Diabetes mellitus Typ 2

Pathogenese & Behandlung

Prof. Dr. Stephan MartinWestdeutsches Diabetes- und Gesundheitszentrum (WDGZ)Düsseldorf

Anzahl der Menschen mit Diabetes weltweit und nach Ländern im Jahr 2017 und 2045 (20-79 Jahre)

Diabetes – eine globale Gefahr

Modifiziert nach: IDF Diabetes Atlas, 8. Auflage, 2017; verfügbar unter: http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html; abgerufen am 16.02.2018.

Nordamerika & Karibik

Zunahme 35 %

204562 Mio.46 Mio.

2017

204542 Mio.26 Mio.

2017

Süd- & MittelamerikaZunahme 62 %

EuropaZunahme 16 %

204582 Mio.39 Mio.

2017

204567 Mio.58 Mio.

2017

Mittlerer Osten& NordafrikaZunahme 110 %

West-PazifikZunahme 15 %

2045183 Mio.159 Mio.

2017

Südost-Asien

Zunahme 84 %

2045151 Mio.82 Mio.

2017

AfrikaZunahme 156 %

204541 Mio.16 Mio.

2017

2045629 Mio.425 Mio.

2017

WeltweitZunahme 48 %

Diabetespatienten haben ein hohes Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen

Modifiziert nach: IDF Diabetes Atlas, 8. Auflage, 2017; verfügbar unter: http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html; abgerufen am 16.02.2018.

Diabetespatienten haben ein 2-3-fach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen

Diabetische Retinopathie betrifft mehr als ein Drittel aller Diabetespatienten und ist die Hauptursache für Erblindung bei Erwachsenen im erwerbstätigen Alter

Die Prävalenz von terminaler Niereninsuffizienz ist bei Diabetespatienten 10x höher

Alle 30 Sekunden wird irgendwo auf der Welt eine untere Extremität als Konsequenz einer Diabeteserkrankung amputiert

2-3x

30 Sec

≥ 1/3

10x

WHO-Daten zu Todesursachen bei T2DM2

Sonstige Ursachen

21 %

Krebs-erkrankung

14 %

Nieren-erkrankung

11 %

Diabetes3 %

KV-Erkrankung52 %

Todesursachen bei Patienten mit Diabetes

Modifiziert nach: IDF Diabetes Atlas, 8. Auflage, 2017; verfügbar unter: http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html; abgerufen am 16.02.2018; 2. Morrish NJ, et al. Diabetologia 2001; 44 Suppl 2:S14-21.

KV, kardiovaskulär; WHO, World Health Organization; T2DM, Typ 2 Diabetes mellitus.

Anzahl der durch Diabetes verursachten Todesfälle 2017 (20-79 Jahre)1

in Millionen

0,3

0,2 0,3

0,3

0,5

1,31,1

Diabetes mellitus und kardiovaskuläres Risiko

Diabetes und Metabolisches Syndrom: je mehr Faktoren vorliegen, umso höher das kardiovaskuläre Risiko

Modifiziert nach: Guzder RN, et al. Diabetologia 2006; 49:49-55.

KV-Erkrankungsfreies Überleben bei Patienten mit neudiagnostiziertem T2DM (n=428)

P-Wert für Trend = 0,044

Kum

ulat

ives

K

V-Er

kran

kung

sfre

ies

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n

Jahre

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5

Nur T2DM

+ 1 Faktor

+ 2 Faktoren

+ 3 Faktoren

+ 4 Faktoren

Erhöhtes KV-Risiko

Metabolisches Syndrom

Übergewicht

Hyperglykämie

Triglyzeride

HDL-Cholesterin

Blutdruck

Todesursachen bei Patienten mit Diabetes

Modifiziert nach: 1.Morrish NJ, et al. Diabetologia 2001; 44 Suppl 2:S14-21; 2. Hansen MB, et al. Diabetologia 2012; 55:294-302.

