und Vorhandensein eines Glaukoms kontraindiziert [25].

Ketamin steigert bei spontanatmenden Patienten den intrazerebralen Druck,

weshalb es zunächst bei Schädigungen des zentralen Nervensystems

kontraindiziert war [25].

Es konnte aber nachgewiesen werden, dass Ketamin unter kontrollierten

Bedingungen, das heißt wenn Patienten mit zerebralen Affektion kontrolliert

beatmet, mit GABA-Agonisten sediert werden und der Kreislauf stabilisiert ist, den

intrazerebralen Druck senkt. Die zerebrale Perfusion kann sogar unter einer

Ketamingabe zunehmen und die Autoregulation bleibt erhalten [36].

Das ehemals aufgestellte Dogma, Ketamin sei prokonvulsiv, wurde widerlegt. Ein

EEG nach Ketamingabe zeigt dosisabhängige Zunahme des Theta- und

Deltabandes und eine Beta-Aktivierung als typische Veränderung. Eine

Unterbrechung von generalisierten Krämpfen ist durch die Gabe von Ketamin

möglich [24].

Allein verabreicht kann Ketamin eine ausgeprägte psychotrope Wirkung

entwickeln [25,45,82]. Im Vordergrund stehen dabei unangenehme

Traumerlebnisse und eine Hyperakusis [4,24]. Zwar lassen sich diese Phänomene

durch die additive Gabe eines Benzodiazepins meistens unterdrücken, haben aber

trotzdem Ketamin als Standardnarkosemittel vom Markt verdrängt. Diese

psychomimetische Wirkung stellt eine Kontraindikation für Patienten mit einer

manifesten Psychose oder Angststörung dar.

Als weitere meist unerwünschte Nebenwirkung induziert Ketamin in anästhetischer

Dosis eine sympathomimetische Reaktion.

Die anfängliche Vermutung, die hämodynamische Aktivierung würde durch einen

Anstieg des Katecholaminspiegels ausgelöst, konnte widerlegt werden. Ketamin

führt in kokainähnlicher Weise zu einer Hemmung der Wiederaufnahme von

1.Einleitung

9

Katecholaminen durch die Neuronenmembran und verstärkt dadurch die Wirkung

von endogenen und exogen zugeführten Katecholaminen [57].

Wegweisend waren die Ergebnisse von Ivankovich et al., die in einem

Tierversuch beweisen konnten, dass eine direkte zentrale sympathomimetische

Reaktion auf Ketamin ausschlaggebend für die hämodynamischen Reaktionen ist

[41].

In vitro wirkt Ketamin speziesabhängig am Myokard direkt schwach negativ

chronotrop und inotrop. Diese Effekte werden aber bei der klinischen Anwendung

durch den erhöhten zentralen Sympathikotonus kompensiert [3,10].

Klinisch lässt sich in anästhetischer Dosierung eine Erhöhung von Herzfrequenz,

Blutdruck und pulmonalvaskulärem Widerstand nachweisen, welche durch die

gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen gemildert und durch Propofol

aufgehoben werden kann [3,20,79].

Aufgrund der sympathomimetischen Reaktion besteht eine Kontraindikation für

Ketamin in anästhetischer Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter

Koronarreserve, Herzinsuffizienz, Hypertonie und bei einem Phäochromozytom,

da die Herzfrequenz, die myokardiale Wandspannung (Vorlast und Nachlast als

wichtigste Determinanten) und die myokardiale Kontraktilität einen

entscheidenden Einfluss auf den myokardialen Sauerstoffverbrauch haben.

Untersuchungen bei Patienten mit KHK über perioperative myokardiale Ischämien

zeigen eine kritische Grenze bei Herzfrequenz und Blutdruckerhöhung von mehr

als 20% zum Ausgangswert. Werden diese Werte überschritten, ist eine kardiale

Schädigung durch funktionelle Minderversorgung nicht auszuschließen

[12,14,79,92].

Zum Thema der kardialen Präkonditionierung sind in der vorliegenden Literatur

unterschiedliche Meinungen vertreten. Neben Berichten positiver Effekte durch

Ketamin konnte im Tierversuch gezeigt werden, dass Ketamin, nicht S-(+)-

Ketamin einen negativen Einfluss auf die späte Präkonditionierung ausübt, welche

das Herz in ischämischen Phasen schützt [33,60].

Patienten die vor einem Infarktereignis pectanginöse Beschwerden hatten, das

heißt eine myokardiale Ischämie durchlebten, zeigten ein kleineres Infarktareal,

als Patienten, die symptomlos, also ohne vorbestehende Ischämie einen Infarkt

erlitten. Diese Beobachtung führte zu Studien, die beweisen konnten, dass durch

eine passagere Minderversorgung ein gewisser Zellschutz am Herzen für spätere

1.Einleitung

10

Ischämien auftritt. Dieser Prozess wird als ischämische Präkonditionierung

bezeichnet. Eine frühe Präkonditionierung tritt nach 2-3 Stunden auf, eine spätere

wirkt nach 24 Stunden. Letztendlich sind die Mechanismen nicht endgültig geklärt.

Es konnte aber gezeigt werden, dass dieser Effekt auch nach der Gabe von

einigen Medikamenten auftritt und somit zur myokardialen Protektion ausgenutzt

werden könnte [15].

Die meisten dieser oben genannten Kontraindikationen beziehen sich auf einen

Dosisbereich, in dem Ketamin als Induktionsmittel benutzt wird. Bis heute ist nicht

hinlänglich untersucht, ob diese Empfehlungen auch für den low-dose Bereich

ausgesprochen werden müssen.

In klinischen Untersuchungen zum Einsatz von low-dose Ketamin bestehen

unterschiedliche Ergebnisse zum Kreislaufverhalten [34,46, 47,88].

Die psychomimetische Komponente soll in diesem Dosisbereich keine Bedeutung

haben, es ist sogar berichtet worden, dass es unter diesem Regime postoperativ

zu einer Verbesserung der Stimmung gekommen sei [47,55,59].

1.2.3. Schmerztherapeutische EinsatzgebieteDie analgetische Wirkung von Ketamin in subnarkotischer Dosis hat diesem

Medikament auch einen Platz in der Schmerztherapie eingeräumt. Besonders die

nicht-kompetitive antagonistische Bindung von Ketamin an der Phenzyklidin-

Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors, soll einen positiven Einfluss auf die

Vermeidung chronischer Schmerzen haben [23,40, 71,76, 88].

Die komplizierten Vorgänge am NMDA-Rezeptor sind verantwortlich für

aktivitätsabhängige Prozesse, wie zeitliche Summation, für die Verarbeitung von

Information und für die Langzeitpotenzierung in den Nervenzellen. Wiederholte

Reizungen an den NMDA-Rezeptoren führen zu einer Potenzierung der Erregung

(„wind-up“), welche mitverantwortlich ist für die Entstehung von Hyperalgesie,

Allodynie und chronischer Schmerzsyndrome [18]. Eine Blockade an diesem

Rezeptor durch geeignete Medikamente kann diese Entwicklung verhindern.

In diesem Zusammenhang wurde der Begriff des „Schmerzgedächtnis“ geprägt

und hat in der Schmerztherapie zu neuen Ansätzen in der Behandlung geführt.

Eine der Ideen, die sich daraus entwickelte, ist die präemptive bzw. präventive

Anlagesie, welche im Rahmen der perioperativen Schmerztherapie eine

wesentliche Rolle spielt. Sie bedeutet, dass vor oder während eines

1.Einleitung

11

Schmerzreizes (z.B. einem chirurgischen Trauma) eine Beeinflussung der

Schmerzverarbeitung durchgeführt wird und nicht erst in der postoperativen Phase.

Es konnte gezeigt werden, dass durch dieses Regime das postoperative

Schmerzniveau und die Inzidenz von chronischen Schmerzsyndromen nach

operativen Eingriffen gesenkt werden können [22,68,74]

Um diesen Effekt zu erreichen, kann Ketamin als NMDA-Rezeptorantagonist in

subnarkotischer Dosierung, im so genannten low-dose Bereich, sowohl als Bolus

wie auch kontinuierlich eingesetzt werden. [23, 56,71]. Durchgesetzt hat sich dazu

das Dosierungsschema von Stubhaug et al. [76].

1.2.4. Bedeutung einer Schmerztherapie in der KardiochirurgieDie Inzidenz chronischer Schmerzen nach operativen Eingriffen liegt bei einer

inguinalen Herniotomie bei bis zu 37% und steigert sich bei größeren Eingriffen

wie eine Mastektomie mit axillärerer Lymphknotenentfernung oder Thorakotomie

auf über 50% [54,64].

Da bis zu 40% der Patienten, die sich einem kardiochirurgischen Eingriff

unterziehen, chronische Schmerzen wie Dyästhesien, Allodynie oder Hyperalgesie

im Bereich des Operationsgebiets aufweisen, wird die Notwendigkeit einer

Auseinandersetzung mit diesem Thema deutlich [6,29,37,48,58,89]. Neben den

körperlichen Einschränkungen, die solche Schmerzsyndrome mit sich bringen,

leidet auch die Stimmung der betroffenen Patienten in einem erheblichen Maß.

Die postoperative Schmerztherapie in der Kardiochirurgie wird vornehmlich

systemisch durchgeführt [17,63]. Etabliert ist die Gabe von Opioiden in Form

einer Patienten-kontrollierten Analgesie. Als Nebenwirkungen sind unter anderem

Atemdepression, Übelkeit, Juckreiz, Motilitäts- und Miktionsstörung zu nennen.

Daneben kommen auch periphere Analgetika zur Anwendung, obwohl hier die

Kontraindikationen bei den überhäufig vorkommenden Begleiterkrankungen den

Einsatz limitiert. Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, negative

Einflüsse auf Nierenfunktion und Hämodynamik und die antikoagulatorischen

Effekte sind besonders für diese Substanzgruppen zu erwähnen.

Auch lokale Verfahren, wie Nervenblockaden und epidurale oder intrathekale

Techniken finden Anwendungen [37]. Besonders hervorzuheben sind aber Risiken

wie Blutungen und Infektionen, so dass bei kardiochirurgischen Patienten

besondere Einschränkungen in der Anwendung zu finden sind [17].

1.Einleitung

12

Neben einem verbesserten Patientenkomfort durch eine effektive postoperative

Schmerztherapie können dadurch auch pulmonale Komplikationen oder

streßinduzierte Reaktionen vermieden werden. Außerdem konnte gezeigt werden,

dass eine befriedigende postoperative Analgesie die Inzidenz von chronischen

Schmerzsyndromen senkt [48, 54, 64].

Da die Entwicklung chronischer Schmerzen auch nach Herzoperationen den

gleichen, oben genannten Mechanismus zeigt, liegt das Konzept der präventiven

Analgesie mittels einer NMDA-Rezeptor-Blockade nahe.

Durch die oben beschriebenen hämodynamischen Nebenwirkungen hatte Ketamin

im Bereich der Kardioanästhesie bisher jedoch keinen festen Platz. Nach

anästhetischen Dosierungen bei Patienten, die sich einem koronarchirurgischen

Eingriff unterziehen mussten, überschritten die sympathomimetische

Aktivierungen pathologische Grenzen, so dass man den Einsatz in diesem

Dosisbereich für diese Patientengruppe nicht befürworten kann [79,92].

Unbekannt ist bis jetzt ob die oben genannten sympathomimetischen Effekte auch

in einer niedrigen Dosierung auftreten, oder ob der Einsatz von Ketamin in

subnarkotischer Dosierung risikoarm zur Vermeidung eines Post-

Sternotomiesyndroms bei dieser Risikogruppe eingesetzt werden könnte.

1.2.5. Neuroprotektive AspekteNeben den schmerztherapeutischen Effekten durch die Bindung am NDMA-

Rezeptor scheint Ketamin auch einen neuroprotektiven Charakter zu haben.

In Tierversuchen konnte ein neuroprotektiver Einfluss durch eine Blockade von

NMDA-Rezeptoren nachgewiesen werden. Durch Glutamin induziert, kann über

den NMDA-Rezeptor nach einem zerebralen Trauma jeglicher Art eine

intrazelluläre Kaskade ausgelöst werden, welche schließlich zum Zelluntergang

führt. Diese scheint durch eine Antagonisierung am NMDA-Rezeptor unterbrochen

oder mindestens gemildert zu werden. In in vitro Versuchen ließ sich dieser

positive Effekt für Ketamin dosisabhängig nachweisen. Außerdem nimmt S-(+)-

Ketamin einen positiven Einfluss auf apoptose-induzierende Proteine. Inwieweit

eine neurotoxische Wirkung in einem hohen Dosisbereich einem solchen Einsatz

entgegensteht und ob der neuroprotektive Charakter auch in niedriger Dosierung

zum Tragen kommt, ist bis jetzt nicht geklärt. Hoffnungsvoll erscheint der Ansatz

eines neuroregenerativen Einfluss von Ketamin, welcher sich bei degenerativen

Erkrankungen wie z.B. M. Alzheimer positiv auswirken könnte[ 65,67].

1.Einleitung

13

Es ist bekannt, dass Patienten nach Operationen unter Zuhilfenahme einer

extrakorporalen Zirkulation ein kognitives Defizit aufweisen können [53,70,90].

Dementsprechend erscheint die Vorstellung, hier einen positiven Einfluss durch

die Wahl der Narkosemittel ausüben zu können, beachtenswert.

In einigen Veröffentlichungen konnte ein antiinflammatorischer Effekt durch eine

Ketamingabe nach einem kardiochirurgischem Eingriff nachgewiesen werden

[7,93]. Ob dieser auch Einfluss auf die neurologische Situation der Patienten hat,

wurde nicht untersucht. Da aber ein schlechteres neuropsychologisches Ergebnis

nach einer Herzoperation auch durch eine inflammatorische Reaktion

hervorgerufen werden kann, wäre eine positive Beeinflussung durch eine

Ketamingabe denkbar.

