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Der Stellenwert der dopplersonographischen cerebro-plazentaren Ratio im
geburtshilflichen Management
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Schiller-Universität Jena
von Marie-Luise Büschel
geboren am 31.05.1990 in Jena
Gutachter
1. PD Dr. med. Dietmar Schlembach, Vivantes Klinikum Neukölln
2. Prof. Dr. med. Uwe Schneider, Universitätsklinikum Jena
3. PD Dr. med. Christian Bamberg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Tag der öffentlichen Verteidigung: 10.10.2016
Inhaltsverzeichnis
I
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis .............................................................................................................. I
Glossar und Abkürzungsverzeichnis ................................................................................IV
Zusammenfassung ............................................................................................................VI
1 Einleitung ................................................................................................................... 8
1.1 Kreislaufverhältnisse während der Schwangerschaft ................................................ 8
1.1.1 Die Plazenta .......................................................................................................... 8
1.1.2 Der uteroplazentare Kreislauf ............................................................................... 9
1.1.3 Der fetoplazentare Kreislauf ............................................................................... 10
1.1.4 Der fetale Kreislauf ............................................................................................ 10
1.1.5 Die Plazentainsuffizienz ..................................................................................... 12
1.2 Die intrauterine Wachstumsrestriktion .................................................................... 12
1.2.1 Definition und Einteilung ................................................................................... 12
1.2.2 Ursachen und Pathophysiologie ......................................................................... 13
1.2.3 Diagnostik und klinisches Management ............................................................. 15
1.2.4 Prognose ............................................................................................................. 17
1.3 Die dopplersonographische Untersuchung .............................................................. 18
1.3.1 Grundlagen der Dopplersonographie.................................................................. 18
1.3.2 Dopplersonographie in der Schwangerschaft ..................................................... 20
1.4 Die cerebro-plazentare Ratio ................................................................................... 26
2 Ziele der Arbeit ........................................................................................................ 30
3 Material & Methoden ............................................................................................... 32
3.1 Datenerhebung ......................................................................................................... 32
3.1.1 Durchführung der Ultraschalluntersuchungen.................................................... 32
3.1.2 Extraktion der sonographisch erhobenen Parameter .......................................... 33
3.1.3 Erhebung der peri- und postnatalen Daten ......................................................... 34
3.2 Ein- und Ausschlusskriterien ................................................................................... 36
3.3 Datenverarbeitung .................................................................................................... 36
3.4 Beschreibung des Patientinnenkollektivs ................................................................. 37
Inhaltsverzeichnis
II
3.4.1 Alter der Patientinnen ......................................................................................... 38
3.4.2 Eingruppierung der Patientinnen ........................................................................ 39
3.4.3 Inzidenz von Komplikationen ............................................................................ 41
4 Ergebnisse ................................................................................................................ 45
4.1 Demographische und schwangerschaftsassoziierte Daten ....................................... 45
4.2 Analyse der cerebro-plazentaren Ratio mit Perzentilenerstellung ........................... 46
4.3 Korrelation zwischen CPR und geburtshilflichen Parametern ................................ 49
4.3.1 CPR und Gestationsalter bei Geburt ................................................................... 50
4.3.2 CPR und fetale Körpergröße und -gewicht ........................................................ 51
4.3.3 CPR und Gewichtsperzentile und Ponderal-Index ............................................. 53
4.3.4 CPR und postpartaler pH-Wert........................................................................... 53
4.3.5 CPR und APGAR-Score ..................................................................................... 53
4.4 Analyse der gesunden Patientinnen hinsichtlich der CPR anhand eines Cut-off .... 54
4.4.1 Analyse der perinatalen Daten ............................................................................ 54
4.4.2 CPR und geburtshilfliche Komplikationen......................................................... 55
4.4.3 CPR und Geburtsmodus ..................................................................................... 55
4.5 CPR in Abhängigkeit vom postnatalen pH-Wert ..................................................... 56
4.6 CPR in Abhängigkeit vom APGAR-Score 1 Minute postnatal ............................... 57
5 Diskussion ................................................................................................................ 58
5.1 Perinatale Daten bei Patientinnen ohne IUGR und IUGR-Patientinnen .................. 58
5.2 CPR im Verlauf der Schwangerschaft bei Patientinnen ohne IUGR ....................... 59
5.3 Korrelation zwischen der CPR und dem perinatalen Outcome ............................... 60
5.4 Ausblick: perinatales Management bei später Wachstumsrestriktion ..................... 64
5.5 Methodik und Studiendesign ................................................................................... 65
6 Schlussfolgerung ...................................................................................................... 66
7 Literaturverzeichnis .................................................................................................. 68
8 Anhang ..................................................................................................................... 76
8.1 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................. 76
8.2 Tabellenverzeichnis ................................................................................................. 77
8.3 Votum der Ethikkommision ..................................................................................... 79
8.4 Fragebogen ............................................................................................................... 80
8.5 Lebenslauf ................................................................................................................ 81
Inhaltsverzeichnis
III
8.6 Danksagung .............................................................................................................. 83
8.7 Ehrenwörtliche Erklärung ....................................................................................... 84
Glossar und Abkürzungsverzeichnis
IV
Glossar und Abkürzungsverzeichnis
A. Arteria
Aa. Arteriae
AGA appropriate for gestational age (fetales Schätzgewicht > 10. Perzentile)
AIS Amnioninfektionssyndrom
ASS Acetyl-Salicyl-Säure
AT-III Antithrombin-III
CPR Cerebro-plazentare Ratio
CTG Cardiotokogramm
HPV Humanes Papilloma-Virus
IUFT intrauteriner Fruchttod
IUGR Intrauterine Wachstumsrestriktion (intrauterine growth restriction)
KK Korrelationskoeffizient
MW Mittelwert
PI Pulsatility Index
RI Resistance Index
RR relatives Risiko
SD Standardabweichung
SGA small for gestational age (fetales Schätzgewicht < 10. Perzentile)
SIH Schwangerschafts-induzierte Hypertonie
Glossar und Abkürzungsverzeichnis
V
SSW Schwangerschaftswoche
Tab. Tabelle
V. Vena
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
Vmax maximale Blutflussgeschwindigkeit
ZNS Zentralnervensystem
Zusammenfassung
VI
Zusammenfassung
Der Sonographie im Allgemeinen und der Dopplersonographie im Speziellen kommt bei der
Verlaufsbeurteilung und Überwachung des fetalen Wachstums im Rahmen einer
Schwangerschaft eine große Bedeutung zu. Sie ist ein wichtiger Bestandteil im Spektrum der
Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen, welche eine Beurteilung der fetalen Entwicklung
und die Detektion von fetalen Entwicklungsstörungen zum Ziel haben. Die Relevanz der
dopplersonographischen Untersuchung der A. umibilicalis und der fetalen A. cerebri media mit
Berechnung des Pulsatility Index (PI) und Resistance Index (RI) für die Erkennung einer
intrauterinen Wachstumsrestriktion steht bereits seit einiger Zeit im Fokus wissenschaftlicher
Betrachtungen. Die pathophysiologische Grundlage bieten Perfusionsstörungen und
hämodynamische Umverteilungen, die einer Wachstumsstörung vorausgehen. Die cerebro-
plazentare Ratio (CPR) als Quotient aus den PI-Werten der beiden genannten Gefäße bietet die
Möglichkeit einer sensitiveren und frühzeitigeren Diagnose der fetalen Wachstumsrestriktion.
Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit ist die Betrachtung des Verhaltens der CPR über den
Verlauf der Schwangerschaft und im Hinblick auf die Vorhersage eines schlechten fetalen
Outcomes, sowohl bei wachstumsretardierten als auch bei adäquat entwickelten Feten.
Untersucht wurde ein Patientinnenkollektiv von schwangeren Frauen an der
Universitätsfrauenklinik Jena vom Jahr 2009 bis 2013. Es wurden demographische und
geburtshilfliche Daten anhand der kliniksinternen Dokumentationssyteme erhoben. Als
dopplersonographische Daten wurden der PI und RI der A. umbilicalis, der A. uterina und der
fetalen A. cerebri media sowie die CRP erfasst. Die Studienpopulation umfasste 1064 Feten
ohne Wachstumsrestriktion und 179 wachstumsretardierte Feten. Zur statistischen
Aufarbeitung erfolgte eine Perzentilenberechnung der CPR-Werte für die Zeit zwischen der 34.
und 40. Schwangerschaftswoche für die Gruppe der unauffällig entwickelten Feten. Zudem
wurden Korrelationen zwischen der CPR und diversen Parametern des perinatalen Outcomes
(Geburtsgewicht, Körpergröße, Gewichtsperzentile, Ponderal-Index, Nabelschnur-pH,
APGAR) für eine spezielle Kohorte berechnet (Untersuchung nach der 34.
Schwangerschaftswoche im Abstand von maximal 3 Tagen zur Entbindung). Nominale
Variablen wie der Geburtsmodus und geburtshilfliche Komplikationen wurden anhand eines
CPR-Cut-off untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der aktuellen Studienlage verglichen und
diskutiert.
Zusammenfassung
VII
In Schwangerschaften mit IUGR treten über den gesamten Schwangerschaftsverlauf im
Durchschnitt niedrigere CPR-Werte auf als bei unauffälligen Schwangerschaften. Je höher die
gemessene CPR war, desto höher waren auch das Gestationsalter, das Kindsgewicht und die
Kindsgröße bei der Geburt. Für Patientinnen mit IUGR zeigten sich hier stärkere
Korrelationswerte als bei Patientinnen ohne IUGR (KK 0,319, p = 0,01 vs. 0,071, p = 0,269;
KK 0,331, p = 0,008 vs. 0,157, p = 0,015; KK 0,317, p = 0,011 vs. 0,069, p = 0,287). Es
bestanden keine signifikanten Korrelationen zwischen der CPR und dem Ponderal-Index, der
Gewichtsperzentile, dem postpartalen arteriellen pH-Wert und dem postpartalen venösen pH-
Wert. Feten ohne IUGR, bei denen eine CPR kleiner gleich 1,00 gemessen wurde, zeigten ein
signifikant niedrigeres Geburtsgewicht (3133 g vs. 3467 g; p = 0,003), einen signifikant
niedrigeren APGAR-Score nach 1 Minute (7,2 vs. 8,3; p = 0,002) und 5 Minuten (8,2 vs. 9,1;
p = 0,008) sowie ein signifikant niedrigeres Plazentagewicht (470 g vs. 567 g; p = 0,005) als
adäquat entwickelte Feten mit einer CPR größer 1,00. Zudem wurden die Feten mit einer CPR
≤ 1,00 signifikant häufiger mittels Sectio entbunden als Feten mit einer CPR > 1,00 (44,5 % vs.
21,9 %; p = 0,008).
Die in dieser Studie erhobenen gestationsaltersabhängigen Perzentilen lassen sich als Referenz
für das Kollektiv der Schwangerschaften ohne IUGR an der Universitätsfrauenklinik Jena
betrachten. Eine zukünftige Beurteilung der fetalen Entwicklung bei Untersuchungen an der
Universitätsfrauenklinik Jena anhand dieser vorgelegten Daten könnte sich anbieten. Die hier
vorliegenden Studienergebnisse bestätigen bereits publizierte Erkenntnisse von DeVore,
Bakalis et al., Khalil et al., Morales-Rosello et al. und weiteren Wissenschaftlern. Die CPR
birgt das Potential, unter den bis zum errechneten Entbindungstermin regelrecht entwickelten
Feten jene zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für ein ungünstiges perinatales Outcome
haben. Eine erniedrigte CPR kann eine solche Risikokonstellation anzeigen bzw. bestätigen und
zur Einleitung eines adäquaten perinatalen Managements führen. Zur Einordnung der CPR
können die vorgestellten Perzentilen dienen. Je nach Ausmaß der CPR-Abweichung ist von
einer unterschiedlich starken Einschränkung der fetalen Reserven auszugehen. Zur
Verbesserung des perinatalen Outcomes bzw. zur Verhinderung von perinataler Hypoxie oder
Azidose sollten dann entsprechende Handlungsabläufe eingeleitet werden.
Einleitung
8
1 Einleitung
1.1 Kreislaufverhältnisse während der Schwangerschaft
Um eine optimale Versorgung des Feten zu gewährleisten, vollziehen sich im Körper der
Schwangeren umfassende Veränderungen. Neben Adaptationen im Kreislauf der Mutter hat die
Ausbildung der Plazenta sowie von afferenten und efferenten Gefäßen die Aufgabe, die
Versorgung des Feten mit Sauerstoff und Nährstoffen zu gewährleisten. Die normale
Schwangerschaftsphysiologie ermöglicht dem heranwachsenden Feten eine ungestörte
Entwicklung. Eine ungenügende maternale Adaptation, eine mangelnde Trophoblastinvasion
oder gestörte Perfusion des fetomaternalen Systems können mit einer Mangelversorgung des
Feten einhergehen und bergen das Risiko einer Entwicklungsstörung im Sinne einer
intrauterinen Wachstumsrestriktion (IUGR).
1.1.1 Die Plazenta
Die Entwicklung der Plazenta erfolgt zwischen dem 3. und 6. Schwangerschaftsmonat. Ihre
Funktion ist der Austausch von Blutgasen und Nährstoffen zwischen dem fetalen und
maternalem Organismus sowie die Produktion von schwangerschaftserhaltenden und-
unterstützenden Hormonen (z. B. Östrogen, Progesteron, HCG).
Die reife Plazenta hat einen Durchmesser von 15 bis 20 cm und ist 2 bis 4 cm dick (Graf 2012).
Das durchschnittliche Gewicht liegt bei 500 g, kann aber in Abhängigkeit vom Gewicht des
Fetus und multiplen Risikofaktoren wie chronische Hypertonie, Präeklampsie,
Gestationsdiabetes, Nikotinkonsum und Nabelschnuranomalien durchaus nach oben oder unten
abweichen (McNamara et al. 2014). Der Aufbau der Plazenta ist schichtartig und umfasst 3
Hauptbestandteile. Zum einen sind dies die zum Fetus zeigende Chorionplatte (Chorion
frondosum) und auf mütterlicher Seite die Basalplatte (Decidua basalis) mit Verbindung zur
Uteruswand. Dazwischen befindet sich das Plazentaparenchym, welches zu fast hälftigen
Anteilen aus dem fetalen Zottenwerk und dem Zwischenzottenraum besteht. In den
Zwischenzottenraum hinein ragen von der maternalen Seite ausgehende Deziduasepten und
unterteilen ihn in 40 bis 70 kleinere, intervillöse Räume (Graf 2012). In diese Räume hinein
reichen die Zottenbäume der Chorionplatte, die sich konsekutiv in kleinere Zotten aufteilen. Im
Laufe der Schwangerschaft finden diverse Umbauvorgänge statt, welche zur Zottenreifung
beitragen. Der Durchmesser der Zotten wird zunehmend kleiner, während die Anzahl der Zotten
zunimmt und die Vaskularisation intensiviert wird. Dadurch kann eine Vergrößerung der
Einleitung
9
Austauschfläche bis auf 10 bis 15 m2 zum Ende der Schwangerschaft erreicht werden, um eine
adäquate Versorgung des wachsenden Feten zu gewährleisten (siehe auch Abb. 1). Zusätzlich
wird der Stoffaustausch durch eine Verminderung der Diffusionsstrecke verbessert, indem das
Stroma der Zotten und die Dicke des Trophoblasten im Schwangerschaftsverlauf abnehmen.
Abbildung 1: Plazentare Austauschfläche (absolute Zottenoberfläche) in m2 bei 735 eutrophen Feten
und Neugeborenen der 15.-41. SSW (P10 = 10. Perzentil, P90 = 90. Perzentil) (Vogel 1992)
Das Blut des Feten wird in den Umbilikalarterien durch die Nabelschnur zur Plazenta
transportiert und perfundiert dort die Kapillaren im Kern der Chorionzotten. Anschließend
fließt es im arterialisierten Zustand über die Umbilikalvenen zum Fetus zurück und gelangt dort
wieder in den fetalen Kreislauf. Das mütterliche Blut gelangt über die Spiralarterien in den
intervillösen Raum und umflutet dort zum Zweck des Gas- und Nährstoffaustausches die
Chorionzotten. Es wird anschließend über periphere sinusartige Venen in den Deziduasepten
zurücktransportiert, ebenfalls möglich ist der Abfluss über Randsinusoide am Plazentarand.
1.1.2 Der uteroplazentare Kreislauf
Die Durchblutung der Plazenta von mütterlicher Seite erfolgt über eine Vielzahl an Gefäßen,
welche einem Anastomosennetz zwischen den Aa. uterinae und den Aa. ovaricae entspringen.
Hier sind besonders die Aa. spirales zu erwähnen. Diese treten direkt senkrecht durch das Myo-
und Endometrium hindurch und erreichen so die Basalplatte. Erstmalig geöffnet werden diese
Einleitung
10
Gefäße im Rahmen der Implantation am 7. bis 12. Tag post conceptionem und münden dann in
die intervillösen Räume (s. Kap. 1.1.1). Durch Umbauvorgänge im I. und frühen II. Trimenon
wird die elastische Media der Aa. spirales durch einwachsende Trophoblastzellen zerstört und
durch Fibrin ersetzt (Graf 2012). Daraus resultiert eine trichterförmige Dilatation dieser Gefäße
und somit eine Vergrößerung des Lumens kurz vor dem Eintritt in die intervillösen Räume.
Dadurch kann eine Zirkulation von großen Blutmengen bei nur geringen Gefäßwiderständen
stattfinden.
Die Durchblutung des Uterus und damit nachfolgend auch der Plazenta unterliegt keiner
Autoregulation. Grundsätzlich sind die uterinen Gefäße während einer Schwangerschaft
maximal dilatiert und können durch die fehlende Möglichkeit zur weiteren Vasodilatation keine
Perfusionssteigerung bewirken. Eine eingeschränkte Kreislaufsituation der Mutter mit einer
eintretenden Zentralisierung führt hingegen durch die reflektorische Vasokonstriktion in der
Peripherie und damit auch im Uterus zu einer Beeinträchtigung der plazentaren Durchblutung
und damit potentiell zu einer Gefährdung des Feten (Steiner und Schneider 2012).
1.1.3 Der fetoplazentare Kreislauf
Auf der Seite der Chorionplatte wird das fetale Blut über die beiden Umbilikalarterien
herantransportiert. Anschließend durchfließt es die Chorionzotten über Zottenarterien und
Zottenkapillaren. Der intervillöse Raum zwischen den Chorionzotten enthält das maternale
Blut. Über Diffusion erfolgt der Gas- und Nährstoffaustausch zwischen dem maternalem Blut
und dem fetalen Blut in den Zottenkapillaren.
1.1.4 Der fetale Kreislauf
Vor der Geburt ist die Struktur des fetalen Kreislaufes an die funktionellen Bedingungen im
Mutterleib angepasst. In der Plazenta findet zwischen dem desoxygeniertem Blut des Feten und
dem oxygenierten maternalem Blut durch Diffusion ein Gasaustausch von CO2 und O2 statt.
Das oxygenierte Blut gelangt nun über die V. umbilicalis zum Körper des Feten (Sohn und
Holzgreve 2012). Nach Aufteilung dieser Vene passieren ca. 50 % des Blutvolumens über den
Sinus portae und die Pfortader die Leber. Der verbleibende Anteil wird über den Ductus
venosus Arantii an der Leber vorbei direkt in die V. cava inferior geleitet und kreuzt dort den
venösen Blutstrom aus der unteren Körperhälfte des Feten (Steiner und Schneider 2012).