WHO-Daten zu Todesursachen bei T2DM1

Sonstige Ursachen

21 %

Krebs-erkrankung

14 %

Nieren-erkrankung

11 %

Diabetes3 %

KV-Erkrankung52 %

Ursachen KV-Todesfälle bei Diabetespatienten in Dänemark2

Ischämische Herzerkrankung

53,6 %

Sonstige KV-Erkrankung

20,2 %

ZerebrovaskuläreErkrankung

26,2 %

Kardiovaskuläres Risiko: Typ 2 Diabetes ↔ Postinfarkt-Patienten

Modifiziert nach: Schramm TK, et al. Circulation 2008; 117:1945-54.

Kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Patienten mit vs. ohne Diabetes in einer populationsbasierten dänischen Studie (N=3,3 Mio.)

Erei

gnis

se/1

.000

Per

sone

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re 250

200

150

100

50

0

Männer

Alter

Frauen

Erei

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Per

sone

njah

re 250

200

150

100

50

0

Alter

DM + Z.n. MIKein DM + Z.n. MIDMKein DM + kein MI

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

DM, Diabetes mellitus; MI, Myokardinfarkt.

Verkürzte Lebenserwartung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes durch kardiovaskulären Tod

Modifiziert nach: The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011; 364:829-41.

Ein 50-jähriger Diabetespatient ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung hat eine um 6-7 Jahre kürzere Lebenserwartung

Verlo

rene

Leb

ensj

ahre

7

6

5

4

3

2

1

00 40 50 60 70 80 90

Vaskulärer TodNicht-vaskulärer Tod

Alter (Jahre)

Verlo

rene

Leb

ensj

ahre

Männer7

6

5

4

3

2

1

00 40 50 60 70 80 90

Alter (Jahre)

Frauen

Frühzeitige Therapieintensivierung

Typ 2 Diabetes ist eine komplexe Erkrankung mit multiplen pathophysiologischen Defekten

Modifiziert nach: DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:773-95.

ErhöhteGlukagon-sekretion

α-Zellen

Verstärkte hepatischeGlukose-

produktion

Neuro-transmitter-dysfunktion

Verminderte muskuläreGlukose-aufnahme

Erhöhte Glukose-Rückresorption(SGLT-2 Transporter)

Verstärkte Lipolyse

VerminderterInkretin-Effekt

VerminderteInsulin-

sekretion

β-Zellen Glykämie

Bevorzugte Kombination antihyperglykämischer Substanzen mit einander ergänzenden Wirkmechanismen1,2

1. Schwartz SS. Curr Med Res Opin 2013; 29:793-9; 2. Bailey CJ, et al. Diab Vasc Dis Res 2013; 10:397-409; 3. Modifiziert nach DeFronzoRA. Diabetes 2009; 58:773-95; 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2013; 36 Suppl 2:S127-38.

Therapiegrundsätze bei T2DM4Multiple Pathomechanismen3

Korrektur multipler Pathomechanismen nur durch antidiabetische Kombinationstherapie möglich

Die Behandlung sollte nach einem pathophysiologisch orientierten Ansatz erfolgen

Alleinige HbA1c-Reduktion ist nicht ausreichend

Frühzeitiger Therapiebeginn nötig, um den fortschreitenden Verlust der β-Zellen zu verlangsamen

1.

2.

3.

4.

VermindeterInkretin-Effekt

Verstärkte Lipolyse

Erhöhte Glukose-Rückresorption(SGLT-2)

Verminderte muskuläreGlukoseaufnahme

Neurotransmitter-dysfunktion

Verstärktehepatische

Glukoseproduktion

ErhöhteGlukagon-sekretion

α-Zellen

VerminderteInsulinsekretion

β-Zellen

Vorgehen nach dem „Treat-to-Failure“-Konzept

Modifiziert nach: 1. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345-55; 2. Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2015; 58:429-42.

Dauer des Diabetes

10

9

8

7

6

HbA

1c(%

)Mögliche 2er-/3er-Kombinationstherapien nach ADA/EASD-Positionspapier2:2er-Kombination (MET + OAD oder MET + GLP-1 RA)3er-Kombination (MET + 2 OAD oder MET + OAD + GLP-1 RA)

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP-1 RA, GLP-1 Rezeptoragonist;MET, Metformin; OAD, orales Antidiabetikum.

Metabolisches Gedächtnis: pathophysiologische Ursachen & therapeutische Implikationen

Vorgehen nach dem „Hit hard & early“ / „Treat-to-Target“-Konzept

Modifiziert nach: 1. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345-55; 2. Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2015; 58:429-42.

