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AutoimmunthyreoiditisIodid ein Risikofaktor?
Priv. - Doz. Dr. med. M. ZimnyPraxis für Nuklearmedizin, Hanau
88 µg/l (gesamt) - 128 µg/l
Schulkindern
84%
Erstbeschreibung 1912 durch Dr. Hakura Hashimoto, Assistent der chirurgischen Universitätsklinik in Kiushiu, Japan:
Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderungen der Schilddrüse (Struma lymphomatosa)
Archiv für klinische Chirurgie: 1912;97: 219ff
Hashimoto / atrophische Thyreoiditis
Pathogenese genetische Prädisposition
– gehäuftes familiäres Auftreten– erhöhte Anfälligkeit bei Polymorphismen der Gene für
MHC-HLA D(R3) und CTLA-4 externe Faktoren
– Stress, Rauchen, Medikamente (Interferon, Amiodarone, Lithium), Iodexzess
SD-Bestandteile als Antigen– thyreoidale Peroxidase, Thyreoglobulin, TSH-Rezeptor,
Natrium Iodid-Symporter
Epidemiologie
Prävalenz TPO-AK / Tg-AK 10 - 30% bei erwachsenen Frauen in England und Wales, höhere Prävalenz mit zunehmenden Alter (Prentice 1990)
Prävalenz TPO-AK bei Schulkindern / Jugendlichen in Berlin 3,4%; m/f 1:2,7 (Kabelitz 2003)
3,6
9,3
12,8
16,414,4
0
5
10
15
20
25
%
Alter
TPO/Tg-AK > 100 U/ml (n=35827 1996-2006)
allewm
Hashimoto - Struma (Struma lymphomatosa)
atrophische Thyreoiditis
0
20
40
60
80
100
AK(+) lat. hypo hypo
TPO-AK(+)nur Tg-AK(+)
Antikörper-Status
Kollektiv Anteil Volumen (rel.) Echotexturn=35827 (Anteil < 50%) echoarm
AK erhöht 14% 89% (17%) 52%
TSH > 3,5 U/ml 20(2,8)% 76% (28%) 82%
hypothyreot 3(0,4)% 90% (27%) 93%
Sonographie
Autoimmunthyreoiditis und Iod ? häufigeres Antreffen einer AIT in SD-Resektaten nach Verbesserung der Iodversorgung in den USA In vielen Tiermodellen ist eine Autoimmunthyreoiditis durch Iodgaben auslösbar Tg ist ein Antigen für die Entwicklung einer AIT bei Mäusen (Hutchings 1992) Iod erhöht die Antigenität des Tg (Barin 2005)
Problem tierexperimenteller Studien: es werden Tiere mit genetischer Disposition untersucht
epidemiologische Daten:
• Effekte einer verbesserten /besseren Jodversorgung in epidemiologischen Studien uneinheitlich: Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003) passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003) Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003) keine signifikant höhere Rate AK+ in Gebieten mit
schlechter/mittlerer/guter Iodversorgung (China, Gao 2004) sign. höhere Rate AK+ in Gebieten mit besserer
Iodversorgung nur bei Pers. > 60Jahre (Dänemark, Pedersen 2003)
unter 500µg/die Iodid Rate erhöhter SD-AK 6/31 Pat. (unter T4 0/31)
subklinische Hypothyeose bei 4/6
Normalisierung der Stoffwechsellage nach Iodkarenz
pospektive Daten:
bei 7/40 Pat. unter 250µg Iodid subklinische Hypothyrese
SD-AK nicht ansteigend!
