TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Kinderklinik München Schwabing

Evidenzbasierte Levothyroxin-Therapie der

Autoimmunthyreoiditis induzierten Hypothyreose bei Kindern

und Jugendlichen

Victoria Louise Ellerbroek

Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin

der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades

eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation.

Vorsitzender : Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny

Prüfer der Dissertation:

1. Univ.-Prof. Dr. St. Burdach

2. Priv.-Doz. Dr. St. Förster

Die Dissertation wurde am 05.03. 2014 bei der Technischen Universität

München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 19.11.2014

angenommen.

Meiner Familie und Simon

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

I Einleitung .......................................................................................................................................... - 1 -

1.1 Problemstellung und Zielsetzung .............................................................................................. - 2 -

1.2 Grundlagen der chronisch lymphozytären Thyreoiditis Typ Hashimoto und der konnatalen

Hypothyreose .................................................................................................................................. - 3 -

1.2.1 Die Hashimoto Thyreoiditis ............................................................................................... - 3 -

1.2.1.1 Klassifikation ............................................................................................................... - 3 -

1.2.1.2 Epidemiologie ............................................................................................................. - 4 -

1.2.1.3 Makro- und Mikroanatomie ........................................................................................ - 4 -

1.2.1.4 Biochemie und Physiologie ......................................................................................... - 7 -

1.2.1.5 Pathogenese ................................................................................................................. - 8 -

1.2.1.5.1 Allgemeine Pathogenese ...................................................................................... - 8 -

1.2.1.5.2 Genetische Faktoren ........................................................................................... - 10 -

1.2.1.5.3 Umweltfaktoren .................................................................................................. - 11 -

1.2.1.6 Klinik ......................................................................................................................... - 12 -

1.2.1.6.1 Krankheitsverlauf ............................................................................................... - 12 -

1.2.1.6.2 Klinische Symptome .......................................................................................... - 13 -

1.2.1.6.3 Struma ................................................................................................................ - 13 -

1.2.1.6.4 Wachstum und Entwicklung............................................................................... - 14 -

1.2.1.6.5 Komorbiditäten ................................................................................................... - 15 -

1.2.1.7 Diagnose .................................................................................................................... - 15 -

1.2.1.8 Therapie ..................................................................................................................... - 16 -

1.2.2 Die konnatale Hypothyreose ............................................................................................ - 17 -

1.2.2.1 Epidemiologie und Ätiologie .................................................................................... - 17 -

1.2.2.2 Klinik ......................................................................................................................... - 18 -

1.2.2.3 Diagnose .................................................................................................................... - 19 -

1.2.2.4 Therapie ..................................................................................................................... - 19 -

II Material und Methoden.................................................................................................................. - 21 -

2.1 Studiendesign .......................................................................................................................... - 21 -

2.2 Patienten .................................................................................................................................. - 23 -

2.3 Methoden ................................................................................................................................. - 23 -

2.3.1 Laborchemische Untersuchung ........................................................................................ - 23 -

2.3.1.1 Normwerte ................................................................................................................. - 23 -

2.3.1.2 Schilddrüsenhormone ................................................................................................ - 24 -

2.3.1.3 Schilddrüsenautoantikörper ....................................................................................... - 25 -

2.3.2 Sonographische Untersuchung ......................................................................................... - 25 -

2.3.3 BMI-, Größen-SDS und KOF........................................................................................... - 27 -

2.3.4 Datenerhebung und Analyse............................................................................................. - 27 -

III Ergebnisse .................................................................................................................................... - 28 -

3.1 Patientenkollektiv .................................................................................................................... - 28 -

3.1.1 Geschlecht ........................................................................................................................ - 28 -

3.1.2 Alter .................................................................................................................................. - 29 -

3.1.3 Gewicht, Körperoberfläche, Größen- und BMI-SDS ....................................................... - 32 -

3.1.4 Komorbiditäten ................................................................................................................. - 37 -

3.1.5 Ursachen der konnatalen Hypothyreose ........................................................................... - 38 -

3.2 Schilddrüsenparameter ............................................................................................................ - 40 -

3.3 Levothyroxin-Dosis ................................................................................................................. - 44 -

3.4 Struma bei HT ......................................................................................................................... - 50 -

IV Diskussion .................................................................................................................................... - 52 -

V Zusammenfassung ......................................................................................................................... - 63 -

VI. Anhang ........................................................................................................................................ - 66 -

6.1 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ - 66 -

6.2 Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. - 66 -

6.3 Literaturverzeichnis ................................................................................................................. - 68 -

Danksagung

Abkürzungsverzeichnis

a Jahre

AIRE Autoimmune regulator

AIT Autoimmunthyreoiditis

AK Antikörper

Anti-Tg Antikörper gegen Thyreoglobulin (s. Tg-AK)

Anti-TPO Thyreoperoxidase Antikörper (s.TPO-AK)

APECED Autoimmune Polyendocrinopathie-

Candidiasis-Ectodermale Dystrophie

APS Autoimmun polyendokrines Syndrom

ASD Atrium-Septum-Defekt

AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen

Medizinischen Fachgesellschaften

BMI Body Mass Index

CH Konnatale Hypothyreose

CTLA Zytotoxisches T-Lymphozyten Antigen

d Tage

DD Differentialdiagnose

DEGUM Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der

Medizin

DGE Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie

DGKJ Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde

und Jugendmedizin

EBV-AK Ebstein-Barr Virus Antikörper

ECLIA Elektrochemilumineszenz Immunoassay

FOXE Forkhead box genes

fT3 freies Trijodthyronin

fT4 freies Tetrajodthyronin

Ggf. Gegebenenfalls

HLA Humanes Leukozytenantigen

HT Hashimoto Thyreoiditis

IgG-AK Immunglobulin G Antikörper

IGF Insulin like Growth Factor

IF Interferon

IL Interleukin

IU/ml Internationale Einheiten pro Milliliter

IQ Intelligenzquotient

KOF Körperoberfläche

Kg Kilogramm

KG Körpergewicht

L-T4 3,5,3,5’-Tetrajod-L-Thyronin=

Tetrajodthyronin=Levothyroxin

M. Morbus

MHC Haupthistokompabilitätskomplex

NIS Natrium-Jodid-Symporter

µg Mikrogramm

ml Milliliter

m² Quadratmeter

p Signifikanzniveau

PAX Paired Box Gene

PDA Persistierender Ductus arteriosus

PPI Protonenpumpeninhibitoren

rT3 reverse T3

SD Standardabweichung

SDH Schilddrüsenhormon

s. Siehe

TBG thyroxinbindenes Globulin

TBPA thyroxinbindenes Präalbumin= Transthyretin

Tc Technetium

Tg Thyreoglobulin

Tg-AK Autoantikörper gegen Thyreoglobulin

TGF Transforming Growth-Factor

Th T-Helferzelle

TNF Tumor Necrosis Factor

TPO Thyreoidale Peroxidase

TPO-AK Autoantikörper gegen Thyreoidale

Peroxidase

Tregs T-Regulator Zelle

TRH Thyreotropin Releasing-Hormone

TSH Thyroidea Stimulating-Hormone=

Thyreotropin

TSH-R TSH-Rezeptor

TTF Thyroid Transcription Factor

T3 Trijodthyronin

T4 Tetrajodthyronin

u.a. Unter anderem

VSD Ventrikel-Septum-Defekt

WH Wachstumshormon

z.B. Zum Beispiel

- 1 -

I Einleitung

Die Hashimoto Thyreoiditis ist - noch vor dem Jodmangel - der häufigste Grund für eine

nichtendemische Struma und eine Schilddrüsenunterfunktion bei Kindern und Jugendlichen

[Rallison 1975]. Sie wurde nach dem japanischen Arzt Hakaru Hashimoto (1881-1934)

benannt, der die Krankheit in seiner Dissertation „STRUMA LYMPHOMATOSA“ aus dem Jahre

1912 histologisch charakterisierte. Er beschrieb die typische Infiltration von B- und T-

Lymphozyten, die Lymphfollikelbildung, Epithelzellzerstörung und fibröse

Gewebszellproliferation (siehe Abbildung 1) [Hashimoto 1912].

Abbildung 1: Mikroskopische Ansicht der HT mit zentralem Lymphfollikel [Klatt 2012]

Dieser Prozess beruht auf einer autoimmunen Zerstörung der Schilddrüse durch Apoptose der

Epithelzellen und mündet in einer Hypothyreose mit oder ohne Struma.

Der primäre konnatale Hypothyreoidismus ist ebenfalls weit verbreitet (Prävalenz 1:1800-

4000) und eine der häufigsten Ursachen einer vermeidbaren mentalen Retardierung [Gaudino

2005, Skordis 2005]. Die klinischen Symptome haben ein breites Spektrum, sie können kaum

bemerkt werden oder gravierende Folgen haben, vor allem bezüglich Wachstum, Pubertät

oder intellektuellen Leistungen. Um einen euthyreoten Zustand zu erreichen, muss man oft

mehrere Monate mit viel Geduld und Konsequenz therapieren. Umso beunruhigender ist das

Ergebnis einer Studie von Scheufele and Dubey, die aufdeckte, dass nur 9,37 % der

pädiatrischen L-T4 Verordnungen innerhalb der empfohlenen Dosisbereichs waren [Scheufele

2009]. Die Krankheiten unterscheiden sich in der therapeutischen Substitutionsdosis von L-

Thyroxin. Trotzdem gibt es nur für die angeborene Hypothyreose eine evidenzbasierte

Dosisempfehlung für das Kindes- und Jugendalter.

- 2 -

1.1 Problemstellung und Zielsetzung

Diese Arbeit möchte eine Hilfestellung in der Behandlung der Hashimoto Thyreoiditis bei

Kindern und Jugendlichen sein. Sie möchte - im Vergleich zu verschiedenen aktuellen

deutschen und amerikanischen Therapieleitlinien für die konnatale Hypothyreose (Deutsche

Gesellschaft für Endokrinologie, DGKJ e.V., American Academy of Pediatrics, American

Pharmacist Association)- eine evidenzbasierte und altersbezogene Dosisempfehlung für die

Substitution mit L-Thyroxin bei der Autoimmunthyreoiditis induzierten Hypothyreose geben

[Krude 2011, Taketomo 2011, Rose 2006]. Die Leitlinie für die Autoimmunthyreoiditis für 2011

bis 2016 macht keine konkreten Levothyroxin-Mengenangaben und es lagen zu dieser

Fragestellung insgesamt nur wenige „eminenzbasierte“ Daten vor [Simic-Schleicher 2011].

Dörr und von Harnack weisen darauf hin, dass die „richtige Dosis individuell gefunden werden“

muss [Dörr 1997, 177]. Ein bekanntes deutsches Lehrbuch von 2010 rät die HT „entsprechend

der Leitlinien einer Therapie bei angeborener Hypothyreose“ zu behandeln und gibt, wie auch

andere Autoren, als Anhaltspunkt für eine Dosis pro Körperoberfläche einen Wert von 100

µg/ m² an [Lehnert 2003, Grüters 2010, 334]. Den Anstoß zu dieser Arbeit gab der Verdacht,

dass die benötigte Dosis in vergleichbaren Altersgruppen deutlich unter derjenigen für die CH

liegt. Als eine solche Kontrollgruppe wurden Patienten mit einer konnatalen Hypothyreose

ausgewählt, die sich in einem vergleichbaren Alter befanden.