Dauer des Diabetes

10

9

8

7

6

Mögliche 2er-/3er-Kombinationstherapien nach ADA/EASD-Positionspapier2:2er-Kombination (MET + OAD oder MET + GLP-1 RA)3er-Kombination (MET + 2 OAD oder MET + OAD + GLP-1 RA)

HbA

1c(%

)

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP-1 RA, GLP-1 Rezeptoragonist;MET, Metformin; OAD, orales Antidiabetikum.

Bei intensiver multifaktorieller Therapie in frühen Krankheitsstadien sind deutliche, aber zeitlich sehr verzögerte Outcome-Verbesserungen erreichbar

Modifiziert nach: Gaede P, et al. Diabetologia 2016; 59:2298-307.

HR, Hazard-Ratio; KV, kardiovaskulär.

0

Nachbeobachtung der STENO-2 Studie über 21,2 Jahre

„Legacy-Effekt“: Etliche Jahre nach Therapiebeginn profitieren intensiv behandelte Patienten gegenüber konventionell behandelten Patienten –

das Risiko für Mortalität und für kardiovaskuläre Ereignisse ist deutlich geringer

80 76 66 58 54 4380 78 65 45 34 24

IntensivKonventionell

Jahre seit Randomisierung

Intensive Therapie

Konventionelle Therapie

Medianer Zugewinn von ≥7,9 Lebensjahren

0

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

To

desf

älle

(%)

25

50

75

100

4 8 12 16 20Unter Risiko:

GesamtmortalitätHR=0,55 (0,36; 0,83); p=0,005

Tod oder KV-EreignisHR (für KV-Ereignis)=0,55 (0,39; 0,77); p=0,001

80 66 56 49 41 3180 61 40 27 18 13

IntensivKonventionell

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

für T

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der

kard

iova

skul

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Ere

igni

s (%

)

Intensive TherapieMedianer Zugewinn von 8,1 Lebensjahren ohne KV-Ereignisse

00

25

50

75

100

4 8 12 16 20Jahre seit RandomisierungUnter Risiko:

Konventionelle Therapie

Fazit zur frühzeitigen Kombinationstherapie des T2DM mit Substanzen, deren Wirkmechanismen einander ergänzen

Modifiziert nach: 1. Zinman B. Am J Med 2011; 124:S19-34; 2. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2013; 36 Suppl 2:S127-38; 3. LovshinJA, Zinman B. Nat Rev Endocrinol 2013; 9:635-6.

Pathophysiologisch orientierter Therapieansatz mit einander ergänzenden Kombinationspartnern

Effektive glykämische Kontrolle durch additive / synergistische Effekte der verschiedenen Antidiabetika

Verlangsamung des fortschreitenden Verlustes der β-Zellfunktion durch möglichst frühzeitigen Beginn der Kombinationstherapie

Vermeidung der mit einem stufenweisen Behandlungs-konzept assoziierten “Therapieträgheit”

Einsatz von Substanzen mit denen eine effektive glykämische Kontrolle bei geringem Hypoglykämierisiko und ohne Gewichtszunahme möglich ist

SGLT-2 Inhibition in der multimodalen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Blu

tdru

ck

Blu

tzuc

ker

Lebe

nsst

ilSc

hulu

ng, E

rnäh

rung

, B

eweg

ung

Lipi

de

Multimodale Therapie

Modifiziert nach: 1. Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 4. 2013. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/nvl-001g.html (abgerufen am 31.03.2016); 2. The Task Force for the Management of Dyslipidaemiasof the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016; 37:2999-3058.

SGLT-2 Inhibitoren sind nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und BlutdrucksenkungsindZusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien.DM, Diabetes mellitus; KV, kardiovaskulär.

Blutdruck1

< 140/80mmHg

Die vier Säulen

der Diabetestherapie

Körpergewichtsreduktion1

• bei BMI 27-35: ~5%• bei BMI > 35: > 10%

HbA1c1

6,5 - 7,5%individuell vereinbart

LDL2

DM: < 100mg/dlDM+KV-Risiko: < 70mg/dl

Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus: Was kommt nach Metformin bei Patienten mit eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2?

