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Nervenarzt 2013 · 84:517–529 · DOI 10.1007/s00115-013-3749-0

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A. Schulze-Bonhage · V. Coenen

EpilepsiebehandlungPeriphere und zentrale Stimulationsverfahren

A. Schulze-Bonhage

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Nervenarzt 2013 · 84:517–529DOI 10.1007/s00115-013-3749-0Online publiziert: 23. März 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A. Schulze-Bonhage1 · V. Coenen2

1 Epilepsiezentrum, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg2 Abteilung Stereotaktische und Funktionelle Neurochirurgie, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg

EpilepsiebehandlungPeriphere und zentrale Stimulationsverfahren

ZusammenfassungDie Wirksamkeit elektrischer Stimulationsverfahren zur Behandlung epileptischer Anfälle wurde experimentell bereits in den 1970er Jahren belegt. Klinische Studien zeigten zunächst die Wirksamkeit der Vagusnervstimulation, in den letzten Jahren auch der Stimulation des N. trigeminus, der anterioren Thalamuskerne und des epileptischen Fokus zur effektiven Be-handlung fokaler Epilepsien. Die Wirkmechanismen hängen von Stimulationsort und Stimu-lusform ab und umfassen die Aktivierung endogener antiepileptischer Projektionsareale, die Modulation der Ausbreitung epileptischer Aktivität und eine Verhinderung oder Unterbre-chung von Anfallsaktivität im Bereich der Anfallsgenerierung. Nach bislang vorliegenden Da-ten erscheint die Verträglichkeit peripherer wie zentraler Stimulationsverfahren gut, Erfah-rungen aus einem breiten Einsatz sind jedoch noch abzuwarten.

SchlüsselwörterHirnstimulation · Vagusnervstimulation · Thalamusstimulation · Closed-loop-Intervention · Epilepsie

CME Zertifizierte Fortbildung

517Der Nervenarzt 4 · 2013 |

CME

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags…Fwissen Sie um die Wirksamkeit und Zulassung von elektrischen Stimulationsverfahren

zur Behandlung epileptischer Anfälle,Fkennen Sie die Vorteile der Vagusnervstimulation im Vergleich zur medikamentösen

antiepileptischen Therapie,Fkennen Sie die Vor- und Nachteile der Stimulation der anterioren Thalamuskerne,Fsind Ihnen die derzeitigen Weiterentwicklungen bei neuen Verfahren bekannt.

Hintergrund

Die Entwicklung einer Vielzahl neuer Pharmaka zur Epilepsiebehandlung hat zu einer Verbesse-rung der Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere auch zu besser verträglichen Behandlungsoptio-nen und einer individualisierten Therapie von Epilepsiepatienten geführt [1]. Ungelöst blieb jedoch das Problem der Pharmakoresistenz bei ca. einem Drittel der Patienten mit fokalen Epilepsien und bei ca. 15–20% der Patienten mit generalisierten Epilepsien. Nur bei einem Teil pharmakoresistenter Epilepsiepatienten stellen resektive epilepsiechirurgische Eingriffe eine Behandlungsoption dar [2].

In den letzten Jahren wurden daher intensiv neue Behandlungsoptionen durch Hirnstimulations-verfahren klinisch getestet und werden derzeit neu zur Behandlung schwer behandelbarer Epilep-sien verfügbar [3]. Im Folgenden werden Wirkansatz, praktische Durchführung, Indikationsbereich und Studiendaten zur Effektivität und Verträglichkeit von Stimulationsverfahren zur Epilepsiebe-handlung beschrieben. Dabei wird pragmatisch eine Einteilung der Therapien in Abhängigkeit vom Reizort gewählt.

Periphere Stimulationsverfahren

Die Beeinflussung epileptischer Anfälle durch periphere Nervenstimulation ist bereits aus der Anti-ke überliefert. So beschreibt Galen, dass die Abbindung einer Extremität, in der ein klonischer An-fall sich manifestiert, eine Ausbreitung des Anfalls auf den übrigen Körper verhindern kann [4]. Dies wird heute als sensorische Interferenz mit der Ausbreitung („march“) eines fokal motorischen An-falls interpretiert.

Periphere Stimulationsverfahren, insbesondere die Reizung von Nerven mit erheblichem Anteil afferenter Fasern, wurden seit den 1970er Jahren tierexperimentell untersucht. Hierbei ließ sich so-wohl bei trigeminaler als auch bei vagaler hochfrequenter Reizung ein anfallsprotektiver und Anfäl-le unterbrechender Effekt in unterschiedlichen experimentellen Anfallsmodellen nachweisen [5, 6].

Bei ca. einem Drittel der Patienten mit fokalen Epilepsien besteht Pharmakoresistenz

Hochfrequente trigeminale und vagale Reizung haben einen an-fallsprotektiven und -unterbrechen-den Effekt

Treatment of epilepsy · Peripheral and central stimulation techniques

SummaryThe efficacy of electrical stimulation in the treatment of epileptic seizures was demonstrated experi-mentally even in the 1970s. Clinical studies have proven the efficacy of vagus nerve stimulation and in recent years also of stimulation of the trigeminal nerve, the anterior nucleus of the thalamus and of the epileptic focus in treating focal epilepsy. Mechanisms of action depend on the stimulation si-te and parameters and include activation of endogenous antiepileptic nuclei, modulation of propa-gation of epileptic activity and suppression of ictal activity at the site of generation. Based on availa-ble data the tolerability of peripheral and central brain stimulation appears to be good but experien-ces from wider clinical use are still lacking.

KeywordsBrain stimulation · Vagus nerve stimulation · Thalamic stimulation · Closed loop intervention · Epilepsy

518 | Der Nervenarzt 4 · 2013

CME

Die klinische Zulassung der Vagusnervstimulation erfolgte in Europa 1995, die CE-Zertifizierung der trigeminalen Stimulation 2012.