2.Methodik

14

2. Methodik

2.1. Zielsetzung

In dieser Studie soll geprüft werden, ob die niedrig dosierte Gabe von S-(+)-

Ketamin oder Ketamin-Razemat im Vergleich zu einem Placebo Einfluss auf die

rechts- und/oder linksventrikulären Funktion hat und damit eine negative

Veränderung der hämodynamischen Parameter induzieren könnte.

Diese Studie ist eine Pilotstudie, die die Unbedenklichkeit der Gabe von low-dose

Ketamin bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren prüft, um im Anschluss die

analgetische Wirkung von low-dose Ketamin zur Vermeidung des Post-

Sternotomiesyndroms in einem derartigen Kollektiv untersuchen zu können.

Als Nebenzielkriterium wurden die kognitiven Funktionen der ausgewählten

Patienten untersucht.

2.2. Patientenkollektiv

Nach positiver Prüfung durch die Ethikkommission der Ruhr Universität Bochum

wurden in dieser Studie 43 Patienten untersucht, die sich im Zeitraum von Januar

2003 bis Januar 2004 einer aortokoronaren Bypass (ACVB) Operation

unterziehen mussten. Die Patienten wurden mündlich und schriftlich aufgeklärt

und gaben ihre schriftliche Einwilligung.

Untersucht wurden Patienten mit Angina pectoris und Herzinsuffizienz, deren

Schweregrad nach den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA) bzw.

der Canadian Cardiovascular Society (CCS) klassifiziert wurde:

NYHA Klassifikation der Herzinsuffizienz ->

I.: Herzerkrankung ohne körperliche Limitation; alltägliche körperliche

Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen,

Dyspnoe oder Angina pectoris.

II.: Patient mit Herzerkrankung und leichter Einschränkung der körperlichen

Leistungsfähigkeit; keine Beschwerden in Ruhe, alltäglich körperliche

Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Dyspnoe oder

Angina pectoris.

2.Methodik

15

III.: Patient mit Herzerkrankung und höhergradiger Einschränkung der

körperlichen Leistungsfähigkeit; keine Beschwerden in Ruhe, geringe

körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen,

Dyspnoe oder Angina pectoris.

IV.: Patient mit Herzerkrankung und starker Leistungseinschränkung,

Ruhebeschwerden

CCS Klassifikation der Angina pectoris

I.: Gewöhnliche körperliche Tätigkeit wie Spazierengehen und

Treppensteigen verursachen keine Angina pectoris, jedoch anstrengende,

schnelle oder ausgedehnte Tätigkeiten in der Arbeit oder in der Freizeit.

II.: Geringe Einschränkungen von gewöhnlichen Tätigkeiten wie schnelles

Spazierengehen oder Treppensteigen, Bewältigung von Steigungen ,

Gehen oder Treppensteigen nach Mahlzeiten, in der Kälte, im Wind unter

emotionalem Druck oder nur in den ersten Morgenstunden nach dem

Aufstehen. Möglich sind ebenerdiges Spazierengehen, Treppensteigen mit

normalem Tempo.

III.: Deutliche Einschränkung von gewöhnlichen körperlichen Tätigkeiten.

Möglich sind ebenerdiges Spazierengehen und langsames Treppensteigen.

IV.: Unfähigkeit irgendeine körperliche Tätigkeit auszuführen ohne dabei

Unbehagen zu verspüren; Angina pectoris Beschwerden können auch in

Ruhe vorliegen.

2.2.1. Ausschlusskriterien

Die präoperative Herzinsuffizienz und Angina pectoris durfte das Stadium NYHA

III bzw. die Klassifikation CCS III nicht überschreiten

Ausschlusskriterien waren Herzinsuffizienz oder Angina pectoris im einem

höheren Stadium, fehlende Einwilligung, psychiatrische Erkrankungen oder

Persönlichkeitsstörungen, Unfähigkeit ein strukturiertes Interview durchzuführen,

anamnestisch bekannte Unverträglichkeit gegen S-(+)-Ketamin oder Ketamin

Razemat, notwendige Revision, Rethorakotomie innerhalb eines Jahres,

lebensbedrohliche Komplikationen in der postoperativen Phase (Herzinfarkt,

höhergradige Herzrhythmusstörungen, Nachblutung) oder ein geplantes

operatives Verfahren ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine.

2.Methodik

16

2.3. Hämodynamische Parameter

Herzfrequenz (HF): Die Herzfrequenz wurde mittels eine 5 Kanal EKG mit ST-

Strecken Analyse erfasst

Normwerte =60-120 Schläge/min

Systemischer Blutdruck, systolisch, diastolisch, mittlerer (SAP, DAP, MAP):

Der systemische Blutdruck wurde intraarteriell gemessen. Der mittlere arterielle

Blutdruck ergibt sich aus dem Produkt von Herzzeitvolumen und totalem

peripheren Widerstand. Berechnet wird er aus der Formel:

MAP= diastolischer Blutdruck + 1/3 (systolischer Druck-diastolischer Druck)

Neben der kontinuierlichen Überwachung des Blutdruckes, der Schlag-für-Schlag-

Registrierung, der Beurteilung der Myokardkontraktilität aus der

Druckanstiegsgeschwindigkeit der Aortenkurve und der Ableitung des

Schlagvolumen aus dem systolischen Anteil der Druckkurve, diente die

intraarterielle Druckmessung auch als Abnahmeort für arterielle Blutproben.

Normwerte = systolisch/diastolisch 100-140/60-90mmHg MAP 70-105 mmHg

Pulmonalvaskulärer Druck (PAP): Mittels eines Pulmonalis-

Einschwemmkatheters, welcher in die Pulmonalarterie eingeschwemmt wurde,

konnte der Blutdruck des kleinen Kreislaufes und indirekt die Füllung des linken

Ventrikels und das Herzzeitvolumen gemessen werden.

Normwerte = systolisch/diastolisch 15-30/4-12 mmHg PAP 9-16 mmHg

Pulmonalvaskulärer Verschlussdruck (PCWP): An der Spitze des Pulmonalis-

Einschwemmkatheters ist ein Ballon, der mit Luft gefüllt werden kann. Liegt das

Ende des Katheters in der Pulmonalarterie, kann durch Aufblasen des Ballons ein

künstlicher Gefäßverschluss ausgelöst werden. Der Druck der nun an der Spitze

abgeleitet werden kann, entspricht beim gesunden Herzen dem linksatrialen Druck.

Der Druck unterliegt Schwankungen durch Druckveränderungen im Thorax.

Normwerte = 5-12 mmHg

Herzindex (Cardiac Index, CI): Der CI ist das Herzzeitvolumen bezogen auf die

Körperoberfläche (Herzzeitvolumen/m²Körperoberläche). Es wurde über den

2.Methodik

17

Pulmonalis-Einschwemmkatheter mittels der Thermodilutionsmethode gemessen.

Nach Gabe einer kalten Kochsalzlösung wird der Wechsel der Bluttemperatur im

zeitlichen Verlauf vom Thermistor an der Spitze des Katheters gemessen und die

Werte an einen Computer weitergeleitet wo sie berechnet werden.

Normwerte = 2,8-4,2 l/min/m²

Zentralvenöser Druck (ZVD): Der Zentralvenöse Druck wurde kontinuierlich über

den ZVD-Schenkel des Pulmonalis-Einschwemmkatheters abgeleitet, welcher in

der oberen Hohlvene zum liegen kommt. Über diese Werte kann man die

rechtsventrikuläre Funktion erkennen, sowie Aussagen über das Blutvolumen und

den Venentonus treffen. Durch Druckschwankungen im Thorax (z.B. kontrollierte

Beatmung mit positivem - endexpiratorischen Druck) wird der ZVD-Wert

beeinflusst.

Normwerte = 2-8 mmHg

[49]

2.4. Extrakorporale Zirkulation

Alle Patienten wurden mit der gleichen Herz-Lungen-Maschine (Terumo Sarns

59000) nach dem gleichen Standard perfundiert. Zur Antikoagulation an der Herz-

Lungen-Maschine erhielten die Patienten 300IE Heparin pro kg/KG und zur

Antagonisierung des Heparins die gleiche Menge Protamin nach

Maschinenabgang. Eine suffiziente Antikoagulation wurde mittels ACT (Activated

Clotting Time) ca. alle 30 Minuten überprüft. Die Zeitdauer der extrakorporalen

Zirkulation (EKZ) ist eine der Determinanten für das postoperative Ergebnis [72].

Während der extrakorporalen Zirkulation wird die Aorta abgeklemmt

(Aortenklemmzeit). Diese Aortenklemmzeit sollte so kurz wie möglich gehalten

werden, da in dieser Zeit das Herz nicht perfundiert wird. Der Ziel Hb-Wert liegt

während der extrakorporalen Zirkulation bei 8 g/dl und zum Abgang der Herz-

Lungen-Maschine bei 10 g/dl. Abweichungen nach unten werden durch die Gabe

von Erythrozytenkonzentraten kompensiert. Am Ende der extrakorporalen

Zirkulation wird die Volumenbilanz für diesen Zeitraum berechnet (HLM-Bilanz).

Entsprechend dieser Bilanz ist der Volumenstatus der Patienten nach Abgang von

der Herz-Lungen-Maschine einzuschätzen.

2.Methodik

18

2.5. Labordiagnostik

Zur Überwachung kardialer Durchblutungsstörungen wurde die Creatininkinase

(CK/CKMB) herangezogen. Die Creatininkinase (CK) lässt sich in vier

Untergruppen nachweisen (CK-MB = Myokardtyp, CK-MM = Skelettmuskeltyp,

CK-BB = Hirntyp und CK-MiMi = Mitochondrientyp), wobei der Untertyp CK-MB

führend in der Diagnose von myokardialen Schädigungen ist. Die Höhe der

Creatininkinase ist proportional zum Schaden am Herzen. Ein CK-MB Anteil von

der Gesamt CK von mehr als 10% ist beweisend für eine Enzymfreisetzung aus

der Herzmuskulatur.

2.6. Neuropsychologische Tests

Benton Test: Mit diesem Test kann das unmittelbare Behalten von visuellen

Stimuli untersucht werden. Nachdem der Patient für eine kurze Zeit eine der zehn

Stimuluskarten gesehen hat, wird er aufgefordert, diese so genau wie möglich

nachzuzeichnen. Die Auswertung erfolgt über ein definiertes Auswertungssystem

in dem neben den positiven Lösungen auch die Fehler dokumentiert werden.

Neben der Zeichenfähigkeit kann hiermit die Merkfähigkeit geprüft werden.

Trailmaking Test A+B: Mit diesen beiden Tests wird die kognitive

Verarbeitungsgeschwindigkeit (Teil A) oder die geteilte Aufmerksamkeit (Teil B)

geprüft.

Im ersten Teil (Teil A) muss der Patient so schnell wie möglich eine Anordnung

von Zahlen von 1-25 miteinander verbinden. Im zweiten Teil (Teil B) sollen

Zahlen (1-13) und Buchstaben (A-L) in alternierender Reihenfolge möglichst

schnell miteinander verbunden werden. Die Zeit die der Patient jeweils benötigt,

wird festgehalten.

Zahlennachsprechtest: Der Zahlennachsprechtest ist eine Teil des „Hamburg-

Wechslers Intelligenztests“. Dem Patienten werden Zahlenreihen mit ansteigender

Anzahl vorgelesen, welche er erst vorwärts und im zweiten Durchgang rückwärts

wiederholen soll. Sind zwei Ergebnisse hintereinender falsch, wird der Test

abgebrochen.

Zahlen Symbol Test: Der Zahlen-Symbol-Test stammt ebenfalls aus dem

„Hamburg-Wechsler-Intelligenztest“. Der Patient erhält 90 Sekunden Zeit, die

2.Methodik

19

Zuordnung von 9 Zahlen zu jeweiligen Symbolen zu lernen, um sie danach in

einer Tabelle mit 100 Ergänzungsfeldern zu reproduzieren.

2.7. Prämedikation, Operation, Narkose sowie

intensivmedizinische Betreuung

Alle Patienten wurden am Tag vor der Operation für die Narkose und für diese

Studie aufgeklärt.

Der Ablauf der Operation und der Narkose wurde bis auf die Gabe des

Studienmedikamente und der damit verbundenen häufigeren Messung der

hämodynamischen Parameter nicht beeinflusst. Die Auswahl des

Operationsverfahrens lag in der Verantwortlichkeit des zuständigen Chirurgen.

Entsprechend wurde die Narkose nach dem Standard der Klinik für

Anästhesiologie, Intensiv-, Palliativ- und Schmerzmedizin der

Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Bochum durchgeführt.

Im Rahmen der Prämedikation erhielten die Patienten zur Sedierung am Abend

vor und am Morgen der Operation 1-2mg Flunitrazepam per os. Eine bestehende

Beta-Blocker Therapie wurde weitergeführt, alle anderen Medikamente wurden

abgesetzt.

Vor Narkosebeginn bekam jeder Patienten ein venösen und ein arteriellen

Zugang. Über die arterielle Kanüle wurde der Blutruck kontinuierlich abgeleitet.

Die Narkose wurde dann mit Midazolam (0,1-0,2 mg/kg/KG), Sufentanil

(0,1µg/kg/KG) und Pancuronium (0,1mg/kg/KG) induziert. Danach erfolgte die

Intubation und kontrollierte Beatmung mit 80-100% Sauerstoff. Anschließend

wurden die Patienten mit einer Magensonde, einem Blasenkatheter inkl.

Temperatursonde und einem Pulmonalis-Einschwemmkatheter versehen.

Das hämodynamische Monitoring lief über einen Hewelt Packard Monitor Model

68S und die Beatmungsparameter registrierte ein Datex Capnomac Ultiva Monitor.

Beatmet wurden die Patienten in dem Einleitungsraum mit einem KION /Siemens

und im Operationssaal mit einem Servo 990S/Siemens. Die einfachen

hämodynamischen Parameter wie Blutdruck und Herzfrequenz wurden nach

Ankunft des Patienten im OP-Bereich alle 2 Minuten erfasst. Zentralvenöser und

2.Methodik

20

pulmonalarterieller Druck wurden nach Einschwemmung des Pulmonalis-

Katheters alle 10 Minuten dokumentiert.

