Monika KellererMarienhospital Stuttgart

Ärztliche DirektorinZentrum für Innere Medizin I

Diabetes Update

1. Edpidemiologie, Prävention

2. Leitlinien

3. Metformin und Sulfonylharnstoffe

4. Inkretinbasierte Therapien (DPP-4-Inhibitoren und GLP-1RA)

5. SGLT-2-Inhibitoren

6. Insuline

International Diabetes Federation, 2014.

Zahlen zur Diabetesepidemiologie:IDF Atlas 2014

Lebensstilintervention kann die Manifestation von Diabetes bei Patienten mit Prädiabetes verzögern (Diabetes Prevention Program Outcomes Study)

Diabetes Prevention Program Research Group Lancet 2009; 374:1677-86 und ADA San Francisco 2014

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

10

20

30

40

50

60

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

(%

)

-34%

LebensstilMetforminPlacebo

15J Follow up

-18%-27%

Langfristige und positive Effekte einer Lebensstili ntervention23 Jahre Follow up aus der Da Qing Diabetes Prevent ion Study

Li G, et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2:474-80

RR-48%-65%-21%

RR-13%-21%-19%

Diabetes Care 2015, 38: Suppl 1, S41-48

Standards of Care, ADA 2015Approaches to Glycemic Treatment,

1. Edpidemiologie, Prävention

2. Leitlinien

3. Metformin und Sulfonylharnstoffe

4. Inkretinbasierte Therapien (DPP-4-Inhibitoren und GLP-1RA)

5. SGLT-2-Inhibitoren

6. Insuline

ADA Statement zu Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Aktuelle NVL-Empfehlung zu Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion:

(Quelle: NVL Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ-2www.versorgungsleitlinien.de, Seite 144)

Odds ratios for all-cause mortality during SH treatment: Any SH (monotherapy combination) versus any non-SH treatment Analysis included non-randomized cohort studies only; I2 = 97,1; p = 0,0001.

Sulfonylharnstoff-Therapie und Assoziation mit„All-cause“ Mortalität

SH = Sulfonylharnstoff, I 2 = Maß der Heterogenität, RE Model = Random Effects Model

Author(s) and Year alive (N) deaths (N)non-SHSH

alive (N) deaths (N)

Evans et al., 2006

Johnson et al., 2005

Schramm et al., 2011

Schramm et al., 2011

Sillars et al., 2010

5.308

2.899

57.757

5.278

396

373

320

3.942

961

137

2.248

862

42.513

2.737

503

38

61

827

169

81

RE Model

Odds Ratios [95% Cl]

4.16 [ 2.97, 5.83 ]

1.56 [ 1.17, 2.07 ]

3.51 [ 3.25, 3.79 ]

2.95 [ 2.49, 3.49 ]

2.15 [ 1.58, 2.91 ]

2.72 [ 1.95, 3.79 ]

0.05 0.25 1.00 6.00

Odds Ratio (log scale)

Forst et al., Diabetes & Vascular Disease Research, Jan 7, 2013

Warfarin

33%

Trombozyten -aggregations-

hemmer

11%

Insulin

13%

orale

Antidiabetika/SH

11%

Andere

32%

Warfarin

Trombozyten-aggregationshemmerInsulin

orale Antidiabetika

andere Medikamente

Krankenhauseinweisungen in den USA aufgrund von Medikamenten

Modifiziert nach Budnitz et al. N Engl J Med. 2011 Nov 24;365(21):2002-12

Orale Antidiabetika: 10.656 stationäre Einweisungen

Alter über 65 Jahre. Analyse von 5.077 Fällen

1. Edpidemiologie, Prävention

2. Leitlinien

3. Metformin und Sulfonylharnstoffe

4. Inkretinbasierte Therapien (DPP-4-Inhibitoren und GLP-1RA)

5. SGLT-2-Inhibitoren

6. Insuline

GLP-1 Rezeptor-Analoga

Exenatid 2xtgl. und 1xwöchentlich

Liraglutid 1x täglich

Albiglutid 1xwöchentlich

Dulaglutid 1xwöchentlich

GLP-1 Analoga mit einmal wöchentlicher Gabe

Dulaglutide: Development Program

• Five pivotal studies, AWARD 1 – 5• Long-term Phase 3 cardiovascular outcome study, REWIND, currently

enrolling patients

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in DiabetesREWIND = Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes

Efficacy and Safety of Dulaglutide vs Comparator in Type 2 Diabetes

(AWARD-1)

Carol Wysham1, Thomas Blevins2, Richard Arakaki3, Gildred Colon4, Pedro Garcia5, Charles Atisso6, Debra Kuhstoss6, Jamie Scism-Bacon6, Mark Lakshmanan6

1Spokane, Washington, USA; 2Austin, Texas, USA; 3Honolulu, Hawaii, USA; 4San Juan, Puerto Rico; 5Monterrey, Mexico; 6Indianapolis, Indiana, USA