Dapagliflozin und Exenatide sind nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. Dapagliflozin und Exenatide sind nicht zugelassen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos.*Ggf. sind Dosisanpassungen erforderlich. Es bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen innerhalb einer Substanzklasse. Bitte lesen Sie die aktuelle Version der jeweiligen Fachinformation.GLP-1 RA, GLP-1 Rezeptoragonist; SH, Sulfonylharnstoff; TZD, Thiazolidindion.

Add-on MetforminGeringes

HyporisikoGewichts-

verlaufPotenzieller KV-Vorteil

Orale Anwendung

HbA1c-Reduktion

DPP-4 InhibitorSGLT-2 Inhibitor

GLP-1 RA s.c.

SH

Insulin s.c.

TZD

Mögliche Effekte von SGLT-2 Inhibitoren auf verschiedene, modifizierbare kardiovaskuläre Risikofaktoren?

Modifiziert nach: Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100.

*SGLT-2 Inhibitoren sind nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. NPG, Nüchternplasmaglukose; PPG, postprandiale Plasmaglukose.

GlukosehaushaltGlykämische Variabilität↓

PPG↓ NPG↓

Hypoglykämien↓

Insulin↓

Insulin-sensitivität↑

Kardiovaskuläres System

Blutdruck↓

Herzfrequenz ↔

LaborparameterLipide

HDL↑ LDL↑Triglyzeride↓

Harnsäure↓Albuminurie↓

WeitereKörpergewicht↓

Viszerales Fett ↓

Oxidativer Stress↓

HbA1c-Verbesserung unter SGLT-2 Inhibitoren am Beispiel Dapagliflozin: 4 kontrollierte, randomisierte Studien

Modifiziert nach: Parikh S, et al. Int J Clin Pract 2015; 69:186-98.

*in der gepoolten Analyse sind Daten einer Studie mit Dapagliflozin vs. Placebo als Add-on zu Pioglitazon berücksichtigt. Die Anwendung von Dapagliflozin bei Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon behandelt werden, wird jedoch nicht empfohlen.BL, Ausgangswert (baseline); GLIM, Glimepirid; INS, Insulin; MET, Metformin; KI, Konfidenzintervall.

BL HbA1cN

Gepoolt*

689 6908,248,23

Add-on INS

193 1948,588,46

Add-on GLIM

145 1518,078,15

Add-on MET

137 1357,928,11

Monotherapie

75 708,017,79

(95%-Kl)(–0,96; –0,36) (–0,74; –0,34) (–0,86; –0,51) (–0,74; –0,45) (–0,70; –0,50)

Placebo Dapagliflozin 10 mg

0,0

Änd

erun

g de

s H

bA1c

(%)

– 0,2

– 0,4

– 0,6

– 0,8

– 1,0

–0,89

0

– 2

– 4

– 12

– 6

– 8

Änderung des H

bA1c (m

mol/m

ol)

– 10

–0,23 –0,30

–0,84

–0,13

–0,82

–0,30

–0,90

–0,31

–0,91

–0,66 % –0,54 % –0,68 % –0,60 % –0,60 %Unterschied vs. Placebo

Dapagliflozin + Metformin vs. Saxagliptin + Metformin(Post-hoc-Analyse)

Modifiziert nach: Rosenstock J, et al. Präsentiert auf dem 14th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC), Los Angeles, CA, USA; December 1–3, 2016; 99-P. Online veröffentlicht unter: https://wcir.org/search-abstract/viewabstract/?ItemID=1070 (Letzter Zugriff 10.04.2017). Weitere Daten: AstraZeneca Data on file.

*Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht. Gewichtsreduktion ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien.BL, Ausgangswert (Baseline); DAPA, Dapagliflozin; MET, Metformin; SAXA, Saxagliptin.

Bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin zeigten sich unter Dapagliflozin im Vergleich zu Saxagliptin eine stärkere Verbesserung der glykämischen

Kontrolle sowie der positive Zusatzeffekt einer Gewichtsabnahme*

Änderung nach 24 Wochen HbA1c Körpergewicht*

0,0

–1,0

–1,5Adju

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lere

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des

HbA

1cvo

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I), % –0,5

1,0

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–2,0–2,5

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Adju

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m A

usga

ngsw

ert

(95

%-K

I), k

g

–1,5

0,5

Saxagliptin 5 mg + Metformin Dapagliflozin 10 mg + Metformin

0,0

–1,0

–3,0

–0,88

–1,20 –2,39

–0,32 (–0,54; –0,10)p=0,0040

–2,39 (–3,08; –1,71)P<0,0001

0,0

86,25 (18,61)152

87,98 (18,69)145

8,87 (1,17)151

9,03 (1,05)143

BL, % (SD)n

BL, kg (SD)n

Dapagliflozin + Metformin vs. Saxagliptin + Metformin(Post-hoc-Analyse)

Modifiziert nach: Rosenstock J, et al. Präsentiert auf dem 14th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC), Los Angeles, CA, USA; December 1–3, 2016; 99-P. Online veröffentlicht unter: https://wcir.org/search-abstract/viewabstract/?ItemID=1070 (Letzter Zugriff 10.04.2017). Weitere Daten: AstraZeneca Data on file.

*Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht. Gewichtsreduktion ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien.Die orange dargestellten Daten stellten den Anteil an Patienten mit einer HbA1c-Reduktion von -0,5 % und einer Gewichtsreduktion von -2 kg dar.BL, Ausgangswert (Baseline); DAPA, Dapagliflozin; MET, Metformin; SAXA, Saxagliptin.

HbA1c- und Gewichtsreduktion nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert

Als Zusatz zu Metformin erreichten unter Dapagliflozin mehr Patienten den zusammengesetzten Endpunkt aus HbA1c-Reduktion ≥ 0,5 % und

Gewichtsreduktion ≥ 2 kg als unter Saxagliptin *

37,6 %

25

–5

–25

Gew

icht

sänd

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g, k

g 15

0

–20

20

5

–15

10

–10

HbA1c-Änderung, %–6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

34,7 % 17,9 %

9,8 %

25

–5

–25

Gew

icht

sänd

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g, k

g 15

0

–20

20

5

–15

10

–10

HbA1c-Änderung, %–6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

54,9 %

12,0 %

25,7 %

7,4 %

DAPA+MET (n=173) SAXA+MET (n=175)

Welche Art von Körperfett wird unter dem SGLT-2 Inhibitor Dapagliflozin reduziert?*

Modifiziert nach: Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1020-31.

*Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht. Gewichtsreduktion ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien.†nominal.

MRI-Substudie

-39,2

-121,4

-297,5 -306,4

-400

-300

-200

-100

0

Mitt

lere

Vol

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rung

des

K

örpe

rfet

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ebes

vom

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t (c

m3 )

Placebo + Metformin (n=42) Dapagliflozin + Metformin (n=37)

Viszerales Fettgewebe

Subkutanes Fettgewebe

p=0,0084†p=0,0385†

Blutdrucksenkung unter Dapagliflozin bei T2DM-Patienten mit unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck unter einem ACE-Hemmer/ Angiotensin-Rezeptorblocker*

Modifiziert nach: Iqbal N, et al. Diabetologia (2014); 57:[Suppl1]:S334. Präsentiert auf dem 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Wien, Österreich, 15.-19. September 2014; Poster:#825. (http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/19058; Zugriff auf ePoster: 11.06.2015)

*Dapagliflozin ist nicht indiziert für Behandlung von Hypertonie. Blutdrucksenkung ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien. ACEi; ACE-Hemmer; AHT, Antihypertensivum; ARB, Angiotensin-Rezeptorblocker; DAPA, Dapagliflozin; PBO, Placebo.

Mittlerer systolischer Blutdruck über 24 Stunden(DAPA, n=267; PBO, n=263)

PBO + ACEi/ARBDAPA 10 mg + ACEi/ARB

Mittlere Änderung vom Ausgangswert ∆ vs. PBO: -2,9 mmHg

Mitt

lere

r am

bula

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isch

er B

lutd

ruck

(mm

Hg)