bei 3/7 Normalisierung nach Iodkarenz
prospektive Daten:
prospektive Daten:
retrospektive Daten:
unter Strumaprophylaxe mit 200µg/die Iodid kein Anstieg von SD-AK, keine Änderung der Funktionslage
unter 1,5mg/Woche geringer Anstieg TPO-AK, keine Änderung der Funktionslage
unter 200µg/die Iodid bei AIT keine Änderung der Funktionslage (n=15)
Patienten
Zimny M. V173
Kollektiv A: 100-200 µg Iodid/die für im Median 33
Monate (2-122, n=168, w:m=1,8:1)
Kollektiv B: 750-1500µg Iodid/Woche für im Median 37
Monate (4-120, n=82, w:m=1,6:1)
Kollektiv C: unbehandelte
Kindern / Jugendliche (n=3067, Kontroll-
kollektiv, w:m=2,1:1)
Ergebnisse
Zimny M. V173
3,5
9,9
7,1
0
5
10
15
100-200µg/d 750-1500µg/w Kontrolle
rela
tive
Häu
figke
it (%
) positive TPO-/Tg-AK unter Iodid-Medikation vs.
unbehandelte Pat., Unterschiede nicht signifikant*
*Fisher‘s exakter Vierfelder-Test
Ergebnisse
Zimny M. V173
100-200 750-1500 Kontrolleµg/die µg/Woche
weiblich 6/8 (75%) 8/9 (89%) 84%
Dauer bis AK+ 20 Mo 34 Mo(Median)
TPO-AK >500 mU/l 2/8 (25%) 2/9 (22%) 42%
lat. hypothyreot 7/8 (88%) 4/9 (44%) 16%**
morphologische 5/8 6/9Veränderungen
n.s.
P<0,001
Schlußfolgerung
ausreichende Iodzufuhr essentiell für SD und SD-Funktion
Iodmangel in Deutschland fast beseitigt Prävalenz iodmangelbedingter SD-
Veränderungen in Deutschland noch hoch
Schlußfolgerung höhere Iodgaben haben einen Effekt auf den
Antikörperstatus, Effekte bis 200µg/die wohl nur gering
AK+ werden Pat. mit genetischer Disposition, die Prävalenz bleibt wahrscheinlich unverändert
bei vorbestehender Autoimmunthyreoiditis kann Iodid zu einer Verschlechterung der Schilddrüsenfunktion führen eingeschränkte thyreoidale Reserve
Konsequenzen
zusätzliche Iodzufuhr bei Unterkollektiven (prädisponierte Pers., SW) bis 200µg/die weiterhin empfehlenswert
keine zusätzliche Iodzufuhr, evtl. Iodkarenz bei manifester Autoimmunthyreoiditis
positive SD-AK ohne AIT keine Kontraindikation für Iodmedikation (in Kombination mit T4) bei Knoten/Struma
Hashimoto-Thyreoiditis - familiäre Häufung
Labor: TSH 6,53 mU/l
fT3 8,2 pmol/l
fT4 16,9 pmol/l
TPO-AK 4420 U/ml
Tg-AK 355 U/ml
Labor: TSH 5,58 mU/l
fT3 6,6 pmol/l
fT4 21,3 pmol/l
TPO-AK 4229 U/ml
Tg-AK 601 U/ml
Autoimmunthyreoiditis und Iod ?
höhere Prävelenz von SD-AK bei besserer Iodversorgung nur bei älteren Pat. (Pedersen 2003)
Verdreifachung der AK-Prävalenz nach Beseitigung eines endem. Iodmangels in Gr. (Zois 2003)
nur transiente Zunahme der SD-AK nach Beseitigung eines endem. Iodmangels in Marokko (Zimmermann 2003)
Diagnostik• Anamnese
– familiäre Disposition– andere Autoimmunerkrankungen– klinische Symptome
• Hyper-/Hypothyreose, Globusgefühl, Haarausfall, Zyklusstörungen....