Die Höhe der L-T4 Gabe ist abhängig von der endogenen Produktion der

Schilddrüsenhormone. Die natürliche T4-Produktionsrate, der sogenannte T4-Turnover, liegt

in der Neugeborenenperiode bei 7-9 µg/kg/d. Bei Ein- bis Dreijährigen sinkt sie auf 3-5

µg/kg/d und bei Drei- bis Neunjährigen auf 2-3 µg/kg/d ab. Bei älteren Kindern gleicht sie

den Erwachsenenwerten von 1-1,5 µg/kg/d [Brown 2009]. Bei starker Hypothyreose, d.h. bei

Athyreose oder im Endstadium der HT, muss die Dosis so gewählt werden, dass sie die

körpereigenen Hormone voll ersetzt. In anderen Fällen muss nur ein Teil kompensiert werden.

Diesen Anteil gilt es für die HT, die sich bei Kindern und Jugendlichen oft noch in früheren

Stadien befindet, ausfindig zu machen. Die Empfehlung erfolgt anhand einer retrospektiven

und prospektiven Auswertung statistischer Daten. Ziel war es diejenige Dosis zu finden, bei

der der TSH-Wert im niedrig normalen Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/mL liegt [Baloch 2003].

Bei einer konnatalen Hypothyreose ist es hingegen ausreichend, wenn sich TSH, fT3 und fT4

im altersentsprechenden Normbereich befinden [Krude 2011].

Außerdem wird die Prävalenz der Struma und ihr Einfluss auf die Levothyroxindosis bei

den Patienten mit HT analysiert.

Bevor im Folgenden genauer auf die gewählten Methoden, Ergebnisse und

Schlussfolgerungen eingegangen wird, soll noch einen Überblick über die allgemeinen

Grundlagen der HT und der CH gegeben werden.

- 3 -

1.2 Grundlagen der chronisch lymphozytären Thyreoiditis Typ Hashimoto und

der konnatalen Hypothyreose

1.2.1 Die Hashimoto Thyreoiditis

1.2.1.1 Klassifikation

Bei den Autoimmunthyroiditiden handelt es sich um Entzündungen der Schilddrüse, die durch

einen autoimmunen Prozess ausgelöst werden und erworben sind. Sie lassen sich ihrem

Verlauf nach in akute und chronische Formen aufteilen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Klassifikation der Autoimmunthyreoiditiden [Spelsberg 2000, 124, modifiziert nach Tabelle

4.22]

Verlauf Hypothyreosen Hyperthyreosen

Chronisch AIT mit Struma Typ

Hashimoto (=hypertrophische

Form)

Morbus Basedow mit

Orbitopathie

AIT ohne Struma (=eu- oder

atrophische Form)

ohne Orbitopathie

Invasiv sklerosierende

Thyreoiditis (Riedel-Struma)

Amiodaron induzierte

Thyreoiditis (Typ 1)

Akut/ subakut Postpartale Thyreoiditis Hyperthyreote Verlaufsform

einer AIT Typ Hashimoto Silent-Thyreoiditis

Chronische Formen sind die Hashimoto Thyreoiditis, die sich hypertrophisch (die klassische

Form) oder atrophisch ausprägen kann, sowie die invasiv sklerosierende Thyreoiditis (Riedel-

Struma) und die Amiodaron-induzierte Thyreoiditis. Akut verlaufen die Postpartum- und

Silent-Thyreoiditis.

Der klassische Phänotyp der Hashimoto Thyreoiditis wird gekennzeichnet durch das

gleichzeitige Vorkommen einer Struma und erhöhten TPO- und Tg-Autoantikörpertitern

[Barbesino 2000]. Man unterscheidet zwischen einem hyper-, hypo- oder euthyreoten

Hormonstatus. Es gibt viele Varianten dieses „Klassikers“ mit jeweils mehr oder weniger

erhöhten Antikörpertitern und Ausprägungen der Struma [Mariotti 1990]. Die atropische

Thyreoiditis, die auch unter der Bezeichnung primäres Myxödem bekannt ist, entsteht nach

fortschreitender Gewebszerstörung. Bei Neugeborenen tritt häufiger die atrophische Form

auf, während bei Heranwachsenden öfters eine Struma zum Vorschein kommt [Latrofa 2008].

Das Spektrum der Autoimmunthyreoiditiden umfasst auch den M. Basedow. Bei dieser

Erkrankung treten ebenfalls autoreaktive B- und T-Lymphozyten gegen die

Schilddrüsenzellen und TSH-Rezeptor-Autoantikörper auf. Im Gegensatz zur HT herrscht

hier meist eine Hyperthyreose.

- 4 -

Die HT ist auch eine Komponente des autoimmun polyglandulären Syndroms (APS). Der

Typ 1 (APECED) taucht eher in autosomal-rezessiver Form bei Kindern auf. Er beruht auf

einer Mutation im AIRE-Gen (autoimmune regulator) auf Chromosom 21 und besteht aus

einer autoimmunen Polyendokrinopathie, mukokutanen Candidiasis und ektodermalen

Dystrophie. Der Typ 2 kommt zwar häufiger und eher bei Erwachsenen vor, ist

demgegenüber aber weniger untersucht. Man vermutet eine Assoziationen zu HLA-DR 3/4

und als Ursache polygene Störungen der Apoptose (z.B. verminderte Caspase-3- und CTLA-

4-Konzentration) [Lankisch 2005, Vendrame 2006].

Im Folgenden wird nun die Hashimoto-Thyreoiditis näher betrachtet.

1.2.1.2 Epidemiologie

Bei Kindern ist die HT die Hauptursache der Struma in Gebieten mit ausreichender

Jodversorgung, man geht von einer Prävalenz zwischen 1,27-9,6 % aus [Rallison 1991, Zois

2003]. Die National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) hat ergeben,

dass 6,3 % der Heranwachsenden zwischen 12-19 Jahren positive Tg-AK und 4,8 % positive

TPO-AK hatten. Sie traten doppelt so häufig bei Mädchen und öfters bei Weißen als bei

Dunkelhäutigen auf [Hollowell 2002]. Bei Kindern unter fünf Jahren kommt die HT selten vor.

Die Prävalenz steigt mit dem Alter. Bezeichnend ist ihr Auftreten in hormonellen

Umstellungsphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft (postpartale Thyreoiditis) oder den

Wechseljahren. Die Jodexposition kann ein Auslöser bzw. Verstärker der HT sein. Patienten

mit HT, die mit Jod behandelt wurden, leiden häufiger unter einer Hypothyreose [Braverman

1971]. Die Inzidenz der HT bei Kindern ist in den letzten Jahren gestiegen (um das Drei- bis

Fünffache), womöglich auch durch Jodsubstitution und erhöhte Sensibilität für das

Krankheitsbild [Doeker 2000].

1.2.1.3 Makro- und Mikroanatomie

Schmetterlingsförmig liegt die Schilddrüse auf der Trachea unterhalb des Larynx. Der

Isthmus verbindet beide Lappen, wobei dieser variabel ist. Normalerweise ist das Organ von

außen nicht sichtbar. Eine Überfunktion führt zur Vergrößerung und einem „Schwirren“ in

der Auskultation aufgrund der stärkeren Blutversorgung. Im Endstadium der HT ist die

Schilddrüse verkleinert und atroph. Es kommt zu einer zunehmenden Fibrosierung (siehe

Abbildung 2).

- 5 -

Abbildung 2: Makroskopische Ansicht auf eine symmetrisch atrophierte Schildrüse bei HT [Klatt 2012]

Die Lappen bestehen aus Follikeleinheiten, begrenzt von kubischen Thyreozyten. Diese

beinhalten das Kolloid, in dem Thyreoglobulin gespeichert wird. Ihre Größe ändert sich je

nach Bedarf und Funktionszustand. Die äußere Begrenzung ist eine Bindegewebsscheide, die

Nerven, Blut-und Lymphgefäße enthält. Zwischen den Follikeln befinden sich C-Zellen, die

Calcitonin bilden und den Kalziumhaushalt steuern (siehe Abbildung 3) [Spelsberg 2000].

Abbildung 3: Mikroskopische Ansicht normaler Schilddrüsenfollikel [Klatt 2012]

Charakteristika der „lymphozytären Thyreoiditis“ sind, wie schon Hashimoto beschrieb,

starke Lymphozyteninfiltration, Lymphfollikelzentren und Zerstörung der Follikel [Hashimoto

1912]. Bei ausgeprägten Formen finden sich Fibrose und Follikelzellhyperplasien, die

sogenannten Hürthle- oder Askanazy-Zellen. Sie sind oxyphile (onkozytäre) Zellen mit einem

feinen eosinophilen Zytoplasma.

Die Hyperplasie beruht auf Veränderungen der Mitochondrien und geht mit einem

gesteigerten Metabolismus der Zelle durch ständige Entzündungsprozesse einher.

- 6 -

Normalerweise geschützte thyreoidale Proteine werden so freigelegt. Je stärker die

Thyreoiditis ist, desto höher ist der Anteil an Infiltraten von Lymphozyten, Plasmazellen und

Makrophagen und desto geringer ist der Anteil an Schilddrüsenparenchym und Kolloid (siehe

Abbildung 1 und 4) [Latrofa 2008].

Abbildung 4: Mikroskopische Ansicht einer HT (Rosa Hürthle Zellen mittig und rechts, Lymphfollikel links) [Klatt 2012]

Mittels eines indirekten Immunfluoreszenztest können z.B. die TPO- und Tg-AK dargestellt

werden (siehe Abbildung 5-6).

Abbildung 5: Positiver Immunfluoreszenztest für TPO-AK. TPO ist das Schlüsselenzym der Schilddrüsenhormonsynthese.

Es befindet sich an der luminalen Seite der Mikrovili der Schilddrüsenepithelzellen [Klatt 2012].

- 7 -

Abbildung 6: Positiver Immunfluoreszenztest für Tg-AK. Tg ist ein Glykoproteindimer im Kolloid [Klatt 2012].

1.2.1.4 Biochemie und Physiologie

Die Synthese und anschließende Sekretion der Schilddrüsenhormone findet in den

Thyreozyten statt. Das aus der Nahrung gefilterte Jod wird in die Schilddrüse mittels dem

Na+/I-Symporter (NIS) aufgenommen, konzentriert (Jodtrapping) und oxidiert (Jodination).

Das Jod wird an Tyrosin geheftet, welches als Tyrosylrest am Thyreoglobulin (Tg) gebunden

ist (Jodisation). Tg wird in der Follikelzelle synthetisiert und im Lumen als Kolloid

gespeichert. Es entstehen Monojodtyrosin (3-MIT) und Dijodtyrosin (3,5-DIT). Die

Koppelung der Jodtyrosine untereinander führt zur Bildung von Trijodthyronin (T3) und

Tetrajodthyronin/ Thyroxin (T4). Die Vorgänge werden durch die thyreoidale Peroxidase

(TPO) katalysiert, ein membrangebundes Enzym.

Die Schilddrüsenhormone werden im extrazellulären Kolloid des Lumens gespeichert und

nach Bedarf in freies MIT, DIT, T4 und T3 (im Verhältnis 10:1) gespalten. T3 und T4

diffundieren dann ins Schilddrüsenkapillarblut und sind dort an Transportproteine (TBG,

TBPA, Albumin) gebunden. Durch Dejodinierung von T4 entsteht das potentere T3 und die

inaktive Form reverse-T3 (rT3) [Grüters 2010].

- 8 -

Die Regulation der Freisetzung der Schilddrüsenhormone erfolgt über einen Regelkreis

(siehe Abbildung 7). Hauptverantwortlich dafür ist das Thyrotropin (TSH), ein

Glykoproteinhormon, das vom Hypophysenvorderlappen sezerniert wird. Es fördert die

Jodaufnahme, Schilddrüsenhormonsynthese und –abgabe. Seine Freisetzung wird durch das

hypothalamische TSH Releasing Hormon

(TRH) stimuliert. Die ungebundenen Hormone

fT3 und fT4 sind jeweils der physiologisch aktive

Teil des T3 und T4 und hemmen die

Ausschüttung des TRH und TSH bei hohen

Konzentrationen (negatives Feedback).