Alle Patienten erhielten 2 Mio.IE Aprotinin und 2g Cephazolin vor der

Extrakorporalen Zirkulation (EKZ). Die Antibiotikagabe wurde danach wiederholt.

Aufrechterhalten wurde die Narkose durch die kontinuierliche Gabe von

Sufentanil (0,1µg/kgKG/h) und Propofol (3-4 mg/kgKG/h).

Neben den Narkotika standen vornehmlich folgende Medikamente zur

hämodynamischen Regulierung zur Verfügung: Noradrenalin, Adrenalin,

Enoximon, Nitroglycerin, Metoprolol, Clonidin und Urapidil.

Intraoperativ wurden regelmäßig Blutgasanalysen, die Bestimmung des aktuellen

Hb-Wertes und der Blutelektrolytkonzentrationen durchgeführt. Bei Bedarf wurde

dies durch Blutzuckerwertmessungen ergänzt.

Nach Operationsende wurden die Patienten für 24 h auf der Intensivstation der

Herz-Thorax Chirurgie überwacht.

Die Beatmung erfolgte bis zur Extubation mit einem Servo 300, das

hämodynamische und das respiratorische Monitoring entsprachen dem

intraoperativen.

Die postoperative Schmerztherapie erfolgt mit Metamizol (5g/50ml 2ml/h)

kontinuierlich via Perfusor und Bolusgaben von Piritramid bei Bedarf. Die

hämodynamisch wirksamen Medikamente entsprachen in der Regel denen der

intraoperativen.

Acht Stunden postoperativ erhielten die Patienten eine weitere Gabe von 2g.

Cephazolin.

2.8. Studiendesign und Messzeitpunkte

Es handelt sich um eine dreiarmige Studie, bei der alle Patienten doppelblind

randomisiert einer der folgenden Gruppen zugewiesen wurden:

Gruppe1 = S-(+)-Ketamin Gruppe

Gruppe 2 = Ketamin-Razemat Gruppe

Gruppe 3 = Placebo Gruppe

Alle Lösungen wurden in der Hausapotheke unserer Klinik hergestellt und so

verdünnt, dass die zu verabreichenden Volumina für alle Gruppen gleich war. Die

2.Methodik

21

Verblindung des Studien-Medikamentes war für die beteiligten Ärzte, das

Pflegepersonal und für die Patienten nach der Narkose nicht erkennbar, da die

Injektionsspritzen nur mit der Aufschrift „Studienmedikament“ und einem

Namenscode versehen waren.

Nachdem einmalig, wie oben dargestellt, alle hämodynamischen Parameter

erfasst wurden, bekamen die Patienten das Studienmedikament appliziert.

Dies geschah erst als Bolus und danach als kontinuierliche Gabe für 24h über

eine Spritzenpumpe.

Die Dosierung der Studienmedikation war für

Gruppe 1 = 0,25mg S-(+)-Ketamin/kg KG/h S-(+)-

Ketamin über 24h

Gruppe 2 = 0,5mg Ketamin-Razemat/kg KG/h Ketamin-

Razemat über 24h

Gruppe 3 = die entsprechenden Volumina als Bolus und via Spritzenpumpe über

24h

Die Verdünnung der Medikamente mit Kochsalzlösung war für die

Bolusapplikation 25mg S-(+)-Ketamin auf 10ml, 50mg Ketamin-Razemat auf 10ml,

und 10ml Kochsalzlösung.

Für die Spritzenpumpe wurden 50mg S-(+)-Ketamin auf 50ml, 100mg Ketamin-

Razemat auf 50ml und 50ml Kochsalzlösung für die Placebogruppe präpariert.

Die für die Untersuchung gewählten Messzeitpunkte waren:

1. Messzeitpunkt (Prä Bolus) nach Narkoseeinleitung und vor Applikation des

Studienmedikamentes (Ausgangswert)

2. Messzeitpunkt (post Bolus1) ca. 5 Minuten nach Bolusgabe und nach Start der

kontinuierlichen Gabe des Studienmedikamentes

3. Messzeitpunkt: (post Bolus2) ca. 20 Minuten später

4. Messzeitpunkt: (post Bolus3) ca. 30 Minuten später

Messzeitpunkte 1 +2 waren vor Operationsbeginn, die Messzeitpunkte 3+4 nach

Operationsbeginn (Hautschnitt), aber vor der Thorakotomie

Auf der Intensivstation wurden folgende Messzeitpunkte festgelegt:

1.Messzeitpunkt: bei Ankunft auf der Intensivstation

2.Methodik

22

2. Messzeitpunkt: 6 Stunden nach der Bolusgabe

3. Messzeitpunkt: 12 Stunden nach der Bolusgabe

4. Messzeitpunkt: 24 Stunden nach der Bolusgabe

Die Blutentnahme zur CK/CK-MB Kontrolle wurde an diese Zeiten gekoppelt.

Die neuropsychologischen Tests wurden im Anschluss an die Prämedikationsviste

und 5-6 Tage postoperativ durchgeführt. Die Ausführung erfolgte bedside im

Stationsbetrieb.

2.9. Statistik

Unterschiede zwischen den drei Gruppen wurden lediglich für die vier

intraoperativen Messzeitpunkte geprüft, da hier die Gesamtkonstellation relativ

homogen war und Änderungen daher vermutlich nur auf die Studienmedikation

zurückzuführen waren. Die Messergebnisse im postoperativen Verlauf wurden

wegen fehlender standardisierter Therapie nicht statistisch geprüft.

Primär wurden bei intervallskalierten Variablen Unterschiede zwischen den

Gruppen mittels ANOVA geprüft, wobei die Gruppenzugehörigkeit als

unabhängiger Faktor und die Messzeitpunkte als Messwiederholungs-Faktor

innerhalb jeder Gruppe analysiert wurden. Zusätzlich erfolgte aufgrund der kleinen

Fallzahl und der Zielsetzung der Studie, frühzeitig mögliche Risiken bei den

Patienten zu erkennen, eine Analyse der Veränderung innerhalb jeder Gruppe,

wobei der Messzeitpunkt vor der Bolusgabe als Baseline-Wert gewählt wurde.

Geprüft wurden Unterschiede innerhalb der Gruppen mittels nicht-

parametrischemTest (Wilcoxon Vorzeichen-Rangtest). Unterschiede zwischen den

einzelnen Gruppen zu einzelnen Messzeitpunkten wurden explorativ mittels t-

Tests für nicht verbundene Stichproben geprüft. Es wurde ein Signifikanzniveau

Um Veränderungen der Variablen vor und nach der Intervention in Beziehung auf

die Streuung der Ausgangswerte darzustellen, wurden für die psychometrischen

Tests jeweils die Effektstärken errechnet.

3.Ergebnisse

23

3. Ergebnisse

1. Studienunabhängige Ausgangs- und Verlaufsdaten

1.1. Klinische Daten der Patienten und präoperative DiagnosenInsgesamt wurden 43 Patienten in die Studie nach oben genannten Kriterien

aufgenommen. Zwei mussten ausgeschlossen werden, da die Operation ohne zu

Hilfenahme der Herz-Lungen-Maschine durchgeführt wurde. 8 Patienten schieden

aus, weil die Nachuntersuchung wegen Ablehnung oder vorzeitiger Verlegung

nicht möglich war. Letztendlich wurden so 33 Patienten in diese Studie

eingeschlossen.

Die präoperativen Daten sind tabellarisch aufgeführt (Tab 1A).

In den drei Behandlungsgruppen (Gruppe I= S-(+)-Ketamin n=12, II= Ketamin-

Razemat n=12; Gruppe III= Placebo n=9) lag das Durchschnittsalter um 60 Jahre

ohne wesentliche Gruppenunterschiede (Tab 1A).

Der Anteil der Frauen lag mit 58% in Gruppe II am höchsten, war im Vergleich

aber nicht signifikant erhöht.

Größe und Gewicht waren in Gruppe I gering, aber nicht signifikant höher als in

den anderen Gruppen und erklären sich vermutlich aus dem höheren Anteil an

Männern. Der hieraus berechnete BMI (BMI 29 vs. 30,2 vs. 27,5) war ähnlich und

lag sogar in der Ketamin-Razematgruppe mit den meisten Frauen am höchsten.

In Gruppe II waren die meisten Patienten (8,3% vs. 25% vs. 11,1 %) in der

niedrigeren NYHA II Gruppe eingestuft und es befanden sich in dieser Gruppe

auch die meisten Patienten mit einem geringerem Schweregrad der Angina

pectoris Beschwerden, entsprechend CCS-Grad I/II (23% vs. 28% vs. 0%, nicht

signifikant). Bei Bewertung des hämodynamischen Verlaufs muss trotz fehlender

Signifikanz in der Verteilung beachtet werden, dass die Patienten der Gruppe I

und III einen höheren Ausprägungsstand der Grunderkrankung aufwiesen. In

Gruppe III hatten nahezu alle Patienten eine 3-Gefäßerkrankung (94%).

Im präoperativen EKG ist die Häufigkeit pathologischer Veränderungen nahezu

gleichmäßig über die Gruppen verteilt. Insgesamt wies hier die Ketamin-

3.Ergebnisse

24

Razematgruppe (Gruppe II) die meisten Fälle mit pathologischer Veränderung auf,

während sich in der Placebogruppe trotz der höheren Anzahl von Patienten mit

schlechteren Koronarstatus prozentual die wenigsten Störungen zeigten.

Die Ko-Morbidität war in der Placebogruppe leicht erhöht, so fiel hier der Anteil der

Patienten, die an einem Diabetes mellitus leiden, fast doppelt so hoch aus wie in

den beiden anderen Gruppen.

28 von 33 Patienten standen unter einer Dauerbehandlung mit Beta-Blockern,

welche perioperativ weitergeführt wurde (Gruppe I = 11, Gruppe II = 9, Gruppe III

= 8 Patienten). Die Verteilung zeigte keine signifikanten Unterschiede,

Zusammenfassend ist somit der Anteil von Patienten mit erkennbaren höheren

Risikofaktoren in Gruppe III etwas höher.

Insgesamt repräsentierten die Patienten aller drei Gruppen ein typisches

herzchirurgisches Patientengut. [30,32,38,81]

3.Ergebnisse

25

TAB 1A Klinische Daten der Patienten und Angaben zur präoperativen Morbidität (Absolute Zahlen und prozentuale Angaben bei Häufigkeiten, Mittelwerte und Standardabweichungen bei Messwerten) Abkürzungen: BMI = Body Mass Index ; NYHA= Einteilung der Herzinsuffizienz; CCS= Stadieneinteilung der Angina pectoris; *:Malignome, chronische Lungenerkrankung, Niereninsuffizienz

TAB 1 A Präoperative Daten

I II III

Anteil von Frauen 4 (33,3%) 7 (58,3%) 4 (44,4%)

Alter 59,7 (±11,3) 63,7 (±9,2) 62,2 (±8,9)

Größe (cm) 171,2 (±14,8) 161,7 (±11,3) 166,1 (±10)

Gewicht (kg) 84,7 (±12,3) 77,8 (±12,1) 76,6 (±14,8)

Basisdaten

der Patienten

BMI 29,1(±6,4) 30,18(±5,1) 27,52(±3,5)

Stad. II 1 (8,3%) 3 (25%) 1 (11,1%)Herzinsuffizienz

(Einteilung

nach NYHA)Stad. III 11 (91,7%) 9 (75%) 8 (88,9%)

Stad.I/II 2 (22,7%) 4 (28,3%) (0%)Angina pectoris

(nach CCS) Stad.III 10 (77,3%) 8 (71,7%) 9 (100%)

1 -- 1 (4,8%) 1 (5,2%)

2 4 (41,8%) 4 (38,2%) --

KHK

(Anzahl betroffener

Gefäße)3 8 (58,2%) 7 (57%) 8 (94,8%)

Diabetes mellitus 2 (16,7%) 2 (16,7%) 4 (44,4%)

Art. Hypertonie 11 (90%) 9 (79%) 9 (100%)

Art. Durchblutungs-

störung2 (20,9%) 3 (15,1%) 4 (26,4%)

sonstige

Begleiterkrankungen

Sonstige relevante

Komorbidität (*)6 (50%) 4 (33,3%) 4 (44,4%)

Blockbild 3 (25%) -- --

Erregungsrückbildungs

störung3 (25%) 8 (66,7%) 5 (55,6%)

Herzrhythmusstörungen 2 (16,7%) 1 (8,3%) --

Kein pathologischer

Befund2 (16,7%) 2 (16,7%) 1 (11,1%)

EKG- Veränderungen

unbekannt 2 (16,7%) 1 (8,3%) 3 (33,3%)

3.Ergebnisse

26

1.2. Extrakorporale Zirkulation (EKZ)Alle Patienten wurden unter Zuhilfenahme der Herz-Lungen-Maschine (HLM)

operiert. In der Volumenbilanz sind sowohl freie kristalloide und kolloidale

Flüssigkeiten wie auch Erythrozytenkonzentrate einbezogen.

Die erfassten Zeiten unterschieden sich nicht signifikant, auch wenn sie wie die

Volumenbilanz am niedrigsten in Gruppe II ausfielen (TAB 2 A).

TAB 2A Kenndaten der Extrakorporalen Zirkulation Mittelwerte ± Standardabweichung; HLM Zeit=Zeitdauer der Extrakorporalen Zirkulation, Aortenklemmzeit = Zeitdauer der Abklemmung der Aorta zum Nähen der Anastomosen, HLM Bilanz= Errechnete Volumen Bilanz während der extrakorporalen Zirkulation, OP Zeit= Gesamte Operationszeit

TAB 2 A intraoperative Daten zur EKZ

I II III

HLM Zeit (min.) 89,4 (±21,6) 71,8 (±22,6) 89,3 (±25,6)

Aortenklemmzeit(min.)