Vagusnervstimulation

WirkmechanismusDie Vagusnervstimulation (VNS) zeigte sich in akuten wie chronischen tierexperimentellen Model-len [6, 7, 8, 9] als wirksame Methode zur Suppression von Anfällen. Hierbei fand sich ein akuter an-fallsprotektiver Effekt, der die Applikation der Stimulation für einige Minuten überdauert [10]. Zen-trale Afferenzen des N. vagus ziehen zum Nucleus tractus solitarii und Nucleus spinalis n. trige-mini der Medulla oblongata. Von hier aus bestehen u. a. enge Verbindungen zum Locus coeruleus und zu den dorsalen Raphekernen, die ausgedehnte Projektionen vorwiegend in das limbische Sys-tem haben (.Abb. 1).

Experimentell korreliert die antiepileptische Effektivität der VNS mit der Noradrenalinfreiset-zung; eine Inaktivierung der Freisetzung aus dem Locus coeruleus und Blockade der noradrenergen Transmission heben den antiepileptischen Effekt auf [11, 12]. Wenig untersucht ist ein wiederholt möglicher zusätzlicher neuromodulatorischer Langzeiteffekt der VNS. Zu den antidepressiven Effek-ten der VNS tragen zusätzliche Aktivierungen serotonerger Projektionssysteme bei [13].

Praktische Durchführung der VagusnervstimulationDie Reizung des N. vagus erfolgt üblicherweise auf der linken Seite (basierend auf der Vorstellung einer hier geringeren kardialen Beeinflussung), ist jedoch seitenunabhängig antiepileptisch wirk-sam. Hierzu wird eine bipolare spiralförmige Platinelektrode mit proximal zum Gehirn hin plat-zierter Kathode im Gefäß-Nerven-Bündel des Halses am N. vagus fixiert und mit einem thorakal subkutan implantierten Impulsgenerator verbunden. Die Programmierung der Reizparameter er-folgt transkutan.

Trotz Behandlung von mittlerweile mehr als 100.000 Patienten weltweit liegen keine kontrollierten Daten zu optimalen Stimulusparametern vor. Üblicherweise wird entsprechend den in Zulassungs-studien verwendeten Schemata in Abständen von 5 min für jeweils 30 s mit einer Frequenz von 30 Hz und einer Pulsbreite von 500 µs gereizt. Die Stimulationsamplitude wird über Wochen bis Monate schrittweise gesteigert, um eine Adaptation an initiale Nebenwirkungen in Form eines Hustenreizes und lokaler Irritation im Bereich von Kehlkopf und Rachen zu ermöglichen. Von den meisten Pa-tienten werden Stimulationsintensitäten von 1–2 mA gut toleriert, bei Auftreten von Nebenwirkun-gen kann eine Reduktion der Pulsbreite hilfreich sein.

Bei unzureichender Wirksamkeit der Standardstimulation kann der Abstand zwischen den Stimu-lationen verkürzt werden bis hin zum sog. „rapid cycling“ (einer Stimulation für 7 s mit Interstimu-

Experimentell korreliert die antie-pileptische Effektivität der VNS mit der Noradrenalinfreisetzung

Die Reizung des N. vagus ist seitenunabhängig antiepileptisch wirksam

In Abständen von 5 min wird für jeweils 30 s mit einer Frequenz von 30 Hz und einer Pulsbreite von 500 µs gereizt

Thalamus

Hypothalamus

PräfrontalerKortex

Amygdala LC

NTS

VagusnervAbb. 1 9 Hirnareale, die bei Stimu-lation des N. vagus aktiviert werden. NTS Nucleus tractus solitarii, LC Locus coeruleus


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lationsabständen von 30 s). Neben dieser prophylaktisch applizierten Stimulation besteht die Mög-lichkeit einer Aktivierung des Stimulators mittels eines dem Patienten oder Angehörigen ausgehän-digten Magneten. Eine kurze Bewegung dieses Magneten über den Generator löst eine Reizung aus, deren Reizparameter separat programmierbar sind (in der Regel wird für die Reizung im Anfall eine längere Stimulationsdauer und eine stärkere Intensität gewählt). Die Lebensdauer derzeitiger Gene-ratoren liegt bei mindestens 5 Jahren. Endet die Batterieleistung, so können bei Patienten mit gutem Behandlungseffekt Rezidivanfälle auftreten. Ein Ersatz des Generators unter Weiterverwendung der vorhandenen Reizelektrode ist unproblematisch.

Unerwünschte Effekte der VagusnervstimulationDie Implantation von Elektrode und Generator ist ein relativ kleiner operativer Eingriff mit geringer Morbidität; bei wenigen Patienten kann es zu einer lokalen Infektion oder zu einer Dysphonie infol-ge einer Irritation des N. laryngeus recurrens kommen. Weitere Nebenwirkungen treten in Abhän-gigkeit von Stimulationsintensität und Geschwindigkeit der Titration auf. Bei der Mehrzahl der Pa-tienten ist spätestens ab einer Stimulationsintensität von 1 mA während der Zeit der Stimulation eine Änderung der Stimme hörbar. Andere typische Nebenwirkungen können in einer sensiblen Irritation von Rachen- und Kehlkopfbereich, einem Hustenreiz, in seltenen Fällen auch in Form von Schluck-störungen oder in den Trigeminusbereich projizierten Schmerzen bestehen [14, 15].

Die weitaus überwiegende Zahl behandelter Patienten erachtet die VNS als gut tolerabel, was sich in hohen Zahlen der Langzeitadhärenz widerspiegelt [16, 17].