Tg, TPO, der TSH-Rezeptor und der NIS sind

Ziele von Angriffen des Immunsystems. Sie

sollten zwar durch ihre Lage im Inneren der Zelle

geschützt sein, können aber nach Zellschädigung,

zum Beispiel durch erhöhte Zytokinspiegel nach

Infektionen freigelegt werden [Spelsberg 2000].

Abbildung 7:Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse

1.2.1.5 Pathogenese

1.2.1.5.1 Allgemeine Pathogenese

An der Entwicklung von autoimmunen Erkrankungen ist vor allem das erworbene

Immunsystem mit den B- und T-Zellen beteiligt. Dabei spielen vor allem die T-Zellen eine

entscheidende Rolle. Sie können potentiell schädigend auf den Organismus wirken. Um dies

zu verhindern, gibt es im Körper Selektionsmechanismen. Der erste findet zentral im

Thymus statt. Hier werden autoreaktive T-Zellen, die eine zu hohe Affinität für körpereigene

Antigene haben, zerstört, während die mit einer niedrigen Affinität überleben (positive

Selektion). In der Peripherie gibt es einen weiteren Kontrollmechanismus durch die

Suppressor-T-Zellen (Tregs). Sie sind an der Aufrechterhaltung der immunologischen

Toleranz beteiligt und können antigenpräsentierende dendritische Zellen direkt über

Zellinteraktionen und indirekt über Zytokine (IL-10 und TGF-β) unterdrücken. Somit kann

die Vermehrung selbstreaktiver T-Effektorzellen eingedämmt werden (negative Selektion).

Es konnte gezeigt werden, dass die Entfernung der Tregs zum Verlust der T-Zell Toleranz

und zur Entwicklung der Hashimoto Thyreoiditis führen kann [Sakaguchi 2006]. Tregs

exprimieren auch den Immunregulator CTLA-4, auf den später noch eingegangen wird [Ueda

2005].

- 9 -

Trotz dieser Filter können hin und wieder einige T-Lymphozyten überleben, die sich gegen

den eigenen Körper richten und so Autoimmunität verursachen. Gründe dafür können Splice-

Varianten oder Isoformen der Antigene sein, die in der Peripherie, aber nicht im Thymus

vorhanden waren oder mangelnde Affinität der MHC-Komplexe für das Antigen [Quaratino

2008].

Der Mechanismus der Komplement-abhängigen antikörpervermittelten Zytotoxizität ist

eine weitere Möglichkeit der Schilddrüsenzerstörung [Tschopp 1998]. Anti-TPO und Anti-Tg

AK sind IgG-AK (plazentagängig und Komplementfixation!) und werden wahrscheinlich

durch B-Zellen in der Schilddrüse produziert, da nach Entfernung des Organs oder durch

Gabe von Carbimazol die Titer sinken [McGregor 1980]. Der Beitrag der B-Zellen zur

Pathogenese wird aber geringer als der der T-Zellen angesehen. Entscheidender ist ihre

Fähigkeit den zytotoxischen T-Zellen Antigene zu präsentieren, die danach die Zellapoptose

einleiten (Th1-Antwort). Die Th1-/ CD 8+-Zellen reagieren mit diesen Antigenen und

schütten üblicherweise Zytokine, wie Il-2, IF-γ und TNF-β aus, die andere Immunzellen

anlocken [Fisfalen 1997].

Bei den Autoimmunthyreoiditiden spielen eine vererbte genetische Prädisposition für

Autoimmunerkrankungen und zusätzliche Umwelt- und hormonelle Faktoren eine Rolle, die

diese Krankheiten triggern und modulieren können [Vaidya 2002]. An dieser Stelle können nur

im Ansatz einige Theorien besprochen werden, da noch vieles offen und oft nur

tierexperimentell erforscht ist (siehe hierzu Tabelle 2).

Tabelle 2: Einflussfaktoren auf die Pathogenese der HT [Latrofa 2008, 141, modifiziert nach Tabelle 2, Prummel 2004]

Faktoren Beispiele

Genetische Faktoren Gene HLA Klasse I und II, TPO-/

Tg-AK, CTLA-4, Fas/ FasL,

AIRE

Genetische Syndrome Down- und Turner-Syndrom

Endogene Faktoren Geschlechtshormone,

Geschlechtschromosome,

niedriges Geburtsgewicht,

Stress, Glucocortikoide,

Allergien

Umweltfaktoren Infektionen Kongenitales Röteln

Syndrom, EBV

Spurenelemente Jodmangel oder -überschuss

(siehe Epidemiologie)

Selenmangel

Medikamente Amiodaron, orale

Kontrazeptiva, Lithium,

Interferon-α, IL-2,

Rauchen

Strahlenexposition

- 10 -

1.2.1.5.2 Genetische Faktoren

In Familienstudien konnte ein autosomal dominanter Vererbungsmodus für TPO- und Tg-

AK nachgewiesen werden, mit erhöhter Penetranz bei Frauen [Phillips 2002]. Bei dänischen

Zwillingen zeigte sich eine Konkordanzrate von insgesamt 55 % für die autoimmune

Hypothyreose [Brix 2000], bei Englischen eine von 74 % für die Tg-AK und eine von 64 %

für die TPO-AK [Phillips 2002]. Hall und Stanbury zeigten, dass Geschwister von Erkrankten

ebenfalls bis zu 56 % positive AK hatten und zu 33 % an einer klinisch feststellbaren

Schilddrüsenerkrankung litten [Hall 1967].

Assoziationen mit Chromosomenstörungen, wie zum Beispiel beim Ullrich-Turner- oder

Down-Syndrom, findet man häufig bei der HT [Gruneiro Papendieck 1987, Ivarsson 1997]. Wie

bereits oben erwähnt, liegt das verantwortliche Gen für das autoimmun polyglanduläre

Syndrom (APS) auf Chromosom 21. Dies sind Hinweise dafür, dass eine genetische

Prädisposition für die HT auf den Chromosomen X und 21 lokalisiert ist.

Autoimmunerkrankungen treten häufiger bei Frauen auf. Es wurde über einen

Zusammenhang mit dem Östrogenspiegel berichtet. Frauen haben eine stärkere

Immunantwort als Männer, ihr Immunsystem produziert sowohl mehr Zytokine, als auch Ig-

und CD4+-T-Zellen. Östrogene können die Funktion Antigen-präsentierender Zellen

verändern, ebenso wie deren Differenzierung, Migration und Zytokinprofil. Dies kann die

Empfänglichkeit für Autoimmunität erhöhen [Nalbandian 2005]. Widersprüchlich ist dabei aber

die Tatsache, dass die HT gehäuft bei Turner-Syndrom Patientinnen auftritt und vor allem

ältere Frauen erkrankt sind. Bei Beiden sind die Östrogenspiegel verringert.

Bestimmte MHC-Klasse II-Moleküle auf Schilddrüsenfollikelzellen treten öfters bei HT als

in der Normalbevölkerung auf. Über MHC-Moleküle werden den T-Zellen Antigene

präsentiert. Infektionen können das Vorkommen der Moleküle triggern und somit

wahrscheinlich die T-Zellen aktivieren [Yokoi 2012]. Früher ging man davon aus, dass HLA-

B8 und -DR3 mit der atropischen Variante der HT und HLA-DR5 mit der strumösen Form

assoziert sind [Irvine 1978, Moens 1979, Farid 1981]. Spätere Studien widerlegten diese

Behauptung aber, indem sie zeigen konnten, dass HLA-DR3 bei Ungaren im Zusammenhang

mit der strumösen Form der HT vorkam [Stenszky 1987]. Vielmehr scheint HLA-DR3 mit

allen Formen verknüpft zu sein [Tandon 1991]. Heutzutage geht man auch von einer generellen

Verbindung zu HLA-DQ7 und -DR4 aus [Badenhoop 1990, Thompson 1985]. Da die genaue

Zuordnung eines HLA-Types zu bestimmten Familien und HT Formen bisher nicht gelang,

spekuliert man, dass es noch weitere (un)bekannte Faktoren geben muss, wie HLA-DQw7

und -DQA1[Barbesino 2000].

Die verschiedenen HLA-Typen erklären die genetischen Einflüsse aber nicht allein. Nach

neueren Erkenntnissen kommen verschiedene Polymorphismen in Frage, die aber noch

unzureichend erforscht und teils umstritten sind.

Es wird erstens ein Zusammenhang mit dem cytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4

(CTLA-4), einem Regulator von Immunantworten vermutet, dessen Gen auf Chromosom

2q33 lokalisiert ist [Vaidya 2002, Tomer 2003]. Ruhende T-Zellen werden durch Antigen-

- 11 -

präsentierende Zellen mittels MHC-II Molekülen und dem Kostimulator B-7 aktiviert.

Aktivierte T-Zellen exprimieren dann wiederum CTLA-4. Bei der Interaktion von CTLA-4

mit B-7 werden weniger Signale gesendet, um die T-Zellen wieder zu inaktivieren. Dies

geschieht durch verminderte IL-2 Expression und einen Zellzyklusarrest [Thompson 1997].

CTLA-4 Polymorphismen, die zu verminderter Aktivität führen, können

Autoimmunkrankheiten begünstigen. Dies konnte im Tierversuch bewiesen werden: Mangel

an CTLA-4 hatte lymphoproliferative Krankheiten in Mäusen zur Folge [Waterhouse 1995].

Eine Metaanalyse zeigte einen stärkeren Zusammenhang mit dem M.Basedow [Vaidya 2002].

Zweitens, basiert das schon oben erwähnte autoimmune polyglanduläre Syndrom Typ 1

(APS-1) auf einer Mutation im AIRE-Gen, das auf Chromosom 21 liegt [Aaltonen 1994]. Es

führt zur Expression von autoimmunregulatorischen Proteinen, die im Thymus den T-

Lymphozyten körpereigenen Antigene präsentieren. Verminderte Aktivität aufgrund von

Mutationen resultiert im Ausfall der zentralen Selektion und im Auftreten autoreaktiver T-

Lymphozyten, wie bei der HT [Kisand 2011].

Drittens können auch Fas-Polymorphismen zur Pathogenese beitragen. Fas (CD 95) ist ein

Todessignal-Rezeptor auf der T-Zelle und wichtig für die Zellhomöostase. Er leitet die

Apoptose durch die Caspase-Kaskade nach Interaktion mit dem Liganden FasL auf der

jeweils anderen Zelle ein. Die T-Zelle erkennt die Antigene über ihren T-Zellrezeptor. Er hat

drei Hauptfunktionen: Er führt die Deletion von aktivierten T-Zellen in der Peripherie nach

der Immunantwort herbei, tötet infizierte oder aberrante Krebszellen durch zytotoxische oder

natürliche Killer-Zellen ab und beseitigt ebenfalls entzündete Zellen an den sogenannten

„immunpriviligierten“ Orten, wie Hoden und Auge [Andrikoula M 2001]. Bei der Pathogenese

der HT vermutet man, dass Fas an der Zerstörung der Schilddrüse durch das Immunsystem

beteiligt ist, da erhöhte Konzentrationen apoptotischer Zellen in der Umgebung der

infiltrierenden Lymphozyten und eine vermehrte Fas-Expression in den Keimzentren der

Lymphfollikel gefunden wurden [Hammond 1997 ]. Bei Kindern mit HT konnte man diese

Behauptung schon substantiieren, da Fas-Defekte und verminderte Caspase 8 und 9 Aktivität

gehäuft auftraten [Bona 2003]. Die Expression von Fas und FasL wird durch Zytokine der

Th1- (z.B. IF-γ) und antigenpräsentierenden Zellen induziert. Die direkte Interaktion des

Rezeptors mit seinem Liganden könnte dann die Apoptose, also den Selbstmord der Zelle

initiieren [Stassi 2000].

