Diagnosik und Therapie der Autoimmunthyreoiditis

Roland GärtnerMedizinische Klinik Innenstadt

Universität München

50. Bayerischer Internistenkongress2011

35% Schilddrüsenknoten16 % AIT mit Euthyreose1,4% erhöhtes TSH0,6% supprimiertes TSH

Autoimmunthyreoiditis

Autoantikörper gegen SD-spezifische Antigene haben:

8% aller Frauen vor der Menopause16 % nach der Menopause2% der Männer5 % Postpartum – Thyreoiditis

Definition Hashimoto-Thyreoiditis

• Vergrößerte Schilddrüse• Lymphozytäre Infiltration• Hypothyreose

• Cave: erhöhte TPOAk mit Euthyreose:= Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose (AIT)

• Erhöhte TPOAk/TgAk mit subklinischer Funktionsstörung = autoimmune thyroid disease (AITD)

• Cave: nicht SD krank sondern Immunssystem! Assoziation mit anderen organspezifische Autoimmunerkrankungen (Vitiligo, Autoimmun-Gastritis, Typ I Diabetes, M. Addison, rheumatische Erkr. auch Allergien)

Hashimoto´Thyreoiditis

Organ-Manifestationen APS II

Dittmar M & Kahaly GJ JCEM 2003

AITD Inzidenz mean values

• Hypothyreose (Hashimoto´)– 80/100 000 Männer/Jahr– 350/100 000 Frauen/Jahr

• Hyperthyreose (Graves´)– 8/100 000 Männer/Jahr– 80/100 000 Frauen/Jahr

McGrogan A et al Clin Endocrinol 69 (2008)

Depending on age, ethnic, country

Prävalenz AIT bei PCOS

0

10

20

30

40

TPO/Tg AK + Echoarmut kleine SD T4-Substitution

Präv

alen

z (%

)

KontrollenPCOS

N = 159+163

Janssen O et al EJE 150; 2004

Spezifität der Antikörper

• TgAk wahrscheinlich unspezifisch• TPOAk spezifisch

– sind assoziiert mit der Aktivität der AIT– richten sich gegen spezifische Epitope, können Komplement

aktivieren– Induzieren die Antigen-Präsentation autoaggressiver T-

Zellen – aktivieren Killer-Zellen

• TRAk– Stimulieren oder blockieren den TSH-R– Oder: nur Bindung, keine Funktion

Wheetman 2009, McLachlan 2007, Rodien 1996, Guo 2000)

1

10

100

1000

10000

100000

1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81 86 91

Reihe1

Reihe2

TPOAK Assay Vergleich

Genetische Faktoren UmweltfaktorenHLA-DR, DQ, CTLA-4, T-Zell Defekt Sexualhormone, Jodid, Stress

Selenmangel, Virusinfektion

Autoimmunität

Humorale und zelluläre Immunreaktion

Stimulierend Blockierend DestruierendTSH-Rezeptor TSH-Rezeptor AK verm. Zytotox. stimulierende AK blockierende AK Zytotox. T-Lympho.Zytokine IFN-γ, IL-1, TNF-α

TNF-ß

M. Basedow Hashimoto

Hyperthyreose Hypothyreose

Neuer oberer Normalbereich für das basale TSH

SubklinischeHyperthyreose

SubklinischeHypothyreose

Bei Normalwerten für freies Thyroxin (fT4) und Trijodthyronin (fT3), +/- Symptome!!

TSHNorm 0,4-4,0 µU/ml

0,5-2,5 95%

Inzidenz vonTPOAk erhöht

Morphologische Abklärung bei V.a. Schilddrüsenerkrankung

• Schilddrüsensonographie < 7,5 MHZ• Lagerung: Kopf leicht nach hinten gelagert• Wichtig standardisierte Einstellung des Gerätes

– Muskulatur nahezu schwarz, echoarm• Bei Verwendung von CFDS: Muskulatur keine Perfusion,

normale Schilddrüse nur gering perfundiert

Dynamische Entwicklung einer AIT

EchoarmutSD-Sono

TPOAkTSH

Spencer C. et al 2004

Homogen echoarme, kleine Schilddrüse (Vol 6 ml)Diagn.: AIT mit noch Euthyreose (TSH 3,5 µU/ml)

Ab welchem TSH Substitution mit L-Thyroxin?