Während dieses desoxygenierte Blut über das rechte Atrium in den rechten Ventrikel gelangt,
fließt das oxygenierte Blut aus dem Ductus venosus durch das Foramen ovale direkt in das linke
Atrium und kann von dort schnell über den linken Ventrikel und die Aorta die Koronar- und
Einleitung
11
Hirnarterien perfundieren (Kiserud 1997). Dieser Mechanismus erklärt sich durch die Größe
und Position des Foramen ovale sowie durch die Ausrichtung des Ductus venosus (Kiserud
1997). Einer Versorgung von Herz und Gehirn mit gemischt-arterialisiertem Blut wird somit
entgegengewirkt. Das venöse Blut im rechten Ventrikel gelangt zunächst in den Truncus
pulmonalis, von dort werden allerdings nur 10 % über die Pulmonalarterien in die Lungen
weitergeleitet. Der weitaus größere Teil von 90 % gelangt über den Ductus arteriosus Botalli
direkt in die Aorta (Bald et al. 2012, Behrends et al. 2012, Pape et al. 2014, Speer und Gahr
2013). Nachdem das Blut den Körper des Feten passiert hat und dabei desoxygeniert wurde,
kann es über die Aa. umbilicales, die aus den Aa. iliacae internae hervorgehen, wieder zur
Plazenta transportiert und dort erneut oxygeniert werden (siehe auch Abb. 2).
Abbildung 2: Fetaler Kreislauf (Merz 2001)
Der fetale Kreislauf reagiert auf Hypoxie mit einer Zentralisation des Blutvolumens unter
Fokussierung auf die Perfusion von Herz und Gehirn (Schneider et al. 2013). Die Gefäße der
Plazenta sprechen wiederum eher auf eine chronische Hypoxie an und es kommt zu
Einleitung
12
kompensatorischen Umbauvorgängen an den Gefäßen der Chorionzotten, am ehesten als
Gefäßrarefizierung (Steiner und Schneider 2012).
1.1.5 Die Plazentainsuffizienz
Als Plazentainsuffizienz bezeichnet man eine eingeschränkte Funktion der Plazenta, die bei
verschiedenen schwangerschaftsassoziierten Erkrankungen auftreten kann und durch
charakteristische morphologische Korrelate auffällig wird (Graf 2012). Als Folge der
Verschlechterung der Plazentafunktion kommt es zu einer Behinderung des Gas- und
Nährstoffaustausches über die Plazentaschranke und somit zu einer Minderversorgung des
Feten (Gagnon 2003).
1.2 Die intrauterine Wachstumsrestriktion
1.2.1 Definition und Einteilung
Definitionsgemäß liegt bei einem Feten eine intrauterine Wachstumsrestriktion vor, wenn er
sein genetisch vorgegebenes Wachstumspotential nicht vollständig ausschöpft. Eine
intrauterine Wachstumsrestriktion tritt bei 3-7 % der Schwangerschaften auf (Romo et al. 2009)
und geht mit einer erhöhten perinatalen Morbidität und Mortalität einher (Garite et al. 2004).
Wichtig ist die Unterscheidung zwischen einem (konstitutionell) kleinen Kind („small for
gestational age“, kurz SGA) und einem Kind mit einer manifesten IUGR. Bei einem SGA-Fetus
liegt der sonographisch näherungsweise ermittelte Abdomenumfang bzw. das Körpergewicht
unterhalb der 10. Perzentile, das Wachstum des Feten an sich verläuft aber weiterhin linear
(Schlembach 2012). Ein Fetus, der von einer IUGR betroffen ist, kann durchaus ein
sonographisch geschätztes Körpergewicht über der 10. Perzentile haben, das Wachstum
verläuft allerdings nicht linear sondern bezüglich der Gewichtsperzentilen abgeflacht und somit
zunehmend verlangsamt. Zusätzliche diagnostische Kriterien zur Abgrenzung einer IUGR von
einem SGA-Feten sind ein auffälliger Dopplerbefund und das Vorliegen eines
Oligohydramnions.
Anmerkung: Als AGA-Feten („appropriate for gestational age“) werden in dieser Arbeit und
auch generell Feten bezeichnet, die ein unauffälliges fetales Schätzgewicht über der 10.
Gewichtsperzentile aufweisen und somit im Normbereich liegen.
Einleitung
13
Die IUGR kann zusätzlich anhand verschiedener Faktoren unterteilt werden. Bei der
intrinsischen IUGR (die meist schon im I./II. Trimenon auffällig wird) erscheint das Wachstum
des Feten symmetrisch, da alle Körperbereiche verlangsamt wachsen und somit z.B. das
Verhältnis zwischen Kopf- und Bauchumfang normwertig ist (Schwinger und Gembruch 2001).
Ursachen für diese Form der IUGR können Chromosomenaberrationen, eine fetale Infektion
oder exogene Noxen sein (Brar und Rutherford 1988). Die extrinsische Form der IUGR tritt
meist erst im späten II. oder III. Trimenon als Folge einer ausgeprägten Plazentainsuffizienz
auf. Sie manifestiert sich durch ein asymmetrisches Wachstum, da die Entwicklung des
Abdomens stärker behindert wird als die Entwicklung des Kopfes. Da hierbei aber vor allem
das Zellwachstum und nicht die Zellpopulation reduziert wird, besteht die Möglichkeit, dass
die betroffenen Kinder durch ein Aufholwachstum eine normale Größe erreichen (Wollmann
1998). Die plazentare Form der IUGR kann anhand des Diagnosezeitpunktes weiter unterteilt
werden in eine early-onset IUGR und eine late-onset IUGR. Feten, die von einer late-onset
IUGR betroffen sind, fallen oftmals erst nach der 34. SSW auf und haben bis kurz vor der
Geburt einen unauffälligen Dopplerbefund. Allerdings kommt es dann häufig zu einer
plötzlichen Zustandsverschlechterung mit hochpathologischen Dopplerwerten, sodass gerade
diese Feten von einem schlechten perinatalen Outcome bedroht sind und ein adäquates
geburtshilfliches Management hier essenziell ist (Baschat 2011).
1.2.2 Ursachen und Pathophysiologie
Die Ursachen für das Auftreten einer IUGR sind vielfältig und noch nicht abschließend geklärt.
Tabelle 1 gibt eine Übersicht über mögliche ursächliche Faktoren.
Einleitung
14
Tabelle 1: Mögliche Ursachen und Risikofaktoren einer IUGR, modifiziert nach Schlembach 2012
maternal fetal plazentar
- Konsum von Nikotin, Alkohol,
anderen Drogen
- Adipositas
- Alter (< 16 Jahre, > 35 Jahre)
- Grunderkrankung (Diabetes
mellitus, Arterielle Hypertonie,
Nierenerkrankung, Anämie)
- Mangelernährung
- Medikamenteneinnahme
- niedriger sozioökonomischer
Status
- Präeklampsie
- Sterilitätsbehandlung
- Z.n. IUGR in einer früheren
Schwangerschaft
- Chromosomenabberationen
- genetische Erkrankung
- Infektion (TORCH,
Malaria)
- Malformation
- Mehrlingsschwangerschaft
- abnormale Plazentation
- Blutung in der
Schwangerschaft
- chronische Plazentalösung
- kleine Plazenta
- Nabelschnuranomalien
(singuläre
Nabelschnurarterie,
Insertio velamentosa)
- Plazentainfarkt
- plazentares Mosaik
- Plazentatumor
Pathogenetisch liegt vor allem der späten IUGR am häufigsten eine Plazentainsuffizienz zu
Grunde. Zunächst zeigt sich dies durch eine reduzierte Perfusion der Aa. uterinae (einseitig
oder beidseitig) infolge einer gestörten Trophoblastinvasion (Kaufmann et al. 2000). Um die
verminderte Durchblutung der Plazenta kompensatorisch auszugleichen, steigt der mütterliche
Blutdruck und damit konsekutiv auch der Druck im intervillösen Raum an (Kaufmann et al.
2000). Übersteigt dieser Druck den Druck im intravillösen Raum, werden die fetalen Kapillaren
in den Chorionzotten komprimiert und es resultiert eine Widerstandserhöhung in diesen
Gefäßen (Kaufmann et al. 2000). Daraufhin kommt es zu einer Minderdurchblutung der Zotten
und nachfolgend zu einer eingeschränkten Sauerstoffausschöpfung von fetaler Seite. Die fetale
und plazentare Hypoxie verursacht das Einsetzen von diversen Kompensationsmechanismen:
über die Ausschüttung von VEGF wird die Neubildung von Kapillaren stimuliert, außerdem
kommt es reaktiv zu einer Trophoblastproliferation (Kaufmann et al. 2000). Durch die
Vergrößerung der Gefäß- und damit der Austauschfläche zwischen mütterlichem und fetalem
Blut kann der Gas- und Nährstoffaustausch verbessert werden und der klinische Verlauf der
IUGR wird abgemildert.
In besonders schweren Fällen unterschreitet die fetale Sauerstoffextraktion das maternale
Sauerstoffangebot im intervillösen Raum. In Folge dessen wird der Fetus hypoxisch, die
Einleitung
15
Plazenta bzw. der intervillöse Raum hingegen werden aufgrund der mangelnden Ausschöpfung
hyperoxisch (Kaufmann et al. 2000). Der erhöhte Sauerstoffpartialdruck in der Plazenta bedingt
eine Hemmung der Trophoblastproliferation sowie der fetalen Gefäßneubildung in den
Chorionzotten und führt so zu einer Widerstandserhöhung im fetalen Gefäßbett (Kaufmann et
al. 2000). Die reduzierte Perfusion der intravillösen Kapillaren verursacht eine verminderte
Sauerstoffausschöpfung und verschlechtert dadurch den Zustand des Feten zunehmend, es
entwickelt sich ein Circulus vitiosus. Letztendlich mündet dieses Geschehen in einer akuten
Hypoxie des Feten mit notfallmäßiger Entbindungsindikation.
1.2.3 Diagnostik und klinisches Management
Eine enorm große Bedeutung kommt der frühzeitigen Erkennung einer IUGR zu. Wichtig sind
hierbei zum einen die ausführliche Anamneseerhebung, um potentielle Risikofaktoren (siehe
Tab. 1) zu detektieren und rechtzeitig auszuschalten, zum anderen die korrekte Bestimmung
des Gestationsalters in Verbindung mit einer exakten fetalen Biometrie, um den
Wachstumsverlauf des Feten optimal beurteilen zu können (Schlembach 2012). Der
entscheidendste Parameter ist der Abdomenumfang (Ott 2002), da dessen Entwicklung durch
eine Minderversorgung des Feten im Rahmen einer IUGR am stärksten beeinträchtigt wird. Im
Falle einer Bestätigung der Diagnose IUGR durch die genannten Maßnahmen werden
weiterführende sonographische Untersuchungen notwendig. Im Rahmen einer
Dopplersonographie werden die fetalen, fetoplazentaren und uteroplazentaren
Kreislaufverhältnisse beurteilt. Dabei sollten folgende Gefäße untersucht werden:
∙ Die Aa. uterinae zeigen die Strömungsverhältnisse im uteroplazentaren Kreislauf und
dienen somit der Beurteilung der maternalen Seite der Plazentadurchblutung. Das
Vorliegen von erhöhten Widerständen in diesen Gefäßen ist ein Zeichen für eine
gestörte Trophoblastinvasion und kann als Hinweis für die Entwicklung einer
Schwangerschaftskomplikation im weiteren Verlauf gewertet werden. Für die
Verlaufsbeurteilung einer IUGR ist dieses Gefäß von geringer Bedeutung.
∙ Als Abbild des Blutflusses zwischen Fetus und Plazenta wird die A. umbilicalis
analysiert. Wichtig ist hierbei die Beurteilung der Gefäßperfusion während der Diastole,
pathologisch ist ein Flussverlust bis hin zur Flussumkehr. Liegt der Widerstandswert
über der 95. Perzentile, sollte zur weiteren Abklärung der fetalen Kreislaufsituation die
A. cerebri media untersucht werden (Heer und Strauss 2005).
Einleitung
16
∙ Anhand der Messung der fetalen A. cerebri media kann sich der Untersucher einen
Überblick über die fetale Kreislaufsituation verschaffen. Im Rahmen einer IUGR findet
als Kompensationsmechanismus eine Zentralisation der Durchblutung hin zu den
unmittelbar lebenswichtigen Organen statt. Für die resultierende Mehrdurchblutung des
Gehirns existiert der Begriff des „brain sparing“. Als Konsequenz kann
dopplersonographisch ein geringerer Gefäßwiderstand in der A. cerebri media
gemessen werden.
∙ Zur Erfassung einer akuten Verschlechterung der fetalen Kreislaufsituation sollte bei
pathologischen Dopplerwerten von A. umbilicalis und A. cerebri media anschließend
der Ductus venosus beurteilt werden. Aus einer morphologischen Änderung der
Flusskurve kann unter Umständen, je nach Gestationsalter und Begleitpathologien, ein
akuter Handlungsbedarf resultieren.
Zur Vervollständigung der Diagnostik wird die Anatomie des Feten durch eine sonographische
Untersuchung genauestens beurteilt, um Anomalien zu entdecken bzw. auszuschließen, die mit
einer IUGR vergesellschaftet sein können oder auf eventuell parallel vorliegende
Chromosomenanomalien hinweisen (Schwinger und Gembruch 2001). Weiterhin sollte die
Schwangere ein Infektionsscreening auf folgende Erkrankungen erhalten:
∙ Toxoplasmose
∙ Röteln
∙ Infektion mit dem Cytomegalie-Virus
∙ Herpes-simplex-Infektion
∙ HIV
∙ Syphilis
Das CTG als routinemäßige Untersuchung in der Schwangerschaftsbetreuung gibt Aufschluss
über den aktuellen Zustand des Feten und sollte auch bei Vorliegen einer IUGR immer
Bestandteil der Diagnostik sein (Schneider et al. 2013). Die CTG-Kurve lässt eine Aussage
darüber zu, ob der Fetus unter Stress leidet. Im speziellen Fall der IUGR liegt ein besonderes
Augenmerk auf der computergestützten Auswertung der Kurzzeitvariation (STV) der
kindlichen Herzfrequenzkurve (Anceschi et al. 2004). Ein Abfall der STV zeigt einen
zunehmend hypoxischen Zustand bei einem IUGR-Feten an.
Einleitung
17
Wurde bei einer Patientin eine IUGR diagnostiziert, so ist eine engmaschige Überwachung
indiziert. Alle 14 Tage sollte die fetale Biometrie mittels Sonographie durchgeführt werden.
Die Frequenz der CTG- und Doppler-Untersuchungen orientiert sich am klinischen Zustand der
Schwangeren. Für alle schwangeren Patientinnen mit IUGR gilt, dass die Ausschaltung von
Risikofaktoren von großer Wichtigkeit ist. Dazu zählen unter anderem der absolute Verzicht
auf Nikotin und Alkohol sowie die adäquate Behandlung von Grunderkrankungen (z.B.
optimale Blutzuckereinstellung bei Diabetes mellitus, antihypertensive Therapie bei arteriellem
Hypertonus usw.).
Da es für die IUGR keine kausale Therapie gibt, ist der optimale Entbindungszeitpunkt von
entscheidender Bedeutung für das perinatale Outcome des Kindes. Dabei muss zwischen den
Risiken einer Frühgeburt und den Risiken einer Mangelversorgung des Feten bei Verbleib im
Mutterleib abgewogen werden. Eine Einschätzung der Situation von Mutter und Kind und die
Entscheidung zur Entbindung müssen immer individuell erfolgen und setzen eine
entsprechende Planung voraus. Die Entbindung an einem Perinatalzentrum ist essentiell, v.a.
bei den early-onset-Formen der IUGR.
1.2.4 Prognose
Die Prognose der IUGR-Feten ist zum einen abhängig vom Zeitpunkt des Einsetzens bzw. der
Diagnose der IUGR, zum anderen von einem optimal gewählten Entbindungszeitpunkt. Das
Risiko für Frühgeburtlichkeit ist bei Vorliegen einer IUGR erhöht (Zeitlin et al. 2000). Bei der
in dieser Arbeit untersuchten late-onset Form der IUGR steht die Kurzzeitprognose im
Vordergrund, das heißt der fetale Zustand in der Zeit während und unmittelbar nach der Geburt.
Die bisherigen Untersuchungen der neurologischen und verhaltenspsychologischen
Entwicklung von Kindern, die von einer IUGR betroffen waren, zeigen Ergebnisse, die auf
einen beeinträchtigten neurologischen Entwicklungsprozess hinweisen (von Beckerath et al.
2013). Dabei scheint das gewählte Vorgehen bei Verdacht auf eine IUGR nach der 36. SSW,
also Geburtseinleitung vs. abwartendes Verhalten unter striktem Monitoring, keinen Einfluss
auf die neurologische und psychologische Entwicklung in den ersten zwei Lebensjahren zu
haben (van Wyk et al. 2012). Grundsätzlich scheinen SGA-Feten und IUGR-Feten, bei denen
eine zerebrale Umverteilung des Blutvolumens vorgelegen hat (stratifizierbar anhand der
dopplersonographischen Vermessung der A. cerebri media), ein höheres Risiko für
neurologische Entwicklungsstörungen zu haben (Meher et al. 2015). Die aktuelle TRUFFLE-
Studie konnte zeigen, dass Kinder mit einer frühen IUGR ein gutes neurologisches Outcome
Einleitung
18
zeigen, wenn ein entsprechendes perinatales Management durchgeführt wurde. Dabei steht die
Reife des Kindes im Vordergrund, sodass das Outcome entscheidend vom Gestationsalter bei
Entbindung abhängig ist. Das neurologische 2-Jahres-Outcome scheint dabei besser zu sein,
wenn der Entbindungszeitpunkt anhand von dopplersonographischen Veränderungen des
Ductus venosus festgelegt wurde und nicht allein anhand von CTG-basierten Kriterien wie den
STV (Lees et al. 2015).
Ebenso ist das Erkrankungsrisiko für chronische Erkrankungen und Herz-Kreislauf-
Erkrankungen erhöht, dies gilt besonders für die frühe Form der IUGR. Im Tiermodell wurde
nachgewiesen, dass eine mangelhafte Versorgung des Feten in utero zu einer gestörten
Glukosehomöostase führt und im Verlauf zu einem Diabetes mellitus Typ 2 prädestiniert
(Simmons et al. 2001). Barker, Bull et al. konnten bereits 1990 zeigen, dass zwischen dem
Risiko für arterielle Hypertonie im Erwachsenenalter und dem Plazenta- und Geburtsgewicht
ein statistischer Zusammenhang besteht. Dabei scheint das persönliche Risiko für arterielle
Hypertonie und die absolute Höhe des Blutdrucks umso größer zu sein, je höher das
Plazentagewicht und je geringer das Geburtsgewicht waren. Begründet wird dies am ehesten
durch vaskuläre Umbauvorgänge im Zuge einer fetalen Kreislaufstörung.
