Diagnose und klinisches Management des MDS

- mit oder ohne Zytogenetik?

Detlef HaaseKlinische Tumorzytogenetik, Abt. Hämatologie/Onkologie Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen

Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie am 1 . – 5. Oktober 2010 in Berlin

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine

2. Beratungstätigkeit keine

3. Aktienbesitz keiner

4. Honorare keine

5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine

6. Gutachtertätigkeit keine

7. Andere finanzielle Beziehungen keine

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

Klinisches MDS-Management

• Differenzialdiagnostische Abgrenzung

• Klassifikation nach WHO

• Risikoeinschätzung nach IPSS/WPSS

• Risiko-adaptierte Therapie

• Maßgeschneiderte Therapie

Keine dieser Maßnahmen ist ohne Zytogenetik möglich

WHO-Klassifikation der MDS 2008Subtyp Knochenmark

RCUD (Refraktäre Zytopenie –RA, RN, RT- mit unilineärer Dysplasie)

Unilineäre Dysplasie, <5% Blasten, <15% Ringsideroblasten

RARS (Refraktäre Anämie mit Ringsidertoblasten)

<5% Blasten, nur Dyserythropoese, >15% Ringsideroblasten

RCMD (refr. Zytopenie mit multilineärer Dysplasie)

Dysplasie in >10% der Zellen von mind. 2 Zellreihen,<5% Blasten, keine Auerstäbe, +/- 15% Ringsideroblasten

MDS mit isolierter 5q-Deletion Normale oder vermehrte Anzahl an Megakaryozyten mit hypolobulierten Nuclei, <5% Blasten, keine Auerstäbe, isolierte 5q-Deletion

Unklassifizierbares MDS Dysplasie in <10% in einer oder mehr Zellreihen, <5% Blasten,Vorliegen einer MDS-typischen Chromosomenanomalie

RAEB-I 5 – 9% Blasten, unilinäre oder multilineäre Dysplasie, keine Auerstäbe

RAEB-II 10 – 19% Blasten, unilinäre oder multilineäre Dysplasie, Auerstäbe möglich

(Brunning R, Orazi A, Germing U et al.. Myelodysplastic syndromes/neoplasms. In Swerdlow S, et al. (Eds.)WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2008)

Differenzialdiagnostische Abgrenzung

Fallbeispiele:1. 76-jährige Patientin mit unklarer Anämie, Thromboztose,

grenzwertig hohen Leukozyten

Zytomorphologie: V.a. 5q-Syndrom

Zytogenetik: t(9;22)

2. 69-jährige Patientin mit unklarer Anämie

Zytomorphologie: kein MDS diagnostizierbar

Zytogenetik: Nachweis einer del(11q)

3. Fallbeispiel Patientin F.H. weiblich, 74 Jahre alt

2005 Erstdiagnose eines hepat. metastas. Rektum Ca, OP, adjuvante Radiochemotherapie

2006 2-Zyklen Anti-CEA Radioimmuntherapie (Therapiestudie)

10/09 In der Nachsorge unklare PanzytopenieKMP: hochgradige Hypoplasie DD aplastischeAnämie, keine Dysplasien, keine Blastenvermehrung

Zur weiteren Abklärung Durchführung einer CD34-FISH-Analyse an pB-Zellen

Komplette Monosomie 7 ( nur je 1 grünes Signal (kurzer Arm und rotes Signal (langer Arm))

CD34 FISH aus pB:

• 90% Zellen mit -7/7q- und • 70% P53-Allelverlust

Diagnose:therapieassoziiertes MDS/AML mit

ungünstiger Zytogenetik

Internationales Prognostisches Scoring System (IPSS)

• 816 Patienten mit de novo MDS

• Davon 327 Pat. mit Chromo-somenanomalien

• 12 zytogenet. Kategorien

• Medianes Überleben

• Zeit bis 25% Übergang in AML

• Zytogenetik neben Blastenanteilund Ausmaß der Zytopenienrelevanter Prognoseparameter

• Etablierung eines prognost. Scoring-Systems, basierend auf uni- und multivariaten Analysen

(Greenberg et al., Blood, 1997, 89:2079-88)

Günstig:• Normaler Karyotyp• 5q-, isoliert• 20q-, isoliert• -Y

Zytogenetische Prognosegruppen nach IPSS

Ungünstig:• Jede Chromosom 7-Anomalie• Komplexe Anomalien (>3 Aberrationen)

Intermediär:• Alle anderen Anomalien

(weder günstig noch ungünstig)

(Greenberg et al., Blood, 1997, 89:2079-88)

14%

Internationaler Prognose-Score bei MDS (IPSS)

Prognostische Variablen

Score 0 Score 0,5 Score 1,0 Score 1,5 Score 2,0

KM-Blasten (%) <5 5-10 -- 11 – 20 21 - 30

Karyotyp günstig intermediär ungünstig

Zytopenien 0/1 2/3

Zytopenien: Hb <10g/dl; Granulozyten <1.800/µl; Thrombozyten: <100.000/µl

(Greenberg et al., Blood, 1997, 89:2079-88)

Variable 0 1 2 3

WHO Category RA,RARS, 5q- RCMD,-RS RAEB-1 RAEB-2

Cytogenetics Good Intermediate Poor --

Transfusion-requirement

No Regular -- --

5 Risiko Gruppen: very low (0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6)

WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)

(Malcovati et al., JCO (2007),25(23):3503-10)

IPSS ist unverzichtbar für

• individuelle Risikoeinschätzung

• Einschluss in Therapiestudien

• Entscheidung für allo SZT

• Verordnung von Vidaza®• Indikationsstellung für Exjade®

• Relativ geringe Anzahl von Pat. mit abnormen Karyo-typen (n=327)