48,9 (±12,1) 40,7 (±16,4) 54,7 (±19,7)

HLM Bilanz (ml) -955 (±447) -617 (±697,4) -780,7 (±474)

OP-Zeiten (min) 194(±49) 180(±41) 189(±35)

3.Ergebnisse

27

2. Intraoperative Hämodynamik unter Studienmedikation

Alle intraoperativen Messwerte sind in Tabelle 2 B abgebildet.

TAB 2B (Mittelwerte ± Standardabweichung), MAP = mittlerer arterieller Blutdruck, PAP = pulmonal arterieller Druck, PCWP= pulmonalarterieller Verschlussdruck, CI = Cardiac Index (Herzzeitvolumen bezogen auf die Körperoberfläche(KOF)), ZVD = zentralvenöser Druck, * :p-Wert <0,05 innerhalb der Gruppe

TAB 2 B Intraoperative Daten -Hämodynamik

I II III

MAP prä Bolus (mmHg) 73,5 (±11,7) 70,3 (±13,2) 70,1 (±13)

MAP post Bolus 5min (mmHg) 74,3 (±11,5) 71,8 (±13,4) 72 (±12,1)

MAP post Bolus 20min (mmHg) 79,2 (±11,5) 76,8 (±10,6) 78,3 (±10,1)

MAP post Bolus 30 in (mmHg) 71,8 (±15,1) 67,8 (±11,2) 73,7 (±8,5)

HF prä Bolus (Schläge/min) 58,7 (±10,6) 63,8 (±8,9) 64 (±8,1)

HF post Bolus 5min (Schläge/min) 58,6 (±10,4) 60,9 (±7,1) 63,1 (±4,8)

HF post Bolus 20 min (Schläge/min) 55,6 (±9,2) 59,2 (±7) 58,3 (±8,6)

HF post Bolus 30 min (Schläge/min) 53,9 (±6,9) 62 (±5,4) 55,9 (±5,6)

PAP prä Bolus (mmHg) 19 (±3,5) 16,6 (±5,4) 19,6 (±6,3)

PAP post Bolus 5min (mmHg) 18,8 (±3,5) 16 (±6) 19,7 (±7,3)

PAP post Bolus 20min (mmHg) 20,3 (±4,8) 18,5 (±5,8) 20,9 (±6,9)

PAP post Bolus 30 min (mmHg) 22,3 (±3,3)* 18,4 (±3,5) 19,2 (±3,1)

PCWP prä Bolus (mmHg) 12,5 (±3,4) 10,3 (±3,4) 13,1(±7,7)

PCWP post Bolus 5min (mmHg) 13,3 (±3,8) 10,3 (±3,6) 13,3 (±7,9)

PCWP post Bolus 20min (mmHg) 13,5 (±5,6) 12,5 (±4,4) 14,5 (±6,9)

PCWP post Bolus 30 min (mmHg) 15,6 (±4,4)* 12,8 (±5,5) 12,6 (±2,8)

CI prä Bolus (l/min/m²KOF) 1,8 (±0,38) 1,9 (±0,45) 1,9 (±0,22)

CI post Bolus 5min (l/min/m²KOF) 1,8 (±0,44) 1,8 (±0,31) 1,8 (±0,25)

CI post Bolus 20min (l/min/m²KOF) 1,8 (±0,34) 1,8 (±0,26) 2 (±0,39)

CI post Bolus 30min (l/min/m²KOF) 1,7 (±0,43) 1,7 (±0,33) 1,8 (±0,26)

ZVD prä Bolus (mmHg) 10,2 (±3) 8 (±3) 10 (±4)

ZVD post Bolus 5min (mmHg) 10 (±3) 8 (±4) 9 (±3)

ZVD post Bolus 20min (mmHg) 11 (± 4) 9 (±2) 11 (±1)

ZVD post Bolus 30min (mmHg) 12 (± 3)* 10 (±3) 11 (±3)

3.Ergebnisse

28

Die Herzfrequenz fiel in allen drei Gruppen während des Messzeitraumes ab. Es

traten keine Tachykardien auf. Insgesamt neigten die Patienten eher zu einer

bradykarden Herzfrequenz. (TAB 2 B, Abb. 1, TAB 2 C)

Der zentralvenöse Druck (ZVD) stieg in allen drei Gruppen geringgradig an (TAB

2 B, Abb. 1+3). Im gepaarten T-Test konnte im Vergleich vom Ausgangswert zum

letzten Messwert ein signifikanter Unterschied innerhalb der S-(+)-Ketamin

Gruppe nachgewiesen werden.

In allen drei Gruppen kam es nach einem initialen Anstieg bis zum zweiten

Messzeitpunkt zu einem Abfall des arteriellen Mitteldruckes am Ende des

Messzyklus. Systolischer und diastolischer Blutdruck verhielten sich gleichsinnig

(TAB 2 B, Abb.1, Abb.2+3).

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h20

min

6

8

10

12

14

16

8

10

12

14

16ZVDmmHg Placebo S(+)Ketamin Ketamin-RacematPlacebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

Abb1: ZVD = Zentralvenöser Druck in mmHg (Mittelwerte) über 24 Stunden vor und nach der Bolusgabe

3.Ergebnisse

29

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h20

min

60

70

80

90

100 MAPmmHg

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h20

min

60

70

80

90

100 MAPmmHg

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

Abb 2: MAP = Mittlerer arterieller Druck in mmHg (Mittelwerte) über 24 Stunden vor und nach der Bolusgabe

50

60

70

80

90

100

präBolusMAP postB1MAP postB2MAP postB3MAP

404550556065707580

präBolusHF postBolus1HF postBolus2HF postBolus3HF

2

6

10

14

18

ZVDpräB ZVDpostB1 ZVDpostB2 ZVDpostB3

PlaceboS(+)KetaminKetamin (R)

50

60

70

80

90

100

präBolusMAP postB1MAP postB2MAP postB3MAP

404550556065707580

präBolusHF postBolus1HF postBolus2HF postBolus3HF

2

6

10

14

18

ZVDpräB ZVDpostB1 ZVDpostB2 ZVDpostB3

PlaceboS(+)KetaminKetamin (R)

Abb. 3: Darstellung als Boxplots der Mediane und Quartile; Herzfrequenz Schläge/min (HF), mittlerer arterieller Blutdruck mmHg (MAP) und zentralvenöser Druck mmHg (ZVD) in drei Behandlungsgruppen während der perioperativen Messungen.

3.Ergebnisse

30

In der Placebogruppe stieg der pulmonalarterielle Druck (PAP) zuerst leicht an,

um dann zum dritten Messzeitpunkt wieder bis auf das Ausgangsniveau zu

fallen. Im Gegensatz dazu nahm in der S-(+)-Ketamin Gruppe der

pulmonalarterielle Druck (PAP) während des gesamten Messzeitraums

kontinuierlich zu. In der Ketamin Razematgruppe erreichte er, nach einem

Anstieg nach der Bolusgabe, ab dem zweiten Messzeitpunkt ein

gleichbleibendes Niveau. In dieser Gruppe war der PAP schon zu Beginn

niedriger als in den beiden anderen Gruppen (TAB 2 B, Abb.2+4).

Im gepaarten T-Test innerhalb der Gruppen zeigte sich im Vergleich vom

Ausgangswert zum Endpunkt ein signifikanter Unterschied in der S-(+)-Ketamin

Gruppe für den pulmonalarteriellen Druck (PAP).

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

20

min

14

16

18

20

22

24

26

28PAPmmHg

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-RacematPlacebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

20

min

14

16

18

20

22

24

26

28

14

16

18

20

22

24

26

28PAPmmHg

Abb. 4 : PAP= pulmonalarterieller Druck in mmHg (Mittelwerte) über 24 Stunden vor und nach der Bolusgabe

3.Ergebnisse

31

Der pulmonalarterielle Verschlussdruck (PCWP) verhielt sich in der

Placabogruppe gleichsinnig wie der pulmonalarterielle Druck (PAP). In den

beiden Verumgruppen stieg der pulmonalarterielle Verschlussdruck (PCWP)

nach der Bolusgabe kontinuierlich an. Dieser Effekt war innerhalb der S-(+)-

Ketamin Gruppe signifikant. (Abb.5).

Der Cardiac Index (CI) blieb in der Placebogruppe nahezu konstant und fiel in

beiden Verumgruppen nicht signifikant ab (Abb.6)

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h

PCWPmmHg

8

10

12

14

16

18

20

20

min

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

präBolus

10

min30

minICU 6 h 12 h 24 h

PCWPmmHg

8

10

12

14

16

18

20

20

min

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-RacematPlacebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

Abb.5: PCWP = pulmonalvaskulärer Verschlussdruck in mmHg (Mittelwerte) über 24 Stunden vor und der Bolusgabe

präBolus

10

min30

min

ICU 6 h 12 h 24 h20

min

1

1, 5

2

2, 5

3

3, 5

4CIl/min²KOF

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

präBolus

10

min30

min

ICU 6 h 12 h 24 h20

min

1

1, 5

2

2, 5

3

3, 5

4

1

1, 5

2

2, 5

3

3, 5

4CIl/min²KOF

Placebo S(+)Ketamin Ketamin-RacematPlacebo S(+)Ketamin Ketamin-Racemat

Abb.6: CI = Cardiac Index in l/min/m²KOF (Mittelwerte) über 24 Stunden vor und nach der Bolusgabe

3.Ergebnisse

32

TAB 2 C: Grenzwertverletzungen in Absolutzahlen und Prozentangaben. MAP= mittlerer arterieller Blutdruck, PAP=

pulmonal arterieller Druck, PCWP= pulmonalarterieller Verschlussdruck, ZVD= zentralvenöser Druck

TAB 2C Grenzwertverletzungen

I II III

PräBolus 8 (66,67%) 2 (16,67%) 3 (33,33%) 13 (39,39%)

PostBolus1 8 (66,67%) 5 (41,67%) 3 (33,33%) 16 (48,48%)

PostBolus2 8 (66,67%) 6 (50%) 3 (33,33%) 17 (51,51%)

Bradykardie PostBolus3 9 (75%) 7 (58,33%) 6 (66,67%) 22 (66,67%)

PräBolus 6 (50%) 7 (58,33%) 4 (44,44%) 17 (51,51%)

PostBolus1 4 (33,33%) 6 (50%) 3 (33,33%) 13 (39,39%)

PostBolus2 4 (33,33%) 1 (8,33%) 1 (11,11%) 6 (18,19%)

MAP PostBolus3 5 (41,67%) 8 (66,67%) 2 (22,22%) 15 (45,45%)

PräBolus 10 (83,3%) 6 (50%) 6 (66,67%) 22 (66,67%)

PostBolus1 10 (83,33%) 4 (33,33%) 7 (77,78%) 21 (63,64%)

PostBolus2 9 (75%) 6 (50%) 6 (66,67%) 21 (63,64%)

erhöhter PAP PostBolus3 11 (91,67%) 7 (58,33%) 6 (66,67%) 24 (73,74%)

PräBolus 6 (50%) 3 (25%) 3 (33,33%) 12 (36,36%)

PostBolus1 9 (75%) 4 (33,33%) 3 (33,33%) 16 (48,48%)

PostBolus2 5 (41,67%) 5 (41,67%) 5 (55,56%) 15 (45,45%)erhöhter PCWP PostBolus3 9 (75%) 4 (33,33%) 3 (33,33%) 16 (48,48%)

PräBolus 7 (58,33%) 7(58.33%) 6 (66,67%) 20 (84,85%)

PostBolus1 10 (83,33%) 7 (58,33%) 8 (88,89%) 25 (75,76%)

PostBolus2 10 (83,33%) 8 (66,67%) 9 (100%) 27 (81,82%)

ZVD PostBolus3 11 (91,67%) 10 (83,33%) 7 (77,78%) 28 (84,85%)

In der Tabelle 2 C sind die Fälle von Grenzwertüber- bzw. unterschreitungen

dokumentiert. Als Grenzwerte wurden die Bereiche gewählt, die im Kapitel

Methodik dargestellt werden.

Die Abweichungen für die Herzfrequenz bewegten sich nur im bradykarden

Bereich. Die Werte für zentralvenösen Druck, pulmonalarteriellem Druck und

pulmonalarteriellem Verschlussdruck waren unter dem Einfluss einer kontrollierten

Beatmung zu bewerten und fielen somit überhäufig falsch erhöht aus. Der Cardiac

Index war in fast allen Fällen erniedrigt und spiegelte die bestehende

Herzinsuffizienz wider.

Bis auf die oben genannten signifikanten Veränderungen während des

Messzeitraumes, waren alle anderen Veränderungen wie Herzfrequenz, Blutdruck,

Zentralvenösem Druck und Cardiac Index nicht signifikant.

Insgesamt zeigte sich in den Ergebnissen, dass es in den beiden Verumgruppen

zu einer messbaren, wenn auch geringen Einschränkung der myokardialen

Funktion kam.