1.3 Die dopplersonographische Untersuchung
1.3.1 Grundlagen der Dopplersonographie
Christian Doppler beschrieb im Jahr 1842 zum ersten Mal das Prinzip, dass eine Welle von
einem Objekt in ihrer Frequenz verschoben reflektiert wird, wenn sich der Sender bzw. der
Empfänger und das Objekt relativ zueinander bewegen (Doppler 1842). Bewegt sich das Objekt
näher zum Sender hin, so wird die Frequenz der reflektierten Welle größer. Umgekehrt
vermindert sich die Frequenz, wenn sich das Objekt vom Sender wegbewegt. Dieses Prinzip
liegt der Anwendung der Dopplersonographie in der Medizin zu Grunde. Dabei werden
Ultraschallwellen entsandt und an korpuskulären Bestandteilen des Blutes, die sich durch die
perfundierten Blutgefäße bewegen, reflektiert.
Die genutzte Frequenzverschiebung ist abhängig von a) der ausgesendeten Frequenz
(Pulsrepetitionsfrequenz, kurz PRF) sowie b) dem Winkel zwischen Blutstrom und gesendetem
Ultraschallstrahl. Die Frequenzverschiebung verhält sich proportional zur
Einleitung
19
Blutflussgeschwindigkeit im untersuchten Gefäß. Als Formel stellt sich das Doppler-Prinzip
folgendermaßen dar:
𝐹𝑑 =2 𝐹𝑜 × 𝑣 × cos ∝
𝑐
Fd Frequenzverschiebung zwischen gesendetem und empfangenem Ultraschall
Fo reflektierte Ultraschallfrequenz
v Blutflussgeschwindigkeit
cos α Kosinus des Winkels zwischen Ultraschallstrahl und Blutgefäß
c Schalllaufgeschwindigkeit im durchschallten Medium
Es existieren verschiedene Techniken der Dopplersonographie, zur Beurteilung der Gefäße
wird ein gepulster Doppler (kurz pw-Doppler, engl. „pulsed wave“) verwendet. Dabei wird im
Schallkopf zum Senden und Empfangen der Ultraschallwellen derselbe Kristall im Wechsel
genutzt (Rempen und Hall 2003). Es ist möglich, sich gleichzeitig das Dopplerbild und das B-
Bild anzeigen zu lassen und durch die Einstellung eines Dopplerfensters in einer bestimmten
Tiefe gezielt ein Gefäß zu untersuchen. Zusätzlich ist je nach Gerät eine Farbcodierung
einstellbar, welche die Strömungsrichtung und Geschwindigkeitsverteilung anzeigt und somit
die Identifizierung von Gefäßen erleichtert.
Abbildung 3: Exemplarische Hüllkurve mit relevanten Bezugspunkten für die Ermittlung von PI und
RI, A = systolische Maximalgeschwindigkeit, B = diastolische Maximalgeschwindigkeit, M
= mittlere Maximalgeschwindigkeit
Einleitung
20
Während einer dopplersonographischen Untersuchung werden Strömungsprofile und
Blutflusskurven aufgezeichnet (vergleiche auch Abb. 3), die anschließend qualitativ und
quantitativ über die Berechnung von verschiedenen Indizes ausgewertet werden. Die im
klinischen Setting gebräuchlichsten sowie für diese Arbeit von großer Relevanz sind der
Pulsatility Index (PI) und der Resistance Index (RI). Sie zeichnen sich durch einfache
Bestimmbarkeit, hohe Reproduzierbarkeit und geringe Variabilität zwischen den einzelnen
Untersuchungen und Untersuchern aus (Rempen und Hall 2003). Um sicherere Ergebnisse zu
erzielen, bietet es sich an, das Dopplersignal über mehrere Zyklen aufzuzeichnen und zu
mitteln.
Der PI kann nach Gosling (Gosling und King 1974) durch folgende Formel berechnet werden:
𝑃𝐼 =𝐴 − 𝐵
𝑓 (𝑚𝑒𝑎𝑛)
A maximale systolische Blutflussgeschwindigkeit
B maximale enddiastolische Blutflussgeschwindigkeit
f (mean) mittlere Maximalgeschwindigkeit
Die Formel für den RI ist ein direktes Maß für den Gefäßwiderstand und stellt sich wie folgt
dar (Pourcelot 1974):
𝑅𝐼 =𝐴 − 𝐵
𝐴
A maximale systolische Blutflussgeschwindigkeit
B maximale enddiastolische Blutflussgeschwindigkeit
Für die Berechnung dieser Indizes ist der Winkel zwischen Ultraschallstrahl und Blutstrom
nicht relevant (Stepan 2007). Dadurch kann die Fehlerquelle eines zu großen Schallwinkels (>
60°) marginalisiert werden, wodurch die Ergebnisse untersucherunabhängig miteinander
vergleichbar sind und interpretiert werden können.
1.3.2 Dopplersonographie in der Schwangerschaft
Die Sonographie als kostengünstiges, schnelles und risikoarmes Verfahren ist für den Einsatz
in der Schwangerschaft bestens geeignet. Speziell die Dopplersonographie lässt durch die
Einleitung
21
Untersuchung von Gefäßen direkte Rückschlüsse auf die Kreislaufsituation der Plazenta und
des Feten zu. Der adäquate Einsatz der Dopplersonographie in Risikokollektiven von
schwangeren Frauen kann die perinatale Mortalität und Morbidität signifikant reduzieren, ohne
zu einem Anstieg an geburtshilflichen Interventionen zu führen (Alfirevic et al. 2013). Eine
Zustandsverschlechterung bei Feten mit schwerer IUGR wird durch auffällige
dopplersonographische Befunde der A. umbilicalis, der A. cerebri media und des Ductus
venosus frühzeitiger angezeigt als durch eine rein biophysikalische Beurteilung (Tonus,
Bewegung, Atmung, Fruchtwassermenge, Non-Stress-Test) (Baschat et al. 2001). Um valide
Ergebnisse zu erhalten, sollte die Dopplersonographie unter mütterlichen und fetalen
Ruhebedingungen stattfinden.
Laut Anlage 1d zu den aktuellen „Mutterschaftsrichtlinien“ des Gemeinsamen
Bundesausschusses (Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen 1985) gelten als
Indikationen für die Durchführung einer Dopplersonographie:
∙ Verdacht auf intrauterine Wachstumsretardierung
∙ Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen
∙ Zustand nach Mangelgeburt/Intrauterinem Fruchttod
∙ Zustand nach Eklampsie/Präeklampsie
∙ Auffälligkeiten der fetalen Herzfrequenz
∙ begründeter Verdacht auf Fehlbildung/fetale Erkrankung
∙ Mehrlingsschwangerschaft bei diskordantem Wachstum
∙ Abklärung bei Verdacht auf Herzfehler/Herzerkrankungen
1.3.2.1 Aa. uterinae
Die Perfusion bzw. der Widerstand in diesen Gefäßen gibt Aufschluss über den
uteroplazentaren Kreislauf und somit indirekt auch über die Qualität der stattgefunden
Trophoblastinvasion (Stepan 2007). Im physiologischen Zustand zeigen sich eine geringe
Pulsatilität und eine hohe diastolische Frequenzverschiebung. Als pathologisch gelten ein
geringer diastolischer Fluss und eine charakteristische, frühdiastolische Kerbe (engl. notch) im
Strömungsprofil (Abb. 4). Diese Faktoren können zur Identifizierung von
Hochrisikopatientinnen für Präeklampsie und IUGR genutzt werden und machen damit die
dopplersonograpische Vermessung der Aa. uterinae im zweiten Trimenon zu einer adäquaten
Screeningmethode (Albaiges et al. 2000, Harrington et al. 2004). Als Parameter haben der PI
und ein bilaterales Notching die stärkste Aussagekraft (Cnossen et al. 2008). Ein nach der 24.
Einleitung
22
SSW auftretendes bilaterales Notching hat einen positiven prädiktiven Wert von 83% für das
Auftreten von IUGR, SIH und Präeklampsie (Park et al. 1996).
Abbildung 4: Dopplerspektrum der A. uterina im 2. Trimenon. a Normalbefund mit hoher diastolischer
Frequenzverschiebung, b pathologischer Befund mit erhöhtem Widerstand und
charakteristischem Notch
1.3.2.2 A. umbilicalis
Die dopplersonographische Untersuchung der A. umbilicalis bildet die Verhältnisse im
fetoplazentaren Kreislauf ab. Welche der beiden Aa. umbilicales untersucht wird ist von
untergeordneter klinischer Relevanz. Die Werte der dopplersonographisch ermittelten Indizes
sinken physiologisch mit zunehmenden Gestationsalter (Acharya et al. 2005). Auffällige
Untersuchungsbefunde sind stark erhöhte Dopplerindizes (PI und RI über der 90. Perzentile),
ein (end-)diastolischer Nullfluss oder eine diastolische Flussumkehr („reverse flow“) (Abb. 5)
(Stepan 2007). Ein gesteigerter Widerstand in der A. umbilicalis kann zudem ein Hinweis auf
eine gestörte Entwicklung der Plazenta in Form von nicht ausreichend ausgebildeten
Chorionzotten mit reduziertem Volumen und Querschnitt des Kapillarbettes sein (Jackson et al.
1995).
Einleitung
23
Abbildung 5: Dopplerspektrum der A. umbilicalis. a Normalbefund mit typischen "sägezahnartigen"
Muster, b enddiastolische Flussverminderung, c "zero flow", d "reverse flow"
Vor allem der enddiastolische Nullfluss ist ein starker Prädiktor für eine chronische oder akute
Hypoxie des Feten. Schwangere Patientinnen, bei denen dieser Befund vorliegt, haben ein
erhöhtes Risiko für IUGR, SIH, Schnittentbindungen aus kindlicher Indikation sowie
Frühgeburtlichkeit (Baschat et al. 2000, Hartung et al. 2005, Montenegro et al. 1998, Rochelson
et al. 1987, Viero et al. 2004). Unter einem sog. ARED-Flow („absent or reversed enddiastolic
flow“, begriffliche Zusammenfassung von enddiastolischem Null- und Rückfluss) ist die
perinatale Mortalität erhöht und die betroffenen Feten erleiden häufiger eine zerebrale Blutung,
eine Anämie oder eine Hypoglykämie (Karsdorp et al. 1994).
1.3.2.3 A. cerebri media
Die Dopplersonographie der A. cerebri media gibt Aufschluss über die Perfusion im zerebralen
Gefäßgebiet des Feten. Hierbei sind, im Gegensatz zu den anderen arteriellen Gefäßen, hohe
Widerstände und Indizes physiologisch (Stepan 2007) (Abb. 6), die zum Geburtstermin hin
absinken (Heer und Strauss 2005). Im Rahmen einer kompensatorischen Umverteilung des
Blutvolumens bei einer fetalen Kreislaufzentralisation wird das Gehirn des Feten stärker
durchblutet (engl. „brain sparing“). Dieser Zustand wird in der Dopplersonographie durch einen
verringerten Gefäßwiderstand und damit auch durch geringe Indizes auffällig, Werte unter der
10. Perzentile gelten als pathologisch (Stepan 2007). Die maximale Flussgeschwindigkeit
(Vmax) in der A. cerebri media nimmt mit zunehmenden Gestationsalter zu und sinkt kurz vor
der Geburt oder dem Eintritt einer fetalen Dekompensation wieder ab. Als Parameter zur
Abschätzung der perinatalen Mortalität ist sie damit valider als der PI der A. cerebri media
alleine (Mari et al. 2007).
Einleitung
24
Abbildung 6: Dopplerspektrum der A. cerebri media. a Normalbefund mit hoher Pulsatilität, b
pathologischer Befund ("brain sparing") mit erhöhtem diastolischem Fluss
Auch bei der Diagnose einer fetalen Anämie kommt der A. cerebri media eine große Bedeutung
zu (Moise Jr 2008). Die bei einer Anämie veränderte Rheologie mit einer verminderten
Viskosität führt zu einer Zunahme der absoluten Fließgeschwindigkeit des Blutes, welche
dopplersonographisch detektiert werden kann.
1.3.2.4 Ductus venosus
Der Ductus venosus ist ein Shunt, der das Blut aus der V. umbilicalis an der Leber vorbei in die
V. cava inferior leitet, und sich bei der dopplersonographischen Beurteilung der fetalen venösen
Gefäße durchgesetzt hat. Seine Untersuchung lässt direkte Schlüsse auf die aktuelle kardiale
Situation des Feten zu und kann somit auch der Abklärung von fetalen Herzerkrankungen
dienen. Der Kalibersprung zwischen V. umbilicalis und Ductus venosus wirkt wie eine Düse
und führt zu einer starken Beschleunigung des Blutflusses, wodurch das Blut direkt in den
rechten Vorhof und durch das Foramen ovale in den linken Vorhof weitergeleitet wird (Stepan
2007). Dem Ductus venosus kommt zudem eine regulatorische Funktion zu, indem er durch
Veränderung des Gefäßlumens durch Kontraktion bzw. Dilatation das an der Leber
vorbeigeleitete Blutvolumen verändern kann. Abb. 7 zeigt das charakteristische dreiphasige
Strömungsprofil des Ductus venosus. Physiologisch ist die Pulsatilität sehr gering und in allen
Phasen des Herzzyklus besteht ein antegrader Fluss. Eine fetale Kreislaufdekompensation wird
durch eine verstärkte Pulsatilität und eine Flussumkehr der A-Welle auffällig (Stepan 2007).
Einleitung
25
Abbildung 7: Dopplerspektrum des Ductus venosus. a Normalbefund mit geringer Pulsatilität, b
pathologischer Befund mit hoher Pulsatilität und retrogradem Fluss während der
Vorhofkontraktion (A-Welle)
IUGR-Feten mit einem pathologischen Befund des Ductus venosus in der Dopplersonographie
haben ein schlechteres postnatales Outcome als Feten, bei denen lediglich Auffälligkeiten der
A. umbilicalis oder der A. cerebri media vorlagen (Baschat et al. 2000). Auch bei bereits
eingeschränkter Pulsatilität der A. cerebri media ermöglicht der Ductus venosus eine weitere
Beurteilung des fetalen Zustandes im Hinblick auf eine möglicherweise eintretende
Kreislaufdekompensation (Baschat et al. 2000). Die TRUFFLE-Studie konnte belegen, dass die
Wahl des Entbindungszeitpunktes in Abhängigkeit von pathologischen Veränderungen des
Ductus-venosus-Dopplers mit einem besseren neurologischen 2-Jahres-Outcome assoziiert ist
(Lees et al. 2015). Somit kann ein konservatives Vorgehen mit Fortführung der
Schwangerschaft bis zu einem wirklich dringlichen Entbindungszeitpunkt (detektiert durch
Veränderungen des Ductus venosus) realisiert und eine größtmögliche Reife des Kindes
erreicht werden (Lees et al. 2015).
Abbildung 8 zeigt zusammenfassend die gestationsaltersabhängigen Veränderungen der
Dopplerprofile der verschiedenen Gefäße (A. umbilicalis, A. cerebri media, Ductus venosus).
Einleitung
26
Abbildung 8: Veränderungen der dopplersonographischen Hüllkurven der A. umbilicalis, der A. cerebri
media und des Ductus venosus in Abhängigkeit von einer frühen oder späten IUGR über den
Schwangerschaftsverlauf (Baschat 2011)
1.4 Die cerebro-plazentare Ratio
Die cerebro-plazentare Ratio ist das Verhältnis aus den zwei dopplersonographischen
Parametern PI der A. umbilicalis und PI der A. cerebri media und kann nach folgender Formel
berechnet werden:
𝐶𝑃𝑅 =𝑃𝐼 𝐴. 𝑐𝑒𝑟𝑒𝑏𝑟𝑖 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑎
𝑃𝐼 𝐴. 𝑢𝑚𝑏𝑖𝑙𝑖𝑐𝑎𝑙𝑖𝑠
Die CPR bildet als Index aus den PI von zwei verschiedenen Gefäßen auch diskrete
Veränderungen der Perfusion von nur einem der beiden Gefäße ab (Arbeille et al. 1987). Die
CPR war in den letzten Jahren zunehmend Bestandteil und Untersuchungsgegenstand von
vielen wissenschaftlichen Studien. Bereits anfängliche Ergebnisse zeigten, dass eine abnormale
CPR mit einer erhöhten perinatalen Morbidität und Mortalität einhergeht (Bahado-Singh et al.
1999). Ebenso scheint die CPR in Kombination mit der Flussgeschwindigkeit der A. umbilicalis
die Einschätzung des perinatalen Risikos zu verbessern, verglichen mit einer alleinigen
Betrachtung der Flussgeschwindigkeit in der A. umbilicalis (Bahado-Singh et al. 1999, Jain et
al. 2004). Oros et al. konnten in einer Studie mit 171 Kindern belegen, dass bei erst spät als
Einleitung
27
SGA klassifizierten Kindern mit normalen Dopplerwerten zum Zeitpunkt der Diagnose eine
Verschlechterung der dopplersonographischen Werte der A. cerebri media und der CPR ab der
37. SSW festzustellen ist, während die dopplersonographische Vermessung der A. umbilicalis
und der A. uterina keine Veränderung zeigt und damit die fetale Entwicklung nicht adäquat
abbilden kann (Oros et al. 2011). Baschat und Gembruch konnten bereits 2003 entsprechende
Referenzbereiche für den PI der A. umbilicalis, der A. cerebri media und die CPR vorlegen
(siehe Abb. 9, 10 und 11). Die PORTO-Studie als prospektive Studie mit einer großen Fallzahl
von 881 IUGR-Feten konnte für die CPR einen Cut-Off von 1,0 mit einer Spezifität von 85 %
und einer Sensitivität von 66 % für die Vorhersage eines ungünstigen perinatalen Outcomes
ermitteln (Flood et al. 2014). Dennoch stützen sich die meisten Untersuchungen nicht auf eine
alleinige Betrachtung der CPR als isolierten Screeningparameter, sondern eher auf die
Integration der CPR in ein verlässliches und aussagekräftiges pränatales Screeningprotokoll.
Beispielsweise lässt eine Bewertung der Parameter a) CPR, b) PI der A. uterina und c) fetales
Schätzgewicht in Kombination, erhoben im dritten Schwangerschaftstrimester, mit einer
Sensitivität von 70 % und einer Spezifität von 92 % eine Aussage über eine drohende Totgeburt
zu. Die CPR gilt zudem als unabhängiger Prädiktor für die perinatale Mortalität (Khalil et al.
2015a). Für SGA-Feten wurde anhand dieser drei Parameter bereits ein Algorithmus für das
Dritt-Trimester-Screening zur Einschätzung des Risikos für ein ungünstiges perinatales
Outcome erarbeitet. Eine CPR unterhalb der 10. Perzentile, ein PI der A. uterina oberhalb der
95. Perzentile oder ein fetales Schätzgewicht unterhalb der 3. Perzentile identifizieren die
Hochrisikogruppe unter den SGA-Feten für ein schlechtes perinatales Outcome mit einer
Sensitivität von 83 % und einer Spezifität von 48 % (Figueras et al. 2015). Mittlerweile gibt es
also eine Vielzahl an wissenschaftlichen Untersuchungen zur Aussagekraft und dem
Prädiktionspotential der CPR bei Feten, die anhand ihres sonographischen Schätzgewichtes als
SGA oder IUGR diagnostiziert wurden. Zusammenfassend ist dabei festzustellen, dass die CPR
in Kombination mit anderen dopplersonographischen und biometrischen Daten für die
Identifizierung eines Hochrisikokollektivs unter den SGA- und IUGR-Feten von großer
Bedeutung ist. Zur Bedeutung der CPR im Rahmen eines Screenings in einem unselektierten
Patientinnenkollektiv jedoch liegen noch keine validen Studienergebnisse vor. Daraus
resultiert, dass die Erhebung und Anwendung der CPR im klinischen Alltag momentan noch
einem ausgewählten Risikokollektiv an Patientinnen vorbehalten ist.