• Erhöhtes TSH heute nicht mehr bei Jodmangel, meist nur bei AIT oder Zust. nach Strumaresektion

• Wenn TSH > 10 µU/ml (mehrfach kontrolliert) klare Indikation

• TSH zwischen 5 und 10 µU/ml (mehrfach kontrolliert) nur bei Symptomen

• Bei normalem TSH und erhöhten TPOAk keine Indikation, keine Evidenz für die Verhinderung einer Manifestation der AIT. Jährliche Kontrollen

Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, Braverman

Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies.

J Clin Endocrinol Metab. 2002 87(7):3221-6

Frühzeitige L-Thyroxin-Therapie

• Keine gesicherte Evidenz auf den TPOAk Verlauf

• Keinen Einfluß auf die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose

• Nur in zwei unkontrollierten Studien mit kleiner Fallzahl Einfluß auf Immunzellen

Prävalenz der Frühaborte bei AIT

Prummel & Wiesinga EJE 150, 2004

Besonderheiten in SS und Kinderwunsch

• TSH-Screening bei Kinderwunsch empfohlen:– Vor der SS und in der 8-12. Woche– Bei nicht erfülltem Kinderwunsch oder Frühabort zusätzlich

TPOAk/TgAk, wenn erhöht L-Thyroxin Substitution– Etwa 4 Monate nach Entbindung (Postpartum-Thyreoiditis)

• Bei AIT und/oder TSH > 2 mU/L : L-Thyroxin + Jodid ab der 12. SSW– Fakultativ: zusätzlich 200 µg Selen

Selenium and endocrine systems Beckett GJ, Arthur JR J Endocrinol. 2005 Mar;184(3):455-65

Die Glutathionperoxidasen (GPx)- schützen die Zelle vor oxidativem Stress und- tragen mit zur Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese bei

Selenmangel

„Empfohlener Selenspiegel im Serum“Robert-Koch-Institut 2006

Selenaufnahme in Deutschland

0,67 (0.3-1,1) µg Se/kg/KG

16-70 µg Se/Tag

47 µg pro Tag bei Männer

38 µg pro Tag bei Frauen

Junge Menschen ca 8-10 µg weniger (VERA-Studie 1995)

suboptimal

Köhrle J. Thyroid 2005

Prävalenz der Autoimmunthyreoiditis bei kombiniertem Jod- und Selenmangel

83/50 68/33 56/13 Selen/Jod (µg/L Plasma/Urin)

p<0,02

Alle Probanden euthyreot

MK = MischköstlerVGT = VegetarierVg = Veganer

SELEN TPO-KONZ. NACH

3 MONATEN (%)

TPO-KONZ. NACH

6 MONATEN (%)

SIGNIFIKAN Z

REFERENZ

Na-Selenit200 µg/d

- 37,4 - 43,4 p = 0,013 Gärtner 2002

Selenmethionin200 µg/d

- 46 - 55,5 P < 0,01 Duntas2003

Selenmethionin100 µg/d

- 3,6 n.d. n.s. Tuker2006

Selenmethionin 200 µg/d

Selenmethionin200 µg/d

-26,2

-12

-49,9

-21

p < 0,01

P<0,0001

Tuker2006

Mazopakis2007

Zusammenfassung der bisherigen Studienergebnisse(nur kontrollierte Studien)

SF12 Quality of life unter Selensubstititon bei AIT

0

5

10

15

20

25

30

better worse

(Chi-square-Test p < 0.0001)

VerumPlacebo

equal

num

ber o

f pat

ient

s

Gärtner et al 2002

Selenium Supplementation in the Treatment of Hashimoto's Thyroiditis: A Systematic Review and a Meta-analysis Toulis AK et al. Thyroid 2010, 20: 1163-1173