In Experimenten mit an autoimmuner Thyreoiditis erkrankten Mäusen konnte demonstriert

werden, dass Proteine der Gruppe FLIP bzw. FLICE (Fas-associated death-domain-like IL-

1β-converting enzyme-inhibitory proteins) die durch Fas ausgelöste Apoptose inhibieren und

zur schnelleren Krankheitsauflösung führen [Fang 2007]. Zur Gruppe gehören u.a. anti-

apoptotische Bcl-2 Typen. Viren, T-Lympozyten und Tumorzellen exprimieren FLIP und

können so Apoptosevorgänge modulieren bzw. sich selbst schützen [Tschopp J 1998].

1.2.1.5.3 Umweltfaktoren

Es gibt diverse begünstigende Faktoren in der Krankheitsentstehung der HT. Zu ihnen zählen

u.a. Infektionen, Spurenelemente, Medikamente, Nikotin und Strahlenexposition.

- 12 -

Clarke et al. haben einen Zusammenhang mit dem kongenitalen Röteln-Syndrom erkannt.

Die Patienten hatten zeitweise erhöhte Schilddrüsenantikörper, ein direkter Zusammenhang

bei der Auslösung der HT konnte aber nicht bewiesen werden [Clarke 1984]. Kürzlich wurde

auch eine signifikante Erhöhung der Seroprävalenz der EBV-AK bei Kindern mit HT

festgestellt [Thomas 2008].

Wie es nach Infektionen zu einem Angriff der Schilddrüse kommen kann, versuchen zwei

wichtige Theorien zu erläutern. Die erste weit verbreitete Hypothese ist die des molekularen

Mimikry, die besagt, dass T-Lymphozyten durch Peptide aktiviert werden können, die

Strukturähnlichkeit zu eigentlich körperfremden antigenen Peptiden durch ihre MHC-

Formation haben. Dies hat eine erleichterte und beschleunigte T-Zell-Antwort in Reaktion auf

potentiell schädigende Substanzen zur Folge. Nachteil ist dabei, dass dieser Mechanismus

auch durch Infektionen getriggert werden kann. Dabei gleicht das virale/ bakterielle Epitop

der Zelle körpereigenen Peptiden. Ein Mimikry zwischen Proteinen und

Schilddrüsenantigenen könnte eine Erklärung für Autoimmunthyreoiditiden sein [Tozzoli

2008].

Des Weiteren spricht man noch von der „bystander activation“ im Zuge viraler Infektionen.

Durch die virale Zerstörung der Wirtszelle werden Antigene freisetzt. Diese könnten, wie für

die HT schon experimentell belegt, zum Angriffspunkt des Immunsystems werden, die

Ausschüttung großer Mengen an Zytokinen, wie TNF-α, Interferon-γ oder Interleukin-1 in

Gang bringen und somit die Überaktivierung des Immunsystems entfachen [Arata 2006].

Der Zusammenhang zwischen Strahlenexposition und Autoimmunthyreoiditiden wird

widersprüchlich betrachtet [Pacini 1998, Davis 2004].

1.2.1.6 Klinik

1.2.1.6.1 Krankheitsverlauf

Bis sich das Vollbild der HT ausprägt, können Jahre vergehen. Im Allgemeinen treten die

Symptome der erworbenen Hypothyreose meist geringer in Erscheinung als die der

angeborenen Formen und auch die Prognose bezüglich der intellektuellen Entwicklung ist

günstiger [Latrofa 2008]. Der allmähliche Verlust der Schilddrüsenfunktion ist klinisch

unauffälliger und wird besser toleriert als der plötzliche, z.B. nach Thyreoidektomie. Im

Anfangsstadium herrscht noch Euthyreose. Diese geht dann normalerweise in eine

subklinische Hypothyreose mit nur leicht erhöhten TSH- und normalen

Schilddrüsenhormonwerten über und schreitet dann schlussendlich fort zur klinischen

Hypothyreose mit erhöhten TSH- und erniedrigten fT3/ fT4-Werten. In circa 5-10 % der

Fälle kommt es zur Hyperthyreose durch die Freisetzung von T3/ T4 aus zerstörten

Schilddrüsenzellen oder durch TSH-Rezeptor-AK (Hashitoxikosis, DD: M. Basedow) [Grüters

2010].

- 13 -

1.2.1.6.2 Klinische Symptome

Die Schilddrüsenhormone halten zahlreiche physiologische Abläufe im Körper aufrecht. Sie

stimulieren den Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel. Der TSH-Rezeptor wird in

den verschiedensten Geweben exprimiert. Die Hypothyreose präsentiert sich daher in fast

jedem Organsystem. Leitsymptome sind Lethargie, Gewichtszunahme aufgrund von

vermehrter Wassereinlagerung, trockene Haut und Haare, Muskelschmerzen, Obstipation und

Kälteintoleranz (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Klinik der Hypothyreose [Latrofa 2008, 150, modifiziert nach Tabelle 4]

Organsystem Klinische Symptome

Allgemein Antriebsschwäche, Gewichtszunahme,

Obstipation, Kälteintoleranz

Haut Verdickte und trockene Haare/ Haut, Ödeme

an den Händen/ Gesicht

Kardiovaskulär Dyspnoe, Bradykardie, verminderte

Leistungsfähigkeit

Gastrointestinal Obstipation, Aszites, Meteorismus

Neurologisch Somnolenz, Lethargie, beeinträchtigte

kognitive Funktion, Kopfschmerzen,

Parästhesien

Psychiatrisch Depression

Muskuloskelettal Pseudomuskelhypertrophie, schnellere

Ermüdbarkeit, verlangsamte Bewegungen/

Muskelreflexe, geringere Körpergröße

Reproduktives System Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, verminderte

Libido, Impotenz, Aborte im ersten

Trisemester

Stoffwechsel Reduzierte basale metabolische Rate, weniger

Glucostoffwechsel, erhöhte Cholesterin- und

Triglyzeridwerte

Kinder mit einer Überfunktion (erniedrigte TSH-, erhöhte fT3-/ fT4-Werte), wie bei der

Hashitoxikosis und dem M.Basedow, leiden unter der umgekehrten Symptomatik mit

Tachykardie, Nervosität, Tremor, Konzentrationsschwäche, Gereiztheit, Verschlechterung in

der Schule, Gewichtsabnahme trotz Appetit, Nykturie, vermehrtem Schwitzen mit warmer,

feuchter Haut, endokriner Orbitopathie und einer diffusen weichen Struma [Grüters 2010].

1.2.1.6.3 Struma

Bei Kindern ist die Struma, die sicht- oder tastbare Schilddrüsenvergrößerung, ein häufigeres

Symptom der HT als die Hypothyreose - anders ausgedrückt - hat ein Kind mit Struma mit

hoher Wahrscheinlichkeit eine HT [Rallison 1991, De Fries 2008]. Sie wird morphologisch

- 14 -

unterteilt in eine gleichmäßig vergrößerte Form (Struma diffusa) und eine knotige Form

(Struma nodosa). Die endemische durch Jodmangel erworbene Form war früher sehr

verbreitet, inzwischen hat sie aufgrund der heutigen Jodprophylaxe nur eine Prävalenz von

circa 8 % [Kutlu 2011].

Kinder mit AIT sind besonders anfällig für eine Strumaentwicklung, da sich ihre zerstörte

Schilddrüse nicht an hohe Jodkonzentrationen anpassen kann. Eine Struma bei HT entsteht im

Rahmen der chronisch-lymphozytären Entzündungsreaktion und Anpassung an das erhöhte

TSH bei Schilddrüsenhormonmangel, welches als Wachstumsfaktor fungiert und eine

Hypertrophie der Schilddrüsenfollikel zur Folge hat [Spelsberg 2000]. Bei rechtzeitiger

Therapie haben Kinder eine höhere Chance auf Rückbildung als Erwachsene. Durch den

autoimmunen Prozess kommt es im Verlauf zum Verlust von Schilddrüsenfollikeln, der

Verkleinerung und Atrophie der Schilddrüse.

1.2.1.6.4 Wachstum und Entwicklung

Gerade bei Kindern und Jugendlichen sind altersentsprechendes Wachstum und die

Differenzierung von Gehirn und Skelett entscheidend [Spelsberg 2000]. Der Bedarf an

Schilddrüsenhormonen ist in Kindheit und Jugend höher als im Erwachsenenleben [Grüters

2010]. Die Wirkung der Schilddrüsenhormone auf das ZNS wird zur Zeit noch erforscht. Sie

sind wahrscheinlich das Induktionssignal für die Differenzierung und Reifung von Prozessen,

die zur Ausbildung von neuronalen Kreisläufen beitragen und Einfluss auf spätere

Entwicklungsprozesse haben: Neurogenese, Neuralzellmigration, neurale Differenzierung,

dendritisches und axonales Wachstum, Bildung von Synapsen, Gliazellen, Myelinisierung

und Neurotransmittersynthese. Sowohl Mangel als auch Überschuss beeinflussen die

Entwicklung negativ [Bernal 2003, Anderson 2003].

Die Schilddrüsenhormone wirken direkt und indirekt auf das Skelettwachstum über die

Regulation der Wachstumshormonsynthese und des IGF-Systems. T3 reguliert die

endochondrale Ossifikation und Chondrozytendifferenzierung. Bei Hypothyreose kommt es

zu einer Disorganisation von epiphysären Wachstumsfugen, vermindertem trabekulären

Knochenwachstum und Gefäßinvasion und einem Mangel an hypertrophischen Chondrozyten

[Robson 2002]. Folgen von länger dauernden Zuständen ohne Therapie im Neugeborenenalter

und in der Kindheit sind Wachstumsretardierung, verminderte Wachstumsgeschwindigkeit

und verspätete Ossifikation der epiphysären Wachstumsfugen. Das Längenwachstum und

passenderweise dazu die IGF-1 Level sind verringert bei proportional erhöhtem Gewicht.

Die Folgen sind abhängig vom Lebensalter des Kindes. Bei einem Auftreten der HT in den

ersten drei Lebensjahren droht, ebenso wie bei der kongenitalen Hypothyreose, eine

Beinträchtigung der kognitiven und neurologischen Entwicklung. Danach sind die Kinder

meist geschützter [Brown 2009]. Symptome und Zeichen der Hypothyreose entwickeln sich bei

Neugeborenen ab dem sechsten Lebensmonat [Foley 1994]. Jüngere Kinder haben eine

verzögerte Zahn- und Skelettreifung mit retardiertem Knochenalter. Ältere Kinder und

Jugendliche gleichen in ihren Symptomen eher Erwachsenen, mit vermehrter Müdigkeit,

einem größeren Schlafbedürfnis und Kopfschmerzen. Dies kann Konsequenzen in schulischen

und sportlichen Leistungen haben. Zudem kommt es eher zu Auswirkungen auf die

- 15 -

Pubertätsentwicklung und das Längenwachstum. Die Pubertät tritt normalerweise verzögert

ein. Es gibt aber auch Fälle von Pubertas praecox mit FSH- und Prolaktinerhöhung [Grüters

2010, Baranowski 2012]. Bei einer verminderten Wirkung der Wachstumshormone und einer

vermehrten Wirkung der Geschlechtshormone, kann es durch den vorzeitigen Schluss der

Epiphysenfuge zu einer Endgröße kommen, die unter dem genetischen Potential liegt [Latrofa

2008].