Einleitung
28
Abbildung 9: Referenzbereich des PI der A. umbilicalis (Mittelwert und 95%iges Konfidenzintervall)
über den Verlauf der Schwangerschaft (Baschat und Gembruch 2003) (Acharya et al. 2005)
Abbildung 10: Referenzbereich des PI der A. cerebri media (Mittelwert und 95%iges
Konfidenzintervall) über den Verlauf der Schwangerschaft (Baschat und Gembruch 2003)
Einleitung
29
Abbildung 11: Referenzbereich der CPR (Mittelwert und 95%iges Konfidenzintervall) über den
Verlauf der Schwangerschaft (Baschat und Gembruch 2003)
Ziele der Arbeit
30
2 Ziele der Arbeit
Die Dopplersonographie als vergleichsweise risikoarmes und schnelles
Untersuchungsverfahren in der Perinatalmedizin gewinnt zunehmend an Bedeutung und ist
bereits in den letzten Jahren Bestandteil vieler internationaler Studien gewesen.
Während für early-onset IUGR etablierte Überwachungsschemata und
Entbindungsindikationen (siehe TRUFFLE-Studie, (Lees et al. 2015)) erstellt wurden, ist ein
evidenzbasiertes Management der späten Form der plazentaren IUGR nach wie vor noch nicht
etabliert. Für die cerebro-plazentare Ratio, ein Kombinationswert aus zwei
dopplersonographischen Parametern, konnte bereits in einigen Untersuchungen zu
Dopplersonographie bei IUGR ein diagnostischer Zugewinn zur bereits vorhandenen
Basisdiagnostik festgestellt werden. Es folgten erste Bestrebungen, die CPR als festen
Bestandteil in das perinatalmedizinische Management von IUGR-Schwangerschaften
aufzunehmen. Dabei richtete sich der Fokus zunächst auf die Detektion von sogenannten
Hochrisikoschwangerschaften unter den IUGR-Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko für ein
schlechtes perinatales Outcome sowie die Abgrenzung von IUGR-Feten zu SGA-Feten und die
Identifizierung von Hochrisikokollektiven unter den SGA-Feten.
In dieser hier vorliegenden Arbeit hingegen soll der Schwerpunkt auf gesunden
Schwangerschaften liegen und die diagnostische und prognostische Bedeutung der CPR für
gesunde Schwangere näher untersucht werden. Ziel dieser Studie soll zunächst die
longitudinale Betrachtung der CPR über den Verlauf der Schwangerschaft sein. Das spezielle
Augenmerk liegt dabei auf der Erstellung von aussagekräftigen Perzentilen der CPR für das
Gestationsalter zwischen der 32. und 40. Schwangerschaftswoche anhand des gesunden
Schwangerenkollektivs an der Universitätsfrauenklinik Jena. In vielen bereits durchgeführten
Untersuchungen wurden Referenzbereiche für die CPR bei Patientinnen mit IUGR diskutiert
(Bahado-Singh et al. 1999, Baschat und Gembruch 2003, Ebbing et al. 2007, Odibo et al. 2005,
Palacio et al. 2004). Untersuchungsergebnisse zum Verhalten der CPR bei gesunden
Schwangerschaften sind jedoch rar.
Generell können anhand der erhobenen Daten von sowohl unauffälligen Schwangerschaften als
auch Schwangerschaften mit Vorliegen einer IUGR die dopplersonographischen Unterschiede
zwischen den beiden Gruppen dargestellt und mit der aktuellen Studienlage verglichen werden.
Ziele der Arbeit
31
Zudem soll herausgefunden werden, ob die CPR mit perinatalen Daten wie z.B. dem
Geburtsgewicht des Kindes oder dem postpartalen pH-Wert in den Nabelschnurgefäßen
korreliert und somit auch bei gesunden Schwangeren bereits präpartal eine Aussage über den
individuellen Gesundheitszustand des Feten zulässt. Dazu sollen nur Doppleruntersuchungen
zur Auswertung herangezogen werden, die unmittelbar vor der Geburt stattgefunden haben.
Das Ziel ist die Bestimmung eines CPR-Grenzwertes, bei dem mit großer Wahrscheinlichkeit
ein schlechtes perinatales Outcome zu erwarten sein wird. Anhand dieses Wertes könnten sich
in Zukunft Handlungsanweisungen und Entscheidungshilfen erstellen lassen, die das perinatale
Management bei gefährdeten Feten verbessern könnten.
Material & Methoden
32
3 Material & Methoden
Im Rahmen der allgemeinen Schwangerschaftsvorsorge werden in der geburtshilflichen
Ambulanz der Universitätsfrauenklinik Jena routinemäßig sonographische und doppler-
sonographische Untersuchungen durchgeführt. Das untersuchte Patientinnenkollektiv kann
entsprechend dem Patientengut an einer Universitätsklinik nicht als Niedrig-Risiko-Kollektiv
bezeichnet werden, sondern enthält einen Querschnitt aus Normal- und Hoch-Risiko-
Schwangerschaften. Das Ziel der nachfolgend beschriebenen, umfassenden Datenerhebung war
es, die sonographisch erhobenen Parameter mit den Daten zur Geburt zusammenzubringen und
im Hinblick auf das perinatale Outcome zu bewerten.
Bei der Verarbeitung und Speicherung aller Daten wurde das Datenschutzgesetz berücksichtigt.
Zur Erhebung und Verarbeitung sowohl der digitalen als auch der analogen Daten liegt ein
positives Votum der Ethikkommission vor (siehe Seite 79 im Anhang).
3.1 Datenerhebung
3.1.1 Durchführung der Ultraschalluntersuchungen
Alle Ultraschalluntersuchungen wurden nach Facharztstandard in der geburtshilflichen
Ambulanz der Universitätsfrauenklinik Jena durchgeführt. Die während der Untersuchung
erhobenen Daten wurden in einer kliniksinternen Datenbank (PIA Fetal Database, Viewpoint,
GE Healthcare GmbH, Solingen, Deutschland) dokumentiert.
Bei den Untersuchungen wurde stets auf mütterliche und fetale Ruhebedingungen geachtet. Zur
Dopplersonographie standen als Geräte ein Voluson 730 sowie Voluson E8 Expert (GE
Healthcare GmbH, Solingen, Deutschland) zur Verfügung, verwendet wurde ein 3,5-5 MHz-
Schallkopf. Die Einstellungen am Gerät wurden nach gängiger Praxis vorgenommen. Um
valide Messwerte der mittleren Geschwindigkeit zu erhalten, wurde das Dopplerfenster
gefäßdeckend und auf eine ausreichende Größe eingestellt, ggf. erfolgte während der
Untersuchung eine Anpassung. Zur Vermeidung von falsch-pathologischen Befunden wurde
der Gefäßwandfilter, der geringe Frequenzen herausfiltern soll, gering gehalten und auf 100 Hz
eingestellt. Es wurde auf einen möglichst kleinen Insonationswinkel geachtet. Es folgt eine
Material & Methoden
33
Ablaufbeschreibung der dopplersonographischen Untersuchung der für diese Studie relevanten
Gefäße (Steiner und Jäger 2013):
Zur Messung der Aa. uterinae wurden zunächst die externen Iliakalgefäße durch den in der
Leistengegend platzierten Schallkopf dargestellt. Erleichtert wurde das Auffinden der
gesuchten Arterie durch die zusätzliche Benutzung der Farbdopplerfunktion. Nach Ausrichtung
des Schallfensters von den Iliakalgefäßen weg nach median ließ sich die aszendierende A.
uterina durch ihr kräftiges Signal meist schnell identifizieren. Als eine sichere Abgrenzung zu
anderen Gefäßen in der Umgebung der A. uterina konnte zudem die Flussgeschwindigkeit in
der Arterie herangezogen werden, die dort deutlich höher ist als in den kleineren Gefäßen.
Die A. umbilicalis wurde an einer gut zugänglichen Stelle im Verlauf der Nabelschnur
eingestellt und das Dopplersignal abgeleitet. Die Unterscheidung der spiralig miteinander
verwundenen Umbilikalarterie und -vene gelang am besten unter Zuhilfenahme des
Farbdopplers. Die Ausrichtung und Größe des Dopplerfensters wurde so optimal wie möglich
eingestellt, sodass möglichst nur das Signal der Arterie empfangen wurde.
Die Messung der A. cerebri media wurde analog zur fetalen Biometrie (Messung des
Schädeldurchmessers) im Horizontalschnitt durchgeführt. Nach Einstellung des Kopfes in der
korrekten Ebene konnte durch Kippung des Schallkopfes nach lateral und in Richtung der
Schädelbasis das Gefäß aufgesucht werden. Auch hierbei war der Farbdoppler behilflich. Nach
Möglichkeit wurde die Arterie im Mittelteil vermessen. Zur Messung der maximalen
Flussgeschwindigkeit musste auf einen äußerst akkuraten Insonationswinkel geachtet werden.
Die Berechnung der Dopplerindizes PI und RI wurde automatisch von der Software des
Ultraschallgerätes vorgenommen. Die Untersuchungsergebnisse wurden parallel zur
Untersuchung vom untersuchenden Arzt in das Dokumentationssystem PIA übertragen.
3.1.2 Extraktion der sonographisch erhobenen Parameter
Durch eine standardisierte Abfrage wurden die für diese Arbeit relevanten Ultraschalldaten von
allen Patientinnen, die zwischen dem 01.01.2009 und dem 31.12.2013 in der geburtshilflichen
Ambulanz untersucht worden waren, aus der PIA-Datenbank extrahiert. Die Patientinnen
befanden sich zum Zeitpunkt der Untersuchung in der 18. bis 42. SSW. Folgende Daten wurden
dabei erfasst:
Material & Methoden
34
∙ Vor- und Nachname der Patientin
∙ Geburtsdatum der Patientin
∙ Untersuchungsdatum
∙ Gestationsalter zum Zeitpunkt der Untersuchung in vollendeten SSW und Tagen
∙ PI der A. umbilicalis
∙ RI der A. umbilicalis
∙ PI der A. cerebri media
∙ RI der A. cerebri media
∙ Vmax der A. cerebri media
∙ PI der A. uterina links oder rechts (je nach untersuchtem Gefäß)
∙ RI der A. uterina links oder rechts (je nach untersuchtem Gefäß)
∙ Angaben zu Notching in der A. uterina links oder rechts (je nach untersuchtem Gefäß)
∙ sonographisch ermittelter voraussichtlicher Entbindungstermin
Aus dem PI der A. umbilicalis und der A. cerebri media wurde die CPR als Quotient gebildet
(siehe auch Kap. 1.4). Es wurden ausschließlich Fälle mit vollständig vorhandenen o.g. Daten
berücksichtigt. Die Daten wurden in eine Excel-Datenbank übertragen. Die Erfassung der Vor-
und Nachnamen der Patientinnen erfolgte, um bei der weiteren Datenrecherche (s. Kap. 3.1.3)
zu einem späteren Zeitpunkt eine eindeutige Identifizierung und Zuordnung zu ermöglichen.
Das Geburtsdatum alleine wäre dazu nicht ausreichend gewesen.
3.1.3 Erhebung der peri- und postnatalen Daten
Um die angefertigte Excel-Tabelle mit den dazugehörigen Geburtsdaten zu vervollständigen,
schloss sich eine Recherche in den Geburtenbüchern der Universitätsfrauenklinik Jena an. Die
Geburtenbücher von 2009 bis 2013 (jeweils 4 Bücher) wurden namentlich nach den
Patientinnen durchsucht und die jeweiligen Entbindungsdaten den dopplersonographischen
Messdaten in der Excel-Datenbank zugeordnet. Es waren folgende Informationen zu erheben:
∙ Geburtsdatum des Kindes
∙ Geschlecht des Kindes
∙ Körpergewicht des Kindes in Gramm
∙ Körpergröße des Kindes in Zentimeter
∙ APGAR-Score für 1,5 und 10 Minuten nach der Geburt
∙ arterieller pH-Wert der Nabelschnur, unmittelbar postpartal
∙ venöser pH-Wert der Nabelschnur, unmittelbar postpartal
Material & Methoden
35
∙ Plazentagewicht in Gramm
∙ maternale Komplikationen in der Schwangerschaft
∙ Geburtsmodus
∙ Geburtskomplikationen
∙ Erkrankungen des Kindes
∙ Überleben des Kindes ≥ 7 Tage postpartal
Anhand dieser Daten ließen sich noch weitere Parameter darstellen:
∙ Gestationsalter bei Geburt, ermittelt aus dem errechneten Entbindungstermin und
dem tatsächlichen Geburtsdatum des Kindes
∙ Gewichtsperzentile, bestimmt mit Hilfe des Geburtsgewichtes und des Geschlechts
anhand einer entsprechenden Perzentilentabelle (Voigt et al. 2006)
∙ Ponderal-Index nach Rohrer (Rohrer 1908):
𝑃𝑜𝐼 =100 × 𝐾ö𝑟𝑝𝑒𝑟𝑔𝑒𝑤𝑖𝑐ℎ𝑡 [𝑔]
(𝐾ö𝑟𝑝𝑒𝑟𝑔𝑟öß𝑒 [𝑐𝑚])3
Um auch die Entbindungsdaten der Patientinnen zu erfassen, die in einem externen
Krankenhaus, einer externen Einrichtung oder Zuhause entbunden hatten, wurden die
betreuenden niedergelassenen Frauenärztinnen und Frauenärzte kontaktiert. Dazu mussten
zunächst die entsprechenden Kontaktinformationen aus dem kliniksinternen Patientensystem
(SAP, SAP Deutschland SE & Co. KG, Walldorf, Deutschland) recherchiert werden.
Anschließend wurden die Frauenärzte und Frauenärztinnen postalisch angeschrieben und um
ihre Mithilfe gebeten. Es wurden jeweils der Vor- und Nachname sowie das Geburtsdatum der
Patientin genannt und anhand eines mitgeschickten Fragebogens (siehe Seite 80 im Anhang)
konnten die zu erfassenden Daten direkt identifiziert und eingetragen werden. Die
Rückmeldung erfolgte per Fax an die geburtshilfliche Ambulanz. Die eingegangenen
Fragebögen wurden ausgewertet und die erhaltenen Daten den entsprechenden Fällen in der
Datenbank zugeordnet und übertragen.
Nach Beendigung der Datenrecherche wurde jeder Untersuchungsfall mit einer eindeutigen
Identifikationsnummer verschlüsselt und die Vor- und Nachnamen der Patientinnen aus der
Datenbank gelöscht.
Material & Methoden
36
3.2 Ein- und Ausschlusskriterien
Nach dem Zusammentragen aller dopplersonographischen und perinatalen Daten wurden die
Fälle in der Datenbank anhand diverser Kriterien selektiert. Es wurden nur Datensätze von
Patientinnen eingeschlossen, deren Daten zu Ultraschalluntersuchungen und Entbindung
vollständig vorlagen. Patientinnen, zu denen aufgrund von fehlender Rückmeldung durch die
betreuenden niedergelassenen Frauenärztinnen und Frauenärzte keine peri- und postnatalen
Daten erhoben werden konnten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Ein weiteres
Ausschlusskriterium war das Vorliegen einer Mehrlingsschwangerschaft. Bei Extraktion der
dopplersonographischen Daten aus der Viewpoint-Datenbank wurde eine
Mehrlingsschwangerschaft nicht explizit ausgewiesen. Dies wurde erst bei der Recherche in
den Geburtenbüchern auffällig. Da postnatal keine Zuordnung der Geburtsdaten zu den
dopplersonographischen Daten des jeweiligen Kindes möglich war, wurden
Mehrlingsschwangerschaften direkt nach der Entdeckung in den Geburtenbüchern von der
Studie ausgeschlossen.
3.3 Datenverarbeitung
Zur Analyse und statistischen Auswertung der gewonnen Daten wurde das Statistikprogramm
IBM SPSS Statistics 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) genutzt. Es wurde durch eine
befristete Lizenz vom Universitätsrechenzentrum der FSU Jena auf Antrag zur Verfügung
gestellt.
Zur Auswertung der Daten wurden folgende Methoden verwendet:
∙ Deskriptive Statistik mit Berechnung von Häufigkeiten, Mittelwerten,
Standardabweichung, 95%-igen Konfidenzintervall
∙ nominale Variablen: Erstellung von Kreuztabellen mit absoluten und prozentualen
Häufigkeiten, Signifikanztestung mittels Chi2-Test
∙ skalierte Variablen: Mittelwertvergleich durch T-Test für unabhängige Stichproben
∙ Korrelationsbestimmung mittels Streudiagrammen und Korrelationskoeffizient nach
Pearson
∙ Das Signifikanzniveau wurde auf α = 0,05 festgelegt.
Material & Methoden
37
3.4 Beschreibung des Patientinnenkollektivs
Nach Abschluss der Datenrecherche ergab sich ein Patientinnenkollektiv von 1720
schwangeren Frauen, deren Daten vollständig zur Auswertung zur Verfügung standen. In 36
Fällen verstarb das Kind prä- oder perinatal (siehe auch Kap. 3.4.2).
Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Angaben zur Untersuchungshäufigkeit
n Prozent
Patientinnen insgesamt 1684 100,0
Patientinnen mit einer Untersuchung 1049 62,3
Patientinnen mit zwei oder mehr Untersuchungen 635 37,7
Bei 1049 Patientinnen wurde die dopplersonographische Untersuchung einmal durchgeführt
(Tab. 2). 635 Patientinnen erschienen zu zwei oder mehr als zwei Untersuchungsterminen in
verschiedenen SSW. Zu den Indikationen der mehrmaligen Untersuchungen liegen allerdings
keine Informationen vor. Eine erneute Vorstellung der Patientin kann also sowohl durch eine
routinemäßige Kontrolluntersuchung als auch durch auffällige Untersuchungsergebnisse in der
Voruntersuchung bedingt gewesen sein. Insgesamt liegen sonographische Daten aus 3399
Ultraschalluntersuchungen zur Auswertung vor. Aus Abbildung 12 wird ersichtlich, wie viele
Ultraschalluntersuchungen pro SSW in die Studie einbezogen wurden.
Material & Methoden
38
Abbildung 12: Anzahl der Untersuchungsfälle pro vollendeter SSW
3.4.1 Alter der Patientinnen
Die Altersstruktur des Patientinnenkollektivs wird in Abb. 13 dargestellt. Maßgeblich war das
Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Geburt des Kindes.
Demnach waren ca. 50 % der Patientinnen zur Zeit der Geburt zwischen 20 und 29 Jahre alt
und ca. ein Drittel der Patientinnen war zwischen 30 und 39 Jahre alt. Nur 2,7 % der Frauen
hatten bei der Geburt ein Alter von unter 20 Jahren, 3,8 % der Frauen waren bereits 40 Jahre
oder älter. Damit waren 16,9 % der Schwangerschaften aufgrund des mütterlichen Alters von
35 oder mehr Jahren laut dem aktuellen Mutterpass als Risikoschwangerschaften einzustufen.