Klinische Effektivität der VagusnervstimulationIn den klinischen Zulassungsstudien erwies sich die VNS als effektiv im Vergleich zu üblicher Stimu-lation mit einer niederfrequenten und seltenen Kontrollreizung. Hierbei zeigten sich in der behan-delten Gruppe nach 3 Monaten Responderraten mit einer Anfallsreduktion um 50% von 38,7 [18] bzw. 31% [19], vergleichbar der Gabe eines zusätzlichen Antiepileptikums. In seltenen Fällen wird auch eine vollständige Anfallskontrolle erzielt.

Die Behandlungsergebnisse unterschiedlicher Patientenkohorten unterscheiden sich erheblich hinsichtlich der Wirksamkeit; so konnte eine kürzlich veröffentlichte randomisierte Studie zur VNS bei Kindern keine signifikante Effektivität nachweisen [20]. Grundsätzlich sind die Ergebnisse bei großen Kohorten günstiger, ein früher Einsatz der VNS beeinflusst die Responderrate positiv (z. B. [21]). Wiederholt wurde in Kohorten, die langfristig verfolgt wurden, über längere Zeit zunehmen-de Responderraten berichtet [15] als möglicher Ausdruck eines über den akuten Effekt der Stimula-tion hinaus sich entwickelnden neuromodulatorischen Effektes ; weitere Intent-to-treat-Analysen sind erforderlich, um dies zu belegen [16].

IndikationsstellungDie VNS ist zugelassen zur Behandlung fokaler und generalisierter Epilepsien bei Kindern und Er-wachsenen. Die Wahl des Einsatzzeitpunktes der VNS differiert zwischen Zentren, ein früher Ein-satz scheint mit einer höheren Wirksamkeit verbunden zu sein. Besonders gute Kandidaten für eine Wirksamkeit der Behandlung wurden bisher nicht hinreichend validiert; eine Studie aus Bethel [22], in der unilaterale Spikes, ein frühes Implantationsalter und kortikale Dysgenesien als günstige Prä-diktoren für eine Anfallskontrolle gefunden wurden, bedarf einer Validierung.

Kontraindikationen liegen vor bei Läsionen des N. vagus und bei der Notwendigkeit der Durch-führung magnetresonanztomographischer Untersuchungen im Rumpfbereich.

Bewertung der VagusnervstimulationDie VNS ist das erste breit eingesetzte Stimulationsverfahren mit variabler Effektivität in den berich-teten Patientenkohorten. Prädiktoren für ein Ansprechen auf die Dauertherapie und für die Wirk-samkeit der Magnetaktivierung des Stimulators [23] sind bislang nicht hinreichend belegt. Wie an-dere Stimulationsverfahren wirkt die VNS meist palliativ, im Einzelfall kann eine Behandlung hoch wirksam bis zur Anfallsfreiheit sein. Erwünschte Nebeneffekte der VNS sind ihr antidepressiver Ef-fekt, der sich günstig bei Vorliegen einer Dysphorie [24] oder Depression [25] auswirkt, ein vigilanz-steigernder Effekt, eine gute kognitive Verträglichkeit [26] sowie die Abwesenheit medikamentöser Interaktionen und eines teratogenen Effektes.

Der Patient kann den Stimulator mittels eines Magneten aktivieren

Nebenwirkungen treten in Abhän-gigkeit von Stimulationsintensi-tät und Geschwindigkeit der Titra-tion auf

Ein früher Einsatz der VNS beein-flusst die Responderrate positiv

Die VNS ist zugelassen zur Behand-lung fokaler und generalisierter Epi-lepsien bei Kindern und Erwachse-nen


CME

Trigeminusstimulation

WirkmechanismusEine bilaterale hochfrequente trigeminale Reizung (50 bis >100 Hz) hat sich tierexperimentell zur Suppres-sion akut durch Pentylentetrazol ausgelöster Anfälle als wirksam erwiesen [27]. Der genaue Wirkmechanismus der Trigeminusstimulation (TNS) ist nicht bekannt. Die Überlappung der Afferenzen mit den Zielgebieten der VNS (N. spinalis N. trigemini, Locus coeruleus) mag zur Wirkung beitragen [28]. Aufgrund der Durchfüh-rung in Form einer diskontinuierlichen Stimulation mit einem freien Intervall von 12 h handelt es sich im We-sentlichen um eine modulatorische, die Reizperiode we-sentlich überdauernde Minderung der Exzitabilität des epileptischen Netzwerkes.

Praktische Durchführung der TrigeminusstimulationDie Reizung des N. trigeminus erfolgt bilateral transkutan über den Austrittspunkten des N. supra-orbitalis (.Abb. 2) durch Applikation hochfrequenter Wechselströme (>80 Hz, 30-s-Stimulus-runs mit 30-s-Pausen). Gereizt wird mittels externer, nächtlich für 12 h applizierter Elektroden mit einem stimulationsfreien Zeitraum am Tag. Als Intensität wird eine subliminale Reizung gewählt, d. h. mit einer leicht unter die individuelle Wahrnehmungsschwelle abgesenkten Intensität.

VerträglichkeitIn einer Pilotstudie wurden lokale Hautreizungen am Ort der Reizelektrode und selten übertragene, im Zahnbereich lokalisierte Schmerzen im Rahmen der Stimulationsbehandlung berichtet. Diese wa-ren unter Salbenbehandlung bzw. Absenkung der Stimulationsintensität reversibel [29].

Wirksamkeit der TrigeminusstimulationEine offene Studie ([30]; NCT01159431) zeigte eine mittlere Reduktion der Anfallsfrequenz um mehr als 50% innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 3 Monaten, die über eine weitere Follow-up-Zeit von insgesamt 12 Monaten stabil blieb. In einer randomisierten, verblindeten Studie über einen Zeitraum von 18 Wochen wurden Responderraten von 17,8% nach 6 Wochen, 36,2% nach 12 Wo-chen und 40,5% nach 18 Wochen erreicht (NCT01159431); allerdings lagen in den ersten 12 Wochen die Placeboresponseraten (bei einer 2-Hz-Stimulation von 2 s mit 90-s-Pausen während der 12-stün-digen Stimulationsperiode) nahezu ebenso hoch, erst nach 18 Wochen war die hochfrequente Stimu-lation überlegen (.Abb. 3). Die transkutane TNS wurde 2012 CE-zertifiziert. Über die Studie hin-ausgehende klinische Erfahrungen liegen bei der transkutanen TNS bislang noch nicht vor.