1.2.1.6.5 Komorbiditäten

Die HT ist häufig mit anderen Erkrankungen assoziiert, v.a. autoimmuner Genese (14,3 %)

[Boelaert 2010]. Das relative Risiko ist erhöht für chronisch entzündliche Darmerkrankungen,

Dermatitis herpetiformis, Diabetes mellitus Typ 1, M.Addison, Multiple Sklerose, Myasthenia

gravis, perniziöse Anämie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus,

systemische Sklerose, Vitiligo und Zöliakie [Jenkins 2002, Boelaert 2010]. Allergien erscheinen

v.a. bei hypothyreoter Stoffwechsellage und niedrigen Antikörperkonzentrationen [Ungemach

2008].

Die HT gehört zu den Risikofaktoren für Schilddrüsenkarzinome, die einen Anteil von 1,5 %

an allen kindlichen Tumoren haben und zu 70 % papillären Ursprungs sind [Mayatepek 2007].

In einer Studie von Corrias et al. hatten 31,5 % der jungen HT-Patienten Schilddrüsenknoten

und 3 % einen papillären Schilddrüsentumor [Corrias 2008].

1.2.1.7 Diagnose

Die Bestimmung der Krankheit kann über verschiedene Parameter erfolgen. Die Leitlinie der

DGKJ e.V. empfiehlt die laborchemische Messung der Schilddrüsenantikörper TPO und Tg,

des TSH, fT4 und T3 und eine Sonographie im mindestens sechsmonatigen Abstand [Simic-

Schleicher 2011]. Die Bestimmung des fT4 und fT3 hat den Vorteil der Unabhängigkeit von

Transport- und Bindeproteinen. Eine Hypothyreose ist definiert als erhöhte TSH- und

erniedrigte fT3 und/oder fT4-Konzentrationen. Erhöhtes TSH bei normalem fT3/ fT4

bezeichnet man als subklinische oder latente Hypothyreose. Die Prävalenz der

antithyreoidalen Antikörper variiert und korreliert nicht mit der klinischen Aktivität der

Erkrankung. TPO-AK sind mit lymphozytärer Infiltration assoziiert, ihre Messung ist

sensibler und spezifischer [Yoshida 1978]. TSH-Rezeptor-AK finden sich in 10 bis 20 % der

Patienten [Feingold 2009, Chiovato 1990].

Bei der körperlichen Untersuchung können, vor allem bei länger bestehender

Hypothyreose, die schon oben aufgeführten Symptome auffallen (siehe Tabelle 3). Man sollte

auf ein eventuelles Abknicken der Wachstumsperzentilenkurven und ein retardiertes

Skelettalter achten. Die Struma ist von fester, gelappter, höckriger Konsistenz, meist sind

beide Seiten diffus und asymmetrisch vergrößert [Latrofa 2008]. Bei einer deutlichen Struma

- 16 -

klagen Patienten über ein kloßiges Druckgefühl im Hals, Schluckbeschwerden oder

inspiratorischen Stridor.

Zur Untersuchung der Struma und zur Darstellung der typischen Veränderungen bei HT

(Vergrößerung der hyper- oder isoechogenen Drüse, hypoechogene Foci und Knoten) hat sich

in erster Linie die Sonographie bewährt (siehe Abbildung 8). Die Schilddrüse von

erwachsenen Patienten hat sonographisch eine hypo- und vereinzelt hyperecho- oder

inhomogene Textur. Bei Kindern hat sie eine heterogene Echogenität, nur ungefähr 1/3 der

Patienten zeigen charakteristische Befunde. Sie treten aber bei einem normalen

Ultraschallbild in 50 % der Fälle innerhalb eines Zeitraumes von sieben Monaten ein

[Vlachopapadopoulou 2009, Set 1996]. Im Verlauf der Therapie kann eine Verkleinerung der

Schilddrüse dargestellt werden, insbesondere bei einem hypothyreoten Ausgangszustand

[Svensson 2006, Rother 1994]. Andere Verfahren, wie die Feinnadelbiopsie, anhand der man die

lymphozytären Infiltrationen gut beurteilen kann, werden heutzutage nicht routinemäßig

angewandt. In der Szintigraphie wird vermindert Tc aufgenommen [Spelsberg 2000].

Abbildung 8: Ultraschallbild einer Schilddrüse bei Hashimoto Thyreoiditis. A: diffus vergrößerte echoarme Schilddrüse mit

echoreichen Banden (Pfeile), B: Linker Lappen mit multiplen echoarmen Knoten, C: Hypervaskularisierung in farbkodierter

Duplexsonographie [Diaz Soto 2010].

1.2.1.8 Therapie

Es gibt keine kausale Therapie der HT. Die Unterfunktion der Schilddrüse wird

standardmäßig mit Levothyroxin (L-T4) kompensiert, das chemisch identisch mit dem

körpereigenen T4 ist. T3 muss nicht verabreicht werden, da es durch lokale Dejodierung von

T4 produziert wird. Es gibt keinen Vorteil einer Kombitherapie von L-T3/ 4 im Vergleich zu

L-T4 allein [Cassio 2003]. Sie ist in den meisten Fällen lebenslänglich, natürlich kann es auch

zu Spontanheilungen gerade in hormonellen Umschwungphasen, wie der Pubertät kommen.

Deshalb sollte man regelmäßig die Schilddrüsenparameter überprüfen. Um die oben

geschilderten Folgen der Hypothyreose zu umgehen, ist die schnelle Wiederherstellung einer

euthyreoten Stoffwechsellage entscheidend.

- 17 -

Da auf dieses Thema noch genauer in den Ergebnissen und der Diskussion eingegangen wird,

werden hier nur allgemeine Therapiehinweise erörtert. Eine klare Indikation zur Therapie

besteht laut Leitlinie bei Hypothyreose mit erhöhtem TSH und vermindertem fT4 [Simic-

Schleicher 2011]. In der Praxis wird häufig auch die latente Hypothyreose bei positiven Auto-

AK therapiert. Bei Vorliegen einer Struma größer gleich Grad 2 und positiven Auto-AK

empfehlen einige Autoren ebenfalls eine Therapie einzuleiten [Scarpa 2010, Mayatepek 2007,

Svensson 2006 ]. Die Dosis sollte im ein- bis zweimonatigen Intervall gesteigert werden. Ziel

sind fT3-/ fT4-Werte in der oberen Hälfte (variieren je nach Labormethode) und TSH-Werte

in der unteren Hälfte des Referenzbereiches [Baloch 2003]. Bei Fortschreiten der

Schilddrüsenzerstörung steigt auch der Bedarf und muss entsprechend angepasst

werden[Latrofa 2008].

Allgemeine Nebenwirkungen bei Überdosierung oder zu rascher Therapieeinstellung sind

Tremor, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypertension, Pseudotumor cerebri,

Gewichtsverlust, Durchfall, Nervösität und Alopezie. Bei Kindern und Jugendlichen mit

Herzfehlern sollte man daher sollte man vorsichtiger substituieren, ebenso bei länger

bestehender Hypothyreose, da es aufgrund der Gewöhnung des Körpers zu unerwünschten

Nebeneffekten, wie Verschlechterung von Schulleistungen, kürzerer Aufmerksamkeitsspanne,

Hyperaktivität, Schlaflosigkeit und Verhaltensproblemen kommen kann. Bei jüngeren

Kindern kann eine zu hohe Dosis zur Kraniosynostose oder Akzeleration des Knochenalters

führen [Rovet 1993].

1.2.2 Die konnatale Hypothyreose

1.2.2.1 Epidemiologie und Ätiologie

Die angeborene Hypothyreose kommt bei 1:1800 -1:4000 Neugeborenen vor, sie tritt vor

allem sporadisch (85 %) auf, nur 15 % der Fälle sind hereditär [Gaudino 2005].

Die Ursachen der spontanen konnatalen Hypothyreose liegen zu 70 bis 85 % in einer

Schilddrüsendysgenesie [Macchia 1998]. Der thyreoidalen Dysgenesie wird eine familiäre

Komponente aufgrund von PAX8-, TSH-R-, TTF2- (thyreoidaler Transkriptionsfaktor 2 =

FOXE1) und NKX2.1- (auch thyreoidaler Transkriptionsfaktor 1= TTF1) „loss-of-function“-

Mutationen zugeschrieben. Die Transkriptionsfaktoren spielen eine große Rolle in der

Schilddrüsenentwicklung. Beispielsweise entwickeln Mäuse mit einer homozygoten PAX8-

Mutation eine ausgeprägte Hypothyreose mit einer verkleinerten oder nicht vorhandenen

Schilddrüse [Mansouri 1998]. Dies konnte aber bisher nur für einen geringen Teil der Patienten

gezeigt werden [Macchia 1998, Doyle 2004, Castanet 2002].

In 10 bis 15 % der Fälle beruht die Hypothyreose auf Hormonsynthesestörungen, wie z.B.

Defekte in der Jodaufnahme, -oxididation oder –organifikation oder der Tg-Synthese [Brown

2009]. Diese werden meist autosomal-rezessiv vererbt. Am häufigsten kommen TPO-

Mutationen vor, die zu einer schlechteren Jodverwertung führen [Bakker 2000].

- 18 -

In seltenen Fällen beruht die reduzierte T4-Synthese auf einer TSH-Rezeptor-Mutationen die

zur TSH Resistenz führen (circa 4 %) oder auf Störungen auf der hypothalamischen oder

hypophysären Ebene (zentrale oder sekundäre/ tertiäre Hypothyreose) [Narumi 2009, Van

Tijn 2005].

1.2.2.2 Klinik

Je länger die Hypothyreose unentdeckt bleibt, desto gravierender sind die Folgen für die

Entwicklung der Kinder. Die Diagnosestellung wird erschwert durch die Tatsache, dass der

Großteil der Kinder keine klinischen Zeichen bei Geburt hat, da sie im Mutterleib noch über

die plazentagängigen Schilddrüsenhormone mitversorgt wurden oder noch über ein

Restgewebe verfügen [Vulsma 1989, Alm 1984].

Die typischen Symptome der Hypothyreose wurden oben schon ausführlich geschildert (siehe

Tabelle 3). Hier soll nur noch einmal auf die Besonderheiten bei Neugeborenen

eingegangen werden. Sie beeinhalten Geburt über Termin, Trinkfaulheit, Obstipation,

aufgetriebener Bauch, Nabelhernien, marmorierte Haut, Hypotonus, Hypothermie, vermehrtes

Schlafbedürfnis, heiseres Weinen, Makroglossie, myxödematöses Gesicht, vergrößerte

Fontanellen und Ikterus prolongatus (siehe Abbildung 9) [Rastogi 2010].

Das unbehandelte Vollbild der CH nennt man Kretinismus (von frz. Crétin= Idiot), welches

gekennzeichnet ist von irreversiblen geistigen und körperlichen Behinderungen, wie

Skelettfehlbildungen, Sprachstörungen und Innenohrhörstörungen. Das Spektrum reicht von

leichten kognitiven Einschränkungen bis hin zur Idiotie. In Europa taucht diese Krankheit

wenn überhaupt, sehr selten auf. In Anbetracht der Tatsache, dass die Symptome sich oft erst

bemerkbar machen, wenn schon irreversible Schäden vorliegen und schon geringe

Therapieverzögerungen zu IQ-Verlusten führen können, ist es umso entscheidender durch

rechtzeitige und adäquate Schritte dieser Entwicklung entgegen zu steuern.

Außerdem besteht bei Störungen der Schilddrüsenhormonbiosynthese (z.B. bei Tg-

Mutationen) ein erhöhtes Risiko eines follikulären Schilddrüsenkarzinoms, insbesondere

bei eingeschränkter Compliance [Hishinuma 2009].