Das durchschnittliche Alter der Mütter bei Entbindung lag bei 29 ± 5 Jahren, der Median bei
29 Jahren. Das Patientinnenkollektiv umfasst bezüglich des Alters eine Spannweite von 13 bis
46 Jahren. Das Studienkollektiv war hinsichtlich des Alters normalverteilt.
Material & Methoden
39
Abbildung 13: Altersstruktur des Patientinnenkollektivs
3.4.2 Eingruppierung der Patientinnen
Nach Abschluss der Datenrecherche wurden die Patientinnen in Untergruppen aufgeteilt (s.
Abb. 14).
Abbildung 14: Aufteilung des Patientinnenkollektivs
n = 1720
n = 36 †
†
n = 1684
n = 179 IUGR
IUGR
n = 1064 gesund
n = 109 SGA
SGA
n = 332 Komplikationen
Material & Methoden
40
Das ursprüngliche Gesamtkollektiv umfasste 1720 Patientinnen. In 36 Fällen war im
Geburtenbuch vermerkt worden, dass das Kind prä-, intra- oder postpartal verstorben war. In 6
Fällen war das Kind postnatal verstorben:
∙ Fall 1: schwere IUGR, Atemnotsyndrom, Ileumatresie, geboren in der 27. SSW mit
einem Gewicht von 625 g
∙ Fall 2: schwere IUGR und drohender intrauteriner Fruchttod (IUFT), geboren in der 29.
SSW mit einem Gewicht von 370 g
∙ Fall 3: schwere Hirnstammsymptomatik und Hypokinesie-Rigiditäts-Syndrom, geboren
in der 36. SSW mit einem Gewicht von 2350 g
∙ Fall 4: schwere IUGR, Kreislaufzentralisation, maternales HELLP-Syndrom, geboren
in der 24. SSW mit einem Gewicht von 365 g
∙ Fall 5: schwere IUGR, maternales HELLP-Syndrom, geboren in der 27. SSW mit einem
Gewicht von 515 g
∙ Fall 6: Placenta praevia, massive vaginale Blutungen, geboren in der 24. SSW mit einem
Gewicht von 578 g
In 14 Fällen lag ein intrauteriner Fruchttod (IUFT) vor. Bei 14 Schwangerschaften wurde aus
medizinischer oder maternaler Indikation, zumeist aufgrund von komplexen fetalen
Fehlbildungen, eine Abortinduktion eingeleitet. Bei einer Schwangerschaft war das Kind bei
der Geburt in der 22. SSW nicht lebensfähig und starb aufgrund der extremen
Frühgeburtlichkeit. Zu einem Fall lagen keine Informationen zu Todesart oder -ursache vor. Da
alle Todesfälle entweder eine komplexe fetale Fehlbildung als Ursache hatten oder bei
Vorliegen einer IUGR noch vor der 30. SSW aufgetreten waren, fiel die Entscheidung zum
Ausschluss dieser Fälle aus dem Studienkollektiv.
Die verbleibenden 1684 Patientinnen bildeten nun das endgültige Studienkollektiv. Es erfolgte
eine Einteilung in Schwangerschaften mit und ohne IUGR. Als Kriterien für das Vorliegen
einer IUGR galten dabei:
∙ ein Geburtsgewicht unterhalb der 10. Gewichtsperzentile
+ das Vorliegen eines Oligohydramnion
+ pathologischer Dopplerbefund (z.B. bilaterales Notching)
∙ ein Geburtsgewicht oberhalb der 10. Gewichtsperzentile, aber zusätzlich hoch-
pathologischer Dopplerbefund, Kreislaufzentralisation
Material & Methoden
41
Anhand dieser Kriterien wurden 179 Patientinnen als IUGR-Patientinnen klassifiziert, dies
entspricht 10,6 % der gesamten Studienpopulation. Bei 15 % von ihnen lag das Geburtsgewicht
oberhalb der 10. Gewichtsperzentile, bei 85 % lag das Geburtsgewicht auf oder unterhalb der
10. Gewichtsperzentile.
Die verbleibenden 1505 Patientinnen umfassten das Kollektiv der Schwangeren ohne IUGR.
Dennoch sollte die Analyse der CPR und die Erstellung der Perzentilen an einem komplett
unauffälligen Patientinnenkollektiv erfolgen. Daher mussten weitere Abgrenzungen
vorgenommen werden. Es wurden 109 Patientinnen identifiziert, bei denen das Geburtsgewicht
des Kindes unterhalb der 10. Gewichtsperzentile lag, die aber dopplersonographisch keinen
Anhalt für eine IUGR aufwiesen. Diese Patientinnen wurden in die Subgruppe small-for-
gestational-age (SGA) eingeteilt und von der Gruppe der unauffälligen Patientinnen
ausgeschlossen, da nicht sicher auszuschließen war, dass hier nicht doch eine IUGR vorgelegen
hatte. Außerdem waren bei 332 der unauffälligen Patientinnen Schwangerschaftserkrankungen
und -komplikationen (s. Kap. 3.4.3) aufgetreten, wodurch diese nicht zu den gesunden
Patientinnen gezählt werden konnten. Letztendlich ergab sich somit eine zu analysierende
Patientinnengruppe von 1064 Frauen (63,2 % der gesamten Studienpopulation).
3.4.3 Inzidenz von Komplikationen
Bei allen Patientinnen wurde das Auftreten von schwangerschaftsassoziierten Komplikationen
und Schwangerschaftserkrankungen erfasst. Ausgeschlossen von der finalen Analyse wurden
Patientinnen mit den folgenden Schwangerschaftskomplikationen:
- Schwangerschafts-induzierte Hypertonie (SIH): Nach der abgeschlossenen 20. SSW
auftretende Blutdruckwerte ≥ 140/90 mmHg ohne Proteinurie bei einer zuvor
normotensiven Schwangeren.
- Präeklampsie: Gestationshypertonie und Proteinurie (≥ 300 mg/24h nachgewiesen im
24-h-Sammelurin oder > 30mg/mmol Protein-Kreatinin-Ratio im Spontanurin), die
nach der abgeschlossenen 20. SSW auftraten.
- HELLP-Syndrom: Hämolyse (H), pathologisch erhöhte Leberenzyme (elevated liver
enzymes) und Thrombozytopenie < 100 Gpt/l (low platelets).
- Gestationsdiabetes: Glukosetoleranzstörung, die erstmals in der Schwangerschaft mit
einem 75-g oralen Glukosetoleranztest (oGTT) unter standardisierten Bedingungen und
qualitätsgesicherter Glukosemessung aus venösem Plasma diagnostiziert wird. Bei
Material & Methoden
42
einer diätetisch nicht einstellbaren, hyperglykämen Stoffwechsellage ist eine
Insulintherapie indiziert.
- Veränderungen der Fruchtwassermenge in der Sonographie:
Oligohydramnion: gestationsaltersabhängige Verminderung des Fruchtwassers mit
Fruchtwasser-Index ≤ 5cm oder tiefstes Fruchtwasser-Depot < 2 cm (Abb. 15 und 16)
Polyhydramnion: gestationsaltersabhängige Vermehrung des Fruchtwassers mit
Fruchtwasser-Index > 24 cm oder tiefstes Fruchtwasser-Depot > 8 cm (Abb. 15 und 16)
Anhydramnion: sonographisch kein Fruchtwasser darstellbar
Abbildung 15: Fruchtwasser-Index in Abhängigkeit vom Gestationsalter (Median, 5. und 95.
Perzentile) (Magann et al. 2000)
Material & Methoden
43
Abbildung 16: Tiefstes Fruchtwasser-Depot in Abhängigkeit vom Gestationsalter (Median, 5. und 95.
Perzentile) (Magann et al. 2000)
- Amnioninfektionssyndrom (Gingelmaier und Genzel-Boroviczény 2013): Das
Amnioninfektionssyndrom (AIS) ist eine die Fruchthöhle betreffende, intrauterine
Infektion, welche in den meisten Fällen durch aszendierende bakterielle Erreger verursacht
wird. Anzeichen für ein AIS sind maternales Fieber, fetale Tachykardie,
Druckschmerzhaftigkeit des Uterus und erhöhte laborchemische Entzündungsparameter.
Bei Diagnose ist eine Breitspektrum-Antibiose und zeitnahe Entbindung indiziert.
Von den 1684 eingeschlossenen Patientinnen traten bei 1286 Patientinnen (76,4 %) keine
Komplikationen bzw. eine IUGR ohne anderweitige Komplikationen auf. Bei 398
Schwangerschaften (23,6 %) waren demnach Komplikationen zu verzeichnen. Am häufigsten
mit 162 betroffenen Schwangeren (9,6 %) war hierbei der Gestationsdiabetes. 64 Patientinnen
(3,8 %) erlitten zwei oder sogar mehr der aufgeführten Komplikationen.
Material & Methoden
44
Tabelle 3: Gegenüberstellung der Inzidenz von maternalen Schwangerschaftskomplikationen bei
Schwangeren ohne und mit IUGR; *signifikanter Unterschied
maternale Komplikationen Patientinnen ohne IUGR Patientinnen mit IUGR p
n % n %
keine 1173 77,9 113 63,1 < 0,001*
SIH 16 1,1 1 0,6 0,523
Präeklampsie 32 2,1 9 5,0 0,017*
HELLP-Syndrom 7 0,5 6 3,4 < 0,001*
Gestationsdiabetes 156 10,4 6 3,4 0,003*
Oligohydramnion/
Anhydramnion
37 2,5 23 12,8 < 0,001*
Polyhydramnion 25 1,7 2 1,1 0,584
AIS 14 0,9 0 0,0 0,195
≥ 2 Komplikationen 45 3,0 19 10,6 < 0,001*
Vergleicht man das Auftreten von Komplikationen bei Patientinnen ohne und mit IUGR, so ist
festzustellen, dass sich die Inzidenzen von einigen Erkrankungen zwischen den beiden Gruppen
unterscheiden (Tab. 3). So waren Patientinnen mit einer IUGR signifikant häufiger von einer
Präeklampsie oder einem HELLP-Syndrom betroffen als Patientinnen ohne IUGR. Auch eine
reduzierte Fruchtwassermenge (Oligohydramnion) war bei dieser Gruppe signifikant häufiger.
Von den Patientinnen ohne IUGR erlitten 3,0 % zwei oder mehr Komplikationen im Verlauf
der Schwangerschaft, bei Schwangeren mit IUGR waren es 10,6 %. Hingegen gab es auch
Komplikationen, die bei den Patientinnen ohne IUGR häufiger auftraten, dazu gehörten z.B.
Gestationsdiabetes (10,4 % vs. 3,4 %) und Polyhydramnion (1,7 % vs. 1,1 %, Unterschied nicht
signifikant).
Ergebnisse
45
4 Ergebnisse
4.1 Demographische und schwangerschaftsassoziierte Daten
Zunächst wurden die demographischen Daten der Studienpatientinnen, also
schwangerschaftsassoziierte und peripartale Daten der Studienpopulation unterteilt für beide
Studiengruppen und die Gruppe der SGA-Feten, ausgewertet (Tab. 4). Basierend auf der
Definition und Pathophysiologie der Erkrankung „IUGR“ weisen Patientinnen mit IUGR eine
signifikant niedrigere durchschnittliche Schwangerschaftsdauer auf. Zudem sind das
Geburtsgewicht, die Geburtsgröße, der Ponderal-Index sowie die erreichte Gewichtsperzentile
von Kindern mit IUGR signifikant geringer als bei Kindern aus komplikationslosen
Schwangerschaften. Es zeigt sich zudem, dass Kinder mit IUGR nach der Geburt signifikant
niedrigere APGAR-Werte haben. Das durchschnittliche Plazentagewicht bei IUGR-
Schwangerschaften ist signifikant geringer als bei gesunden Schwangerschaften. Zudem ist die
Sectio-Rate bei Vorliegen einer IUGR deutlich erhöht: während bei den IUGR-Patientinnen
72,5 % durch eine Sectio entbunden werden mussten, waren es bei den gesunden Patientinnen
nur 32,7 %.
Ergebnisse
46
Tabelle 4: Statistische Kenngrößen der Studienpopulation; *signifikanter Unterschied
Einteilung p-Wert
gesund SGA IUGR
Alter der Patientin in Jahren (SD) 29 (5,2) 28 (5,5) 29 (5,9) 0,144
Schwangerschaftsdauer in
vollendeten SSW (SD)
39 (2,5) 39 (1,4) 36 (3,8) < 0,001*
Schwangerschaftsdauer in Tagen
(SD)
273 (17,2) 277 (9,2) 254 (26,4) < 0,001*
Anteil an männlichen
Neugeborenen
48,6 % 48,6 % 52,5 % 0,627
Anteil an weiblichen Neugeborenen 51,4 % 51,4 % 47,5 % 0,627
Kindliches Gewicht in g (SD) 3330 (609) 2692 (269) 1989 (701) < 0,001*
Kindliche Größe in cm (SD) 51 (3,5) 48 (2,1) 44 (5,7) < 0,001*
Ponderal-Index (SD) 2,5 (0,3) 2,4 (0,2) 2,3 (0,3) < 0,001*
Gewichtsperzentile (SD) 52 (26) 5 (2) 7 (9) < 0,001*
APGAR nach 1 Minute (SD) 8,3 (1,5) 8,3 (1,6) 7,6 (1,7) < 0,001*
APGAR nach 5 Minuten (SD) 9,1 (1,1) 9,0 (1,0) 8,6 (1,2) < 0,001*
APGAR nach 10 Minuten (SD) 9,6 (0,7) 9,6 (0,7) 9,4 (0,8) 0,002*
arterieller pH-Wert (SD) 7,25 (0,08) 7,24 (0,08) 7,26 (0,07) 0,049
venöser pH-Wert (SD) 7,33 (0,07) 7,32 (0,08) 7,32 (0,07) 0,058
Plazentagewicht in g (SD) 566 (121) 467 (80) 345 (111) < 0,001*
Geburtsmodus spontan 593 (59,9 %) 66 (63,5 %) 42 (24,7 %) < 0,001*
vaginal operativ 73 (7,4 %) 9 (8,7 %) 5 (2,9 %) < 0,001*
primäre Sectio 161 (16,3 %) 15 (14,4 %) 88 (51,8 %) < 0,001*
sekundäre Sectio 116 (11,7 %) 11 (10,6 %) 28 (16,5 %) < 0,001*
eilige Sectio 30 (3,0 %) 0 (0 %) 4 (2,4 %) < 0,001*
Notsectio 17 (1,7 %) 3 (2,9 %) 3 (1,8 %) < 0,001*
4.2 Analyse der cerebro-plazentaren Ratio mit Perzentilenerstellung
Bei den dopplersonographischen Untersuchungen wurde der PI der A. umbilicalis sowie der PI
der A. cerebri media gemessen. Aus diesen beiden Werten wurde die CPR (siehe Kap. 1.4)
bestimmt.
Da sich zeigte, dass die CPR über den Verlauf der Schwangerschaft nicht konstant bleibt, lohnt
eine Betrachtung der Mittelwerte in den einzelnen Schwangerschaftswochen (Abb. 17). Die
Darstellung der Mittelwertkurven erfolgt ab der 24. SSW, mit dem Erreichen der
Lebensfähigkeit eines Fetus nach dem aktuellen Stand der medizinischen Möglichkeiten.
Ergebnisse
47
Verglichen wurden die Patientinnen ohne IUGR mit den Patientinnen, bei denen zum Zeitpunkt
der Untersuchung bereits eine IUGR bestand.
Abbildung 17: Mittelwertverlauf der CPR zwischen der 24. und 42. SSW. Im Vergleich gesunde
Patientinnen (n = 1064, schwarze Linie) und IUGR-Patientinnen (n = 179, graue Linie)
Anhand der Graphik (Abb. 17) ist gut zu erkennen, dass die IUGR-Patientinnen während der
gesamten Schwangerschaft kontinuierlich eine niedrigere durchschnittliche CPR zeigen als die
unauffälligen Patientinnen. Dies erklärt sich damit, dass Feten mit einer IUGR aufgrund der
bereits beschriebenen pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen der
Wachstumsrestriktion bereits erhöhte PI-Werte der A. umbilicalis und/oder erniedrigte PI-
Werte der A. cerebri media aufweisen. Die von einer IUGR betroffenen Feten haben im Mittel
eine CPR zwischen 1,0 und 1,5. Feten ohne IUGR und sonstige Komplikationen hingegen
weisen eine durchschnittliche CPR von ± 2,0 auf, mit einer Tendenz zu niedrigeren Werten zum
Ende der Schwangerschaft.
Ergebnisse
48
Bei der Erstellung der CPR-Perzentilen für das Kollektiv der Schwangerschaften ohne
Komplikation lag der Fokus auf dem 3. Schwangerschaftstrimester (Tab. 5). Exemplarisch
werden in Abb. 18 die 5., 10., 25. und 50. Perzentile dargestellt.
Abbildung 18: 5., 10., 25. und 50. Perzentile der CPR bei Patientinnen ohne IUGR
Ergebnisse
49
Tabelle 5: longitudinale Perzentilen der CPR bei Schwangerschaften ohne IUGR
Gestationsalter in
vollendeten SSW
Perzentile
5. 10. 25. 50. 75. 90. 95.
20 0,75 1,04 1,14 1,32 1,60 1,77 2,01
21 0,85 1,15 1,18 1,40 1,69 2,02 4,71
22 0,94 1,02 1,21 1,36 1,75 1,83 -
23 1,15 1,24 1,37 1,57 1,84 2,22 3,25
24 1,09 1,25 1,48 1,81 2,23 2,88 3,65
25 1,28 1,54 1,70 1,96 2,40 3,27 3,40
26 1,28 1,33 1,72 2,04 2,33 3,94 4,29
27 1,15 1,44 1,53 1,86 2,35 2,97 4,24
28 0,43 0,92 1,39 1,83 2,16 3,01 3,41
29 1,16 1,43 1,65 1,95 2,28 2,86 3,38
30 1,19 1,35 1,70 2,07 2,64 3,33 4,10
31 0,65 1,13 1,53 1,90 2,40 3,09 3,47
32 0,97 1,29 1,55 2,09 2,51 3,20 3,64
33 0,97 1,23 1,63 2,03 2,41 3,06 3,25
34 1,13 1,31 1,61 1,97 2,47 3,07 3,50
35 1,05 1,28 1,64 1,99 2,46 3,07 3,42
36 1,09 1,27 1,57 2,00 2,36 2,70 3,04
37 0,98 1,20 1,51 1,84 2,28 2,97 3,23
38 1,12 1,23 1,45 1,83 2,17 2,65 3,00
39 0,99 1,16 1,35 1,68 1,98 2,47 2,57
40 0,91 1,04 1,40 1,69 2,02 2,50 2,85
4.3 Korrelation zwischen CPR und geburtshilflichen Parametern
Zur Untersuchung der Korrelation zwischen dem CPR-Wert und den perinatalen Daten wurde
eine spezielle Kohorte aus dem Studienkollektiv extrahiert (im Folgenden Geburtskohorte
genannt). Diese umfasste alle Doppleruntersuchungen, die in oder nach der 34. SSW und im
Abstand von maximal drei Tagen zur Geburt durchgeführt wurden. Bei Patientinnen, die
innerhalb dieser 3 Tage mehrmals dopplersonographisch untersucht wurden, wurde nur die
Untersuchung mit dem geringsten zeitlichen Abstand zur Geburt mit in die Auswertung
einbezogen. Die Geburtskohorte umfasste 306 Datensätze. Davon entfielen 242 auf gesunde
Patientinnen und 64 auf IUGR-Patientinnen.