3.Ergebnisse

33

3. Postoperative Daten

3.1. Hämodynamik unter StudienmedikationAlle intraoperativen Messwerte sind in Tabelle 3 A abgebildet.

TAB 3A: (Mittelwerte ± Standardabweichung), MAP= mittlerer arterieller Blutdruck, PAP= pulmonal arterieller Druck, PCWP= pulmonalarterieller Verschlussdruck, CI= Cardiac Index (Herzzeitvolumen bezogen auf die Körperoberfläche(KOF)), ZVD= zentralvenöser Druck; h= Stunde

TAB 3A postoperative Daten -Hämodynamik-

I II III

MAP ICU (mmHg)79,8 (±13,7) 88,7(±19) 89,6(±10,3)

MAP 6h (mmHg)83,5(±10,2) 87(±11,4) 83,1(±12,6)

MAP 12h (mmHg)76,1(±8,6) 78,9(±11,7) 84(±9,9)

MAP 24h (mmHg)82,8(±12,6) 89,1(±15) 79,3(±12,7)

PAP ICU (mmHg)23,8(±6,9) 24(±4,7) 23,1(±4,3)

PAP 6h (mmHg)25,5(±6,7) 25,7(±6) 23,8(±2,1)

PAP 12h (mmHg)24,1(±4,6) 22,6(±4) 21,5(±5,7)

PAP 24h (mmHg)23,6(±7,1) 22(±6,8) 20(±6,2)

PCWP ICU (mmHg)13,2(±3,2) 13,5(±3,8) 11,6(±2,5)

PCWP 6h (mmHg)14,6(±4,2) 16(±7,4) 11,8(±3)

PCWP 12h (mmHg)14,9(±4,8) 14(±2,8) 12,3(±2,7)

PCWP 24h (mmHg)13,8(±5,1) 15,8(±4,6) 13,3(±4,8)

CI ICU (l/min/m²KOF)3,3(±0,6) 3,1(±0,9) 3(±0,4)

CI 6h (l/min/m²KOF)3,5(±0,7) 3,3(±0,9) 2,9(±0,6)

CI 12h (l/min/m²KOF)3,1(±0,7) 3,2(±0,8) 3(±0.5)

CI 24h (l/min/m²KOF)2,9(±0,7) 2,3(±0,4) 2,9(±0,6)

ZVD ICU (mmHg)10,9(±3,1) 11,3(±3,7) 12,8(±4,3)

ZVD 6h (mmHg)13,2(±2,4) 11,5(±4,1) 12,9(±3,4)

ZVD 12h (mmHg)11,9(±2,5) 11,1(±3,5) 10,9(±3,9)

ZVD 24h (mmHg)10,7(±3,6) 11,7(±4,1) 10(4,2)

3.Ergebnisse

34

Die hier aufgezeichneten hämodynamischen Parameter entsprachen, bis auf die

Herzfrequenz, den intraoperativen. Die Herzfrequenz wurde nicht einbezogen, da

die meisten Patienten nach Beenden der extrakorporalen Zirkulation einer

Schrittmachertherapie bedürfen und die Werte nicht zu verwerten waren.

Der mittlere arterielle Druck (MAP) war in der Placebogruppe nach 24 Stunden

niedriger als bei Ankunft auf die Intensivstation. Er erreichte in den beiden

Verumgruppen nach 24 Stunden wieder das Niveau des postoperativen

Ausgangswertes.

Der zentralvenöse Druck verhielt sich gleichsinnig

In der Placebogruppe fiel der pulmonalarterielle Druck innerhalb von 24 Stunden

deutlich ab. In den beiden Verumgruppen stieg der pulmonalarterielle Druck in

den ersten 6 Stunden in beiden Gruppen an, fiel dann aber in der Ketamin-

Razematgruppe schließlich unter das Ausgangsniveau ab. In der S-(+)-Ketamin

Gruppe erreichte er nach 24 Stunden wieder das Ausgangsniveau wie bei Ankunft

auf der Intensivstation. Alle Werte waren normwertig.

Der pulmonalarterielle Verschlussdruck stieg in allen drei Gruppen postoperativ

an, blieb aber in der Placebogruppe absolut am niedrigsten und in der Ketamin-

Razematgruppe am höchsten. Insgesamt waren die Werte in allen drei Gruppen

leicht erhöht.

Der Cardiac Index blieb innerhalb des Messzeitraumes in der Placebogruppe

annähernd konstant. In beiden Verumgruppen fiel der Cardiac Index ab. Dieser

Effekt war in der Ketamin-Razematgruppe am ausgeprägtesten und erreicht nach

24 Stunden sogar einen pathologisch erniedrigten Wert.

In der postoperativen Phase war der Verlauf durch verschiedene

intensivmedizinische Maßnahmen gekennzeichnet. Neben der Gabe von positiv

inotropen Substanzen und Vasopressoren nahm auch die Entwöhnung vom

Respirator und das Beenden der kontrollierten Beatmung Einfluss auf die

erhobenen Daten. Somit konnten die dokumentierten Verläufe nicht alleine mit der

Gabe der Studienmedikamente in Zusammenhang gebracht werden.

Aufgrund der kleinen Fallzahl und der Streuung der Daten wurde auf eine

statistische Auswertung verzichtet.

3.Ergebnisse

35

3.2. Postoperative Ischämie – DiagnostikBei einem Patienten der Ketamin-Razematgruppe kam es zu einer relevanten

CK/CKMB Erhöhung (Quotient CK/CKMB>10%) nach 12 Stunden (10,26%) und

24 Stunden (10,76%) postoperativ. Bei Betrachtung der hämodynamischen

Parameter zeigten sich keine Auffälligkeiten.

In drei anderen Fällen war der Quotient CK/CKMB zwar rechnerisch erhöht, die

absoluten Werte dieser Patienten waren aber so niedrig, dass sie nicht als Beleg

für eine myokardiale Ischämie gewertet werden konnten.

3.3. Postoperatives Schmerzniveau und psychomimetische EffekteDie Patienten wurden 5 Tage nach der Operation gefragt, wie hoch ihr

Schmerzniveau ist und ob sie mit der Narkose oder der postoperativen Zeit

unangenehme Traumerlebnisse verbinden. In der S-(+)-Ketamin Gruppe hatten

drei Patienten von unangenehmen Traumerlebnissen berichtet, in der Ketamin-

Razematgruppe waren es zwei und in der Placebogruppe ein Patient (25% vs

16,7% vs 11,1%). In allen drei Gruppen lag das Schmerzniveau nach fünf Tagen

auf der numerischen Analogskala um den Wert 3 (2,9 vs 3,1 vs 3 im Durchschnitt).

3.Ergebnisse

36

4. Psychometrische Tests

In Tabelle 4A sind die Ergebnisse der neuropsychologischen Tests dargestellt.

TAB 4A: Darstellung der Neuropsychologischen Tests (Mittelwerte ± Standardabweichung): Bentontest, aufgeteilt in Lösungen und Fehlern prä- ond postoperativ, ZNS = Zahlennachsprechtest, aufgeteilt in vorwärts und rückwärts prä- und postoperativ, ZST =Zahlen-Symbol-Test prä- und postoperativ, TMTA/B = Trailmaking Test A+B prä- und postoperativ

TAB4A Neuropsychologische Tests

I II III

Bentontest

Lösung präOP3±2,6 3,3±2,7 2,4±1,9

Bentontest

Lösung

postOP

3,5±2,9 3,7±2,9 2,8±3,1

Bentontest

Fehler präOP9,6±5,8 11,5±6,6 9,2±6,8

Bentontest

Fehler postOP9,8±5,4 10,6±6,5 7,9±6

ZNS vorwärts

präOP8,9±2,4 8,3±1,9 7,8±1,6

ZNS vorwärts

postOP7,7±3,9 7,6±2,5 6,4±3,8

ZNS rückwärts

präOP6,9±2 5,8±2,3 6,1±2

ZNS rückwärts

postOP5±2,6 6,1±2,1 4,9±2,8

ZSTrpäOP 4,5±10,2 2,7±6,2 2,2±3

ZST post OP 2,7±4,4 7,5±14,6 2,56±4,9

TMT A

präOP(sek)53,2±33,8 87,3±60,3 41,22±9,8

TMT A

postOP(sek)51,5±37,3 68,4±72,5 32,6±19,7

TMT B

präOP(sek)166,6±81,4 175,2±99,7 118±73

TMT B

postOP(sek)162,6±87,3 170,2±120 95,4±72,1

3.Ergebnisse

37

Bei der Auswertung der neuropsychologischen Tests zeigte sich, dass die

beiden Verumgruppen im Gesamtergebnis kein besseres Resultat als die

Placebogruppe erzielt hatten. Tendenziell ließ sich in den Verumgruppen

erkennen, dass die Ketamin-Razemat Gruppe etwas besser abschnitt als die S-

(+)-Ketamin Gruppe.

In der statistischen Auswertung der Effektstärken zeigte sich bei der Mehrzahl

der Tests kein signifikanter Unterschied. Die Ergebnisse lagen nahezu alle im

Bereich der normalen Streuung (± 0,3). Es ließ sich in der Gesamtbetrachtung,

ohne die Gruppen zu unterscheiden, ein signifikanter Unterschied zu Gunsten

des präoperativen Ergebnisses im Zahlennachsprechtest vorwärts errechnen.

Im t-Test konnte ein signifikanter Unterschied in der Beziehung Ketamin-

Razemat zu S-(+)-Ketamin beim Zahlen-Symbol Test zu Gunsten vom Ketamin-

Razemat dargestellt werden. Dazu ist aber zu bemerken, dass dieser Test in

der Durchführung die kognitiven Fähigkeiten der Patienten fast immer

überforderte und daher überhäufig ohne Ergebnis blieb (22 Patienten ohne

Ergebnis vor und 21 Patienten ohne Ergebnis nach dem operativen Eingriff).

ES ZNS vor

ES ZNS rückES Lösung

ES Fehler

ES ZST

ES TMZ

ES TMB

-2

-1,5

-1

-,5

0

,5

1

1,5

PlaceboKetamin (S)Ketamin

ES ZNS vor

ES ZNS rückES Lösung

ES Fehler

ES ZST

ES TMZ

ES TMB

-2

-1,5

-1

-,5

0

,5

1

1,5

PlaceboKetamin (S)Ketamin

Abb. 7 : Effektstärken der Einzelnen Gruppen und Tests; ES Lösung= Bentontest Lösung, ES Fehler= Bentontest Fehler, ES ZST= Zahlen Symboltest, ES ZNS vor= Zahlennachsprechtest vorwärts, ES ZNS rück= Zahlennachsprechtest rückwärts, ES TMA= Trailmaking Test A, ES TMB= Trailmaking Test B

4.Diskussion

38

4. Diskussion

Die hier vorgelegte Untersuchung war ein Pilotprojekt, in dem die Risiken einer

niedrig dosierten S-(+)-Ketamin- und Ketamingabe bei Patienten während eines

koronarchirurgischen Eingriff mit Herz-Lungen-Maschine geprüft werden sollte, um

danach in einer größeren Studie die analgetische und antihyperalgetische Wirkung

dieser Substanzen für dieses Patientenkollektiv zu überprüfen.

Da eine Vielzahl von Hinweisen vorliegen, dass eine perioperative Ketamingabe

die Inzidenz von chronischen postoperativen Schmerzen generell zu vermindern

vermag, stand die Idee dahinter, die Effektivität dieser Therapie an einer

Patientengruppe zu testen, in der es zu einer erhöhten Frequenz von

postoperativen Schmerzsyndromen kommt [18,68,74,76,85]. Es ist nicht selten,

dass Patienten nach einem operativen Eingriff im Bereich des Operationsfeldes

Hyperalgesie oder Allodynie verspüren, welche persistieren kann und dann in ein

chronisches Schmerzsyndrom mündet [29,48,54,64]. Hierzu zählen verschiedene

Syndrome, die nach dem primären Eingriff beispielsweise als Postmastektomie-

oder Post-Thorakotomiesyndrome bezeichnet werden. Im Falle der

kardiochirurgischen Patienten hat man diesen Zustand, aufgrund des

Zugangsweges des Operateurs, Post-Sternotomiesyndrom benannt. Durch diese

negative Entwicklung kann das gewünschte Operationsergebnis nachhaltig

geschädigt und die Lebensqualität der Betroffenen eingeschränkt werden. In der

Literatur wird die Inzidenz solcher Schmerzsyndrome ein Jahr nach der Operation

mit 14 bis 33% angegeben [6,48]. Diese Zahlen verdeutlichen, dass ein Eingreifen

in diesen Prozess nötig ist und rechtfertigen dahingehende Untersuchungen.

Eine Überprüfung möglicher Nebenwirkungen von Ketamin war im Vorfeld

unverzichtbar, weil der Einsatz dieses Medikaments in narkotischer Dosierung in

der Kardioanästhesie aufgrund der sympathomimetischen Nebenwirkungen, wie

kritische Anstiege von Herzfrequenz, Blutdruck und pulmonalvaskulärer

Widerstand mit konsekutiver Abnahme der Herzleistung und erhöhtem

Sauerstoffverbrauch, nicht empfohlen wird [79,92]. Auch die neue Substanz S-(+)-

Ketamin weist ein ähnliches Nebenwirkungsprofil auf [2,3,26,91,92] Es gibt jedoch

nach der uns vorliegenden Literatur bislang keine Untersuchungen in dieser

Patientengruppe, die bewiesen hat, ob S-(+)-Ketamin oder Ketamin in der von

Stubhaug et al. empfohlenen Niedrigdosis unbedenklich ist [76].

4.Diskussion

39

In einer Arbeitsgruppe unseres Hauses wurde der hämodynamische Einfluss von

S-(+)-Ketamin in oben genannter Dosierung bei Patienten untersucht, die ein

Regionalverfahren erhalten hatten und zusätzlich in steigender Dosierung

kontinuierlich Propofol erhielten. Es konnte gezeigt werden, dass die

unerwünschten sympathomimetischen Effekte von S-(+)-Ketamin durch

ausreichend hoch dosiertes kontinuierlich verabreichtes Propofol komplett

kupierbar waren [34].

Dadurch war die Erwartung berechtigt, dass unter einer Vollnarkose, wie sie

während einer Herzoperation durchgeführt wird, eine niedrig dosierte S-(+)-

Ketamin oder Ketamingabe unproblematisch sein müsste.

Somit war das Ziel dieser randomisierten, doppelblinden und

placebokontrollierten dreiarmigen Untersuchung, die Sicherung der

hämodynamischen Unbedenklichkeit von Ketamin und S-(+)-Ketamin bei

Koronarpatienten, wobei wir das Niedrig-Dosisschema von Stubhaug et al. für

Ketamin verwendeten und entsprechend den Empfehlungen in der S(+) Ketamin–

Gruppe die Dosis halbierten [4].