125

135

145

155

Zeit (Stunden)0 84 12 16 20 24

Ausgangswert

Woche 12

Blu

tdru

ck

Blu

tzuc

ker

Lebe

nsst

ilSc

hulu

ng, E

rnäh

rung

, B

eweg

ung

Lipi

de

Multimodale Therapie

Modifiziert nach: 1. Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 4. 2013. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/nvl-001g.html (abgerufen am 31.03.2016); 2. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias ofthe European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016; 37:2999-3058; ; 3. Fachinformation Dapagliflozin. Stand Oktober 2017; 4. Fachinformation Empagliflozin. Stand Juli 2017; 5. Hardy E, et al. Präsentiert auf den American Diabetes Association 73rd Scientific Sessions Chicago, 21-25 Juni 2013; 1188-P; 6. Hach T, et al. Präsentiert auf den American Diabetes Association 73rd Scientific Sessions Chicago, 21-25 Juni 2013; 69-LB.

* SGLT-2 Inhibitoren sind nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. DM, Diabetes mellitus; KV, kardiovaskulär.

Die vier Säulen

der Diabetestherapie

SGLT-2 Inhibitoren3,4

-0,5 bis -1,3%3SGLT-2 Inhibitoren3,4

-3,1 bis -5,2 mmHg (syst.)SGLT-2 Inhibitoren3,4

-1,5 bis -3,2 kgSGLT-2 Inhibitoren5,6

keine klinisch relevanten Änderungen

Blutdruck1

< 140/80mmHg

Körpergewichtsreduktion1

• bei BMI 27-35: ~5%• bei BMI > 35: > 10%

HbA1c1

6,5 - 7,5%individuell vereinbart

LDL2

DM: < 100mg/dlDM+KV-Risiko: < 70mg/dl

SGLT-2 Inhibition und kardiovaskuläre Risikofaktoren unter Alltagsbedingungen

Zielsetzung

VoraussetzungDesign

Ziel

Übertragbarkeit

Evidenzgrad

Compliance

Intervention

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs)

Kann es funktionieren?

„Ideal”-Voraussetzungen

Hoch: die Intervention ist der Hauptunterschied zwischen den

Gruppen

Gering bis mittel:homogene Population

Erhalt der Zulassung in einer Indikation

Festgelegtes Regime Flexibles Regime

Hoch

Real-World Evidence(RWE)

Funktioniert es?

Alltagsbedingungen

Gering: die Intervention ist möglicherweise nicht der

wesentlichste Unterschied

Hoch: heterogene Population

Einfluss auf den Versorgungsalltag

Gering bis hoch

Unterschiede zwischen RCTs und RWE-Studien

Modifiziert nach: Taylor and Gordon (2007). Handbook of research methods in abnormal and clinical psychology.

RWE, real-world evidence; RCT, randomized controlled trial.

Dapagliflozin vs. DPP-4i unter AlltagsbedingungenDiagramm zur Patientenselektion

Modifiziert nach: Persson F, et al. Diabetes Obes Metab 2017:DOI: 10.1111/dom.13077 [Epub ahead of print].

Dapagliflozin ist nicht zugelassen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Limitationen dieser Beobachtungsstudie: Die Möglichkeit einer verbleibenden, nicht erfassten Verzerrung kann nicht definitiv ausgeschlossen werden. Sensitivitätsanalysen bzgl. Hypoglykämien, Vorhofflimmern und Todesarten (wie kardiovaskulärer Tod, Tod aufgrund von Krebs oder andere Gründe) waren allerdings ausbalanciert. Eine Adjudikation der Ereignisse war aufgrund von anonymisierten Daten nicht möglich. Verträglichkeitsdaten wurden nicht erfasst, außer schwere Hypoglykämien. Die Erfahrung mit Dapagliflozin im klinischen Alltag ist immer noch recht kurz (2012-2015). Um zu beurteilen, ob die Effekte über die Zeit erhalten bleiben, ist eine Langzeitbeobachtung notwendig. *„Erstanwender“ waren definiert als Patienten, die innerhalb eines Jahres vor Substanzabgabe (=Stichtag) keine Verschreibung für die betreffende Substanz hatten.DPP-4i, DPP-4 Inhibitor; HHI, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz; MACE, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse

(major adverse cardiovascular events) = kardiovaskulärbedingter Tod, Myokardinfarkt, ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall.