– Schwangerschaft / Z.n. Partus– bei Kindern Entwicklungsverzögerung
juveniler Diabetes
juvenile rheumatoide Arthritis
Sklerodermie
Sjögren Syndrom
idiopathische Urticaria
Vitiligo
systemischer Lupus erythematodes
atrophische Gastritis
M. Addison (+ juv. DM + HT = polyglanduläres Autoimmunsyndrom II)
Zoeliakie
Syndrom der polyzystischen Ovarien
Colitis ulcerosa
Down Syndrom
Hashimoto Enzephalitis
Hintergrund:
Auslösen einer AIT durch Jod-Exzeß im Tierexperiment
Anstieg der AK-Konzentrationen / lymph. Infiltrat bei hohen Iodgaben (Papanastasiou 2000, Kahaly 1998)
Effekte einer verbesserten Jodversorgung in epidemiologischen Studien uneinheitlich: Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003) passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003) Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003)
Zimny M. V173
SD-Hormonsubstitution bei Euthyreose
Rationale: Bei der TPO-vermittelten Jodisation der Tg-Moleküle entsteht H2O2
zytotoxisch Reduktion der TPO-AK nach 12-15
Monaten L-T4-Therapie (Padberg, Thyroid 2001, Aksoy, Endocr J 2005)
suppressive L-T4-Therapie effektiver als nicht-suppressive L-T4-Therapie (Zimny, Nuklearmedizin 2004)
Beispiel:
Zimny M. V173
Alter: 10 JahreTSH: 3,57 mU/l fT3: 5,8 pmol/l fT4: 19,3 pmol/l TPO-AK: < 100 mU/lTg-Ak: < 100 mU/l
vor Iodid-Medikation
Alter: 12 JahreTSH: 9,81 mU/l fT3: 5,9 pmol/l fT4: 14,5 pmol/l TPO-AK: 168 mU/lTg-Ak: < 100 mU/l
nach 14 Mo. unter 200µg Iodid
Patienten: Indikation der Iodmedikation
Zimny M. V173
71
18
38
0
20
40
60
80
Prophylaxe Struma Knoten TSH erhöht
rela
tive
Häu
figke
it (%
)
Therapie
Hormonsubstitution Ausgleich der Fehlfunktion bei (lat.) Hypothyreose
Hormonsubstitution bei Euthyreose ?
Selen ? Iodkarenz ?
5
14,8
02468
10121416
200µg/die 500µg/die
Rate AK+(%)
Meng 1999
0
19
02468
101214161820
T4 500µg/die
Rate AK+(%)
Kahaly 1998
Autoimmunthyreoiditis und Iod ? Anstieg der Tg-AK und lymphozytären Infiltration
nach i.m. Injektion von iodiertem Öl (Papanastasiou 2000)
häufigere Entwicklung einer AIT unter Iodgabe (500µg) als unter T4, Rückgang der AK-
Konz. nach Iodkarenz (Kahaly 1998)
intrathyreoidale T-Lymphozyten, z.B. bei unspez. Zellnekrose, virale Infekte
keine T-Zell Proliferation wegen fehlender Co-Stimulans (B7, CD80) bei Thyreozyten oder Hemmung von B7 durch Bindung an CTLA-4 bei APC = periphere Toleranz
spätere Proliferation aktivierter T-Zellen nach Antigen-Präsentation ohne Co-Stimulans (B7, CD80)
Weetman 2003
Wie beginnt derAutoimmunprozess?stimulieren transiente Expression von HLA Antigen (DR, MHC Klasse II ) durch Thyreozyten oder Antigen-präsentierende Zellen
atrophische Thyreoiditis - Verlauf07/95
Labor: TSH 36,76 mU/l
fT3 5,3 pmol/l
fT4 11,3 pmol/l
TPO-AK 2291 U/ml
Tg-AK 93 U/ml
02/06 (unter 75µg LT4)
Labor: TSH 1,00 mU/l
fT3 4,9 pmol/l
fT4 16,8 pmol/l
TPO-AK 195 U/ml
Tg-AK - U/ml
Ergebnisse
Zimny M. V173
46 5
0
6
9
14
4 4
10
0
5
10
15
20
Häu
figke
it [%
]
100-200µg Iodid/d 750-1500µg Iodid/w Kontrollen
*Fisher‘s exakter Vierfelder-Test
n.s.*
Zusammenfassung
Zimny M. V173
Prävalenz eines positiven AK-Status 7,1% im Kollektiv unbehandelter Patienten.
Zunehmende Häufigkeit nach der Pubertät
Kein signifikanter Effekt einer Iodid-Medikation mit 100-200µg/Tag bzw. 750-1500µg/Woche bei Kindern / Jugendlichen
meist nur moderate AK-Erhöhung im behandelten Kollektiv aber häufiger TSH