Zusätzlich untersuchten wir den Einfluss der drei Studienmedikamente für die drei

Patientengruppen in Hinblick auf die postoperativen kognitiven Funktionen. Ein

hoher Prozentsatz von Patienten, die sich einem koronarchirurgischen Eingriff

unterziehen, entwickeln ein teilweise persistierendes, teilweise passageres

neuropsychologisches Defizit [28,53,70,90]. Dies kann von kognitiven

Einschränkungen oder Verhaltensauffälligkeiten (24-70%) bis zu schweren

neurologischen Störungen im Sinne einer zerebralen Minderversorgung mit den

dazugehörigen Ausfällen (1,2-8,4%) reichen. In einigen Untersuchungen konnte

gezeigt werden, dass Ketamin eine neuroprotektive Wirkung auf die zerebrale

Integrität nach schädigenden Einflüssen hat, so dass ein prophylaktischer Einsatz

dieser Substanz sinnvoll sein könnte [24,65,67]

4.Diskussion

40

4.1. Intraoperative hämodynamische Effekte

Die klinischen Daten und auch die Verteilung der kardiovaskulären Risikofaktoren

für unerwünschte kardiale Reaktionen waren in den drei Behandlungsgruppen

annähernd gleich (Tab.1A). Sie sind typisch für das koronarchirurgische

Patientengut [30,32,38,81]. Bis auf eine Häufung von Patienten mit einem

Diabetes mellitus in der Placebogruppe, verteilen sich auch die

Begleiterkrankungen ohne nennenswerte Unterschiede. Wichtig für die spätere

Diskussion ist der Umstand, dass fast 85% Prozent der Patienten unter einer

Dauertherapie mit Beta-Blockern standen, welche entsprechend der heutigen

Leitlinien bei koronarer Herzerkrankung perioperativ weitergeführt wurde

[12,13,16,69,84].

Die diskutierten Unterschiede in den Ergebnissen erklären sich somit nicht durch

eine ungleiche Verteilung von Risikofaktoren in den Patientengruppen oder

Unterschieden in der Narkoseführung, zumal alle die gleichen Narkotika in

gleicher Dosierung erhielten.

Alle in dieser Studie herangezogenen hämodynamischen Parameter wurden vor

der Gabe von S-(+)-Ketamin/Ketamin oder dem Placebo und im Zeitraum während

der Gabe erfasst. Der Operationsablauf war in allen drei Gruppen gleich.

Operationszeiten, Zeitdauer der extrakorporalen Zirkulationen und der

Aortenklemmzeit sowie die intraoperativen Volumenbilanzen unterschieden sich

nur marginal (TAB 2A).

Nach der Bolusgabe der Studienmedikamente fielen die Herzfrequenz und der

Blutdruck in allen drei Gruppen quantitativ vergleichbar ab. Das Ausbleiben einer

Herzfrequenzsteigerung ist vermutlich Folge der medikamentösen Blockade der

oben beschriebenen β-adrenergen Rezeptoren, da alle Patienten während des

gesamten Messzyklus eine niedrige Herzfrequenz mit einem maximalen Wert im

Mittel von 64bpm in der Placebogruppe und niedrigsten Wert von 54bpm in der S-

(+)-Ketamingruppe (TAB 2A, TAB 2C, Abb.2+3) aufweisen. Mit diesen Daten

bestätigen wir auf den ersten Blick die Ergebnisse der Untersuchung von

Heinrichs, die unter einer ausreichend hohen Begleitnarkose auch keine

Steigerung von Herzfrequenz und Blutdruck nach einer low-dose Ketamingabe

erkennen [34].

4.Diskussion

41

Allerdings wurde in der damaligen Untersuchung die kardiale Funktion nicht näher

analysiert, zumal bei diesen Patienten, im Gegensatz zu unserer Arbeit, kein

erweitertes Monitoring mittels Pulmonalis-Einschwemmkatheter eingesetzt wurde.

Durch diese Untersuchungsmöglichkeit wurde aber offensichtlich, dass in allen

Gruppen schon vor der Gabe der Studienmedikamente ein erniedrigtes

Herzzeitvolumen bestand (TAB 2B, Abb.6). Dies spiegelt eine vorbestehende

Herzinsuffizienz in diesem Patientenkollektiv mit ischämischer Herzerkrankung

wieder, welche durch die negative Inotropie der Anästhetika akzentuiert wird.

Dieser Parameter zeigt im Messzyklus zwar keine weiteren signifikanten

Unterschiede zwischen den Gruppen, dennoch konnten wir ungünstigere

hämodynamische Reaktionen in den Verumgruppen nachweisen, die im Trend

den unerwünschten Kreislaufreaktionen von S-(+)-Ketamin/Ketamin ähneln, die

bei Verwendung von höheren Dosierungen zur Anästhesie auftreten.

Der zentralvenöse Druck steigt in allen drei Gruppen leicht an, wobei dieser Effekt

in beiden Verumgruppen etwas stärker ausgeprägt ist, aber in der S-(+)-

Ketamingruppe signifikant erhöht ist. (TAB 2B, Abb.1). Der pulmonalarterielle

Mitteldruck und der pulmonalarterielle Verschluss-Druck nehmen in beiden

Verumgruppen während des intraoperativen Messzeitraumes zu, auch wenn keine

behandlungsbedürftigen pathologische Werte erreicht wurden (TAB 2B, Abb.4+5).

Dieser Effekt ist in der S-(+)-Ketamin Gruppe ausgeprägter als in der Ketamin

Gruppe und die Steigerung zum Ausgangswert signifikant.

Wir können daher festhalten, dass zwar die Herzfrequenz und der Blutdruck nach

der low-dose S-(+)-Ketamin/Ketamingabe, anders als in narkotischer Dosierung

unter den genannten Bedingungen gesenkt werden, die kardialen Füllungsdrücke

und die pulmonalvaskulären Widerstände aber ohne wesentliche Beeinflussung

des Herzzeitvolumens geringgradig zunehmen und so ein ungünstiger

hämodynamischer Effekt auch in diesem Dosisbereich auftritt, der in

ausgeprägterer Form für die narkotische Dosierung wegweisend von Tarnow [79]

beschrieben wurde.

Dieser konnte darstellen, dass Ketamin in narkotischer Dosierung (1,5 mg/kgKG)

zu einer unerwünschten Erhöhung von Puls, Blutdruck und vor allem des

pulmonalvaskulärem Widerstand führt.

4.Diskussion

42

Zickmann et al. verglichen den Einsatz von S-(+)-Ketamin und Ketamin in

narkotischer Dosierung (S-(+)-Ketamin: 1,5 mg/kg KG; Ketamin 3 mg/kg KG) in

der Kardioanästhesie im Rahmen der Narkoseinduktion und konnten, trotz

halbierter Dosierung von S-(+)-Ketamin keinen signifikanten Vorteil im

hämodynamischen Profil erkennen. In beiden Gruppen kommt es zu einem

Anstieg der Herzfrequenz und Blutdruck nach der Intubation und die Herzleistung

nimmt in der S-(+)-Ketamin Gruppe ab. Betrachtet man die gemessenen Werte

erkennt man eine Ähnlichkeit zu unseren Ergebnissen. Nach der Gabe der

Studienmedikamente steigen der pulmonalarterielle Mitteldruck und der

pulmonalarterielle Verschluss-Druck in der S-(+)-Ketamingruppe stärker an, als in

der Ketamingruppe. Abschließend empfiehlt der Autor den Einsatz von S-(+)-

Ketamin und Ketamin in dieser Dosierung nicht für den kardiochirurgischen

Patienten [91].

Zu diesem Ergebnis kommen auch Zielmann et al., die ebenfalls den Einsatz von

S-(+)-Ketamin mit dem Einsatz von Ketamin in narkotischer Dosierung (S-(+)-

Ketamin Bolus: 2 mg/kg KG, kontinuierlich: 4 mg/kg/h; Ketamin Bolus: 4 mgkg KG,

Kontinuierlich: 2 mg/kg/h) in der Kardioanästhesie verglichen haben und die vom

Razemat bekannten sympathomimetischen Nebenwirkungen auch beim Eutomer

feststellten [92]. In dieser Studie kam es sogar zum Abbruch der Untersuchung, da

die kreislaufaktivierenden Effekte den tolerablen Rahmen deutlich überschritten

hatten und eine Gefährdung der kardial kompromittierten Patienten nicht

ausgeschlossen werden konnte. Hier standen Tachykardien mit

Herzrhythmusstörungen sowie deutliche Blutdrucksteigerungen, welche sich

teilweise auch nicht durch Vertiefung der Narkose mittels Midazolams

beherrschen ließen, im Vordergrund.

Wie wir untersuchten Lathinen et al. den Einsatz von S-(+)-Ketamin im low-dose

Bereich unter einem schmerztherapeutischen Aspekt bei Patienten, die sich einem

kardiochirurgischen Eingriff unterziehen mussten [47]. Die Dosierung für die

Bolusgabe war niedriger (75 µg/kgKG), für die kontinuierliche Gabe über 48

Stunden etwas höher (1,25 µg/kg/min). Wie in unserer Untersuchung wurden

keine Tachykardien dargestellt, aber entgegen unseren Ergebnissen wurde von

keiner Erhöhung der pulmunalarteriellen Drücke berichtet. Leider werden keine

Angaben über das verwendete hämodynamische Monitoring und auch keine

4.Diskussion

43

dezidierten Messwerte dargestellt, da dies nicht die Zieldaten der Untersuchung

waren, so dass ein Vergleich mit unseren Ergebnissen nicht erfolgen kann.

Weitere Arbeiten, die eine hämodynamische Beeinflussung im low-dose Bereich

von S-(+)-Ketamin/Ketamin untersucht haben, sind selten. Neben der oben

genannten Arbeit von Heinrichs, in der dargestellt wurde, dass es auch in dieser

niedrigen Dosierung zu einem Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck kommt,

welcher dann durch eine Steigerung einer kontinuierlichen Propofolrate auf

mindestens 3mg/kg/h unterdrückt werden konnte, liegt uns nur noch eine Arbeit

von Pfenninger et al. [34,66] vor.

Hier zeigte sich unter dem gleichen Dosisschema wie wir es benutzten eine initiale

Erhöhung von Herzfrequenz und Blutdruck nach der Bolusgabe, die für Ketamin

ausgeprägter waren als für S-(+)-Ketamin.

In diesen beiden Untersuchungen wurden allerdings nur gesunde Patienten

untersucht, die keine kardiovaskulären Begleiterkrankungen mit entsprechender

Medikation hatten, so dass die Kreislaufreaktionen nicht uneingeschränkt mit

unseren Ergebnissen zu vergleichen sind.

Geht man daher davon aus, dass eine Erhöhung der Herzfrequenz ohne

beeinflussende Medikamente nach einer low-dose S-(+)-Ketamin/Ketamin-

Bolusgabe wahrscheinlich ist, müsste man diese bei Patienten ohne Beta-

Blockade und ohne ausreichend tiefe Begleitnarkose folglich regelmäßig erwarten

und müsste in diesem Fall eine solche Gabe bei kardial gefährdeten Patienten

unter diesen Bedingungen ablehnen, um eine hämodynamische Dekompensation

durch die Wahl eines ungeeigneten Narkosemittel zu verhindern [14].

In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass Hanouz et al. nachweisen

konnten, dass bei Patienten mit einer bestehenden Beta-Blockade durch Ketamin

eine direkte negative inotrope Wirkung induziert wird, so dass der Einsatz dieser

Substanz bei einem Patientenkollektiv mit einem hohen Prozentsatz an beta-

blockierten Patienten auch unter diesem Aspekt kritisch zu beurteilen ist [33].

In anderen Untersuchungen wurde dargestellt, dass die Kombination von Ketamin

mit einem sympatholytischen Anästhetikum zu einer hämodynamischen Stabilität

führt, die auch in der Kardioanästhesie ausgenutzt werden könnte.

4.Diskussion

44

Dazu verabreichten Botero et al. in ihrer Untersuchung Patienten, die sich einer

Bypassoperation unterziehen mussten, im Rahmen einer totalen intravenösen

Anästhesie Propofol mit Ketamin ( Ketaminbolus zur Narkoseinduktion 2 mg/kgKG,

in der ersten Stunde kontinuierlich 25 µg/kg/min, ab der zweiten Stunde 18,75

µg/kg/min und ab der dritten Stunde bis zum Operationsende 12,5 µg/kg/min. Die

ersten vier Stunden auf der Intensivstation erhielten die Patienten kontinuierlich 5

µg/kg/min Ketamin) und dokumentierten eine verbesserte Kreislaufstabilität mit

niedrigerem Bedarf an inotropen Substanzen und Vasopressoren, eine niedrigere

Ischämierate und ein schnellere Erholungszeit mit früherer Extubation [11]. Nach

der Gabe von Propofol/Ketamin kam es in der dargestellten Untersuchung auch zu

einer Erhöhung der Herzfrequenz, die Herzleistung und die pulmonalarteriellen

Drücke blieben aber unbeeinflusst. Diese Untersuchung ist als methodisch

problematisch einzustufen, da die Kontrollgruppe ein anderes Narkoseregime mit

Fentanyl und Enflurane erhielt als die Verumgruppe. Benzodiazepine wurden in

beiden Gruppen nach subjektiver Einschätzung der Anästhesisten gegeben. Bei

Betrachtung der intraoperativen Daten fällt auf, dass der Verbrauch von

Midazolam in der Kontrollgruppe ungefähr doppelt so hoch lag als in der

Verumgruppe.

Ebenso problematisch ist eine ältere Untersuchung von Jackson et al., die die

Kombination von Ketamin (2 mg/kgKG) und Diazepam in narkotischer Dosierung

zur Kardioanästhesie beschrieben und eine Kreislaufstabilität ohne unerwünschte

Nebenwirkungen dokumentierten. In dieser Untersuchung gab es keine

Kontrollgruppe und das Patientenkollektiv war inhomogen, da es sich aus

Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung und einem Klappenvitium

zusammensetzte [42].