IndikationsstellungDie Behandlung hat sich als effektiv zur Behandlung pharmakoresistenter fokaler Epilepsien erwie-sen.

BewertungDie TNS ist ein interessantes Behandlungsverfahren, zum einen wegen der transkutanen Reizappli-kation, zum anderen aufgrund des rein modulatorischen Wirkansatzes mit langen stimulationsfreien Intervallen. Sie stellt das erste rein nichtinvasive Stimulationsverfahren dar, bei dem Studiendaten eine Effektivität zur Epilepsiebehandlung nahelegen. Es wird weiterer detaillierter Analysen und kli-nischer Erfahrungen bedürfen, um zum einen die neuromodulatorischen Effekte detailliert zu be-trachten (etwa der Effekte auf die Anfallsfrequenz unter Stimulation vs. im stimulationsfreien Zeit-raum) und um zum anderen die Wirkmechanismen besser zu verstehen. Für 2013 sind ergänzende klinische Studien geplant.

Die diskontinuierliche Stimulation über 12 h führt zu einer überdau-ernden Minderung der Exzitabilität des epileptischen Netzwerkes

Die Reizung des N. trigeminus erfolgt bilateral transkutan über den Austrittspunkten des N. supraorbitalis

Eine offene Studie zeigt eine mitt-lere Reduktion der Anfallsfrequenz um mehr als 50%

Die transkutane TNS wurde 2012 CE-zertifiziert

Abb. 2 8 Transkutane Trigeminusstimulation: Position der Stimulationselektroden


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Zentrale Stimulationsverfahren

Stimulationen zur Behandlung von Epilepsien durch direkte Reizung des Gehirns wurden bereits in den 1970er und 1980er Jahren in Form von Pilotstudien untersucht. Hierbei wurden unterschiedli-che Zielgebiete gewählt, unter anderem das Zerebellum, anteriorer und zentromedianer Thalamus-kern, N. subthalamicus und N. caudatus [3]. Erst mit dem Abschluss hinreichend gepowerter, rando-misierter Studien zur Stimulation des N. anterior thalami und der responsiven Fokusstimulation liegt nunmehr eine hochgradige Evidenz für die Wirksamkeit dieser Behandlungsverfahren vor. Derzeit werden Erfahrungen hinsichtlich der Verträglichkeit und Effektivität in deutschen und internatio-nalen Registern zusammengestellt.

Stimulation der Nuclei anteriores thalami

WirkmechanismusTierexperimentell besteht in verschiedenen Modellen Evidenz für die Wirksamkeit der Stimulation oder Läsion der Nuclei anteriores thalami [31, 32]. Als relevant für den potenziellen Wirkmechanis-mus der Stimulationsbehandlung wird seine Einbindung in limbische Netzwerke angesehen. So gibt es ausgedehnte Projektionen im Rahmen des Papez-Kreises über das Zingulum zum mesialen Tem-porallappen, ferner bestehen ausgedehnte Projektionen zu limbischen, basal/mesialen Arealen des Frontallappens (.Abb. 4a, b). Bei Reizung des Nucleus anterior thalami kann in der Elektroenze-phalographie (EEG) ein sog. „Rekrutierungsrhythmus“ über dem frontalen Kortex nachgewiesen werden; möglicherweise zeigt dies eine erschwerte Rekrutierbarkeit der Projektionsgebiete des Nu-cleus anterior thalami an.

Praktische DurchführungDie 4 Kontakte der Stimulationselektroden werden stereotaktisch transventrikulär oder mittels eines lateralen Zugangsweges bilateral im Bereich der anterioren thalamischen Kerne platziert. In der Re-gel wird zunächst die in der SANTE(Stimulation of the Anterior Nuclei of Thalamus for Epilepsy)-Studie als wirksam erwiesene hochfrequente Stimulation (145 Hz) bipolar mit einer Spannung von 5 V durchgeführt; im Fall von Nebenwirkungen oder einer Anfallszunahme kann die Reizstärke ver-mindert werden. Stimuliert wird jeweils für eine Dauer von 1 min mit 5-minütigen Pausen. Richtli-nien für eine Optimierung der Stimulationsparameter gibt es bislang nicht, oft wird bei unzureichen-der Anfallskontrolle unter Standardparametern eine eher kontinuierliche Reizapplikation oder eine Veränderung der aktiven Elektrodenkontakte gewählt.

VerträglichkeitIn der SANTE-Zulassungsstudie traten bei 18,2% der Patienten Parästhesien, bei 10,9% Schmerzen an der Implantationsstelle auf, bei 9,1% kam es zu einer Infektion, ferner musste bei 8,2% der Patien-ten die Elektrodenposition korrigiert werden. Diese ungewöhnlich hohe Komplikationsrate kann

Als relevant für den potenziellen Wirkmechanismus wird die Einbin-dung der Nuclei anterior thalami in limbische Netzwerke angesehen

Stimuliert wird jeweils für eine Dauer von 1 min mit 5-minütigen Pausen

16

31.5

15.617.8

36.2

40.5

0

10

20

30

40

50

6 Wochen 12 Wochen 18 Wochen

Kontrolle TNS

Abb. 3 9 Effektivität (%) der transku-tanen TNS (gem. Daten, vorgestellt auf dem European Congress on Epi-leptology, London, September 2012). TNS Trigeminusstimulation


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Ausdruck einer mangelnden Erfahrung partizipierender Zentren beim Einsatz der tiefen Hirnsti-mulation sein.