• „Intermediate group“ (14% der Pat.) nur durch Ausschluss definiert (weder gute noch schlechte Risikogruppe)

• Prognostische Bedeutung seltener Anomalien (bei MDS häufig) ist unbekannt

• Bedeutung sekundärer Anomalien nicht berücksichtigt

• Relative Unterbewertung der Zytogenetik in Relation zum Blastenanteil

Schwächen des IPSS

Prognostische Zuordnung auf der Basis von klinischen Daten:

IPSS: 81%

Neuer Score: 95%

Therapierelevanz der Zytogenetik

5q- Deletionen

Ausgangsbasis• Günstige Prognose mit modulierendem Einfluss von

Zusatzanomalien - isoliert: 80 Monate - 1 Zusatzanomalie: 47 Monate - >1 Zusatzanomalien: 7 Monate

• Auch bei isolierter Del(5q) Verlust von Lebenszeit*- Männer: 8 Jahre - Frauen: 10 Jahre

• Hohe Inzidenz an Erythrozytentransfusionsbedarf mit entsprechenden Langzeitkomplikationen (z.B. Fe-Überladung)

* Giagounidis et al., Hematology 2004

5q- Deletionen

Ansprechen auf Revlimid:• 83%/75% erythroides Ansprechen

(MDS 001/003-Studie)

• 66% Transfusionsunabhängigkeit

• zytogenetisches Ansprechen:- isoliert: 71% - 1 Zusatzanomalie: 65% - komplexe Anomalien mit 5q-: 75%

(List et al., N Engl J Med, 2005, 2006)

Ausgangsbasis• Ungünstige Prognose (OS 12-16 Monate)

• Kein adäquates Ansprechen auf Standard AML-like Therapie

• Kein Ansprechen auf immunsuppressive Therapie

• Gehäuft infektiöse Komplikationen

• Gehäuft bei Mutagen-induzierten MDS

• Einziger kurativer Ansatz: allo SZT, problematisch: - Anomalie auch hinsichtlich allo SZT-outcome ungünstig - hohes Durchschnittsalter der Betroffenen

Monosomie 7/7q-

(Nevill et al., Blood 1998; Haase et al., Blood 2005; Sloand et al., ASH 2007; Knipp et al., Cancer 2007)

Ansprechen auf epigenetische Therapien:

• Gutes Ansprechen bei Patienten mit unbalanciertenChromosom 7-Anomalien auf 5-Azazitidine (Raj et al., Leukemia2007)

• Präferentielles Ansprechen auf i.v. low-dose Decitabine bei MDS mit Monosomie 7 (Rüter et al., Blood 2007)

• Größter Benefit für Patienten mit Chromosom 7-Anomalien bei Therapie mit 5-Azazitidine im Vergleich zu konventioneller Therapie (Fenaux et al., Lancet Oncology 2009)

Monosomie 7/7q-

Gesamtüberleben, Hazard Ratio und 95% CIAZA-001-Phase-III-Studie

ITT Subgruppen Anzahl

0,125 0,250 0,500 1 2 4

Vorteil für Azacitidin Vorteil für CCR

≥ 65 150 / 258

FAB: RAEB 95 / 207RAEB-T 80 / 123

IPSS: INT-2 71 / 146High 98 / 167

Zytogenetik: Good 80 / 167Intermediate 38 / 76

Poor 67 / 100Karyotype: -7/del (7q) 42 / 57

≥ 21% to < 31% 58 / 99

Alter: < 65 45 / 100RAEB & RAEB-T: Alter ≥ 65 138 / 240

ITT 195 / 358

≥ 75 50 / 87

≥ 11% to < 21% 98 / 192KM Blasten: ≥ 5% to < 11% 34 / 61

CCR = Conventional Care Regime

(Fenaux P, et al. Lancet Oncology, 2009)

Weitere KaryotypveränderungenAnomalie Inzidenz

(%)Therapieoptionen Autor

Trisomie 8 8 1. Hohe Wahrscheinlichkeit für Ansprechen auf immunsuppressive Therapie

2. Evtl. präferentielles Ansprechen auf Cyclin D1-Inhibitor 01910.Na

Sloand et al., Blood, 2002 und 2007

Sloand et al., Blood, 2007

komplex 15 1. Ansprechen auf demethylierende Substanzen

2. Ansprechen auf Revlimid

Lübbert et al., Br J Haematol, 2001; Fenaux et al., Lancet Oncology2009; eigene, nicht publizierte Daten

List et al., N Engl J Med, 2007

Trisomie 13 <1% 1. Präferentielles Ansprechen auf Revlimid?

Fehninger et al., Blood, 2009

• Patient lehnt Punktion ab

• Arzt lehnt Punktion ab

• Punctio sicca

Was ist, wenn kein Knochenmark zur Verfügung steht?

Neue Option: Zytogenetik mittels CD34-FISH aus peripherem Blut,Vortrag: F. Braulke, Mo., 04.10., Saal 9, 15.45 – 17.15 Uhr

• 20 ml peripheres Blut

• Anreicherung zikulierender CD34+ Zellen aus peripherem Blut mittels „immunomagnetic cell sorting“ (MACS®)

• 80 000 – 400 000 CD34+ Zellen/Blutprobe

• FISH Analyse der angereicherten zirkulierenden CD34+ Zellen

Braulke et al., Leuk Res 2010

Das Verfahren

Diagnose und klinisches Management des MDS bitte mit Zytogenetik!