4.2. S-(+)-Ketamin im Vergleich zu Ketamin Razemat

Mit unseren intraoperativen Ergebnissen können wir einen Trend zu ungunsten

von S(+) Ketamin im Gegensatz zu Ketamin darstellen. Auf keinen Fall können wir

für die hämodynamischen Nebenwirkungen einen Vorteil in der S(+) Ketamin

Gabe sehen. In unserer Untersuchung kommt es zu einem signifikanten Anstieg

des zentralvenösen Drucks, des pulmonalarteriellen Mitteldruckes und des

pulmonalarteriellen Verschluss-Drucks in der S-(+)-Ketamingruppe 30 Minuten

4.Diskussion

45

nach der Bolusgabe im Vergleich zum Ausgangswert (TAB 2B, Abb. 4+5). Trotz

halbierter Dosierung ist der negative hämodynamische Effekt von S-(+)-Ketamin

ausgeprägter als der von Ketamin. Dies ließe sich durch eine deutlich höhere

Rezeptoraffinität und damit stärkeren Wirkung auch in halbierter Dosierung

erklären [4].

Dagegen stehen Untersuchungen von Adams, Bornscheuer und Doenicke et al.

in denen von einem gleichen hämodynamischen Profil in anästhetischer

Dosierung berichtet wird und der Vorteil von einer S-(+)-Ketamingabe im

Gegensatz zum Razemat in einem verbesserten Aufwachverhalten, einer

verminderten Substanzbelastung und einer verbesserten Clearance liegt

[3,10,26,27].

Es wurde in diesen Untersuchungen im Vergleich den beiden Substanzen (S-(+)-

Ketamin/Ketamin) weder eine signifikante Erhöhung der endokrinen

Stressparameter, noch der gemessenen hämodynamische Werte festgestellt.

Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen wird in der Untersuchung von Pfenninger

ein ungünstigeres hämodynamisches Ergebnis (Herzfrequenz- und

Blutdruckanstieg) für das Razemat gezeigt, wobei das Ziel der Studie nicht in der

Untersuchung dieser Parameter lag und das Monitoring nicht ausreicht, um mit

unseren Ergebnissen verglichen zu werden [66].

Zu ähnlichen Ergebnissen wie wir, wenn auch unter einer anderen Dosierung von

S-(+)-Ketamin/Ketamin kommt Zickmann wie oben erwähnt [91]. Er sieht 5

Minuten nach Bolusgabe eine signifikante Abnahme von Schlagvolumenindex und

Herzzeitvolumen und einen nicht signifikanten Anstieg von pulmonalarterieller

Druck und pulmonalarterielle Verschlussdruck nach einer S(+) Ketamingabe im

Gegensatz zum Razemat, auch wenn die Unterschiede in seiner Arbeit wie bei

uns marginal sind. Da in dieser Studie ein ähnliches hämodynamisches Monitoring

an einer ähnlichen Patientengruppe angewendet wurde, ist ein Vergleich möglich.

Aufgrund der höheren Dosierung kommt es in dieser Untersuchung zu einem

Herzfrequenzanstieg nach der Bolusgabe, der bei uns fehlt.

4.3. Postoperative hämodynamische Effekte

Die Patienten erhielten nach der initalen Bolusgabe eine kontinuierliche Gabe der

Studienmedikamente über 24 Stunden. Nach Ende der Operation wurden die

4.Diskussion

46

Patienten analgosediert und kontrolliert beatmet auf die Intensivstation verlegt, auf

der die weitere Versorgung durchgeführt wurde. Im Vordergrund dieser frühen

postoperativen Phase standen die hämodynamische Stabilisierung und das

Entwöhnen vom Respirator. Die Schmerztherapie wurde kontinuierlich mit

Metamizol und nach Bedarf mit Piritramid-Bolusgaben durchgeführt.

Im postoperativen Verlauf fällt vor allem eine leichtgradige Abnahme der

Herzleistung in den Verumgruppen und insgesamt höhere pulmonalarterielle und

pulmonalarterielle Verschlussdrücke als in der Placebogruppe auf (TAB 3A, Abb.

6). Im postoperativem Verlauf lässt sich kein ungünstigeres Ergebnis für S-(+)-

Ketamin als für Ketamin darstellen. Die Werte sind alle bis auf den Cardiac Index

normwertig und können nur als eine Tendenz gewertet werden. Da die Patienten

in dieser Phase revaskularisiert sind und daher eine ausreichende

Koronarperfusion aufweisen, sind diese postoperativen Werte als unkritisch zu

betrachten.

Da die postoperativen Ergebnisse variablen Einflüssen, wie die der künstlichen

Beatmung und deren Beendigung, der Volumengabe und dem individuellen

Stressniveau des einzelnen Patienten unterliegen, haben wir auf eine statistische

Auswertung dieser Werte verzichtet und beurteilen die Ergebnisse nicht mit der

gleichen Strenge wie die intraoperativen.

In der oben erwähnten Untersuchung von Botero et al. wird auch der

hämodynamische Verlauf in der postoperativen Phase dokumentiert [11]. Sie

stellten insgesamt in der Propofol/Ketamin Gruppe einen über den ganzen

Zeitraum höheren Blutdruck fest. Der zentralvenöse Druck und der

pulmonalarterielle Mitteldruck waren in der Verumgruppe niedriger als in der

Kontrollgruppe und der Herzindex war gering höher. Es ist nicht ersichtlich wie die

Volumengabe gesteuert wurde. Aufgrund der Darstellung ist anzunehmen, dass

die Patienten der Verumgruppe aufgrund eines höheren Blutdrucks weniger

Flüssigkeit erhalten haben. Somit könnten die niedrigeren Pulmonalisdrücke auch

dadurch erklärbar sein. Er beschreibt einen geringeren Katecholaminbedarf in der

Verumgruppe und eine frühere Extubation. Da die Patienten in der Kontrollgruppe

eine deutlich höhere Opioid- und Benzodiazepindosis erhalten haben, könnte die

verzögerte Extubation auch dadurch zu erklären sein. Da diese Untersuchung

nicht operationalisiert ist, sind die Ergebnisse bedingt zu verwerten.

4.Diskussion

47

Interessant wäre eine Untersuchung mit einem Studiendesign wie dem unseren,

die prüfen würde, ob der postoperative Katecholaminbedarf unter S-(+)-Ketamin

oder Ketamin im Vergleich zum Placebo verändert ist, denn die postoperativen

hämodynamischen Zielparameter zum Erreichen einer stabilen Kreislaufsituation

werden durch die individuelle Gabe von inotropen Substanzen und Vasopressoren

erreicht.

4.4. Postoperative myokardiale Ischämien

Ein Patient aus der Ketamingruppe entwickelte eine signifikante Enzymkinetik

(max. 10,76% nach 24 Stunden) ohne dass er hämodynamisch beeinträchtigt war.

Da eine myokardiale Ischämie mit einer myokardialen Wandbewegungsstörung

und dementsprechender Abnahme des Herzzeitvolumens einhergeht, ist diese

milde Enzymkinetik bei unauffälliger Kreislaussituation eher als Operationsfolge

und nicht als kardiale Durchblutungsstörung zu werten. Ansonsten ließen sich in

keiner der Gruppen ischämischen Komplikationen nachweisen.

Damit können wir keinen Unterschied zwischen der Verum- und der

Kontrollgruppe darstellen und daher auch keinen Vorteil für eine S-(+)-

Ketamin/Ketamingabe in Bezug auf eventuelle ischämische Ereignisse. Daher

können wir die Ergebnisse von Botero et al. nicht bestätigen, die unter einer

Ketamingabe eine erniedrigte Inzidenz von myokardialen Ischämien beobachtet

haben.

Ob eine mögliche Präconditionierung des Herzen durch eine S-(+)-

Ketamin/Ketamingabe hier einen Einfluss ausgeübt hat, so wie es in den

Untersuchungen von Müllenheim et al. oder Hanouz et al für diese Medikamente

beschrieben wurde und ob die von uns eingesetzte Dosierung dafür ausreichen

würde, lässt sich anhand unserer Ergebnissen nicht diskutieren [33,60].

4.5. Hämodynamische versus schmerztherapeutische Aspekte

Wir haben uns nach den intraoperativen erhobenen Ergebnissen gegen eine

Weiterführung der Untersuchung an diesem Patientenkollektiv entschieden, weil

4.Diskussion

48

nach unserer Meinung eine Gefährdung der Patienten nicht sicher auszuschließen

ist.

Auch wenn in jüngster Zeit eine ausgeprägte Sympathikolyse während einer

Narkose als unerwünscht angesehen wird und gezeigt werden konnte, dass eine

Kontrolle des Sympathikotonus mit erhaltenem sympathischen

Reaktionsvermögen für kardial eingeschränkte Patienten eine sichere Methode

darstellt, können wir dem Einsatz von S-(+)-Ketamin/Ketamin im low-dose Bereich

bei Patienten mit einem kardiovaskulären Risikoprofil nicht zustimmen [83].

Entgegen diesen hämodynamischen Überlegungen steht der Wunsch nach einer

kompetenten und effektiven Schmerztherapie in der Kardiochirurgie und der

Vermeidung von postoperativer Hyperalgesie, Allodynie oder chronischen

Schmerzsyndromen.

Postuliert man eine NMDA-Blockade zur präemptiven oder präventiven Analgesie

als richtigen Weg zur Vermeidung solcher negativen Entwicklungen für Patienten

nach Herzoperationen mit Sternotomien, muss der Einsatz von Ketamin zu diesem

Zweck mit den oben genannten Ergebnissen diskutiert werden [6,40,47,74, 89].

Auch unter dem Aspekt der initialen postoperativen Schmerztherapie ist zu

erwähnen, dass ein höheres initiales postoperatives Schmerzniveau die Inzidenz

von Hyperalgesien und chronischen Schmerzsyndromen erhöht, so dass eine

effektive peri- und postoperative Analgesie notwendig ist [48,54,64].

Oft stehen bei kardiochirurgischen Patienten andere Aspekte, wie

hämodynamische Stabilität, eine ausreichende Nieren- und Lungenfunktion oder

eine zerebrale Integrität im Vordergrund, so dass der schmerztherapeutische

Aspekt unzureichend beachtet wird [17].

Da rückenmarknahe Verfahren, welche eine suffiziente Schmerzausschaltung

garantieren würden und bewiesenermaßen einen antihyperalgetischen Effekt

haben, mit hohem Aufwand und erheblichen Risiken verbunden sind, haben sie

sich in der Kardioanästhesie nicht durchgesetzt [5, 37,51].

Opioide sind zwar die meist verwendeten Analgetika in der postoperativen Phase

von kardiochirurgischen Patienten, zeigen aber auch eine limitierte Anwendung

durch die Nebenwirkungen und können selber zur Hyperalgesie führen.

4.Diskussion

49

Nichtsteroidale Antiphlogistika sind aufgrund der Ko-Morbidität meist

kontraindiziert.

Lathinen et al. können einen positiven Effekt unter einer low-dose Gabe von S-(+)-

Ketamin nach einem koronarchirurgischem Eingriff darstellen. Neben einem

reduzierten Verbrauch von systemischen Schmerzmitteln (hier Oxycodon) wird

eine verbesserte Patientenzufriedenheit in der S-(+)-Ketamin Gruppe betont [47].

Subramaniam et al. und Bell et al. stellen in ihren Reviewartikeln Ketamin in

niedriger Dosierung als ein sinnvolles Medikament zur Unterstützung einer

postoperativen Opiodbehandlung dar und unterstreichen, dass gerade dieses

Schmerzmanagement Patientengruppen zu Gute kommt, die erwartungsgemäß

starke postoperative Schmerzen und eine hohe Wahrscheinlichkeit zur

Entwicklung von chronischen Schmerzen haben [8,77]. Sie bemerken aber auch,

dass die Datenlage für den Einsatz von Ketamin nicht eindeutig ist, da die in den

Metaanalysen eingegangen Untersuchungen sehr heterogen sind und fordern

daher eine große randomisierte Studie um diese Frage endgültig zu klären.

Auch Pogatzki-Zahn und Zahn [68] empfehlen in ihrer Veröffentlichung Ketamin

als ein effektives Medikament zur Schmerzbekämpfung. In dieser Arbeit wird der

Zeitpunkt der Medikamentengabe zur Vermeidung von Schmerzen diskutiert und

von der Idee der präemptiven Analgesie abgewichen. Es wird dargestellt, dass

eine effektive antihyperalgetische Therapie auch während oder nach dem

schmerzauslösenden Ereignis erreicht werden kann.

Lavand`homme et al. und Aida et al. sehen eine effektive präemptive Analgesie in

der Kombination von einem rückenmarknahem Anästhesieverfahren und der

intravenösen low-dose Ketamingabe. In der Arbeit von Aida et al., in der Patienten

die sich einer Gastrektomie unterziehen mussten, wird die alleinige Gabe von

epiduralem Morphin, intravenösem Ketamin und die Kombination beider Verfahren

untersucht und für die alleinige Gabe von Ketamin zwar eine

schmerztherapeutischer Effekt erkannt, der aber alleine nicht ausreicht [5,51].

Im Gegensatz zu den Befürwortern einer perioperativen Analgesie durch Ketamin,

stehen einige überzeugende Arbeiten die keinen ausreichenden

schmerztherapeutischen Effekt durch eine additive Gabe dieser Substanz zur

Narkose oder zur Behandlungen bei chronischen Schmerzen sehen

[21,31,39,43,52,62].

4.Diskussion

50

Dass Ketamin eine sinnvolle schmerztherapeutische Ergänzung in der

postoperativen Schmerztherapie sein kann, vor allem bei unbefriedigender

Opioidwirkung oder Dosiseskalation, ist nachgewiesen, auch wenn der Effekt

nicht sehr stark ausgeprägt ist [86].

Überblickt man die aktuelle Datenlage wird aber deutlich, dass die These einer

präemptiven Analgesie zur Vermeidung chronischer Schmerzen durch eine

perioperative S-(+)-Ketamin/Ketamingabe so nicht aufrecht gehalten werden kann.