Oral presentation presented at the American Diabete s Association’s 73 rd Scientific Sessions; June 21-25, 2013; Chicago, IL. Oral Presentation 66-OR

Wysham et al., Canadian J Diabetes 2013

HbA1c-Änderung mit Dulaglutide

19

††p<0.001, superiority vs EX BID 10 µg a; *p<0.001, superiority vs PL a, §§§§ p<0.001 vs PLa1-sided p-value adjusted for multiplicity, based on a procedure to control Type 1 errorITT without post-rescue values, ANCOVA using LOCF analysis

Week 26

Baseline A1C = 8.07%

-1.51

-1.3

-0.99

-0.46

-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

DU 1.5 mg

DU 0.75 mg

EX BID

PL

A1C, Change from Baseline(%, LS Mean

SE)

††, *

††

- 1.05 ( - 1.22, - 0.88) *

Wysham C et al. Diabetes, 2013;62(Suppl 1):66Wysham et al., Canadian J Diabetes 2013

Weight Change Over Time to 26 Weeks

20

* p<0.05 vs PL; # p<0.05 vs EX BIDITT without post-rescue values, MMRM analysis

- 1.50

0.04

- 1.34

1.39

-2.2

-1.7

-1.2

-0.7

-0.2

0.3

0.8

1.3

1.8

2.3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

DU 1.5 mg

DU 0.75 mg

EX BID

PL

Weight, Change

from

Baseline

(kg, LS Mean

SE)

Weeks

Baseline Weight = 96.0 kg

*

* , #

*

*

*

* , #

*

*

* , #

* , #

*

* , #

* , #

*

*

Wysham C et al. Diabetes, 2013;62(Suppl 1):66Wysham et al., Canadian J Diabetes 2013

Adverse Events/Hypoglycemia

21

* p<0.05 vs PL; # p<0.05 vs EX BIDaThis case adjudicated as Chronic

26 Weeks DU 1.5 mgN = 279

DU 0.75 mgN = 280

EX BIDN = 276

PLN = 141

Any AE , n (%) 215 (77.1) 199 (71.1) 198 (71.7) 104 (73.8)

Gastrointestinal AE, n (%)Nausea 78 (28.0) * 45 (16.1) *,# 71 (25.7) * 8 (5.7)Vomiting 47 (16.8) *,# 17 (6.1) *,# 30 (10.9) * 2 (1.4)Diarrhea 31 (11.1) 22 (7.9) 16 (5.8) 8 (5.7)

Injection site reaction, n (%) 8 (2.9) 10 (3.6) 13 (4.7) 2 (1.4)

Hypoglycemia (=70 mg/ dL )Total (events/ pt /year), mean (SD) 0.5 (2.3) 1.1 (5.9) 1.5 (5.7) 0.4 (2.6)

Severe Hypoglycemia, n (%) 0 0 1 (0.4) 0

52 Weeks DU 1.5 mg/DU 0.75 mgN = 559

EX BIDN = 276

PLN = 141

Pancreatitis, n (n/1000 pt yrs) 1a (1.8) 0 (0.0) 0 (0.0)

Pancreatic cancer, n 1 0 0

Wysham C et al. Diabetes, 2013;62(Suppl 1):66Wysham et al., Canadian J Diabetes 2013

Sicherheit inkretinbasierten Therapien

1. Edpidemiologie, Prävention

2. Leitlinien

3. Metformin und Sulfonylharnstoffe

4. Inkretinbasierte Therapien (DPP-4-Inhibitoren und GLP-1RA)

5. SGLT-2-Inhibitoren

6. Insuline

Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add-on to Metformin: Change in HbA1c Over 4 years

• HbA1c durability was better with dapagliflozin than glipizide– The rise from 52–208 weeks was less compared with g lipizide, giving a significant

difference between treatments at 208 weeks

Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model.

Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add-on to Metformin: Change in Weight Over 4 years

• Weight reduction with dapagliflozin at 52 weeks was maintained up to 208 weeks, whereas weight gain with glipizide at 52 weeks remained stable

Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model.

Empagliflozin: HbA1c-Senkung bei Patienten mit schlechter glykämischer Kontrolle (HbA1c >10 %)

Open Label-Arme aus 3 Phase-III-Studien

Adjustierte mittlere Veränderung zum HbA1c-Ausgangswert (%, SE)

-3,70 (0,21)1

0

Woche Baseline 6 12 18 24

Monotherapie 87 77 74 73 66

Add-on zu Metformin

69 66 60 58 48

Add-on zu Metformin+SH

101 94 89 77 70

-3,23 (0,22)2

-2,89 (0,16)3

Patienten, n

Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208–19. / 2. Häring HU et al. Diabetes Care. 2014; 37(6):1650-9. / 3. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36:3396–404.