Signifikante Reduktion der TPO Ak Konzentrationen: p < 0,001

Einfluss auf L-Thyroxingabe bzw, TSH – Verlauf ungenügend dokumentiert

Signifikanten auf Verbesserung von QL (3 Studien): p< 0,016

PatientengruppenPlacebo (n=42)L-Thyroxin (n=42): 0,5 µg wenn TSH < 1 mU/L

0,75 µg wenn TSH 1-2 mU/L1,0 µg wenn TSH > 2 mU/L

Selenometh.(n=43) 200 µgKombination (n=42) 200 µg + L-Thyroxin

Therapiedauer: 6 Monate

LPS-stimulierte Zytokinfreisetzung nach 3 und 6 Monaten

Monozyten

Lymphozyten

Correlation between TPOAb and LPS stimulated monocyte derived cytokines and CRP in patients treated with selenomethionine

Prospektive, doppelblinde, multizentische, randomisierte klinische Studie mit 3 Studienarmen:

Plazebo: 2x/day Selenium (Selenit): 100 μg 2x/Tag = Tagesdosis 200 μgPentoxifyllin: 600 mg 2x/Tag = Tagesdosis 1200 mg

Intervention 6 Monate, follow-up 6 MonateEinschlusskriterien: milde EO, nicht älter als 18 Monate, keine Vortherapie

Baseline characteristicsParameter Placebo Selenium Pentoxifylline P

(n=49) (n=50) (n=46)

Aktuelle Schilddrüsentherapie 31/9/9 34/9/7 34/10/2 0.34(ATD/L-T4/none)

Dauer der EO (Monate) 5.9±4.6 7.1±5.8 6.0±4.6 0.51

TSH (mU/L) 1.2±1.4 1.3±16 1.5±1.5 0.62TRAb +ve (%) 78.9 76.2 67.5 0.47Raucher (%) 49.0 44.0 34.8 0.36CAS 3.2±1.3 3.6±1.3 3.4 ±1.4 0.42Proptosis (mm) 19.8 ±2.3 19.8 ±2.7 20.0 ±2.5 0.74Diplopia absent 43 40 41Soft tissue involvement (%)

absent 5 5 0mild 64 56 52moderate 31 37 46marked 0 2 2

Overall GO response (vs baseline)

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo Selenium Pentoxifylline0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo Selenium Pentoxifylline

Improved No change Worsened

6 months 12 months

Perc

ent o

f pat

ient

s

P=0.0012 P=0.03

Response: Lidspalte/Proptosis 2mm , Motilität 8° , Entzündung wenigstens 1 Parameter an einem Auge besser, andere unverändert

Overall GO-QoL response(vs baseline)

Improved No change Worsened

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Placebo Selenium Pentoxifylline0

10

20

30

40

50

60

70

80

Placebo Selenium Pentoxifylline

6 months 12 months

Perc

ent o

f pat

ient

s

P=0.0004 P=0.004

Besserung = Zunahme in 6 oder mehr Punkten in einer oder beider GO-QoL scalesVerschechterung = Abnahme in 6 oder mehr Punkten in einer der 2 GO-QoL scales

Schlussfolgerung

Eine Selensubstition (200 µg/d)- verhindert eine oxidative Schädigung der Thyreozyten- vermindert die intrathyreoidale Entzündungs- reaktion- eine längere Substitution (> 6 Monate) scheint notwendig zu sein, um die Entzündungsreaktion weiter zu dämpfen

Selen versus L-Thyroxin bei AIT

Für eine frühzeitige L-Thyroxin Substitution gibt es keine Evidenz für eine Verzögerung des Verlaufes (Evidenz Grad IV)

Für Selen spricht die signifikante Reduktion der entzündlichen Aktivität und Verhinderung insbesondere postpartaler Funktionsstörungen (Evidenz Grad IIa), hierfür gibt es keine Evidenz für L-Thyroxin

Selen hat möglicherweise auch protektive Wirkung auf Begleiterkrankungen (Allergien) und Verbesserung der QaL, hierfür gibt es ebenfalls keine Studien zu L-Thyroxin

Indikation für Selen bei AIT

Patienten mit hohen TPOAk und Euthyreose

Frauen mit TPOAk und Euthyreose in der Schwangerschaft und 9 Monate danach

Patienten mit subklinischer Hypothyreose infolge einer AIT

Bei manifester Hypothyreose in Kombination mit Thyroxin, wenn Schilddrüsenvolumen noch ausreichend groß

Bei endokriner Orbitopathie

Patienten mit M. Basedow?

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