Im Verlauf der Behandlung traten Depressionen (14,8% vs. 1,8%) und subjektive Gedächtnisbe-einträchtigungen (13% vs. 1,8%) signifikant häufiger in der stimulierten Gruppe auf. Zu weiteren be-richteten unerwünschten Effekten zählen Verwirrtheit, Ängste und Parästhesien.

WirksamkeitDie Wirksamkeit der Stimulation der anterioren Thalamuskerne zur Behandlung fokaler Epilepsien wurde im Rahmen einer US-amerikanischen randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie an 110 Patienten nachgewiesen [34]. Bereits die bilaterale Implantation der Reizelektroden führte zu einer medianen Reduktion der Anfallsfrequenz um 21–22%. Dies entspricht einer vorausgehenden Pilotstudie [35], bei der in dem gewählten Cross-over-Design der Implantationseffekt vom zusätzli-chen Effekt der Stimulation nicht abgrenzbar war. In der Doppelblindphase erhöhte sich die mediane Reduktion der Anfallsfrequenz im 3. Monat auf 40,4% im Vergleich zu 14,5% in der Sham-Stimulati-onsgruppe. Im letzten verblindeten Behandlungsmonat war die Anfallsreduktion signifikant höher in der Stimulationsgruppe, nicht jedoch im gesamten 3-Monats-Intervall der Behandlung. Dies führte zu unterschiedlichen Bewertungen zwischen der Europäischen Zulassungsbehörde, die hinreichende Informationen zur CE-Zertifizierung sah, und der FDA, die weitere Daten zur Wirksamkeit verlangt.

Subgruppenanalysen zeigten stärkere Effekte auf schwere Anfallstypen und bei Lokalisation des Fokus im Temporallappen, bei allerdings geringerer Gruppengröße extratemporaler Epilepsien. Im offenen Langzeitverlauf stieg die Effektivität an, ein vermehrter Einsatz von Antiepileptika scheint hierfür keine Rolle zu spielen. Nach 2 Jahren lag die mediane Anfallsreduktion bei 56%, 6 von 81 Pa-tienten wurden anfallsfrei.

Bereits die bilaterale Implantation der Reizelektroden führt zu einer medianen Reduktion der Anfallsfre-quenz um 21–22%

a

b

G. cinguliN. anteriorthalami

Hippo-campus

G. parahippo-campalis

Amygdala

C. mamillare

Tr. thalamo-cingularis

präfrontalerCortex

Tr. mamillo-thalamicus

Fornix

Abb. 4 9 a Lage der Spitze einer Sti-mulationselektrode im anterioren Thalamuskern (Abt. Neuroradiolo-gie, Universitätsklinikum Freiburg, mit freundl. Genehmigung). b Pro-jektionsareale des anterioren Thala-muskerns


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IndikationsstellungDie Stimulationsbehandlung der Nuclei anteriores thala-mi ist in Europa zur Behandlung pharmakoresistenter fo-kaler Epilepsien beim Erwachsenen zugelassen. Bisherige Daten sind nicht zureichend für eine Identifikation be-sonders geeigneter Patientengruppen. Infrage kommen Patienten, die keine geeigneten Kandidaten für resektive epilepsiechirurgische Eingriffe sind. Diskutiert wird, ob insbesondere Patienten mit einem epileptogenen Areal im frontotemporalen Projektionsgebiet der Nuclei ante-riores thalami von der Reizung profitieren können.

BewertungWeitere Daten aus der klinischen Anwendung sind er-forderlich, um den Stellenwert der thalamischen Stimu-lation in der Epilepsiebehandlung zu beurteilen. Hier-zu wird die Verträglichkeit aus kognitiver und psychi-atrischer Sicht vom Arbeitskreis Tiefe Hirnstimulation der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie prospek-tiv erfasst [33]. Bemerkenswert ist, dass in der Studie die Wirksamkeit bei einer Patientengruppe mit höchstgradiger Therapieresistenz gezeigt wurde: 25% der eingeschlossenen Patienten hatten zuvor eine erfolglose epilepsiechirurgische Therapie, 45% eine erfolglose VNS erhalten [34]. Insofern ist von Interesse, ob eine breitere Anwendung höhere Erfolgsraten aufweisen wird. Die deutlichen Zu-gewinne in der Effektivität im Verlauf mehrerer Behandlungsjahre in einem offenen Setting werden als möglicher Ausdruck einer weitergehenden Neuromodulation diskutiert.

Für Patienten mit unzureichender Anfallskontrolle unter medikamentöser Behandlung stellt die thalamische Stimulation eine Erweiterung des verfügbaren Behandlungsspektrums dar. Besteht die Option eines resektiven epilepsiechirurgischen Vorgehens, so ist dies in aller Regel angesichts einer höheren Chance auf Anfallsfreiheit vorzuziehen. Bei nur tendenziell größerer Effektstärke der thala-mischen Stimulation gegenüber der VNS sollten Patienten über beide Formen der Stimulationsbe-handlung informiert werden. Die Wirksamkeit der thalamischen Stimulation auch bei Ineffektivität einer vorausgehenden VNS verweist auf unterschiedliche Wirkmechanismen.

Responsive Fokusstimulation

WirkmechanismusBei der responsiven Fokusstimulation handelt es sich um das erste Closed-loop-Stimulationsverfah-ren, für das eine Wirksamkeit bei fokalen Epilepsien nachgewiesen ist. Grundlage ist die Detektion von Anfallsmustern im intrakraniellen EEG durch im Fokus platzierte Elektroden, mittels derer so-wohl das EEG registriert als auch eine elektrische Reizung appliziert werden kann. Für die Detektion werden unterschiedliche Algorithmen in Kombination eingesetzt. Mittels eines hochfrequenten Sti-mulationspulses wird ein Anfallsmuster unterbrochen („quenching“). Zusätzliche neuromodulato-rische Langzeiteffekte werden diskutiert.