- 19 -

Abbildung 9: Drei Monate alter Säugling mit unbehandelter konnataler Hypothyreose.Bild A: Hypotone Haltung,

myxödematöses Gesicht, Nabelhernie, Makroglossie; Bild B:Nahaufnahme: Myxödematöses Gesicht, Makroglossie,

marmorierte Haut; Bild C: Aufgetriebener Bauch und Nabelhernie [Rastogi 2010].

1.2.2.3 Diagnose

Die erste Auffälligkeit macht sich meist in der laborchemischen Untersuchung bemerkbar.

Ein Massenscreeningprogramm auf erhöhtes TSH (die untere Grenze liegt bei ca.15 µlU/mL)

wurde in den 70er Jahren mit Blutproben aus der Ferse zwischen dem 2.-5. Lebenstag in die

Wege geleitet und ist heute Standard in Deutschland [Dussault 1975]. Die seltene zentrale

Hypothyreose (verändertes T4) bleibt bei diesem Verfahren jedoch unentdeckt. Im

Verdachtsfall wird eine umfangreichere Blutuntersuchung (TSH, fT3/ fT4, Auto-AK etc.)

durchgeführt. Die Diagnose wird durch niedriges T4 im Vergleich zu altersabhängigen

Normwerten gestellt, bei einer schweren Hypothyreose ist auch das T3 erniedrigt. Ultraschall

oder eventuell eine Szintigrafie können Hinweise auf die zugrunde liegende Ursache (z.B.

Ektopie, Athyreose oder Hypoplasie) geben.

1.2.2.4 Therapie

Nach Diagnosestellung sollte so bald wie möglich eine adäquate Therapie eingeleitet

werden. Entscheidend sind eine Behandlung innerhalb der ersten zwei Lebenswochen und

- 20 -

eine rasche Erhöhung der Schilddrüsenhormonspiegel im ZNS. Ziel ist eine

altersentsprechende Normalisierung des TSH und der freien Schilddrüsenhormone. Auch ein

leicht supprimierter TSH-Wert bei erhöhtem fT4 wird akzeptiert, da davon ausgegangen wird,

dass sich die Werte mit der Zeit bei Gewichtszunahme im Normalbereich einfinden. Danach

ist im Allgemeinen eine normale Entwicklung zu erwarten, jedoch zeigen einige Studien auch

signifikante IQ-Abweichungen, gerade bei einer schweren Form der angeborenen

Hypothyreose (siehe unten). Die von der DGE und DGKJ e.V. empfohlene Anfangsdosis

beträgt über 10 µg L-T4/kg/d und für die schwere Hypothyreose bei Athyreose 15 µg/kg/d

L-Thyroxin [Krude 2011]. Die US-amerikanischen Fachgesellschaften befürworten ebenfalls

10-15 µg/kg/d [Rose 2006]. Die weiteren Dosierungen können der Tabelle 4 entnommen

werden und basieren auf den Empfehlungen der American Pharmacist Association von 2011.

Eine ähnliche Aufteilung in Altersklassen verwenden auch andere deutsche Lehrbuchautoren

[Dörr 1997, Willgerodt 2007].

Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für die Therapie der angeborenen Hypothyreose [Taketomo 2011].

Alter µg L-T4/Tag µg L-T4/kg KG

1.-3.Monat (37,50)-50 10-15 (bzw.12-17)

3.-6.Monat 25-50 8-10

6.-12.Monat 50-75 6-8

1-5 Jahre 75-100 5-6

6-12 Jahre 100-125 4-5

Ab 12 Jahren ≥ 150 2-3

Nach Abschluss der Pubertät/

Erwachsene

1,70

Für reife Neugeborene mit schwerer Hypothyreose kann eine Dosis von 12-17 µg/kg/d L-

Thyroxin in Betracht gezogen werden. Unter einer Gabe von 50 µg L-T4/d (ca.14,5 µg L-

T4/kg/d) normalisieren sich die Werte schneller. Eine randomisierte, prospektive Studie

zeigte, dass Kinder, die mit dieser Dosis erst eingestellt wurden 11 IQ Punkte mehr hatten,

als Kinder, die mit 37,50 µg L-T4/kg/d (ca.10,90 µg L-T4/kg/d) behandelt wurden.

Normalwerte innerhalb von 14 Tagen führen zu einer besseren Kognition, Aufmerksamkeit

und Leistung als die Werte nach Verstreichen von 14 Tagen und sind daher Therapieziel

[Selva 2002 und 2005]. Bei einer schweren Hypothyreose ist dies besonders wichtig. In einer

prospektiven Studie von Bongers-Schokking et al. (2000) durchliefen nur diejenigen Kinder,

die früh mit einer hohen Dosis therapiert wurden, eine normale psychomotorische

Entwicklung und hatten durchschnittlich 24 IQ Punkte mehr. Dies war im Alter von 30

Monaten der Fall, nicht aber mit fünf bis sieben Jahren. Die Studie lässt auch Rückschlüsse

auf die Folgen einer möglichen Überdosierung zu, durch eine solche wurden indesssen keine

IQ-Verminderungen, sondern eher -Erhöhungen verursacht [Bongers-Schokking 2000].

Ein weiterer Punkt sind Innenohrhörstörungen, die sich trotz Therapie bei manchen Kindern

mit CH entwickeln können [Rovet 1996]. Bei Einhaltung der Therapie ist eine normale

Sexual- und Größenentwicklung zu erwarten [Salerno 2001].

- 21 -

Die Einnahme von Levothyroxin soll mit Wasser, Saft oder Muttermilch erfolgen, sie wird

beeinträchtigt durch Soja, Ballaststoffe und Eisen [Jabbar 1997, Rose 2006]. Daher ist es am

besten das L-T4 täglich 30-45 min vor dem Frühstück oder zumindest immer zur gleichen

Tageszeit auf nüchternen Magen einzunehmen, um vergleichbare Serumwerte und eine

bessere Compliance zu erhalten.

Bei Verdacht auf eine transiente CH, kann nach dem zweiten Lebensjahr bei vorhandener

Schilddrüse ein vierwöchiger Auslassversuch geplant werden [Krude 2011]. Dies war z.B. bei

38 % der Fälle mit einer normal lokalisierten Schilddrüse der Fall [Gaudino 2005]. Gründe

hierfür können plazentarer Übertritt mütterlicher Medikamente oder blockierender AK,

Jodmangel oder -überschuss sein.

Nachdem die Grundlagen der beiden Erkrankungen und die Bedeutung der adäquaten

Therapie erläutert wurden, soll im Folgenden eine evidenzbasierte Dosisempfehlung für das

L-Thyroxin bei HT erarbeitet werden.

II Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Die Arbeit ist eine sowohl retro- als auch prospektive klinische Studie und statistische

Auswertung klinischer Daten von Patienten mit einer HT oder CH, die im Zeitraum von

Oktober 2010 bis Dezember 2011 in der endokrinologischen Ambulanzsprechstunde von

Oberarzt Dr.med. Bonfig und der Doktorandin im Kinderklinikum Schwabing erfasst wurden.

Die Diagnose wurde aufgrund der Anamnese, klinischen Symptomatik und Untersuchung

und aufgrund von auffälligen sonographischen und laborchemischen Befunden gestellt. Im

Rahmen der normalen Erstvorstellung und den üblichen Kontrollterminen in sechs- bis

zwölfmonatigen Abständen erfolgte eine regelmäßige Mitbetreuung durch die Doktorandin

durch Blutentnahmen zur Verlaufskontrolle der Schilddrüsenparameter, sowie der Durchsicht

der Laborbefunde und der Akten.

Die Einschlusskriterien für beide Gruppen lauteten:

Alter unter 18 Jahren zum Zeitpunkt des Therapiebeginns;

gesicherte Diagnose einer konnatalen Hypothyreose oder einer Hashimoto

Thyreoiditis induzierten Hypothyreose durch sonographische, klinische und

laborchemische Befunde;

therapeutisch indizierte Behandlung mit Levothyroxin bei Hypothyreose.

Für die HT-Patienten galt zusätzlich:

Positive TPO- oder Tg-AK (über dem altersentsprechenden Cutoff-Wert);

Vorliegen einer hypothyreoten bzw. latent hypothyreoten Stoffwechsellage oder

höhergradigen Struma (≥ Grad 2).

- 22 -

Die Ausschlusskriterien wurden wie folgt festgelegt:

Alleiniges Vorliegen von positiven Auto-AK bei den HT-Patienten ohne

Hypothyreose /latente Hypothyreose oder höhergradige Struma (< Grad 2);

bei der HT: TSH-Wert außerhalb des Zielbereichs (0,5-2,5 µlU/mL) in der

Verlaufskontrolle im Jugendalter nach ca. einem Jahr (Verlaufskontrolle A);

bei der CH: TSH-Wert außerhalb des altersentsprechenden Normbereichs (siehe

Tabelle 5) im jugendlichen Alter (Verlaufskontrolle C).

Eine adäquate L-T4-Substitutionsdosis wurde für beide Erkrankungen als die kleinste Dosis

definiert, bei der eine klinische Euthyreose bestand und die TSH- und fT3-/ fT4-Werte im

Normbereich lagen. Bei der Hashimoto Thyreoiditis wurde zusätzlich darauf Wert gelegt,

dass sich das TSH im unteren Normbereich, d.h. im Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/mL befand,

wohingegen es bei der konnatalen Hypothyreose ausreichte, wenn die Werte im

altersentsprechenden Normbereich waren. Bei der CH wurde, entsprechend der Leitlinie

von 2011, auch ein leicht supprimierter TSH-Wert toleriert [Krude 2011]. Die

Schilddrüsenparameter wurden für die Patienten mit HT bei Beginn der Therapie und ein

weiteres Mal nach circa einem Jahr (Verlaufskontrolle A) aufgezeichnet, als das TSH bei

den meisten Patienten im niedrig-normalem Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/mL lag. Die

Aufzeichnung der Daten der Patienten mit CH erfolgte insgesamt drei Mal, bei

Therapiebeginn, bei normwertigen TSH im Kleinkindalter (Verlaufskontrolle B) und ein

letztes Mal bei gleichzeitigem Vorliegen des Zielwertes und einem jugendlichen Alter, das

dem Durchschnitt der HT-Gruppe entsprach (Verlaufskontrolle C). Der Vergleich der

beiden Gruppen konnte so jeweils mit den Daten der Verlaufskontrollen im Jugendalter

(A und C) erfolgen.

Da die jeweiligen Tanner-Stadien retrospektiv nur unvollständig zu erheben waren, erfolgte

zur Angabe der L-T4 Dosis pro Kilogramm die Aufteilung in zwei Altersgruppen (unter 12

Jahre =1 und über 12 Jahre =2), um den unterschiedlichen Bedarf, der sich vor allem in der

Pubertät verändert, darzustellen. Die erste Altersklasse ist von ihrem Durchschnittsalter her

präpubertär, bei der Zweiten hat die Pubertät durchschnittlich schon begonnen oder ist sogar

schon beendet. Die Einteilung basiert auf der Tatsache, dass die Menarche bei deutschen

Mädchen mit circa.12,8 Jahren statt findet, 2,6 Jahre nach dem Beginn der Pubertät mit 10,2

Jahren. Das Tanner Stadium 5 wird mit 14,3 Jahren erreicht [Biro 2006, Gohlke 2009]. Bei den

Jungen beginnt die Pubertät definitionsgemäß ab einem Hodenvolumen von mehr als 3 ml

mit circa 11,4 Jahren. Sie wird vollendet mit ungefähr 15,2 Jahren (Tanner Stadium 5) [Biro

1995].