Änderung des Körpergewichts und der Energiezufuhr unter Canagliflozin bei Patienten mit T2DM

Polidori D, et al. Diabetologia (2014); 57:[Suppl1]:S331. Präsentiert auf dem 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Wien, Österreich, 15.-19. September 2014; Poster:#922

Beobachtete Körpergewichtsveränderung*

Plateau ab Woche 26

Glukoseausscheidung & Kalorienverlust:Körpergewicht

–5

–1

0

–2

–4

–3

Kör

perg

ewic

ht (

%)

Zeit (Wochen)

PBO/SITA (n=89) CANA 300mg (n=153)CANA 100mg (n=129)

Berechnete Energiezufuhr

Energiezufuhr

Plateau ab Woche 26: Kalorienverlust = Energiezufuhr

∆E

nerg

iezu

fuhr

(kc

al/T

ag)

–300

0

300

500

400

200

100

–100

–200

Zeit (Wochen)0 6 12 18 26 34 42 520 6 12 18 26 34 42 52

1. Edpidemiologie, Prävention

2. Leitlinien

3. Metformin und Sulfonylharnstoffe

4. Inkretinbasierte Therapien (DPP-4-Inhibitoren und GLP-1RA)

5. SGLT-2-Inhibitoren

6. Insuline

Wirkdauer 6 h 12 h 24 h

Schnell wirkendes Analoginsulin (Glulisin, Lispro, Aspart)

Humaninsulin

Verzögerungsinsulin NPH

Langwirkendes Analoginsulin Glargin

Langwirkendes Analoginsulin Detemir

Insuline unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik

Langwirkendes Analoginsulin Degludec

Mittlere Glucose-Infusionsrate unter Steady-state-Bedingungen – Insulin degludec

Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 944–950, 2012

Glu

kose

-Inf

usio

nsra

te (

mg/

(kg*

min

))

Zeit seit der Injektion (Stunden)

IDeg 0,4 E/kg

IDeg 0,8 E/kg

IDeg 0,6 E/kg

Insulin degludec Insulin glargin

0,4 E/kg 0,6 E/kg 0,8 E/kg 0,4 E/kg 0,6 E/kg 0,8 E/kg

Halbwertszeit(Stunden)

25,9 27,0 23,9 11,8 14,0 11,9

Mittelwert 25,4 Stunden 12,5 Stunden

FLEX: IDeg vs. IGlar bei Typ 2 Diabetes:

flexible Dosierung

morgens

Mo Di Mi Do Fr Sa So

morgens morgens

abends abends abends abends

40h 40h 40h

8h 8h

24h

Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36(4):858-64

FLEX: HbA1c im Zeitverlauf

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Zeit (Wochen)

HbA1c(%)

IDeg Flexibel/IGlar Nicht unterlegen

IDeg Flexibel/IDeg FixNicht unterlegen

0,0

IDeg Flexibel (n=229)

IDeg Fix (n=228)

IGlar (n=230)

Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36(4):858-64

FLEX: Bestätigte nächtliche Hypoglykämien

IDeg Flexibel (n=230)

IDeg Fix (n=226)

IGlar (n=229)

Bes

tätig

te n

ächt

liche

Hyp

ogly

käm

ien

(kum

ulat

ive

Anz

ahl d

er E

reig

niss

e pr

o P

atie

nten

jahr

)

0,00

0,04

0,08

0,12

0,16

0,20

0,24

0,28

0,32

0,36

Zeit (Wochen)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

23% Risiko-reduktionRR: 0,77

[0,44;1,35]

RR: 1,18[0,66;2,12]

Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36(4):858-64

Zum Hintergrund:

Glargine U300 enthält das gleiche Insulinmolekül wi e Glargin U100, jedoch in weniger Volumen (300 E pro ml anstatt 100 E pro ml)

Glargin U300 hat eine flachere und prolongierte PK und PD vgl. zu Glargine U100

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurde im E DITION Studienprogramm untersucht

Glargine U300: Derzeit in klinischer Testung im EDITION Studienprogramm

Diabetestechnologieerstmals Alternative zu

BZ-Fingersticks

Neue Diabetestechnologie: Glukosebestimmung ohne Blut ( Flash Glucose Monitoring)

Durch 1-Sekunden-Scan des Sensors mit dem Messgerät durch Kleidung bis zu 4 cm erhält der Patient:

• den aktuellen Glukosemesswert

• den 8-Stunden Glukoseverlauf

• den Trend, in welche Richtung sich die Glukosekonzentration gerade bewegt

1. http://abbottnextfrontier.com/freestyle-libre [Zugriff am: 30.09.2014]; 2. Pressemitteilung vom 03.09.2014. Verfügbar unter: https://www.a]bbottdiabetescare.com/press-room/2014/2014-e.html

Beginnt mit Einführung dieser neuen Technologie das Ende der Fingersticks?

Monika KellererMarienhospital Stuttgart

Ärztliche DirektorinZentrum für Innere Medizin I

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!