Ergebnisse
50
4.3.1 CPR und Gestationsalter bei Geburt
Es wurde untersucht, ob ein statistischer Zusammenhang zwischen der Dauer der
Schwangerschaft und der Höhe der CPR besteht (Abb. 19). In der Gesamtheit der
Geburtskohorte bestand ein Korrelationskoeffizient von 0,271 (p < 0,001). Für die Korrelation
zwischen der CPR und dem Gestationsalter bei Geburt für die Patientinnen ohne IUGR ergab
sich ein Koeffizient von 0,071 (p = 0,269). Damit zeigte sich bei den gesunden Patientinnen
kein signifikanter statistischer Zusammenhang zwischen der CPR und der Dauer der
Schwangerschaft. Anders stellte sich dies bei den IUGR-Patientinnen dar. Hier lag ein Pearson-
Korrelationskoeffizient von 0,319 vor (p = 0,010), R2 = 0,146. Bei diesen Patientinnen war also
zu beobachten, dass je höher der CPR-Wert war, desto länger war auch die
Schwangerschaftsdauer. Eine kürzere Schwangerschaftsdauer bei IUGR-Patientinnen mit
niedrigen CPR-Werten könnte a) durch einen schlechten bzw. stark kompromittierten
Gesundheitszustand des Feten, der zu Frühgeburtsbestrebungen führte, erklärt werden; oder b)
mit einem entsprechenden perinatalen Management mit Geburtseinleitung bei hoch-
pathologischen Untersuchungsbefunden. Ein kausaler Zusammenhang ist durch dieses
Ergebnis selbstverständlich nicht bewiesen.
Abbildung 19: Korrelation zwischen CPR und Schwangerschaftsdauer in Tagen bei Patientinnen
ohne IUGR (schwarze Kreise und Linie) und IUGR-Patientinnen (graue Kreise und Linie)
Ergebnisse
51
4.3.2 CPR und fetale Körpergröße und -gewicht
Die CPR als dopplersonographischer Parameter für den Kreislaufzustand und damit die
Versorgung des Feten wurde nun hinsichtlich einer Korrelation mit dem Körpergewicht und
der Körpergröße des neugeborenen Kindes untersucht. In der Gesamtheit der Studienpopulation
zeigte sich ein Korrelationskoeffizient von 0,409 für den Zusammenhang zwischen CPR und
Körpergewicht und 0,337 für den Zusammenhang CPR und Körpergröße (p < 0,001). Bei der
Betrachtung von Patientinnen ohne IUGR und IUGR-Patientinnen getrennt voneinander fiel
auf, dass hier für die Patientinnen mit IUGR eine stärkere Korrelation zwischen der CPR und
den Maßen des Kindes vorlag als bei den Patientinnen ohne IUGR (Tab. 6). Für die Patientinnen
ohne IUGR konnte beobachtet werden, dass je höher die CPR, desto größer war auch das
Körpergewicht des Kindes bei der Geburt (Abb. 20). Für den Zusammenhang zwischen CPR
und Körpergröße des Kindes ergab sich kein signifikanter Zusammenhang. Die Patientinnen
mit IUGR zeigten eine stärkere Korrelation, auch bei ihnen galt, dass je größer der CPR-Wert,
desto größer waren auch das Gewicht und die Körpergröße des Kindes bei Geburt (Abb. 20 und
21). Eine niedrige CPR steht somit am ehesten für eine stärkere Ausprägung einer
Wachstumsrestriktion.
Tabelle 6: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und Körpergewicht bzw. -größe des Kindes;
*signifikante Korrelation
Korrelation CPR - Körpergewicht Korrelation CPR - Körpergröße
Pearson KK p Pearson KK p
Non-IUGR 0,157 0,015* 0,069 0,287
IUGR 0,331 0,008* 0,317 0,011*
Ergebnisse
52
Abbildung 20: Korrelation zwischen der CPR und dem Körpergewicht [g] bei Geburt bei
Patientinnen ohne IUGR (schwarze Kreise und Linie) und IUGR-Patientinnen (graue Kreise
und Linie)
Abbildung 21: Korrelation zwischen der CPR und der Körpergröße [cm] bei Geburt bei Patientinnen
ohne IUGR (schwarze Kreise und Linie) und IUGR-Patientinnen (graue Kreise und Linie)
Ergebnisse
53
4.3.3 CPR und Gewichtsperzentile und Ponderal-Index
Auch die Gewichtsperzentile und der Ponderal-Index als Parameter, die sich unmittelbar aus
dem Körpergewicht und der Körpergröße ableiten lassen, wurden hinsichtlich ihrer statistischen
Beziehung zur CPR untersucht (Tab. 7). In der Gesamtheit der Studienpopulation ergab sich
für den Korrelationskoeffizienten für die Beziehung zwischen der CPR und der
Gewichtsperzentile ein Wert von 0,325 (p < 0,001) und für die Korrelation zwischen CPR und
Ponderalindex ein Wert von 0,205 (p < 0,001). Somit waren analog zum Zusammenhang
zwischen CPR und Gewicht bzw. Körpergröße des Kindes die Gewichtsperzentile und der
Ponderalindex umso größer, je höher auch der Wert der CPR war. Nach getrennter Berechnung
der Korrelationskoeffizienten für die gesunden Patientinnen und die IUGR-Patientinnen ergab
sich für keine der beiden Gruppen ein signifikanter statistischer Zusammenhang.
Tabelle 7: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und Gewichtsperzentile bzw. Ponderal-Index
Korrelation CPR –
Gewichtsperzentile
Korrelation CPR – Ponderal-Index
Pearson KK p Pearson KK p
Non-IUGR 0,109 0,092 0,104 0,106
IUGR 0,111 0,386 -0,050 0,697
4.3.4 CPR und postpartaler pH-Wert
Die Untersuchung der Korrelation zwischen der CPR und den postpartalen pH-Werten ergab
keine signifikanten Ergebnisse, weder für die Gesamtheit der Geburtskohorte noch für die
einzelnen Patientinnengruppen (Patientinnen ohne IUGR vs. IUGR-Patientinnen) (Tab. 8).
Tabelle 8: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und arteriellem bzw. venösem pH-Wert
Korrelation CPR – arterieller pH-
Wert
Korrelation CPR – venöser pH-
Wert
Pearson KK p Pearson KK p
Non-IUGR 0,092 0,161 0,060 0,372
IUGR 0,127 0,320 0,164 0,227
4.3.5 CPR und APGAR-Score
Neben den pH-Werten der Nabelschnurgefäße dient der APGAR-Score als Einschätzung der
Reife und Anpassungsfähigkeit des Neugeborenen nach der Geburt. Durch eine einfache
Ergebnisse
54
Bewertung von klinischen Merkmalen kann der Score einen Hinweis auf kardiopulmonale
Anpassungsstörungen geben. Es zeigte sich, dass bei den Kindern ohne IUGR eine signifikante,
schwach positive Korrelation zwischen der CPR und dem APGAR-Wert 1 Minute postnatal
besteht. Für die APGAR-Werte 5 Minuten und 10 Minuten nach der Geburt konnte dies nicht
nachgewiesen werden. Ebenso bestand kein statistischer Zusammenhang zwischen dem CPR-
Wert und der Höhe des APGAR-Scores bei den IUGR-Feten (Tab. 9).
Tabelle 9: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und den APGAR-Werten 1 Minute, 5 Minuten
und 10 Minuten postnatal; *signifikante Korrelation
Korrelation CPR –
APGAR 1 Minute
Korrelation CPR –
APGAR 5 Minuten
Korrelation CPR –
APGAR 10 Minuten
Pearson KK p Pearson KK p Pearson KK p
Non-IUGR 0,141 0,029* 0,088 0,170 0,082 0,204
IUGR -0,013 0,921 0,029 0,820 0,122 0,339
4.4 Analyse der gesunden Patientinnen hinsichtlich der CPR anhand eines Cut-off
4.4.1 Analyse der perinatalen Daten
Entsprechend der Publikation von Flood et al. wurde die Gruppe der Patientinnen ohne IUGR
auch anhand eines CPR-Cut-off von 1,00 in Bezug auf die perinatalen Daten analysiert. Dabei
standen 18 Untersuchungen mit einem CPR-Wert von ≤ 1,00 224 Untersuchungen mit einem
CPR-Wert von > 1,00 gegenüber.
Tabelle 10: Mittelwertvergleich der perinatalen Daten bei einem CPR-Cut-off von 1,00; *signifikanter
Unterschied
CPR ≤ 1,00 CPR > 1,00 p-Wert
Gewicht in g (SD) 3133 (579) 3467 (453) 0,003*
Größe in cm (SD) 50 (3,5) 51 (2,5) 0,054
Ponderal-Index (SD) 2,5 (0,3) 2,5 (0,3) 0,406
Gewichtsperzentile (SD) 45 (27) 50 (25) 0,221
APGAR nach 1 Minute (SD) 7,2 (2,4) 8,3 (1,4) 0,002*
APGAR nach 5 Minuten (SD) 8,2 (1,8) 9,1 (1,2) 0,006*
APGAR nach 10 Minuten (SD) 9,2 (1,1) 9,6 (0,8) 0,067
arterieller pH-Wert (SD) 7,21 (0,09) 7,23 (0,08) 0,208
venöser pH-Wert (SD) 7,31 (0,07) 7,32 (0,07) 0,312
Plazentagewicht in g (SD) 470 (106) 567 (105) 0,005*
Ergebnisse
55
Es zeigten sich signifikante Ergebnisse für das Geburtsgewicht, den APGAR-Score nach 1 und
5 Minuten und das Plazentagewicht (Tab. 10). Feten mit einer CPR ≤ 1,00 weißen also ein
signifikant niedrigeres Geburtsgewicht (3133 g vs. 3467 g), einen signifikant niedrigeren
APGAR-Score nach 1 und 5 Minuten (7,2 vs. 8,3 bzw. 8,2 vs. 9,1) und ein signifikant
niedrigeres Plazentagewicht (470 g vs. 567 g) als Kinder mit einer CPR von > 1,00 auf.
4.4.2 CPR und geburtshilfliche Komplikationen
Als geburtshilfliche Komplikationen wurden im Rahmen der hier vorliegenden Studie Faktoren
erachtet, die einen kompromittierten Gesundheitszustand und eine mangelhafte
Sauerstoffversorgung des Feten anzeigen können. Dazu wurden ein prä- und perinatal
pathologisches CTG sowie grünes Fruchtwasser gezählt (Tab. 11). Bei 191 (78,9 %) der
unmittelbar pränatal untersuchten Schwangeren ohne IUGR traten keine geburtshilflichen
Komplikationen auf. Von den 37 Kindern, bei denen unter der Geburt ein pathologisches CTG
auffällig war, hatten nur zwei Kinder eine CPR von ≤ 1,00 in der letzten Doppleruntersuchung.
Von den 11 Kindern, bei denen bei der Geburt grünlich verfärbtes Fruchtwasser aufgefallen
war, hatte nur ein Kind eine CPR von ≤ 1,00 gezeigt. Für eine valide Aussage zum Wert des
CPR-Cut-off bei der Prädiktion einer solchen perinatalen Komplikation ist die Stichprobe der
Patientinnen zu gering bzw. ist allgemein die Anzahl der gesunden Patientinnen mit einer CPR
von ≤ 1,00 zu gering.
Tabelle 11: Auftreten von geburtshilflichen Komplikationen bei einem CPR-Cut-off von 1,00
geburtshilfliche Komplikationen CPR ≤ 1,00 CPR > 1,00 p-Wert
keine 14 (77,8 %) 177 (79,0 %) 0,363
pathologisches CTG 2 (11,1 %) 35 (15,6 %) 0,363
grünes Fruchtwasser 1 (5,6 %) 10 (4,5 %) 0,363
pathologisches CTG und grünes Fruchtwasser 1 (5,6 %) 2 (0,9 %) 0,363
4.4.3 CPR und Geburtsmodus
Der Wahl des Geburtsmodus kommt beim Management von IUGR-Schwangerschaften und
Risikoschwangerschaften im Allgemeinen eine große Bedeutung zu. Es sollte nun untersucht
werden, ob sich auch gesunde Patientinnen in Abhängigkeit von einem niedrigen CPR-Wert ≤
1,00 von den gesunden Patientinnen mit einem höheren CPR-Wert in der Inzidenz der
unterschiedlichen Geburtsmodi unterscheiden. Es zeigten sich signifikante Ergebnisse nach
dem Chi2-Test (Tab. 12). Von den Patientinnen mit einem CPR-Wert von ≤ 1,00 konnten nur
Ergebnisse
56
55,5 % spontan entbinden (Spontangeburt oder vaginal-operativ). Bei den Patientinnen mit
einer CPR > 1,00 konnten mit 78,1 % deutlich mehr spontan entbinden. 27,8 % der Patientinnen
mit einer CPR ≤ 1,00 mussten mittels primärer Sectio entbunden werden, während dies bei den
Schwangeren mit einer CPR > 1,00 nur bei 6,3 % notwendig war. Zudem musste bei den
Patientinnen mit einer niedrigen CPR häufiger eine eilige Sectio durchgeführt werden als bei
den Patientinnen mit einer CPR > 1,00 (11,1 % vs. 3,1 %). Die Unterschiede waren auf dem 5
%-Niveau signifikant (p = 0,008).
Tabelle 12: Geburtsmodus in Abhängigkeit des CPR-Cut-off von 1,00; *signifikanter Unterschied
Geburtsmodus CPR ≤ 1,00 CPR > 1,00 p-Wert
spontan 8 (44,4 %) 159 (71, 0 %) 0,008*
vaginal-operativ 2 (11,1 %) 16 (7,1 %) 0,008*
primäre Sectio 5 (27,8 %) 14 (6,3 %) 0,008*
sekundäre Sectio 1 (5,6 %) 24 (10,7 %) 0,008*
eilige Sectio 2 (11,1 %) 7 (3,1 %) 0,008*
Notsectio 0 (0,0 %) 4 (1,8 %) 0,008*
4.5 CPR in Abhängigkeit vom postnatalen pH-Wert
Die Patientinnen ohne IUGR aus der Geburtskohorte wurden zusätzlich speziell nach dem
fetalen pH-Wert analysiert. Nur ein Kind zeigte einen arteriellen Nabelschnur-pH von unter
7,00 (6,94) bei einem venösen Nabelschnur-pH von 7,27 und einem CPR-Wert von 2,5. Die
vergleichsweise hohe CPR zeigt an, dass die Ursache der fetalen Azidose unmittelbar perinatal
zu suchen ist. Das betreffende Kind wurde spontan entbunden und es war unter der Geburt eine
Schulterdystokie aufgetreten. Diese schwere Geburtskomplikation könnte hier am ehesten zu
dem niedrigen arteriellen pH-Wert geführt haben. Bei 13 Kindern wurde ein arterieller pH-Wert
zwischen 7,00 und 7,10 gemessen, die durchschnittliche CPR betrug 1,69. Bei den 222
Patientinnen, deren arterieller Nabelschnur-pH ≥ 7,10 betrug, lag die mittlere CPR bei 1,74.
Der Unterschied war mit einem p-Wert von 0,766 nicht signifikant.
Ergebnisse
57
4.6 CPR in Abhängigkeit vom APGAR-Score 1 Minute postnatal
Die Patientinnen ohne IUGR wurden exemplarisch anhand des 1-Minuten-APGAR-Wertes
analysiert. 216 Kinder wiesen einen APGAR-Score von ≥ 7 auf, während 26 Kinder einen
APGAR-Wert von unter 7 zeigten. Bei den Kindern mit einem APGAR-Wert von kleiner 7 war
in der letzten Doppleruntersuchung pränatal im Mittel eine CPR von 1,52 ermittelt wurden. Im
Gegensatz dazu hatten die Kinder mit einem APGAR-Wert von 7 oder mehr eine CPR von
durchschnittlich 1,77 gezeigt. Der Unterschied war mit einem p-Wert von 0,028 nach dem T-
Test als signifikant einzustufen. Wurde bei der Doppleruntersuchung eine CPR von 1,00 oder
kleiner gemessen, so kam es postnatal in 27,8 % der Fälle zu einem APGAR-Score von unter
7. Bei einer CPR > 1,00 wurden nur 9,4 % der Neugeborenen mit einem APGAR-Score von
unter 7 bewertet. Auch dieser Unterschied war laut Chi2-Test signifikant (p = 0,015). Für die
APGAR-Scores nach 5 bzw. 10 Minuten ergaben sich keine signifikanten Ergebnisse im
Hinblick auf die CPR (siehe dazu auch Kap 4.3.5 und 4.4.1).
Diskussion
58
5 Diskussion
Im Rahmen der hier vorliegenden Studie wurden die Dopplerbefunde von 1064 gesunden
schwangeren Patientinnen aus dem Patientinnenkollektiv der Universitätsfrauenklinik Jena aus
den Jahren 2009 bis 2013 hinsichtlich der CPR ausgewertet. Dem gegenüber standen 179
Patientinnen des gleichen Zeitraumes, bei denen eine IUGR, definiert als a) fetales Gewicht
unterhalb der 10. Perzentile + Vorliegen eines Oligohydramnion + pathologischer
Dopplerbefund oder b) fetales Gewicht oberhalb der 10. Perzentile und pathologischer
Dopplerbefund mit Kreislaufzentralisation des Feten, aufgetreten war. Im Fokus stand die
statistische Auswertung der Daten der gesunden Patientinnen. Anhand der CPR-Werte aus den
Untersuchungen der gesunden Patientinnen konnten für jedes Gestationsalter CPR-Perzentilen
erstellt werden. Zu Beginn dieser Studie waren vergleichbare Daten für ein deutsches
Patientinnenkollektiv nicht existent. Ein weiterer Aspekt war die Ermittlung eines Cut-off-
Wertes der CPR für das Auftreten von geburtshilflichen Komplikationen, postnataler fetaler
Azidose sowie die Notwendigkeit einer Schnittentbindung bzw. die Überprüfung der
Anwendbarkeit eines bereits vorhanden CPR-Cut-off für das hier vorliegende Studienkollektiv.
5.1 Perinatale Daten bei Patientinnen ohne IUGR und IUGR-Patientinnen
Patientinnen mit IUGR haben eine geringere durchschnittliche Schwangerschaftsdauer als
gesunde Patientinnen (254 vs. 273 Tage). Begründen lässt sich dies am ehesten durch ein
individuell angepasstes perinatales Management bei Vorliegen einer IUGR mit der
Entscheidungsmöglichkeit zwischen strengem Monitoring und Einleitung der Geburt. Die
DIGITAT-Studie konnte hinsichtlich eines ungünstigen perinatalen Outcomes keinen
signifikanten Unterschied zwischen den beiden genannten Vorgehensweisen belegen (Boers et
al. 2010). Zudem haben Schwangere, die von einer IUGR betroffen sind, per se ein höheres
Risiko für Frühgeburtlichkeit, also die Geburt des Kindes vor Erreichen der 36. SSW. Rund 35
% der IUGR-Patientinnen erlitten eine Frühgeburt, während dies bei den gesunden
Schwangeren nur bei rund 10 % der Patientinnen der Fall war. Mit Frühgeburtlichkeit
assoziierte Komplikationen wie das Atemnotsyndrom (Respiratory Distress Syndrom, kurz
RDS), die nekrotisierende Enterokolitis (kurz NEC) und die intraventrikuläre Blutung treten
Diskussion
59
bei der späten Form der IUGR nach der 34. SSW signifikant häufiger auf (Gilbert und Danielsen
2003).