Das Ziel-TSH war zu verschiedenen Zeitpunkten gegeben, je nach der individuellen

Geschwindigkeit der Gleichgewichtseinstellung im physiologischen Regelkreis (siehe

Abbildung 7).

Die Prävalenz der Struma bei der HT-Gruppe wurde in einer sonographischen

Untersuchung ermittelt (bei Therapiebeginn oder Verlaufskontrolle A).

- 23 -

2.2 Patienten

Angestrebt wurde eine Patientenzahl von 100. In einem Vorabentwurf wurden 49 Patienten

mit einer HT aus dem endokrinologischen Archiv ausgewählt. Durch retro- und prospektive

Auswertung des endokrinologischen Kollektivs der Kinderpoliklinik über mehr als ein Jahr

konnten insgesamt 115 Patienten rekrutiert werden (85 mit einer HT und 30 mit einer CH).

In den Verlaufskontrollen im Jugendalter lag der TSH-Wert bei 67,1 % (n= 57) der Patienten

mit einer HT und bei 73,3 % der Patienten mit einer CH (n= 22) im Ziel- bzw. im

altersentsprechenden Normbereich. Die Daten von neun Patienten (10,6 %) mit einer

Hashimoto Thyreoiditis und von sechs (20 %) mit einer konnatalen Hypothyreose waren

unvollständig oder fehlten in den Verlaufskontrollen im Jugendalter. Somit blieben von der

ursprünglichen Zahl 79 Patienten übrig (69 %). Davon waren 57 an einer Hashimoto

Thyreoiditis erkrankt (HT-Gruppe). 22 Patienten litten unter einer konnatalen Hypothyreose

(CH-Gruppe).

2.3 Methoden

2.3.1 Laborchemische Untersuchung

Zur Bestimmung der Schilddrüsenparameter wurde während der endokrinologischen

Sprechstunde eine venöse Blutentnahme nach Stau einer Vene mit Kanülen der Firma

Sarstedt durchgeführt. Es wurde die Untersuchung des TSH, fT3/ fT4 und der TPO- und Tg-

AK (bei HT) angefordert. Die Röhrchen wurden in das Institut für Klinische Chemie und

Pathobiochemie der TU München am Klinikum Rechts der Isar geschickt. Die Auswertung

geschah dort in Zusammenarbeit mit der Nuklearmedizinischen Klinik, die die

Laboruntersuchungen validierte und befundete. Zur Bestimmung wurde das Gerät cobas e

411 der Firma Roche Diagnostics GmbH aus Mannheim verwendet. Die

Schilddrüsenparameter können damit über einen direkten kommerziellen immunologischen

Test, dem Elektro-Chemilumineszenz-Enzym-Immunoassay (ECLIA) in vitro im

Humanserum und –plasma bestimmt werden [Roche Diagnostics GmbH 2009, cobas e411].

2.3.1.1 Normwerte

Die Normwertdefinition stammt aus dem Zentrallabor des Klinikums Rechts der Isar der

Technischen Universität München, welches auch für die Ambulanzsprechstunden des

Kinderklinikums Schwabing zuständig ist. Die gerätespezifischen Referenzintervalle können

der Tabelle 5 entnommen werden und entsprechen den 2,5 % und 97,5 % Quantilen der

Referenzpopulation [Roche Diagnostics GmbH 2009, Referenzbereiche für Kinder und

Erwachsene]. Der Antikörper Cutoff-Wert stellt das 97,5 % Quantil dar.

- 24 -

Zur Vereinfachung und besseren Übersichtlichkeit werden in der Auswertung nur die

klassischen Einheiten in pg/ml (fT3) und ng/dl (fT4) verwendet.

Tabelle 5: Referenzintervalle für Kinder und Jugendliche

Alter TSH in

µlU/ml

fT3

in pmol/l

fT3 in

pg/ml

fT4 in

pmol/l

fT4 in

ng/dl

TPO-AK

Cutoff

Wert in

IU/ml

Tg-Ak

Cutoff

Wert in

IU/ml

0-6 Tage 0,7-

15,2

2,65-

9,68 1,73-

6,3

11-

32 0,86-

2,49

117 134

6 Tage- 3

Monate

0,72-

11

3-

9,28 1,95-

6,04

11,5-

28,3 0,89-

2,2

47 146

3-12 Monate 0,73-

8,35

3,3-

8,95 2,15-

5,83

11,9-

25,6 0,92-

1,99

32 130

1-≤6 Jahre 0,7-

5,97

3,69-

8,46 2,41-

5,5

12,3-

22,8 0,96-

1,77

13 38

>6-≤11 Jahre 0,6-

4,84

3,88-

8,02 2,53-

5,22

12,5-

21,5 0,97-

1,67

18 37

>11-20 Jahre 0,51-

4,3

3,93-

7,7 2,56-

5,01

12,6

-21 0,98-

1,63

26 64

2.3.1.2 Schilddrüsenhormone

Die Bestimmung der TSH-Konzentration beruht auf dem Sandwich-Prinzip, dauert

insgesamt 18 min und findet bei 20°C statt. Der Test beginnt mit einer Inkubationsphase.

Hier bilden 50 µL einer Patientenprobe und zwei TSH-spezifische monoklonale

Antikörper einen sogenannten „Sandwich-Komplex“. Einer der Antikörper ist mit Biotin der

andere mit Ruthenium-Komplex markiert. Der Ruthenium Komplex hat die Funktion eines

Tracers bzw.Luminiphors. In einer zweiten Inkubationsphase werden Streptavidin-

beschichtete Mikropartikel hinzugegeben, die mit dem Biotin des TSH-Antikörpers

interagieren und dann an eine Festphase haften. Dies dient zur Immobilisierung des

Reaktionsgemisches vor der Waschung. Im dritten Schritt wird die Reaktionsmischung in eine

Messzelle gegeben. Die Mikropartikel haften magnetisch an der Elektrodenoberfläche und die

ungebundenen Substanzen werden mittels einem Systempuffer ausgewaschen. Nach Aufbau

elektrischer Spannung emittiert die Mischung Chemilumineszenz, die mit Hilfe eines

Photomultipliers gemessen werden kann. Sie korreliert mit der Menge des TSH. Zum Schluss

werden die Ergebnisse an einer Kalibrationskurve abgelesen, die nach einer 2-Punkt

Kalibration und dem Vergleich mit einer gerätespezifischen Masterkurve ermittelt wurde.

Die Nachweisgrenze des TSH beträgt 0,005-100 µlU/ml und die funktionelle Sensitivität

0,014 µlU/ml. Proben oberhalb des Messbereiches müssen verdünnt werden. Die

Fehleranfälligkeit wird durch eine regelmäßige Kalibration des Gerätes minimiert. Der Test

kann durch sehr hohe Bilirubin-, Ikterus-, Lipämie- oder Biotin-Werte oder Anti-TSH-AK

- 25 -

beeinflusst werden, was bei den betroffenen Patienten nicht der Fall und daher zu

vernachlässigen war [Roche Diagnostics GmbH 2010, TSH].

Der Test zur Ermittlung des freien T4 und T3 basiert hingegen auf dem

Kompetitionsprinzip. Im Unterschied zum Sandwichprinzip wird die 15 µL Probe zu Beginn

nur mit einem T3 oder T4 spezifischen, mit Ruthenium-Komplex markierten Antikörper

inkubiert (Tracer). Bei der zweiten Inkubation werden biotinylierte T3 bzw. T4-Antigene

und Streptavidin beschichtete Mikropartikel hinzugegeben. Über die Biotin-Streptavidin-

Wechselwirkung erfolgt eine Immobilisierung. Das T3 oder T4 der Probe konkurriert mit den

biotinylierten Antigenen um die die freien Bindungsstellen des Tracer-Antikörpers. In der

Messzelle werden die freien und ungebundenen Anteile magnetisch getrennt. Der Anteil des

fT4 und fT3 ist umgekehrt proportional zur Chemiluminenszenz des Tracers [Roche

Diagnostics GmbH 2011, fT4, 2009, fT3].

Für das fT3 ergibt sich eine Nachweisgrenze von 0,40-50 pmol/l (bzw. 0,260-32,55 pg/ml)

und für das fT4 eine von 0,30-100 pmol/l (bzw.0,023-7,77 ng/dl). Das Ergebnis kann

zusätzlich durch Furosemid, T4-haltige Lipidsenker und Bindeproteinanomalien manipuliert

werden, diese Faktoren hatten hier jedoch keinen Einfluss.

2.3.1.3 Schilddrüsenautoantikörper

Das Kompetitionsprinzip gilt ebenfalls für die Bestimmung der TPO- und Tg-AK. Hier

konkurrieren die Antikörper der Patientenprobe mit den entsprechenden Ruthenium

Komplex markierten anti-AK (Tracer) um das über Biotin-Streptavidin-Wechselwirkungen

fixierte Antigen.

Die Nachweisgrenzen lauten: Anti-TPO 5-600 IU/ ml (bei höheren Werten ggf. verdünnen)

und Anti-Tg 10-4000 IU/ml. Der Grenzwert für pathologische Konzentrationen wurde für

TPO-AK auf 34 IU/ml und für Tg-AK auf 115 IU/ml festgesetzt [Roche Diagnostics GmbH

2009, Anti-TPO, Anti-Tg].

2.3.2 Sonographische Untersuchung

Bei den Patienten der HT-Gruppe wurde die Ultraschall- und Farbdopplersonographie der

Schilddrüse parallel zur endokrinologischen Sprechstunde durch erfahrene Pädiater und

Kinderradiologen der Kinderklinik (DEGUM III) am Ultraschallsystem iU22 von Philips mit

einem 17 MHz Linearschallkopf durchgeführt. Bei kräftigeren Patienten wurde das Modell

HDI 5000 von Philips mit einem 12 MHz Schallkopf verwendet [Philips GmbH 2012]. Mithilfe

der Geräte konnten Volumen, Größe, Echogenität und Perfusion bestimmt werden.

Der Ultraschall eignet sich gut zur Diagnosestellung und Therapiekontrolle, es konnte gezeigt

werden, dass die Hypoechogenität signifikant mit der Levothyroxin-Dosis, dem TSH, fT4 und

den Auto-AK korreliert [Mazziotti 2003, Smutek 2003]. Zudem kann mit Hilfe der

- 26 -

Durchblutung und Flussgeschwindigkeit in der Farbdopplersonographie der Grad der

chronisch lymphozytären Entzündungsreaktion dargestellt werden [Hegedüs 2001]. Die

sonographischen Normalwerte der Schilddrüse richten sich nach denen einer schwedischen

Studie bei Kindern und Jugendlichen mit ausreichender Jodversorgung (siehe Tabelle 6 )

[Svensson 2004]. Das Volumen eines Lappens kann jeweils mithilfe der Formel Volumen=

0,479 x Länge x Breite x Tiefe (in cm) bestimmt werden. Das Gesamtvolumen ist die Summe

beider Lappen [Delange 1997].

Tabelle 6: Vergleichswerte Schilddrüsengröße schwedischer Patienten [Aghini-Lombardi 1997]

Alter in Jahren Schilddrüsenvolumen in ml (Mittelwert und Range)

Jungen Mädchen

7 2,4 (1,0-3,6) 2,4 (1,8-5,6)

8 2,7 (1,50-4,3) 2,6 (1,4-4,1)

9 2,9 (1,8-6,1) 3,3 (1,1-5,5)

10 3,3 (1,8-7,5) 3,4 (2,0-7,7)

11 4,0 (2,6-19,2) 4,3 (2,0-9,2)

12 5,5 (1,70-9,5) 5,7 (2,7-10,7)

13 5,6 (3-11,3) 6,0 (3,0-11,3)

14 5,8 (3,2-11,4) 5,6 (3,9-11,0)

15 7,2 (3,2-12,0) 7,0 (2,3-15,6)

16 8,8 (4,6-12,3) 7,4 (2,8-12,4)

17 10,8 (7,5-14,3) 7,1 (3,8-14,3)

18 9,4 (5,3-23,4) 9,4 (3,4-14,3)

Das Struma wurde definiert als ein Schilddrüsenvolumen, das über den alters- und

geschlechtsspezifischen Normwerten liegt. Die Klassifikation der Struma in verschiedene

Stadien erfolgte nach der Klassifikation von Delange et al. (siehe Tabelle 7) [Delange 1997].

