Medikamentöse Therapie beim metastasierten

hormon-sensitiven Prostatakarzinom:

was gibt es Neues?

PD Dr. Richard Cathomas

Stv. Chefarzt Onkologie Kantonsspital Graubünden

richard.cathomas@ksgr.ch

DGHO Stuttgart

2.10.2017

Conflicts of interest

• Beratungstätigkeit:

– MSD, BMS, Roche, Janssen, Astellas,

Amgen, Pfizer, Novartis

• Reiseunterstützung: keine

• Forschungsunterstützung: keine

Metastasiert Kastrations-naiv (mCNPC)

Schwerpunkte:

- Androgendeprivation (ADT)

- Form der ADT

- Antiresorptive Therapie

- ADT PLUS (Docetaxel vs Abiraterone)

Hormon-sensitiv = kastrations-naiv

Androgendeprivation beim mCNPC

mCNPC

• Androgendeprivation (ADT) als Erstlinientherapie

• Ansprechen: 80-90% der Patienten

• Mediane Ansprechdauer: 12 Monate

• PSA Nadir potenter prognostischer Marker

James et al. Eur Urol 2015 Hussain M et al. J Clin Oncol 2006

Formen der ADT beim mCNPC

• Kastrationsbasierte Monotherapie– Orchiektomie oder LHRH Analog (Agonist oder Antagonist)

– Weltweiter Standard

• Komplette (maximale) Androgenblockade (MAB)

– LHRH Analogon + Antiandrogen (Bicalutamid 50mg/d)

– Umstrittener Benefit (2-4%) für Survival

• Antiandrogen Monotherapie (Bicalutamid 150mg/d)

• Weniger Libido-/Erektionsverlust

• In metastasierter Situation weniger effektiv

4 aktuelle Fragen zur ADT

• LHRH Agonist vs Antagonist?

• Regelmässig Testosteron messen?

• Intermittierende vs kontinuierliche ADT?

• Warum nicht einfach Enzalutamid?

LHRH Agonist:

- Downregulation

- Initialer Flare

- Lange Erfahrung

LHRH Antagonist:

- Direkte Hemmung

- Kein Flare

- Nur monatliche Gabe

Klotz et al. Eur Urol 2014

LHRH Antagonist vs Agonist

ABER:

-Retrospektives Pooling von 5 Studien

-Follow up 3-12 Monate; primärer Endpunkt Testosteron level

-Mehrheitlich lokalisierte Erkrankung

PSA failure

HR 0.71; p=0.017

Geringere kardiovaskuläre Toxizität mit

LHRH Antagonist?

Tombal ECC 2013: niedrigeres Risiko für CV Event mit Degarelix

- Bislang nicht publiziert

ABER: Smith et al. J Urology 2010

- Kein Unterschied in CV Morbidität Degarelix vs Leuprolide

ABER:

-Tombal et al. J Urol 2017: kein Unterschied für CRPC oder CSS

nach Testosteronlevel in Jahr 1

-Sayyid et al Urology 2017: ungenügende Testosteronlevels

bessern spontan

PSA level mit Einfluss auf Outcome?

Klotz et al JCO 2015

-Level <0.7nmol/l im 1. Jahr:

-CRPC

-Cause spec. Survival

0.7nmol/l = 20ng/dl

1.7nmol/l = 50ng/dl

Intermittierende ADT der kontinuierlichen

ADT nicht gleichwertig

Hussain et al. SWOG 9346; NEJM 2013

"not non-inferior"

Enzalutamide Monotherapie?

Open label Phase II mit 67 Patienten (26 mit Metastasen)

- Anhaltendes Ansprechen

- Deutlicher Anstieg von LH und Testosteron

ABER:

-Unklar ob besser als herkömmliche ADT

-Wirksamkeit? Sicherheit? Kosten ?

Tombal et al. Eur Urol 2015/J Urol 2017

4 aktuelle Fragen zur ADT

• LHRH Agonist vs Antagonist?

– Prospektiv kein signifikanter Unterschied nachgewiesen

• Regelmässig Testosteron messen?

– Nein, erst bei V.a. Kastrations-resistenz

• Intermittierende vs kontinuierliche ADT?

– Kontinuierlich als Standard; intermittierend als Option

• Warum nicht einfach Enzalutamid?

– Interessant, nicht reif für die Klinik

Konsensuskonferenz St.GallenAPCCC 2017

Bevorzugte ADT bei high volume mCNPC ?

LHRH AgonistLHRH Antagonist

Initial LHRH Antagonist,

Switch zu LHRH Agonist

Bilaterale Orchiektomie

Kombinierte Androgenblockade

Sind diese Nuancen 2017

noch relevant?

James N et al. ASCO 2015/ Lancet 2015

2014/2015: Docetaxel mit OS Benefit!

Chris Sweeney ASCO 2014/NEJM 2015

2017: Abiraterone mit OS Benefit!

LATTITUDE

• 1199 pts

• Alle de novo high risk M1

• Gleason 8-10; ≥ 3

Knochenmetas; visz. Meta

STAMPEDE

• 1917 pts; heterogen!

• 52% M1; 97% de novo

• 20% N1M0; 28% N0M0

• Keine Risikogruppen

Fizazi et al. ASCO 2017/NEJM 2017 James et al. ASCO 2017/NEJM 2017

M1 HR 0.63HR 0.62

Lattitude: Therapie bei Progress

Zu spät? Current practice?