Bei Patientinnen mit IUGR musste die Geburt des Kindes häufiger mittels Sectio erfolgen als
bei den gesunden Schwangeren (33 % vs. 72 %). Schwangere mit IUGR waren signifikant
häufiger zusätzlich von einem HELLP-Syndrom, einer Präeklampsie oder einem
Oligohydramnion betroffen. Dies lässt sich am ehesten durch pathophysiologische
Gemeinsamkeiten zwischen der IUGR und der Präeklampsie erklären, da beide Erkrankungen
auf einer Plazentationsstörung bzw. einer Störung der Plazentaperfusion beruhen (Ness und
Sibai 2006). Bereits 1983 wurde das Potential einer semiquantitativen Messung der
Fruchtwassermenge zur Prädiktion einer IUGR beschrieben (Hill et al. 1983). Das Auftreten
und das Ausmaß eines Oligohydramnions kann zudem als unabhängiger Prädiktor für ein
ungünstiges perinatales Outcome genutzt werden (Craigo et al. 1996). Ein Gestationsdiabetes
trat bei den gesunden Patientinnen signifikant häufiger auf als bei Schwangeren mit IUGR (10,4
% vs. 3,4 %).
Neugeborene ohne IUGR erhielten diskret höhere APGAR-Werte als Neugeborene mit IUGR.
Kinder, die mittels eiliger Sectio oder Notsectio entbunden wurden, zeigten unmittelbar
postpartal deutlich häufiger Anpassungsstörungen als Kinder, die spontan geboren worden
waren. In dieser Studie bestand bei den postpartal gemessenen Nabelschnur-pH-Werten kein
signifikanter Unterschied zwischen gesunden Feten und IUGR-Feten. Das postpartal
gemessene Plazentagewicht lag bei den gesunden Schwangerschaften mit 566 g deutlich über
dem bei Schwangerschaften mit IUGR mit 345 g.
5.2 CPR im Verlauf der Schwangerschaft bei Patientinnen ohne IUGR
Im Vergleich der mittleren CPR von Patientinnen ohne IUGR und IUGR-Patientinnen zeigte
sich, dass die gesunden Patientinnen über den gesamten Schwangerschaftsverlauf eine höhere
CPR aufweisen als die IUGR-Patientinnen. Zum Geburtstermin hin nimmt die CPR bei den
gesunden Patientinnen tendenziell eher ab und nähert sich den Werten der IUGR-Patientinnen
an. Dieser Umstand ist am ehesten der physiologischen Veränderung der Perfusion der A.
umbilicalis und der A. cerebri media mit zunehmendem Gestationsalter geschuldet. Die
Dopplerindizes beider Gefäße sinken zum Geburtstermin hin ab, dieser Effekt ist bei der A.
cerebri media etwas stärker ausgeprägt, sodass der CPR-Wert kleiner wird. Dass die mittlere
Diskussion
60
CPR bei IUGR-Patientinnen durchgehend unter der mittleren CPR der gesunden Patientinnen
liegt, ist durch den veränderten Kreislaufzustand im Rahmen der IUGR zu erklären. Bei
Vorliegen einer manifesten IUGR kommt es zu einer Kreislaufzentralisation mit einer
verstärkten Perfusion des Gehirns. Dieser auch als „brain sparing“ bezeichnete Effekt führt zu
einem verminderten Gefäßwiderstand und damit auch verminderten Dopplerindizes der A.
cerebri media. Zusätzlich kann es in der A. umbilicalis zu einer Widerstandserhöhung und
damit auch zu gesteigerten Dopplerindizes kommen. Es resultiert ein erniedrigter CPR-Wert,
die CPR wird zudem schon dann auffällig, wenn sich die Dopplerindizes der A. cerebri media
und der A. umbilicalis noch grenzwertig im Normbereich befinden. Odibo et al. hatten
dahingehend bereits untersucht, ob sich a) ein einheitlicher Referenzwert der CPR oder b) an
das Gestationsalter angepasste Referenzwerte der CPR hinsichtlich der Effizienz bei der
Vorhersage eines schlechten perinatalen Outcomes bei Feten mit IUGR unterscheiden. Ein
signifikanter Unterschied konnte nicht nachgewiesen werden (Odibo et al. 2005). Auch für den
Fall der Übertragung jenseits der 41. Schwangerschaftswoche konnten anhand einer Studie mit
140 einmalig dopplersonographisch untersuchten Patientinnen Referenzwerte und -bereiche für
den PI der A. umbilicalis, den PI der A. cerebri media sowie die CPR ermittelt werden (Palacio
et al. 2004). Die CPR zeigte dabei einen annähernd gleichbleibenden Mittelwert bis zum Ende
der 43. Schwangerschaftswoche, während der Bereich zwischen der 5. und 95. Perzentile größer
wurde.
Anhand der CPR-Werte der gesunden Patientinnen wurden Perzentilen für das dritte Trimenon
erstellt. Die 50. Perzentile lag bei CPR-Werten um 2,0 und sank zum Ende der Schwangerschaft
auf Werte zwischen 1,6 und 1,7. Beim Vergleich der in dieser Studie erstellten Perzentilen mit
bereits publizierten Perzentilen von Ebbing et al. aus dem Jahr 2007 zeigen sich diskrete
Unterschiede. Während bei Ebbing et al. bei jeder Perzentile die CPR-Werte bis zu einem
Zeitpunkt zwischen der 33. und 36. SSW kontinuierlich ansteigen, sind die in dieser Studie
erhobenen Werte inkonsistent im Schwangerschaftsverlauf. Dennoch stimmt die grobe
Dynamik zwischen den Perzentilen und mit dem Verlauf des Gestationsalters überein.
5.3 Korrelation zwischen der CPR und dem perinatalen Outcome
Bei den IUGR-Feten zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen dem
Geburtsgewicht bzw. der Geburtsgröße und der CPR. Je größer die pränatal bestimmte CPR,
Diskussion
61
desto größer war letztendlich auch das Geburtsgewicht bzw. die Geburtsgröße des Kindes. Für
die Patientinnen ohne IUGR ergab sich eine signifikante, schwach positive Korrelation
zwischen der CPR und dem Geburtsgewicht des Kindes. Hinsichtlich der Parameter
Gewichtsperzentile und Ponderal-Index bestand keine signifikante Korrelation zum CPR-Wert.
Diese Ergebnisse zeigen, dass sich bei IUGR-Patientinnen anhand der CPR durchaus
Rückschlüsse auf das zu erwartende Geburtsgewicht ziehen lassen. Dennoch ist dieser
Zusammenhang von eher untergeordneter Bedeutung, da a) das sonographisch gemessene fetale
Schätzgewicht bei guter sonographischer Messtechnik als valider Parameter zu betrachten ist
und b) ergeben sich aus dem reinen Wert des fetalen Schätzgewichtes nicht unmittelbar
Handlungsanweisungen. Vielmehr besteht das Potential der CPR darin, ein Kriterium für die
Einschätzung des fetalen Kreislaufzustandes zu bieten. Auch das Ergebnis für die gesunden
Patientinnen überrascht nicht, da bei diesen unabhängig von der CPR ein unauffälliges fetales
Geburtsgewicht mit einem Wert mindestens über der 10. Perzentile vorlag. Gerade bei
gesunden Patientinnen geht es vorrangig auch nicht um eine Einschätzung der fetalen Gewichts-
und Größenentwicklung anhand der CPR, da dafür die einfache Sonographie mit Bestimmung
des fetalen Schätzgewichtes zur Verfügung steht. Eine auffällige CPR könnte vielmehr bei
Patientinnen, die bis kurz vor der Geburt einen unauffälligen Schwangerschaftsverlauf gezeigt
haben, einen Parameter für einen schlechten fetalen Kreislaufzustand und Prädiktor für ein
ungünstiges perinatales Outcome darstellen und somit auch hinsichtlich der Wahl des
Entbindungszeitpunktes und Geburtsmodus eine Hilfestellung bieten. Grundsätzlich haben alle
Feten gewisse Reservekapazitäten, die bei Auftreten von akutem Distress ausgeschöpft werden
können. Nach den durch diese Studie vorgelegten Ergebnisse kann eine abnormale bzw.
erniedrigte CPR dazu dienen, Feten mit nur sehr geringen Kompensationsreserven, die durch
perinatale Komplikationen und ein ungünstiges Outcome bedroht sind, zu identifizieren und
darauf mit entsprechenden Maßnahmen wie etwa einer Geburtseinleitung zu reagieren.
Die postnatal gemessenen pH-Werte in den arteriellen und venösen Gefäßen der Nabelschnur
geben Aufschluss über die Oxygenierung und den Kreislaufzustand des Feten unmittelbar vor
und unter der Geburt. Eine fetale Azidose mit niedrigen pH-Werten kann auf fetalen Stress
unter der Geburt oder eine perinatale fetale Hypoxämie zurückzuführen sein. Im
Studienkollektiv zeigte die CPR keine Korrelation mit den postnatal gemessenen pH-Werten.
Zwischen den Kindern ohne IUGR und den IUGR-Kindern bestand kein Unterschied. Morales-
Rosello et al. kamen in ihrer 2015 veröffentlichten Studie zum Zusammenhang von CPR und
pH-Wert zu einem anderen Ergebnis. Bei normal entwickelten Feten konnte eine positive
Diskussion
62
Korrelation zwischen CPR und venösem Nabelschnur-pH sowie eine schwach positive
Korrelation zwischen der CPR und dem arteriellen Nabelschnur-pH-Wert gezeigt werden.
Zudem bestand eine stärkere Korrelation zwischen der CPR und dem arteriellen bzw. venösen
Nabelschnur-pH-Wert als zwischen der CPR und dem Geburtsgewicht des Kindes (R2 = 0,008
bzw. 0,01 vs. R2 = 0,001) (Morales-Rosello et al. 2015b). Es bedarf allerdings der Anmerkung,
dass die von Morales-Rosello et al. durchgeführten dopplersonographischen Messungen im
Durchschnitt 5 ± 3,5 Tage vor der Geburt stattfanden, während sich die Auswertungen dieser
Studie auf CPR-Werte von maximal 3 Tagen pränatal beziehen. Die hier vorgelegten
Ergebnisse sind zudem ein Zeichen für die Güte der praktizierten Geburtshilfe und des
perinatalen Managements. Eine niedrige CPR allein bedeutet nicht zwangsläufig, dass der
Gesundheitszustand des Kindes schlecht ist. Vielmehr ergibt sich daraus ein Hinweis auf eine
besondere Gefährdung des Feten durch perinatalen Stress, Azidose, Hypoxie und weitere
Komplikationen; somit dient die CPR als Indikator für die individuellen Reserven des Feten.
Werden entsprechende geburtshilfliche Maßnahmen eingeleitet (bspw. Monitoring,
Geburtseinleitung, Entscheidung zur unmittelbaren Entbindung mittels Sectio usw.), können
mögliche drohende Komplikationen vermieden werden und somit trotz niedriger CPR ein gutes
perinatales Outcome erreicht werden. Bei alleiniger Betrachtung der gesunden Patientinnen
unter der Maßgabe eines CPR-Cut-off von 1,00 konnte zwischen den Patientinnen mit einer
CPR ≤ 1,00 und den Patientinnen mit einer CPR > 1,00 kein signifikanter Unterschied
hinsichtlich der postnatalen pH-Werte festgestellt werden. Ein CPR-Cut-off von 1,00 konnte
somit in der Geburtskohorte der gesunden Patientinnen in dieser Studie nicht als valider
prädisponierender Faktor für eine fetale Azidose bewiesen werden. Hierfür sind
unterschiedliche Gründe anzuführen, vorrangig ist dabei sicherlich, dass die Anzahl an
gesunden Patientinnen mit einem auffälligem pH-Wert sehr gering war. Ursächlich dafür
wiederrum dürfte ein sehr gutes perinatales geburtshilfliches Management sein, welches zum
Ziel hat, den Entbindungszeitpunkt und die Entbindungsart des Kindes so zu gestalten, dass es
nicht zu einer fetalen Hypoxie mit konsekutiver Azidose kommt.
Der 1-Minuten-APGAR-Wert korrelierte positiv mit der CPR. Bei Vorliegen einer CPR von ≤
1,00 zeigten sich zudem signifikant niedrigere mittlere APGAR-Werte (7,2) sowie ein größerer
Anteil an Kindern mit einem APGAR-Wert < 7 (27,8 %) als bei einer CPR > 1,00 (8,3
respektive 9,4 %). Auch wenn also kein statistischer Zusammenhang zwischen der CPR und
dem postnatalen fetalen pH-Wert nachgewiesen werden konnte, so ist der Zusammenhang
Diskussion
63
zwischen CPR und dem 1-Minuten-APGAR-Wert ein Indiz für die Aussagekraft der CPR
hinsichtlich des postnatalen Outcomes bzw. der „fetalen Reserve“ auf Stressoren.
Aus der Gruppe der gesunden Patientinnen mussten von den Patientinnen, die eine CPR ≤ 1,00
aufwiesen, signifikant mehr durch eine primäre oder eilige Sectio entbunden werden als von
den Patientinnen mit einer CPR > 1,00. Khalil et al. konnten diesen Zusammenhang mit ihren
kürzlich veröffentlichten Ergebnissen ebenso nachweisen. In ihrer Studie hatte sich gezeigt,
dass eine niedrige CPR ein unabhängiger Prädiktor für die Notwendigkeit einer
Schnittentbindung ist, anders als das Geburtsgewicht des Kindes oder die Einteilung als SGA-
Baby (Khalil et al. 2015c). Die CPR als fetaler hämodynamischer Parameter scheint sich damit
als entscheidender Faktor für die Entscheidungsfindung zum adäquaten Geburtsmodus
anzubieten. Ebenso scheint eine niedrige CPR mit einer häufigeren Indikation zur postpartalen
Aufnahme des Kindes auf die neonatologische Intensivstation verbunden zu sein (Khalil et al.
2015b). Dennoch scheint die CPR als isolierter Bestandteil eines Routinescreenings nicht
geeignet zu sein, um ein ungünstiges postpartales Outcome vorherzusagen. Zu diesem Ergebnis
kommt eine ebenfalls aktuelle Untersuchung von Bakalis und Kollegen aus dem Jahr 2015. Im
Kontrast zu den Ergebnissen von Khalil et al. stellten sie fest, dass die CPR, neben
anamnestischen und geburtshilflichen Faktoren, im Gestationsalter von 30 bis 34
Schwangerschaftswochen zwar einen signifikanten Beitrag zur Vorhersage einer fetalen
Azidose (arterieller pH < 7,0 bzw. venöser pH < 7,1) leisten kann, allerdings keine verlässliche
Erkenntnis über das Auftreten einer Totgeburt oder einer Sectio caesarea zu liefern scheint
(Bakalis et al. 2015b). Die Vorhersagekraft einer niedrigen CPR für ein schlechtes perinatales
Outcome ist bei SGA-Feten höher als bei unauffälligen Feten (Bakalis et al. 2015b). Diese
Hypothese konnte in dieser Studie nicht bestätigt oder widerlegt werden, da die hier vorliegende
Studienpopulation nur 12 Patientinnen beinhaltet, die eine Doppleruntersuchung in oder nach
der 34. SSW und in einem Abstand von nicht mehr als 3 Tagen zur Geburt hatten und deren
Kind als SGA-Fetus klassifiziert worden war.
In einem erst kürzlich veröffentlichten Review von DeVore über die 6 aktuellsten Studien zur
Untersuchung des Stellenwertes der CPR bei der Bewertung des fetalen Gesundheitszustandes
von AGA-Feten und SGA-Feten wurden die bisherigen Erkenntnisse übersichtlich
zusammengefasst. Feten ohne IUGR mit unauffälligem sonographischen Schätzgewicht mit
einer abnormalen CPR müssen aufgrund von fetalem Stress unter der Geburt häufiger mittels
notfallmäßiger Sectio entbunden werden, haben im Mittel einen niedrigeren Nabelschnur-pH-
Diskussion
64
Wert und müssen häufiger auf der neonatologischen Intensivstation behandelt werden. Anhand
einer auffälligen CPR können unter den sonst unauffälligen, normal großen Feten diejenigen
mit einem erhöhten perinatalen Risiko identifiziert werden (DeVore 2015). Dies wird durch die
Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigt.
5.4 Ausblick: perinatales Management bei später Wachstumsrestriktion
Das Ziel aller Untersuchungen zur Diagnostik einer IUGR ist, sichere Diagnoseverfahren und
Parameter für das rechtzeitige Erkennen einer IUGR zu finden und diese in den klinischen
Alltag und das perinatale Management zu implementieren. In einer kürzlich veröffentlichten
Studie konnten Bakalis et al. zeigen, dass nicht nur sonographische Parameter für die
Bewertung der fetalen Entwicklung von Bedeutung sind, sondern durch eine Kombination von
mehreren Parametern eine sicherere Detektion von SGA-Feten gelingen kann. Dazu wurde die
Aussagekraft der mütterlichen Anamnese, des fetalen Schätzgewichtes, des PI der A. uterina,
des mittleren arteriellen Blutdrucks sowie der Serumspiegel des placenta growth factor (PlGF)
und der löslichen fms-like Tyrosinkinase-1 (sFlT1) untersucht. Die höchste Spezifität für die
Erkennung eines SGA-Feten konnte dabei für die Kombination aus mütterlicher Anamnese,
fetalem Schätzgewicht, PI der A. uterina, mittlerem arteriellen Druck sowie dem PlGF im
Serum nachgewiesen werden (89 %, 94 %, 96 % für ein Geburtsgewicht unter der 10. bzw. 5.
bzw. 3. Perzentile) (Bakalis et al. 2015a).
Auch bei der Einschätzung der prä- und postnatalen fetalen Herzfunktion könnte der CPR
zukünftig eine Bedeutung zukommen. Neuere Studien zeigen, dass sich echokardiographisch
sowohl bei SGA-Feten als auch bei IUGR-Feten deutlich größere und verplumpte Herzen mit
systolischer und diastolischer Dysfunktion nachweisen lassen, am ehesten als Folge eines
kardialen und vaskulären Remodelings im Rahmen der Wachstumsrestriktion (Perez-Cruz et
al. 2015). Die Ausprägung eines pathologischen Echokardiographiebefundes nimmt mit dem
Ausmaß der fetalen Wachstumsrestriktion zu, das heißt von einer schweren IUGR betroffene
Feten zeigen eine deutlich schlechtere Herzfunktion als nur leicht betroffene Feten oder SGA-
Feten. Einmal mehr wird also deutlich, wie wichtig die sichere Unterscheidung zwischen SGA-
Feten und IUGR-Feten durch entsprechende diagnostische Verfahren ist. Es ist anzunehmen,
dass viele ursprünglich als SGA eingeschätzte Feten letztendlich doch von einer ausgeprägten
IUGR und den damit einhergehenden pathologischen kardiovaskulären Umbauvorgängen
Diskussion
65
betroffen sind. Cruz-Lemini et al. erstellten anhand ihrer 2014 veröffentlichten
Untersuchungsergebnisse einen multifaktoriellen kardiovaskulären Risikoscore für die
Prädiktion einer postnatalen Hypertonie und eines arteriellen Remodeling. Dabei zeigte sich,
dass eine Kombination aus den Parametern tricuspid annular plane systolic excursion
(TAPSE), CPR, rechtsventrikulärem Kugelindex (sphericity index) und isovolumetrische
Relaxationszeit die beste Aussagekraft besitzt (Sensitivität 90 %, Spezifität 77 %, positiver
prädiktiver Wert 63 %) (Cruz-Lemini et al. 2014). In einer neueren Untersuchung zur
eigenständigen Bewertung der fetalen TAPSE zeigte sich, dass diese zwar durch das fetale
Wachstum beeinflusst wird, aber nur eine schwache Korrelation zur CPR besteht und keine
Unterschiede zwischen gesunden Feten und SGA-Feten sowie SGA-Feten mit abnormaler CPR
bestanden (Morales-Rosello et al. 2015a).