Praktische DurchführungDas schmale Gerät zur Anfallsdetektion und -unterbrechung wird in die Schädelkalotte implantiert (.Abb. 5). Die Anfallsdetektion erfolgt mittels zweier 4-Kontakt-Streifen- oder Tiefenelektroden über einem neokortikalen oder in der Tiefe liegenden Fokusareal (etwa dem Hippokampus). Anhand periiktaler Aufzeichnung von EEG-Daten und Stimulationseffekten können sowohl Sensitivität und Spezifität der Detektion als auch Effektivität der Anfallsunterbrechung analysiert und entsprechend Detektions- oder Stimulationsparameter angepasst werden [36].

VerträglichkeitIn einer US-Multicenterstudie an 191 implantierten Patienten kam es bei je 1% der Patienten zu einer Infektion und der Revision einer Stimulationselektrode. Effekte auf Stimmung und Kognition wa-ren nicht nachweisbar.

Infrage kommen Patienten, die keine geeigneten Kandidaten für resektive epilepsiechirurgische Eingriffe sind

Wirksamkeit besteht bei Patienten mit höchstgradiger Therapieresis-tenz

Im Fokus platzierte Elektroden de-tektieren Anfallsmuster im intra-kraniellen EEG und applizieren eine elektrische Reizung

Das Gerät zur Anfallsdetektion und -unterbrechung wird in die Schädel-kalotte implantiert

Abb. 5 8 Implantierter responsiver Neurostimu-lator (Schema). Die Elektroden (hier: intrahippo-kampale Tiefenelektrode und subdurale tempo-ral platzierte Streifenelektrode) haben sowohl eine Funktion zur Detektion von Anfallsaktivi-tät als auch zur Applikation der hochfrequen-ten Reizung


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WirksamkeitNach 3-monatiger verblindeter Stimulation ergab sich eine mittlere Reduktion der Anfallsfrequenz im Behandlungsarm um 41,5%, im Kontrollarm um 9,4%; dieser Effekt war hochsignifikant. Auch während des gesamten 3-Monats-Zeitraums der Behandlung erzielte die stimulierte Patientengrup-pe mit einer Anfallsreduktion von −37,9% vs. −17,3% in der Kontrollgruppe ein signifikant besseres Ergebnis [37]. In einer sich anschließenden Open-label-Phase blieb der Behandlungseffekt stabil mit einer Anfallsreduktion um 46,1% nach 24 bis 26 Monaten (Daten der Fa. Neuropace). Nach einem und 2 Jahren bestanden signifikante Verbesserungen der Lebensqualität hinsichtlich Aufmerksam-keit und Konzentration, Gedächtnis, Sprachleistungen, gesundheitlicher Sorgen und Angst von An-fällen sowie hinsichtlich sozialer Aktivitäten.

ZulassungsstatusDas Behandlungsverfahren wird im Jahr 2013 von FDA und EMA bewertet werden.

BewertungDie responsive Fokusstimulation nutzt als erstes Behandlungsverfahren die im Vergleich zu phar-makologischen Behandlungen praktisch ohne zeitliche Verzögerung einsetzende Wirksamkeit elek-trischer Reizungen. Noch liegen unzureichende Daten über die genaue Effektivität der Reizungen zur Unterbrechung der Anfallsmuster vor, die Gesamtdauer der Reizung liegt trotz häufiger Detek-tionen im Mittel bei nur wenigen Minuten pro Tag (.Abb. 6). Dies kann zu einer guten Verträg-lichkeit beitragen.

Nachteil dieser bislang sicherlich intelligentesten Form einer Stimulationsbehandlung ist die enge Indikationsstellung, da die Platzierung der Registrier- und Stimulationselektroden eine exakte Kennt-nis der Lage des epileptogenen Fokus erfordert. Besonders profitieren könnten Patienten, bei denen ein eloquentes Hirnareal epileptogen ist und daher eine resektive operative Entfernung nicht infrage kommt, beispielsweise kortikale Dysplasien in Spracharealen oder motorischen Arealen.

Weitere aktuelle Entwicklungen von Stimulationsverfahren

Transkutane Vagusnervstimulation

Analog zur transkutanen Trigeminusstimulation befindet sich auch ein Verfahren zur transkutanen Stimulation des N. vagus in klinischer Entwicklung. Hierbei wird ein vom aurikulären Ast des N. va-gus innerviertes Areal der Concha superior der Ohrmuschel als Reizareal gewählt. In einer Proof-of-principle-Studie [38] wurden hierbei moderate Effekte auf die Anfallsfrequenz gefunden. Derzeit findet eine multizentrische europäische Studie statt, die einen Wirksamkeitsnachweis erbringen soll. Die CE-zertifizierten Geräte können von Patienten käuflich erworben werden.

Auch bei der transkutanen VNS handelt es sich um einen im Wesentlichen neuromodulatori-schen Ansatz mit Reizperioden von 3–4 h pro Tag. Antiepileptische Effekte der Stimulation müssen wesentlich in Zeiträumen auftreten, in denen keine akute Reizung vorliegt. Die Reizapplikation er-

Nach 3-monatiger verblindeter Stimulation reduzierte sich die An-fallsfrequenz im Behandlungsarm um 41,5%

Die Platzierung der Registrier- und Stimulationselektroden erfordert eine exakte Kenntnis der Lage des epileptogenen Fokus

Als Reizareal wird ein vom auriku-lären Ast des N. vagus innerviertes Areal der Concha superior der Ohr-muschel gewählt

TNS

VNS RNS

ThalamischeStimulation

Abb. 6 9 Gesamtdauer der Reizung bei peripheren und zentralen Stimu-lationsverfahren. Bei der anfallsge-triggerten Stimulation ist die effek-tive Dauer der Reizeinwirkung we-sentlich kürzer (im Bereich von Mi-nuten pro Tag) als bei den anderen eingesetzten, prophylaktisch wir-kenden Stimulationstherapien. TNS Trigeminusstimulation, VNS Vagus-nervstimulation, RNS responsive Stimulation


CME

folgt über eine bipolare Elektrode, die in eine Art Ohrhörer integriert ist. Der Stimulator ähnelt einem Smartphone, sodass eine geringe Auffälligkeit auch bei Einsatz unter Alltagsbedingungen vorliegt.