Fizazi et al. ASCO 2017

Therapie bei Progress:zu wenig ?

Nick James ESMO 2017

1. Wer profitiert von ADT + ?

• De novo M1 vs lokal fortgeschritten– Daten für M0 nicht reif

– Metachron M1 unterrepräsentiert (0-27%), Biologie!

• M1: High risk/volume vs low risk/volume– Lattitude:

• 2 von 3: Gleason 8-10, ≥ 3 Knochenmetas, viscerale Metas

– CHAARTED:

• ≥ 4 Knochen Metas (≥1 ausserhalb WS/Becken), viscerale Metas

– Keine Angaben für Stampede!

High risk ODER high volume

2. Wer ist nicht eligible für ADT+ ?

• Ausschluss Docetaxel (de facto und per protocol):

– PS 2 (CHAARTED 1.5%)

– Neuropathie >G1; eingeschränkte KM Reserve

– Lebererkrankungen

• Ausschluss Abiraterone (de facto und per protocol):

– PS 2 (1% in Stampede, keine Info für Lattitude)

– Lebererkrankungen

– Herzerkrankung (Myokardinfarkt <6 Monate)

– Vorhofflimmern oder andere Rhythmusstörung

Lebenserwartung< 3 Jahre (median OS for ADT alleine 34 Mte)

1.Wer profitiert von ADT+?

2.Wer ist nicht eligible für ADT +?

3.Docetaxel oder Abiraterone ?

- indirekter Vergleich

- direkter Vergleich: ESMO 2017

LATITUDE

(N=1199)

CHAARTED

(N=790)

Tx (duration,

median)

ADT + Abi/P (24

months)

ADT + Doce (4.5

months)

Key selection

criterion

High risk: ≥2/3

from Gleason >7,

≥3 bone mets,

visceral

LV vs. HV (≥4

bone mets with

≥1 beyond

spine/pelvis or

visceral)

Age (median) 68 64

Visceral 20% 14%

Median follow-

up, mo

30 29

HR OS 0.62 (0.51 – 0.76) 0.61 (0.47 – 0.80) Fizazi et al. NEJM 2017; Sweeney et al. NEJM 2015

STAMPEDE: Abi vs Doce

ESMO2017

Recruitment: Nov-2011 to Mar-2013

Reported: ESMO 2017Published: (paper in development)

Patients:189 SOC+DocP377 SOC+AAP

566 patients randomised contemporaneously to either research arm

Matt Sydes, ESMO 2017

Failure-free survival [driven by PSA failure]

HR (95%CI) P-valInteractn

test

All 0.51 (0.39 to 0.67)<0.00

1

M0 0.34 (0.16 to 0.69) 0.0030.17

M1 0.56 (0.42 to 0.75)<0.00

1

SOC+AAP

SOC+DocP

Key:HR<1 favours SOC+AAPHR>1 favours SOC+DocP

Interactn = test for interaction (heterogeneity of treatment effect)

SOC+DocP SOC+AAP

Even

tsPts

Event

sPts

All 97 189 122 377

M0 18 74 13 150

M1 79 115 109 227

HR (95%CI) P-valInteractn

test

All 1.16 (0.82 to 1.65) 0.40

M0 1.51 (0.58 to 3.93) 0.400.69

M1 1.13 (0.77 to 1.66) 0.53

Key:HR<1 favours SOC+AAPHR>1 favours SOC+DocP

Interactn = test for interaction (heterogeneity of treatment effect)

SOC+DocP SOC+AAP

Event

sPts

Event

sPts

All 44 189 105 377

M0 6 74 16 150

M1 38 115 89 227

SOC+AAP

SOC+DocP

Overall survival [primary outcome measure]

Strong evidence favouring Abiraterone

Weak evidence favouring Abiraterone

No good evidence of a difference

FavoursSOC+AAP

FavoursSOC+DocP

Hazard ratio

Metastatic progression-free

survival

Progression-free survival

Failure-free survival

Symptomatic skeletal events

Cause-specific survival

Overall survival

Head-to-head data in 566 pts (Nov-2011 to Mar-2013)

ADT PLUS: Abiraterone oder Docetaxel Kein Unterschied für OS Unterschiede: Dauer mCNPC, NW,

Therapiedauer

Matt Sydes, ESMO 2017

Zusammenfassung ADT PLUS- PS 0-1; Lebenserwartung ≥ 3 Jahre

- De novo M1

- Offenes Gespräch mit dem Patienten

Personal opinion RC

Fit für Docetaxel Unfit/unwilling

für Docetaxel

High risk/volume Docetaxel

oder

Abiraterone/Pred

Abiraterone/Pred

Low risk/volume Alleinige ADT Ausgewählte Fälle:

Docetaxel oder

Abiraterone/Pred

Alleinige ADT Ausgewählte Fälle:

Abiraterone/Pred

...das ist noch nicht alles...Laufende Studien mCNPC•PEACE I

– 916 pts; 4 arm: +/- RT, +/- Abi (+/- Doce)

•STAMPEDE

– Weitere Gruppen: +/-RT; +/- Abi/Enza (+/- Doce)

•ENZAMET

– 1100pts; +/- Enza (+/- Doce)

•Fragen:

– Kombination Docetaxel + Abiraterone

– Lokale Therapie Primärtumor

– Oligometastasen

Danke für die Aufmerksamkeit

Schesaplana, 23.09.2017