5.5 Methodik und Studiendesign
Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit wurden durch eine retrospektive Untersuchung
hervorgebracht. Allein aus diesem Studiendesign ergeben sich einige mögliche Fehlerquellen.
Das initial erstelle Studienkollektiv umfasste mit einer Gesamtzahl von 1720 Patientinnen eine
sehr große Anzahl an Studienteilnehmerinnen. Aufgrund der beschriebenen
Ausschlusskriterien reduzierte sich die Anzahl der Patientinnen deutlich. Auch die Anzahl der
Patientinnen mit IUGR war mit 179 eher gering. Da die statistischen Untersuchungen zum
Zusammenhang der CPR mit dem perinatalen Outcome an einem Kollektiv der Patientinnen
durchgeführt wurde, das in einem Zeitraum von ≤ 3 Tagen vor der Geburt untersucht wurde,
sank die Anzahl der untersuchten Fälle auf nur 306 (davon 64 IUGR-Patientinnen). Dies ist
eine vergleichsweise kleine Studienpopulation. Alle perinatalen Daten wurden aus den
Geburtenbüchern herausgesucht und in eine digitale Excel-Datenbank übertragen. Diese Arbeit
wurde komplett händisch durchgeführt. Hierbei kann es möglicherweise zu
Übertragungsfehlern oder Verwechslungen gekommen sein, die sich im Nachhinein nicht mehr
nachvollziehen lassen.
Schlussfolgerung
66
6 Schlussfolgerung
Die CPR ist Untersuchungsgegenstand von gegenwärtigen Studien und erst kürzlich erfolgten
einige Publikationen von Studienergebnissen zur CPR bei AGA-Feten, also Feten ohne IUGR.
Ihr Stellenwert in der Perinatalmedizin konnte bereits durch einige signifikante Ergebnisse zum
perinatalen Outcome gefestigt werden. Für die Anwendung bei IUGR-Feten steht bereits fest,
dass die CPR einen signifikanten Nutzen und Zugewinn im Rahmen des perinatalen
Managements bietet, wenn es um die Identifizierung von IUGR- und SGA-Feten mit einem
stark erhöhten Risiko für ein ungünstiges perinatales Outcome geht; dies gilt v.a. für späte
IUGR-Formen > 34. SSW. Dennoch ist ihre Bedeutung für die medizinische Betreuung von
Feten, die nicht von einer Wachstumsrestriktion betroffen sind, nicht endgültig geklärt.
Die in dieser Arbeit vorgestellten Studienergebnisse wurden unter dem Gesichtspunkt erstellt,
die Wertigkeit der CPR in der Prädiktion von perinatalen Komplikationen bei gesunden Feten
zu untersuchen und Anhaltspunkte zu finden, die einen Einsatz als festen Bestandteil des
perinatalen Screenings und Monitorings rechtfertigen könnten. Außerdem sollten, bei unklarer
Studienlage zu Beginn dieser Arbeit, gestationsaltersabhängige Perzentilen für ein großes
Kollektiv von gesunden Patientinnen an einer deutschen Universitätsklinik geschaffen werden,
welche als Referenz für die Bewertung von CPR-Befunden bei gesunden Patientinnen dienen
können. Zusammenfassend ist festzustellen, dass eine abnormale CPR bei gesunden
Patientinnen bzw. AGA-Feten auf a) ein geringeres Geburtsgewicht, b) einen niedrigen 1-
Minuten-APGAR-Wert und c) eine erhöhte Inzidenz für eine (notfallmäßige)
Schnittentbindung hindeuten kann. Mit Berechnung und Analyse der CPR können also
diejenigen Feten unter den sonst unauffälligen AGA-Feten identifiziert werden, die ein erhöhtes
Risiko für ein ungünstiges perinatales Outcome haben. Die CPR könnte also zukünftig auch bei
gesunden Patientinnen als Hilfestellung bei diversen Entscheidungen innerhalb des perinatalen
Managements dienen, etwa bei der Auswahl des adäquaten Geburtsmodus. Um die bereits
erarbeiteten Erkenntnisse zu verifizieren und konkrete Handlungsanweisungen abzuleiten, im
Sinne einer evidenzbasierten medizinischen Praxis, sollten dennoch weitere Studien erfolgen.
Als nächster Schritt wäre sicherlich eine prospektive randomisierte Untersuchung mit einem
klinischen Einsatz der CPR zu erwägen eine derartige Studie wird derzeit als „TRUFFLE-2
geplant. Dabei müsste evaluiert werden, wie stark der Nutzen einer Einbeziehung der CPR in
das geburtshilfliche Management ist und ob dieser anderen, bereits vorhandenen und etablierten
Schlussfolgerung
67
diagnostischen Methoden, überlegen ist. Denkbar wäre hier sicherlich eine Gegenüberstellung
zur CTG-Untersuchung, aktuell wurde bereits mit den ersten Studienvorbereitungen zu diesem
Thema begonnen. Sollte sich weiterhin zeigen, dass sich durch eine an der CPR orientierten
Entscheidung zur Entbindung ein ungünstiges perinatales Outcome des Feten verhindern lässt,
steht dem Einzug der CPR in das perinatale Monitoring und dem routinemäßigen Einsatz bei
unauffälligen Schwangerschaften nichts mehr im Wege.
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Anhang
76
8 Anhang
8.1 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Plazentare Austauschfläche (absolute Zottenoberfläche) in m2 bei 735 eutrophen
Feten und Neugeborenen der 15.-41. SSW (P10 = 10. Perzentil, P90 = 90. Perzentil)
(Vogel 1992)................................................................................................................. 9
Abbildung 2: Fetaler Kreislauf (Merz 2001)........................................................................... 11
Abbildung 3: Exemplarische Hüllkurve mit relevanten Bezugspunkten für die Ermittlung von
PI und RI, A = systolische Maximalgeschwindigkeit, B = diastolische
Maximalgeschwindigkeit, M = mittlere Maximalgeschwindigkeit ........................... 19
Abbildung 4: Dopplerspektrum der A. uterina im 2. Trimenon. a Normalbefund mit hoher
diastolischer Frequenzverschiebung, b pathologischer Befund mit erhöhtem
Widerstand und charakteristischem Notch ................................................................. 22
Abbildung 5: Dopplerspektrum der A. umbilicalis. a Normalbefund mit typischen
"sägezahnartigen" Muster, b enddiastolische Flussverminderung, c "zero flow", d
"reverse flow" ............................................................................................................. 23
Abbildung 6: Dopplerspektrum der A. cerebri media. a Normalbefund mit hoher Pulsatilität,
b pathologischer Befund ("brain sparing") mit erhöhtem diastolischem Fluss .......... 24
Abbildung 7: Dopplerspektrum des Ductus venosus. a Normalbefund mit geringer Pulsatilität,
b pathologischer Befund mit hoher Pulsatilität und retrogradem Fluss während der
Vorhofkontraktion (A-Welle) ..................................................................................... 25
Abbildung 8: Veränderungen der dopplersonographischen Hüllkurven der A. umbilicalis, der
A. cerebri media und des Ductus venosus in Abhängigkeit von einer frühen oder späten
IUGR über den Schwangerschaftsverlauf (Baschat 2011) ......................................... 26
Abbildung 9: Referenzbereich des PI der A. umbilicalis (Mittelwert und 95%iges
Konfidenzintervall) über den Verlauf der Schwangerschaft (Baschat und Gembruch
2003) (Acharya et al. 2005) ........................................................................................ 28
Abbildung 10: Referenzbereich des PI der A. cerebri media (Mittelwert und 95%iges
Konfidenzintervall) über den Verlauf der Schwangerschaft (Baschat und Gembruch
2003) ........................................................................................................................... 28
Abbildung 11: Referenzbereich der CPR (Mittelwert und 95%iges Konfidenzintervall) über
den Verlauf der Schwangerschaft (Baschat und Gembruch 2003) ............................ 29
Anhang
77
Abbildung 12: Anzahl der Untersuchungsfälle pro vollendeter SSW .................................... 38
Abbildung 13: Altersstruktur des Patientinnenkollektivs ....................................................... 39
Abbildung 14: Aufteilung des Patientinnenkollektivs ............................................................ 39
Abbildung 15: Fruchtwasser-Index in Abhängigkeit vom Gestationsalter (Median, 5. und 95.
Perzentile) (Magann et al. 2000) ................................................................................ 42
Abbildung 16: Tiefstes Fruchtwasser-Depot in Abhängigkeit vom Gestationsalter (Median, 5.
und 95. Perzentile) (Magann et al. 2000) ................................................................... 43
Abbildung 17: Mittelwertverlauf der CPR zwischen der 24. und 42. SSW. Im Vergleich
gesunde Patientinnen (n = 1064, schwarze Linie) und IUGR-Patientinnen (n = 179,
graue Linie) ................................................................................................................ 47
Abbildung 18: 5., 10., 25. und 50. Perzentile der CPR bei Patientinnen ohne IUGR............. 48
Abbildung 19: Korrelation zwischen CPR und Schwangerschaftsdauer in Tagen bei
Patientinnen ohne IUGR (schwarze Kreise und Linie) und IUGR-Patientinnen (graue
Kreise und Linie) ........................................................................................................ 50
Abbildung 20: Korrelation zwischen der CPR und dem Körpergewicht [g] bei Geburt bei
Patientinnen ohne IUGR (schwarze Kreise und Linie) und IUGR-Patientinnen (graue
Kreise und Linie) ........................................................................................................ 52
Abbildung 21: Korrelation zwischen der CPR und der Körpergröße [cm] bei Geburt bei
Patientinnen ohne IUGR (schwarze Kreise und Linie) und IUGR-Patientinnen (graue
Kreise und Linie) ........................................................................................................ 52
8.2 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Mögliche Ursachen und Risikofaktoren einer IUGR, modifiziert nach Schlembach
2012 ............................................................................................................................ 14
Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Angaben zur Untersuchungshäufigkeit .................... 37
Tabelle 3: Gegenüberstellung der Inzidenz von maternalen Schwangerschaftskomplikationen
bei Schwangeren ohne und mit IUGR; *signifikanter Unterschied ........................... 44
Tabelle 4: Statistische Kenngrößen der Studienpopulation; *signifikanter Unterschied ........ 46
Tabelle 5: longitudinale Perzentilen der CPR bei Schwangerschaften ohne IUGR ................ 49
Tabelle 6: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und Körpergewicht bzw. -größe des
Kindes; *signifikante Korrelation .............................................................................. 51
Anhang
78
Tabelle 7: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und Gewichtsperzentile bzw.
Ponderal-Index ........................................................................................................... 53
Tabelle 8: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und arteriellem bzw. venösem pH-
Wert ............................................................................................................................ 53
Tabelle 9: Übersicht über die Korrelation zwischen CPR und den APGAR-Werten 1 Minute,
5 Minuten und 10 Minuten postnatal; *signifikante Korrelation ............................... 54
Tabelle 10: Mittelwertvergleich der perinatalen Daten bei einem CPR-Cut-off von 1,00;
*signifikanter Unterschied ......................................................................................... 54
Tabelle 11: Auftreten von geburtshilflichen Komplikationen bei einem CPR-Cut-off von 1,00
.................................................................................................................................... 55
Tabelle 12: Geburtsmodus in Abhängigkeit des CPR-Cut-off von 1,00; *signifikanter
Unterschied ................................................................................................................. 56
Anhang
79
8.3 Votum der Ethikkommision
Anhang
80
8.4 Fragebogen
Name der Mutter:
Vorname der Mutter:
Geburtsdatum der Mutter:
errechneter Entbindungstermin:
___________________________________________________________________________
Geburtsdatum des Kindes:
Gewicht:
Länge:
APGAR-Index 1/5/10:
Plazentagewicht:
pH arteriell:
pH venös:
Schwangerschaftskomplikationen/Diagnosen (z.B. Intrauterine Wachstumsrestriktion,
HELLP-Syndrom, Präeklampsie, Amnioninfektionssyndrom, Gestationsdiabetes,...):
Geburtskomplikationen (z.B. vorzeitiger Blasensprung, Notsectio,...):
Krankenheiten des Kindes unmittelbar nach der Geburt (z.B. syndromale Erkrankung,
Fehlbildungen,...):
Überleben des Kindes > 7 Tage: ja / nein
Anhang
81
8.5 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name
Marie-Luise Büschel
Anschrift Ottogerd-Mühlmann-Straße 7
07743 Jena
geb. 31.05.1990 in Jena
Telefonnummer 0151 41272020
E-Mail [email protected]
Schulbildung
08/1996 - 06/2000 Grundschule Westschule Jena
08/2000 - 06/2008 Adolf-Reichwein-Gymnasium Jena
Abschluss: Abitur, Note 1,4
Studium
09/2008 - heute
08/2010 - 09/2010
04/2014
06/2015
06/2015
Studium der Humanmedizin
Friedrich-Schiller-Universität Jena
1. Staatsexamen, Gesamtnote Gut
2. Staatsexamen, Gesamtnote Gut
3. Staatsexamen, Gesamtnote Gut
Ärztliche Approbation
Famulaturen
08/2011
Unfallchirurgie
A.ö. Bezirkskrankenhaus Lienz (Österreich)
03/2012 Anästhesiologie und Intensivtherapie
Universitätsklinikum Jena
08/2012 Allgemeinmedizin
Praxis Drs. Winkler, Jena
09/2012
Innere Medizin
Praxis Drs. Reisbeck, Marbella (Spanien)
Praktisches Jahr
05/2014 - 08/2014
Tertial Chirurgie
Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie
Sophien- und Hufelandklinikum Weimar
09/2014 - 12/2014 Tertial Innere Medizin
Klinik für Innere Medizin
Robert-Koch-Krankenhaus Apolda
Anhang
82
01/2015 - 04/2015
Promotion
10/2012 - 02/2016
Wahltertial Anästhesie
Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie
Universitätsklinikum Jena
Thema „Der Stellenwert der dopplersonographischen cerebro-
plazentaren Ratio im geburtshilflichen Management“
Betreuung: Prof. Dr. med. Dietmar Schlembach, Klinik für
Geburtshilfe, Vivantes-Klinikum Neukölln, Berlin
Studienbegleitende Tätigkeiten
12/2008 - 06/2013 Ehrenamtliche Mitarbeit im Fachschaftsrat Medizin, FSU Jena
10/2009 - 07/2010 Kurzarbeitsjob, tegut... Markt, Jena
10/2010 - 07/2011 Kurzarbeitsjob, tegut... Markt, Jena
09/2012 - 09/2013
Ehrenamtliche Tätigkeit bei der Bundesvertretung der
Medizinstudierenden in Deutschland (BVMD e.V.) als
Bundeskoordinatorin für Famulantenaustausch
02/2013 - 05/2014 Nebentätigkeit im Bereich Marketing, Flymint GmbH, Jena
Berufliche Tätigkeit
seit 10/2015 Ärztin in Weiterbildung im Fach Allgemeinmedizin
Klinik für Innere Medizin
Saale-Unstrut-Klinikum Naumburg
Sonstige Kenntnisse
Sprachen
Deutsch
Muttersprache
Englisch Fließend
Französisch Gute Kenntnisse
Italienisch Grundkenntnisse
Schwedisch Grundkenntnisse
Führerschein Klasse A und B
Anhang
83
8.6 Danksagung
An dieser Stelle möchte ich den Menschen danken, die mich in den letzten 4 Jahren bei der
Anfertigung meiner Dissertation mit allen Kräften unterstützt haben.
Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Betreuer Prof. Dr. Dietmar Schlembach, der mir von
Beginn der Arbeit kontinuierlich mit Rat und Tat zur Seite gestanden hat. Von der Ausarbeitung
des Themas über die Datenerfassung bis hin zur Auswertung der Ergebnisse habe ich von ihm
uneingeschränkte Unterstützung erfahren. Trotz eines berufsbedingten Ortswechsels konnte
dank großen beiderseitigen Engagements die erfolgreiche Fertigstellung dieser Dissertation
gelingen. In den zahlreichen Konsultationen motivierte mich Prof. Dr. Schlembach stets für die
nächsten Schritte der Arbeit und half mir dabei, den Blick auf das Wesentliche beizubehalten.
Der Abteilung Geburtshilfe der Universitätsfrauenklinik Jena unter der Leitung von Prof. Dr.
Schleußner gebührt ein großer Dank für die Bereitstellung des Datenrohmaterials. Den
zahlreichen ärztlichen Kollegen möchte ich unbekannterweise für die gewissenhafte
Durchführung der Ultraschalluntersuchungen danken. Hier sind auch die niedergelassenen
Gynäkologinnen und Gynäkologen zu erwähnen, die durch die vielen Antworten auf meine
Anschreiben zur Vervollständigung meiner Datenbank mit perinatalen Informationen
beigetragen haben.
Ein ganz großes Danke möchte ich an die wichtigsten Menschen in meinem Leben aussprechen:
meiner Schwester Henrike, nicht nur für die grammatikalische und syntaktische Durchsicht
dieser Arbeit, sondern auch für ihre unermüdliche Hilfsbereitschaft in allen Belangen. Meinen
Eltern Thomas und Annett, ohne die ich nicht der Mensch wäre, der ich heute bin, und von
denen ich bereits mein ganzes Leben uneingeschränkte Unterstützung erfahren habe. Zuletzt
gilt mein besonderer Dank meinem Partner Lars Reimann, der mich während der gesamten Zeit
der Dissertation und des Studiums größtmöglich unterstützt hat und nie von meiner Seite
gewichen ist.
Anhang
84
8.7 Ehrenwörtliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der Friedrich-
Schiller-Universität bekannt ist,
ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen
Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind,
mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der
Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: Prof. Dr. Dietmar Schlembach.
die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass Dritte weder
unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im
Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen,
dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere
wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und
dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht
bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe.
Ort, Datum Unterschrift des Verfassers
![VARIODRIVE · 2019. 11. 25. · 20±0,5 ø3 0,005 0,008 23,6±0,5 20±0,5 2max 1 7 2 8 Stecker-position 1GND 2PS3 3+Ub 4PS2 5PS1 6U 7V 8W Belegung 2 468 10 2 4 6 8 [mNm] [min-1] [x1000]](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/6085ae8fa1be8d70af3a16a6/variodrive-2019-11-25-2005-3-0005-0008-23605-2005-2max-1-7-2.jpg)