Kardial getriggerte Vagusnervstimulation

In einer multizentrischen europäischen Studie (NCT01325623) wird die Möglichkeit der Anfalls-erkennung anhand der Entwicklung einer iktalen Tachykardie durch einen weiterentwickelten Va-gusnervstimulator („Activa“) geprüft. Ziel ist eine Anfallsunterbrechung durch automatisierte An-fallsdetektion bei Patienten, bei denen es im Anfall zu einem deutlichen Anstieg der Herzfrequenz kommt. Hiermit würde es sich um die erste Form einer peripheren Closed-loop-Stimulation han-deln. Im Rahmen der Studie werden zunächst Daten zur Sensitivität und Spezifität der Anfallserken-nung, nicht zur Effektivität der iktalen Stimulation erhoben.

Hippokampale Stimulation

Ebenfalls derzeit noch in Form einer rekrutierenden multizentrischen Studie wird die Effektivität und Verträglichkeit der Stimulation eines epileptogenen Hippokampus im Vergleich zu einem opera-tiv-resektiven Vorgehen untersucht. In dieser Studie („CoRaStiR“, Controlled Randomized Stimula-tion versus Resection, NCT00431457) werden Patienten mit hippokampalem Anfallsursprung rando-misiert einem Behandlungsarm mittels Resektion (selektiver Amygdalohippokampektomie), früher und später Stimulation des Hippokampus mittels einer von posterior implantierten Tiefenelektrode zugeordnet. Die Stimulation erfolgt in Form einer kontinuierlichen Hochfrequenzreizung (130 Hz) mit stufenweise titrierter Intensität (1,5–4,5 V; [39]). Hypothese der Studie ist, dass die hippokam-pale Stimulation das Auftreten zusätzlicher Gedächtnisdefizite vermeidet und aufgrund ihrer Wirk-samkeit bei einem Teil der Patienten ein resektiver operativer Eingriff nicht mehr erforderlich ist.

Bisherige Studien zur hippokampalen Stimulation zeigten Responderraten mit einer Anfallsre-duktion um mehr als 50% von 75% und Anfallsfreiheit bei 25% [40] bzw. bei 44% [41] der behandel-ten Patienten bei ausgezeichneter kognitiver Verträglichkeit [41, 42].

Diskussion

Stimulationsverfahren zur Epilepsiebehandlung befinden sich in einem Stadium der raschen Weiter-entwicklung. Die hier gegebene Übersicht zeigt das Spektrum der Entwicklungen, von nichtinvasiven, peripheren Verfahren der Trigeminus- und Vagusnervstimulation bis hin zur Closed-loop-Stimula-tion. Alle Verfahren sind in der Regel nur palliativ wirksam, die Zahl anfallsfreier Patienten ist – mit der möglichen Ausnahme der hippokampalen Stimulation – gering. Somit stellen Stimulationsver-fahren derzeit meist keine Alternative zu einem epilepsiechirurgischen Eingriff dar, bieten aber eine zusätzlich Option bei unzureichendem Erfolg der Pharmakotherapie. Das Fehlen von Interaktionen und bei den meisten Verfahren auch kognitiver und psychischer Nebenwirkungen stellt einen Vor-teil dar. Für die tiefe Hirnstimulation ist eine Bündelung der Behandlung an erfahrene Zentren zur Minimierung des Komplikationsrisikos anzustreben. In der Praxis noch unbefriedigend gelöst ist die Frage der Indikationsstellung und der Parameteroptimierung der Stimulation.

Pragmatisch können bei der Beratung von Patienten Aspekte der Verträglichkeit wie auch der individuell vorliegenden Information über Art und Lokalisation der Anfallsgeneratoren einbezo-gen werden: So können periphere Stimulationsverfahren vor zentralen gewählt werden, wenn die Kenntnisse über die Epilepsie unvollständig sind, während bei einer bekannten Anfallsgenerierung in einem umschriebenen Fokus oder einer bekannten wesentlichen Involvierung frontotempora-ler Hirnareale Verfahren der Fokusstimulation bzw. der thalamischen Stimulation Vorteile aufwei-sen können. Weitere klinische und tierexperimentelle Studien werden erforderlich sein, um in die-sen Bereichen Fortschritte zu erzielen und damit auch die Wirksamkeit der Stimulationsbehandlung weiterzuentwickeln. Es ist zu beachten, dass die europäische CE-Zertifizierung lediglich Funktions-fähigkeit und Sicherheit, nicht aber die Effektivität einer Behandlung impliziert. Derzeit werden Ge-räte zur peripheren Stimulationsbehandlung kommerziell ohne Wirksamkeitsnachweis vertrieben. Aus Sicht der Autoren erscheint ein sorgsam kontrollierter Einsatz dieser Stimulationsverfahren zu-nächst im Rahmen prospektiver Studien mit standardisierten Protokollen angezeigt. Erst basierend

Ziel ist eine Anfallsunterbrechung durch automatisierte Anfallsdetek-tion bei anfallsbedingtem Anstieg der Herzfrequenz

Die hippokampale Stimulation könnte das Auftreten zusätzlicher Gedächtnisdefizite vermeiden

Alle Verfahren sind in der Regel nur palliativ wirksam

Die europäische CE-Zertifizierung impliziert nicht die Effektivität einer Behandlung


CME

auf den hiernach verfügbaren Daten wird der Stellenwert der einzelnen Verfahren evidenzbasiert be-urteilt werden können.