Der Langzeiteffekt, die Vermeidung von Hyperalgesie und chronischen

Schmerzsyndromen, durch eine analgetischen Ketamingabe als NMDA-

Rezeptorantagonist ist letztendlich nicht gesichert. Insgesamt lässt sich nach der

Durchsicht der Literatur feststellen, dass eine große standardisierte Untersuchung

notwendig wäre, um eine Wirkung Ketamins unter den oben genannten

Vorzeichen zu beweisen.

Wir können diese Frage hier nicht beantworten, da dies nicht Ziel unserer

Untersuchung war. Beim postoperativen Interview wurde aber unter anderem, die

Zufriedenheit in Bezug auf postoperative Schmerzen befragt. Wir konnten hier

keinen Vorteil durch die Gabe von S-(+)-Ketamin/Ketamin feststellen. Die

durchschnittliche Schmerzstärke auf der numerischen Analogskala lag in allen

Gruppen um drei und spiegelt insgesamt ein relativ niedriges Schmerzniveau in

unserem Patientenkollektiv wieder, so dass wir von einer ausreichenden

Analgesie in allen drei Patientengruppen ausgehen können.

Lathinen et al. bemerken in ihrer Veröffentlichung, dass sie eine höhere

Patientenzufriedenheit in der S-(+)-Ketamin erkannt haben und setzen dies mit

dem Aspekt einer antidepressiven Wirkung in Zusammenhang [47]. Auch Mortero

et al. konnten eine Verbesserung der Stimmung nach einer perioperativen low-

dose Ketamingabe in seiner Untersuchung feststellen [59].

Dass Ketamin einen antidepressiven Effekt hat, ist unbestritten [9,19,46]. Ob man

diesen für ein verbessertes postoperatives Outcome nutzen könnte, ohne dabei

negative Wirkungen in Kauf zu nehmen, bleibt zu überprüfen, denn es wird auch

über das Vorkommen von Halluzinationen und unangenehmen Traumerlebnissen

im Niedrig-Dosis-Bereich berichtet [8,34,46,47,86].

4.Diskussion

51

In unserer Untersuchung gaben 25% der Patienten aus der S-(+)-Ketamingruppe

und knapp 18% der Ketamingruppe Traumerlebnisse an, dagegen stehen 11% in

der Placebo Gruppe. Diese Ergebnisse sind zwar nicht signifikant und aufgrund

unserer kleinen Fallzahl nur eingeschränkt zu bewerten, doch sind sie nicht zu

verharmlosen, da sie für das Individuum sehr traumatische Auswirkungen haben

können.

Ob es sinnvoll ist ein schmerztherapeutisches Verfahren einzusetzen, welches

nicht garantiert den gewünschten Effekt zeigt und zudem ein unsicheres

Nebenwirkungsprofil aufweist, ist zweifelhaft und wird von uns zum jetzigen

Zeitpunkt abgelehnt.

4.6. Einfluss auf die kognitiven Funktionen

Nebenziel unserer Studie war die Untersuchung von kognitiven Funktionen vor

und nach dem Eingriff um einen möglichen Einfluss der Studienmedikamente zu

erfassen.

Neurologische Defizite nach einer Herzoperation reichen von kognitiven

Einschränkungen bis zu fokal-neurologischen Ausfällen. Die Häufigkeit ist nach

Bypassoperationen niedriger und steigert sich für Klappen- bzw.

Kombinationseingriffe. Die Ursachen werden als multifaktoriell angesehen. Als

Risikofaktoren können symptomatische zerebrovaskuläre Erkrankungen, hohes

Alter, Diabetes mellitus, Aortensklerose, Dauer der Aortenklemmung, die

inflammatorische Antwort auf den Eingriff und eine eingeschränkte

Ventrikelfunktion genannt werden. Neben einer optimalen Perfusion und

antiarrhythmischen Maßnahmen, wurden auch neuroprotektive Medikamente

untersucht. Zu diesem Zweck wurde Ketamin als NMDA-Rezeptorantagonist

eingesetzt [28,53,70,90]. In in vitro Versuchen konnte eine neuroprotektive

Wirkung für eine NMDA-Rezeptorblockade gezeigt werden [24,65,67].

In unserer Studie wurden alle Patienten einen Tag vor der Operation und 5-6 Tage

nach der Operation untersucht. Neben dem Abfragen von Schmerzen, Träumen

und Allgemeinbefinden wurden definierte neuropsychologische Tests durchgeführt.

Mit dieser Testbatterie sollte die Aufmerksamkeit und das Erinnerungsvermögen

4.Diskussion

52

untersucht werden. Eingesetzt haben wir den Benton Test, den

Zahlennachsprechtest, den Trailmaking Test A+B und den Zahlen-Symboltest.

Insgesamt stellen sich kaum nennenswerte Unterschiede in den Gruppen dar

(TAB 4A, Abb. 7). Signifikant verändert war ohne Gruppenvergleich der

Zahlennachsprechtest vorwärts und der Zahlen-Symboltest im Vergleich S-(+)-

Ketamin zu Ketamin zugunsten von Ketamin. Leider ist aber gerade dieser Test

bei der Auswertung überhäufig ergebnislos geblieben, weil er die Patienten in den

meisten Fällen intellektuell überforderte.

Nagels et al. haben in ihrer Untersuchung an kardiochirurgischen Patienten auch

keinen zerebroprotektiven Einfluss für S-(+)-Ketamin nachweisen können. In ihrer

Untersuchung wurden Patienten ausgewählt, die sich komplexeren

kardiochirurgischen Eingriffen wie Herzklappen- und Kombinationseingriffen

unterziehen mussten. Die S-(+)-Ketamin Dosierung lag höher als in unserer Studie

(Bolus 2,5mg/kg, kontinuierlich 125 µg/kg/min).

Unsere Ergebnisse sind unter dem Vorzeichen einer nicht standardisierten

Untersuchungsumgebung zu bewerten, da sie bedside durchgeführt wurden und

so die Patienten in der täglichen Stationsroutine insgesamt sehr abgelenkt waren.

In der Studie von Nagels et al. wurden dagegen die Patienten unter

standardisierten Bedingungen von trainierten Untersuchern getestet, ohne dass

das Ergebnis günstiger ausfällt als unseres [61].

Daher bewerten wir unsere Ergebnisse dahingehend, dass eine niedrig-dosierte

S-(+)-Ketamin-/Ketamingabe keinen Einfluss auf mögliche postoperative

neurologische Einschränkungen hat.

5. Zusammenfassung

53

5. Zusammenfassung

Ketamin ist ein Medikament mit vielfältiger Wirkung. Es konnten

schmerztherapeutische, neuroprotektive, antidepressive, antiinflammatorische

oder auch Wirkungen in Bezug auf die myokardiale Präconditionierung

nachgewiesen werden.

In dieser Arbeit wurde die Frage einer hämodynamischen Reaktion nach der Gabe

von niedrig dosierten S-(+)-Ketamin oder Ketamin-Razemat bei kardialen

Risikopatienten und einer möglichen Neuroprotektion behandelt.

Nach Beurteilung der Ergebnisse muss festgehalten werden, dass kein Vorteil in

der Gabe dieser Substanzen unter den genannten Bedingungen zu erkennen ist.

Es ist sogar zu bemerken, dass ein negativer, wenn auch schwacher

hämodynamischer Effekt im low-dose Bereich nachgewiesen werden kann, der

den sympathomimetischen Nebenwirkungen in anästhetischer Dosierung ähnelt.

Zwar konnte, wie in vielen Veröffentlichungen bestätigt werden, dass in dieser

Dosierung unter laufender Allgemeinnarkose keine Tachykardien oder

Blutdruckanstiege auftreten, doch kann mittels des erweiterten Monitorings durch

einen Pulmonalis-Einschwemmkatheter erkannt werden, dass es zu einer

signifikanten Erhöhung von zentralvenösem und pulmonalarteriellem Druck und

pulmonalarteriellem Verschlussdruck kommt und somit eine Gefährdung

myokardial kompromittierter Patienten nicht auszuschließen ist.

Die Frage ob das Eutomer S-(+)-Ketamin ein günstigeres Profil als das Razemat

hat, kann nur verneint werden, es tritt sogar eine ausgeprägtere negative

Kreislaufwirkung als bei dem Razemat auf.

Die aktuelle Diskussion um einen nachhaltigen schmerztherapeutischen Effekt zur

Vermeidung von postoperativen chronischen Schmerzen scheint sich gegen

Ketamin zu wenden. Bewiesen ist eine effektive Prävention von chronischen

postoperativen Schmerzen nur in der Kombination eines rückenmarknahem

Regionalverfahren und einer systemischen low-dose Ketamingabe.

Die postoperative Ketamingabe zur Behandlung akuter Schmerzen kann bei

unbefriedigender Wirkung von Opioiden und Nichtsteroidalen Antiphlogistika

sinnvoll sein.

5. Zusammenfassung

54

Ob in einer großen randomisierten Studie in Zukunft nachgewiesen wird, ob eine

alleinige perioperative Ketamingabe die negative Entwicklung wie Hyperalgesie

und Allodynie doch sicher verhindern kann, bleibt abzuwarten.

Bis zu diesem Zeitpunkt müssen wir uns bei dem genannten risikoreichen

Nebenwirkungsspektrum und nicht gesichertem Wirkprofil gegen eine S-(+)-

Ketamin/Ketamingabe im Rahmen der präemptiven Analgesie für gefährdete

Patientengruppen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen aussprechen und haben

dementsprechend die geplante Hauptstudie, in der die schmerztherapeutische

Potenz einer präemptiven low-dose Ketamingabe zur Vermeidung eines Post-

Sternotomiesyndroms überprüft werden sollte, nicht durchgeführt.

Bei fehlendem Vorteil für die Gabe des teureren S-(+)-Ketamin und dem

steigendem Kostendruck im Gesundheitssystem ist der Einsatz dieser Substanz

generell nicht zu empfehlen.

Auch die Antwort auf einen möglichen neuroprotektiven Wirkmechanismus fällt

nach der Auswertung unserer Ergebnisse negativ aus, wobei in diesem Fall zu

erwähnen bleibt, dass unsere neuropsychologischen Untersuchungen nicht in dem

Rahmen ausgefallen sind, in dem weitere Einflusskriterien auszuschließen wären

und die Dosierung zu diesem Zweck zu niedrig gewählt sein könnte. Eine weitere

Untersuchung im veränderten Design mit sensitiveren Parametern und

unterschiedlichen Dosierungen wäre interessant. Auch könnte dabei der Fokus auf

den nachgewiesenen antidepressivem Effekt zur Ausnutzung einer verbesserten

postoperativen Stimmung und damit verbundenem positiveren Heilungsverlauf

gesetzt werden.

6. Literaturverzeichnis

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Danksagung

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich ganz besonders Herrn Professor Dr. Maier danken,

der mich während dieser Arbeit kompetent und sehr geduldig betreut und

unterstützt hat.

Auch möchte ich Frau Dr. Anne Lukas danken, die mir die Idee und das Thema zu

dieser Arbeit überließ, mir in der Anfangsphase mit Rat zur Seite stand und mich

vor allem immer sehr motivierte.

Meinem Chef Herrn Professor Dr. Zenz und dem Leitenden Oberarzt Herrn Dr.

Weiß möchte ich meinen Dank sagen für die Unterstützung in der Durchführung

der klinischen Untersuchungen.

Gleiches gilt für Herrn Professor Dr. Laczkovics; ohne die Zusammenarbeit

zwischen den Kliniken für Herz-Thoraxchirurgie und für Anästhesiologie wäre

diese Untersuchung nicht zu realisieren gewesen.

Dem anästhesiologischen Team im Herz-OP und dem Team auf der

Intensivstation für Herz-Thoraxchirurgie des Berufsgenossenschaftlichen

Universitätsklinikums Bergmannsheil Bochum möchte ich ganz herzlich danken,

weil ich mit ihrer Geduld und Mitwirkung diese Untersuchung durchführen konnte.

Für die Hilfe bei der statistischen Auswertung möchte ich Frau Dipl.-Psych.

Claudia Schaub danken.

Zum Schluss möchte ich meinem Sohn Nils und meinen Freunden danken, die

während dieser Arbeit akzeptiert haben, dass ich wenig Zeit hatte, sehr abgelenkt

war und die mich dennoch unermüdlich unterstützt haben, dieses Projekt

erfolgreich zu beenden.

Lebenslauf

Elisabeth Conrad-Opel geb.: 12.05.1966 in Kiel

Wohnhaft: Erlenstr.3d44795 Bochum0234/300173

Schulausbildung: Abitur 1986 Tilemannschule Limburg/Lahn

Studium: 1986-1987 Studium der Geschichte und GermanistikUniversität Bamberg

1987-1994 Studium der HumanmedizinUniversität Würzburg

Facharztausbildung: 1995-1996 AIP Knappschaftskrankenhaus RecklinghausenKlinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Direktorin Prof. Dr. Schlimgen

1997-1998 Paracelsusklinik HemerAnästhesiologische Abteilung, Chefarzt Dr. Schilling

1998-2000 Elisabeth Krankenhaus DorstenAnästhesiologische und Schmerztherapeutische Abteilung, Chefarzt Dr. Summent

2000-2001 St. Anna Hospital HerneAnästhesiologische Abteilung, Chefarzt Dr. Bott

Seit 2001 Bergmannsheil BochumKlinik für Anästhesiologie, Intensiv-, Palliativ- und Schmerztherapie, Direktor Prof. Dr. Zenz

Facharztprüfung: 2002

Zusatzbezeichnung: 2005 Spezielle Schmerztherapie2007 Anästhesiologische Intensivmedizin

Fachkunde: Rettungsdienst und StrahlenschutzInsgesamt von 1997-2001 regelmäßig als Notärztin im Einsatz

Auslandseinsatz: 2003 dreiwöchiger Einsatz in Suriname als Kardioanästhesistin