923.814T2DM-Patienten

zwischen 2012 – 2015

61 % nicht eingeschlossen

31 % nicht eingeschlossen

14.813Dapagliflozin

79.251DPP-4i

10.227Dapagliflozin

30.681DPP-4i

1:3 Propensity-Score-Matching

94.064Erstanwender von Dapagliflozin

oder DPP-4i

Endpunkte:• MACE, HHI, Gesamtmortalität, instabile Angina pectoris, Vorhofflimmern, schwere Hypoglykämien

Verknüpfte Daten aus nationalen Verschreibungs-,

Patienten- und Sterberegistern aus

Dänemark, Norwegen und Schweden

Einschlusskriterien• Alle T2DM-Patienten, die zwischen

2012 und 2015 ein Rezept für ein Antidiabetikum einlösten*

Ausschlusskriterien• Typ 1 Diabetes mellitus• Gestationsdiabetes• Polyzystisches Ovar-Syndrom

Dapagliflozin vs. DPP-4i unter AlltagsbedingungenErgebnisse

Modifiziert nach: Persson F, et al. Diabetes Obes Metab 2017:DOI: 10.1111/dom.13077 [Epub ahead of print].

Dapagliflozin ist nicht zugelassen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Limitationen dieser Beobachtungsstudie: Die Möglichkeit einer verbleibenden, nicht erfassten Verzerrung kann nicht definitiv ausgeschlossen werden. Sensitivitätsanalysen bzgl. Hypoglykämien, Vorhofflimmern und Todesarten (wie kardiovaskulärer Tod, Tod aufgrund von Krebs oder andere Gründe) waren allerdings ausbalanciert. Eine Adjudikation der Ereignisse war aufgrund von anonymisierten Daten nicht möglich. Verträglichkeitsdaten wurden nicht erfasst, außer schwere Hypoglykämien. Die Erfahrung mit Dapagliflozin im klinischen Alltag ist immer noch recht kurz (2012-2015). Um zu beurteilen, ob die Effekte über die Zeit erhalten bleiben, ist eine Langzeitbeobachtung notwendig. §nicht-tödlicher Schlaganfall, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder KV-Tod. DPP-4i, DPP-4 Inhibitor; HR, Hazard-Ratio; HHI, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz; KI, Konfidenzintervall; KV, kardiovaskulär; MACE, schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (major adverse cardiovascular event); MACE+, MACE und zusätzlich instabile Angina pectoris; MACE++, MACE und zusätzlich instabile Angina pectoris oder HHI. T2DM, Typ 2 Diabetes.

Dapagliflozinn=10.227

DPP4in=30.681

Hazard-Ration=40.908

Anzahl Ereignisse

Rate/100 Patienten-

jahre

Anzahl Ereignisse

Rate/100 Patienten-

jahreHR 95 %-KI p

MACE§ 177 1,86 695 2,34 0,79 0,67-0,94 0,006

Nicht-tödl. MI 87 0,91 304 1,02 0,91 0,72-1,16 0,445

Nicht-tödl. Schlaganfall 69 0,72 270 0,90 0,79 0,61-1,03 0,086

KV-Tod 38 0,40 160 0,53 0,76 0,53-1,08 0,122

HHI 95 0,99 467 1,57 0,62 0,50-0,77 <0,001

MACE+ 202 2,12 779 2,63 0,81 0,69-0,94 0,007

Instabile Angina pectoris 37 0,39 107 0,36 1,09 0,75-1,59 0,655

MACE++ 285 3,01 1164 3,96 0,75 0,66-0,86 <0,001

Gesamtmortalität 120 1,03 644 1,75 0,59 0,49-0,72 <0,001

Vorhofflimmern 140 1,47 469 1,58 0,92 0,76-1,12 0,414

Schwere Hypoglykämie 91 0,95 300 1,01 0,94 0,74-1,19 0,618

0 0,5 1 1,5 2DPP4iVorteil SGLT-2i

0,5 1 1,50 2,0

Dapagliflozin vs. DPP-4i unter AlltagsbedingungenMACE und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

Modifiziert nach: Persson F, et al. Diabetes Obes Metab 2017:DOI: 10.1111/dom.13077 [Epub ahead of print].