Fazit

FSowohl die periphere elektrische Stimulation von Hirnnerven (N. vagus, N. trigeminus) als auch die zentral ansetzende, kortikale und subkortikale Stimulation des Gehirns wirken bei geeigne-ten Reizformen antiepileptisch.

FZugelassen zur Behandlung sind derzeit die Vagusnervstimulation zur Behandlung fokaler und generalisierter Epilepsien bei Kindern und Erwachsenen und die Stimulation der anterioren Thalamuskerne zur Behandlung fokaler Epilepsien bei Erwachsenen.

FVorteile der Vagusnervstimulation im Vergleich zur medikamentösen antiepileptischen The-rapie liegen im Fehlen kognitiver Nebenwirkungen, einem antidepressiven Effekt, fehlenden Interaktionen, gesicherter Compliance sowie in der Abwesenheit teratogener Effekte.

FDie Stimulation der anterioren Thalamuskerne ist wirksam auch bei Pharmakoresistenz und Ver-sagen operativer Behandlungen und der Vagusnervstimulation. Mögliche Nebenwirkungen in Form einer Verschlechterung von Gedächtnisleistungen oder Stimmung werden derzeit noch untersucht.

FDerzeitige Weiterentwicklungen bestehen in neuen Verfahren transkutaner Stimulation, direk-ter Reizung des epileptischen Fokus und in einer zeitlich gezielten Stimulation im Anfall.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. A. Schulze-BonhageEpilepsiezentrum, Universitätsklinikum FreiburgBreisacher Str. 64, 79106 [email protected]

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist für sich und seinen Koautor auf folgende Beziehung hin: Schulze-Bonha-ge hat bezahlte Vorträge für Fa. Cyberonics und Fa. Medtronic gehalten und erhielt finanzielle Unterstützung für eine klinische Stu-die zur Vagusnervstimulation von Fa. Cyberonics.

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?Die Vagusnervstimulation wirkt… über eine Beeinflussung der zerebralen

Durchblutung. über vegetative Aktivierungen. über eine Ausschüttung von Noradrenalin

aus dem Locus coeruleus. über die Aktivierung von Schmerzfasern. über die Beeinflussung der Herzfrequenz.

?Eine typische Nebenwirkung der Vagusnervstimulation ist:

Ein Schluckauf Eine Bradykardie Heiserkeit der Stimme Eine Depression Ein Magenulkus

?Bei der Trigeminusstimulation… erfolgt die Reizung alle 5 min. wird der N. trigeminus im Ganglion

gasseri gereizt. ist das stimulationsfeie Intervall 6 h lang. wird nachts stimuliert. liegt die Stimulationsintensität über der

Wahrnehmungsschwelle.

?Die Thalamusstimulation… wird vorzugsweise auf der Seite des

epileptischen Fokus durchgeführt. bedarf zu ihrem Einsatz eines vorherigen

Nachweises der Beteiligung des Thalamus an der Anfallsgenerierung durch invasive EEG-Registrierungen.

erfolgt in Form einer Reizung vor allem nachts zur Unterdrückung von Schlafspin-deln.

nutzt das gleiche Zielgebiet wie die Stimu-lationsbehandlung des M. Parkinson.

hat bereits einen antiepileptischen Effekt durch Einbringen der Stimulationselektro-den in die anterioren Thalamuskerne.

?Zu den typischen Nebenwirkungen der Thalamusstimulation zählt:

Die Auslösung von Absencen Eine depressive Stimmung Kopfschmerz Eine frontale Hirnfunktionsstörung Eine Schlafstörung

?Von einer responsiven Hirnstimulation spricht man…

bei verbaler Aktivierung des Stimulators durch definierte Befehle.

bei einem Einsatz der Hirnstimulation im Wernicke-Areal.

bei einer Anfallsreduktion durch Hirnsti-mulation um mehr als 50%.

bei guter Verträglichkeit einer Hirnstimu-lation.

bei Triggerung der Hirnstimulation durch ein Anfallsmuster.

?Eine Epilepsiebehandlung durch hippokampale Stimulation…

ist zugelassen für Erwachsene ab 16 Jah-ren.

kommt in Betracht nur bei Abwesenheit einer Hippokampussklerose.

erfolgt durch mehrere von der Seite ange-brachte Reizelektroden.

erhält weitgehend die Gedächtnisfunkti-onen des stimulierten Hippokampus.

basiert auf einer Long-term-Depression der hippokampalen synaptischen Über-tragung.

?Eine Kenntnis der Lage des epileptischen Fokus ist erforderlich zur Anwendung...

der responsiven Fokusstimulation. der thalamischen Stimulation. der Trigeminusstimulation.

der kardial getriggerten Vagusnervstimu-lation.

der transkutanen Vagusnervstimulation.

?Bei Stimulationsbehandlungen spricht man von einer Neuromodulation…

bei der selektiven Reizung einer kortikalen Kolumne.

bei einem modularen Aufbau des implan-tierten Stimulators.

bei einer nichtpharmakologischen Verän-derung der Netzwerkerregbarkeit.

bei einer Veränderung der Transmitterpro-duktion durch erregende Neurone.

bei einer Fernsteuerung der Hirnaktivität über magnetische Felder.

?Welche Aussage über die Vagusnervsti-mulation trifft nicht zu?

Eine Interaktion mit Antikonvulsiva liegt nicht vor.

Eine Verbesserung einer bestehenden Depression kann erwartet werden.

Die Rate der Anfallsfreiheit ist deutlich höher als bei der Pharmakoktherapie.

Es besteht kein teratogener Effekt. Eine Vigilanzminderung ist nicht zu

befürchten.

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