Dapagliflozin ist nicht zugelassen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Limitationen dieser Beobachtungsstudie: Die Möglichkeit einer verbleibenden, nicht erfassten Verzerrung kann nicht definitiv ausgeschlossen werden. Sensitivitätsanalysen bzgl. Hypoglykämien, Vorhofflimmern und Todesarten (wie kardiovaskulärer Tod, Tod aufgrund von Krebs oder andere Gründe) waren allerdings ausbalanciert. Eine Adjudikation der Ereignisse war aufgrund von anonymisierten Daten nicht möglich. Verträglichkeitsdaten wurden nicht erfasst, außer schwere Hypoglykämien. Die Erfahrung mit Dapagliflozin im klinischen Alltag ist immer noch recht kurz (2012-2015). Um zu beurteilen, ob die Effekte über die Zeit erhalten bleiben, ist eine Langzeitbeobachtung notwendig. §nicht-tödlicher Schlaganfall, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder KV-Tod. DPP-4i, DPP-4 Inhibitor; HR, Hazard-Ratio; KI, Konfidenzintervall; MACE, schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (major adverse cardiovascular event).

MACE

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

6%

0%

2%

DapagliflozinDPP-4i

HR (95 %-KI): 0,79 (0,67-0,94)5%

4%

3%

1%

0 1,0 2,00,5 1,5

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

6%

0%

2%

HR (95 %-KI): 0,62 (0,50-0,77)5%

4%

3%

1%

0 1,0 2,00,5 1,5

DapagliflozinDPP-4i

Zeit seit Neuverordnung (Jahre) Zeit seit Neuverordnung (Jahre)

Fazit: SGLT-2 Inhibition in der multimodalen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

1. Typ 2 Diabetes ist eine komplexe Erkrankung mit multiplen pathophysiologischen Defekten1

2. Eine frühzeitige Kombinationstherapie (z.B. Metformin + SGLT-2-Hemmer) und ein multifaktorieller Therapieansatz können das kardiovaskuläre Risiko der Patienten positiv beeinflussen2

3. SGLT-2 Inhibition als Therapieoption reduziert effektiv den HbA1c und kann sich zusätzlich positiv auf das Gewicht und den Blutdruck auswirken3,4,5

4. Bei T2DM-Patienten mit einem breiten Risikoprofil waren SGLT-2 Inhibitoren mit niedrigeren Risiken für Gesamtmortalität, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und kardiovaskuläre Erkrankungen (MACE) im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren assoziiert6

Dapagliflozin ist nicht zugelassen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Limitationen dieser Beobachtungsstudie: Die Möglichkeit einer verbleibenden, nicht erfassten Verzerrung kann nicht definitiv ausgeschlossen werden. Sensitivitätsanalysen bzgl. Hypoglykämien, Vorhofflimmern und Todesarten (wie kardiovaskulärer Tod, Tod aufgrund von Krebs oder andere Gründe) waren allerdings ausbalanciert. Eine Adjudikation der Ereignisse war aufgrund von anonymisierten Daten nicht möglich. Verträglichkeitsdaten wurden nicht erfasst, außer schwere Hypoglykämien. Die Erfahrung mit Dapagliflozin im klinischen Alltag ist immer noch recht kurz (2012-2015). Um zu beurteilen, ob die Effekte über die Zeit erhalten bleiben, ist eine Langzeitbeobachtung notwendig.

6. Persson F, et al. Diabetes Obes Metab 2017:DOI: 10.1111/dom.13077 [Epub ahead of print].

2. Modifiziert nach: Gaede P, et al. Diabetologia 2016; 59:2298-307.

3. Modifiziert nach: Parikh S, et al. Int J Clin Pract 2015; 69:186-98.

4. Modifiziert nach: Rosenstock J, et al. Präsentiert auf dem 14th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC), Los Angeles, CA, USA; December 1–3, 2016; 99-P. Online veröffentlicht unter: https://wcir.org/search-abstract/viewabstract/?ItemID=1070 (Letzter Zugriff 10.04.2017). Weitere Daten: AstraZeneca Data on file.

5 Modifiziert nach: Iqbal N, et al. Diabetologia (2014); 57:[Suppl1]:S334. Präsentiert auf dem 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Wien, Österreich, 15.-19. September 2014; Poster:#825. (http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/19058; Zugriff auf ePoster: 11.06.2015)

1. Modifiziert nach: DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:773-95.