Tabelle 7: Einteilung der Struma

Stadium Klinik

0 Keine Struma

1a Nur palpatorisch tastbare, nicht sichtbar

vergrößerte Schilddrüse

1b Bei maximaler Reklination des Halses

sichtbare Schilddrüse

2 Bei normaler Kopfhaltung sichtbare

Schilddrüse

3 Stark vergrößerte Schilddrüse

- 27 -

2.3.3 BMI-, Größen-SDS und KOF

Der sogenannte BMI- und Größen-SDS (SDS= Standard Deviation Score) geben die

Abweichung des individuellen BMI bzw. der Größe vom alters- und geschlechtsspezifischen

Durchschnitts-BMI bzw. der -Größe deutscher Kinder an. Sie eignen sich gut, um etweige

Veränderungen im Verlauf unabhängig vom Alter und dem Geschlecht zu erkennen.

Der BMI-SDS wurde mit Hilfe des Internetrechners im Rahmen des Programmes „my BMI 4

kids“ der Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes- und Jugendalter ermittelt

[Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes- und Jugendalter 2012]. Die Berechnung basiert auf

den Referenzwerten von Kromeyer-Hauschild et al. [Kromeyer-Hauschild 2001]. Den BMI

bestimmt man durch die Formel: BMI = kg/m².

Die Berechnung des Größen- (Height-) SDS erfolgte mit Hilfe des Genotropin Auxiologie

Taschenrechners der Firma Pharmacia & Upjohn (Stockholm, Schweden). Die

Referenzwerte beruhen auf den Daten einer Schweizer Erhebung von Prader et al., die auch

für süddeutsche Kinder gilt [Prader 1989].

Die Körperoberfläche wurde nach der Formel nach Mosteller berechnet:

KOF = ²√(Höhe*Gewicht/3600) [Mosteller 1987].

2.3.4 Datenerhebung und Analyse

Die statistische Datenerhebung und -auswertung erfolgte unter Zuhilfenahme des

Tabellenkalkulationsprogrammes Excel aus dem Microsoft Office Paket 2010 (Microsoft,

Seattle, WA, USA) und des Programmes „IBM SPSS Statistics“ für Windows (Version 20,

IBM, Chicago, IL,USA). Für die Erstellung der Graphiken wurde auf beide Programme

zurück gegriffen.

Die Parameter Patientenalter, -gewicht, Größen-und BMI-SDS, KOF, TSH, fT3, fT4, TPO-

und Tg-AK wurden mit Hilfe von Mittelwert, Median, Minimum, Maximum und der

Standardabweichung beschrieben. Außerdem wurden Histogramme und Boxplots erstellt.

Letztere stellen das Minimum und Maximum, das erste und dritte Quartil und den Median

dar.

Die Normalverteilung wurde anhand des Kolmogorov- Smirnov-Tests und anhand von

Histogrammen mit Normalverteilungskurve ermittelt.

Diejenigen Daten, die Intervallskalenniveau und eine Normalverteilung hatten, d.h.

parametrisch waren, wurden mit dem T-Test für unabhängige Stichproben zur

Evaluierung der statistischen Signifikanz verglichen. Zur Erhebung der Unterschiede

innerhalb einer Gruppe im Verlauf wurde der T-Test für gepaarte Stichproben verwendet.

- 28 -

Bei nichtparametrischen Daten wurde bei unabhängigen Stichproben der Mann-Whitney-

U-Test und bei verbundenen Stichproben der Wilcoxon-Test ausgewählt.

Qualitativ nominale Parameter wurden mit dem Chi-Quadrat-Test auf signifikante

Unterschiede hin untersucht. Die Ergebnisse wurden in Balkendiagrammen dargestellt.

Ein p-Wert von α < 5 % (0,05) wurde in allen Tests als statistisch signifikant erachtet. Als

hochsignifikant galt ein p-Wert von < 1 % (0,01).

III Ergebnisse

3.1 Patientenkollektiv

3.1.1 Geschlecht

Unter den 57 Patienten der HT-Gruppe waren 12 männlich und 45 weiblich. Dies ergibt ein

Jungen-Mädchen-Verhältnis von 1:3,75. Von den 22 Patienten der CH-Gruppe waren 6

männlich und 16 weiblich. Hier liegt der Quotient bei 1:2,67. Das Geschlechterverhältnis war

in beiden Gruppen ähnlich. Der Unterschied zwischen ihnen war im Chi-Quadrat Test nicht

signifikant (p=0,56). Der Anteil der Mädchen überwiegt deutlich (siehe Abbildung 10 und

Tabelle 8).

Tabelle 8: Geschlechtsverteilung der Gruppen

Gruppe Häufigkeit Prozent Gültige

Prozente

Kumulierte

Prozente

HT

männlich 12 21,10 21,10 21,10

weiblich 45 78,90 78,90 100

Gesamt 57 100 100

CH

männlich 6 27,30 27,30 27,30

weiblich 16 72,70 72,70 100

Gesamt 22 100 100

- 29 -

Abbildung 10: Prozentuale Geschlechtsverteilung der Gruppen

3.1.2 Alter

Das Durchschnittsalter der beiden Gruppen bei Therapiebeginn war sehr unterschiedlich

(siehe Tabelle 9). Die Patienten mit der erworbenen Hypothyreose wurden im Schnitt

erstmals mit 11,33 Jahren (SD 3,14) therapiert, die mit der angeborenen Hypothyreose

aufgrund des Neugeborenenscreenings durchschnittlich am achten Lebenstag (SD 4,96).

Tabelle 9: Alter der Gruppen bei Therapiebeginn (HT-Gruppe in Jahren (a), CH-Gruppe in Tagen (d))

Gruppe N Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum

HT 57 11,33 a 12,10 a 3,14 a 1,10 a 16,70 a

CH 22 8,00 d 7,00 d 4,96 d 1,00 d 19,00 d

Die 2. Aufzeichnung der Daten der HT-Gruppe erfolgte, als der TSH-Wert bei den meisten

Patienten im unteren Normalbereich lag (Verlaufskontrolle A). Dies dauerte im Schnitt

17,16 Monate, d.h. 1,43 Jahre. Bei der CH-Gruppe wurde eine zusätzliche Kontrolle im

Kleinkindalter (ø 1,28 Jahre, SD 0,94) durchgeführt, als sich das TSH im

altersentsprechenden Normbereich befand (Verlaufskontrolle B).

- 30 -

Um einen besseren Vergleich zu ermöglichen, wurde daher für die CH-Gruppe noch eine

weitere Verlaufskontrolle (C) durchgeführt als die Patienten ungefähr im gleichen

jugendlichen Alter wie die der HT-Gruppe waren. Außerdem erfolgte eine Aufteilung in

Altersklassen zum Zeitpunkt der Verlaufskontrollen A und C, die sich nach den oben

angegebenen Empfehlungsdosen für die CH richten (<12 Jahre= 1; >12 Jahre=2). Im direkten

Gruppenvergleich weicht das Durchschnittsalter im T-Test für unabhängige Stichproben hoch

signifikant ab (p < 0,0001). Innerhalb der einzelnen Klassen liegt das Alter viel näher

beieinander und es unterscheidet sich nicht signifikant (<12 Jahren: p=0,47, über 12 Jahren:

p= 0,21) (s.Tabelle 10-11 und Abbildung 11-13).

Tabelle 10: Altersvergleich der Gruppen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (in Jahren)

Gruppe Statistik Ergebnis

HT N 57

Mittelwert 12,77

Median 13,10

Standardabweichung 2,95

Minimum 2,00

Maximum 17,10

CH N 22

Mittelwert 10,14

Median 10,60

Standardabweichung 2,73

Minimum 4,70

Maximum 15,10

Tabelle 11: Vergleich der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (Alter in Jahren)

Alters-

klasse

Gruppe N Mini-

mum

Maxi-

mum

Mittel-

wert

Median Standard-

abwei-

chung

Unter 12

Jahren

HT 20 2,00 11,90 9,69 10,65 2,41

CH 17 4,70 11,80 9,14 9,70 2,16

Über 12

Jahren

HT 37 12,00 17,10 14,44 14,10 1,51

CH 5 12,00 15,10 13,54 13,60 1,27

- 31 -

Abbildung 11: Histogramm: Alter der HT-Gruppe bei Verlaufskontrolle A (in Jahren)

Abbildung 12: Histogramm: Alter der CH-Gruppe bei Verlaufskontrolle C (in Jahren)

- 32 -

Abbildung 13: Boxplot: Vergleich der Altersklassen zum Zeitpunkt der Verlaufskontrolle A bzw. C (Alter in Jahren)

3.1.3 Gewicht, Körperoberfläche, Größen- und BMI-SDS

Die beiden Gruppen wurden hinsichtlich Gewicht, Körperoberfläche, Größen- und BMI-

SDS bei der Verlaufskontrolle A bzw. C in den jeweiligen Altersklassen verglichen (s.

Tabelle 10 und Abbildung 14-17). Außerdem wurde der Größen- und BMI-SDS in den

einzelnen Gruppen zum Zeitpunkt des Therapiebeginns und der Verlaufskontrolle A bzw. C

gegenüber gestellt (siehe Tabelle 12 und Abbildung 14-17).

Die Altersklassen waren homogen verteilt, es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede

im T-Test bezüglich des Gewichts (Klasse 1: p=0,41, Klasse 2: p=0,32), der KOF (Klasse 1:

p=0,46, Klasse 2: p=0,62), des Größen-SDS (Klasse 1: p=0,98, Klasse 2: p=0,59) und des

BMI-SDS (Klasse 1: p=0,88, Klasse 2: p=0,09).

Tabelle 12: Vergleich des Gewichts, der KOF, des Größen- und BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C

(Gewicht in Kilogramm, KOF in m²)

Alters

klasse

Gruppe Parameter N Mini-

mum

Maxi-

mum

Mittel-

wert

Median Standard-

abweichung

1 HT Gewicht 20 11,10 91,30 36,29 32,50 16,26

KOF 20 0,5 2,04 1,17 1,14 0,31

- 33 -

Größen-

SDS

20 -3,60 3,90 0,16 0,00 1,72

BMI-SDS 20 -1,64 2,80 0,28 0,27 1,05

CH Gewicht 17 16,30 47,50 32,64 32,10 8,79

KOF 17 0,67 1,42 1,10 1,13 0,21

Größen-

SDS

17 -1,60 2,80 0,17 0,10 1,18

BMI-SDS 17 -1,43 1,35 0,33 0,29 0,74

2 HT Gewicht 37 42,50 73,00 53,29 50,50 8,04

KOF 37 1,37 1,82 1,55 1,53 0,13

Größen-

SDS

37 -3,50 2,40 0,45 0,40 1,15

BMI-SDS 37 -2,96 1,93 -0,10 -0,09 1,08

CH Gewicht 5 35,00 75,70 57,68 59,00 16,28

KOF 5 1,21 1,85 1,59 1,61 0,27

Größen-

SDS

5 -0,80 1,40 0,16 0,00 0,79

BMI-SDS 5 -1,19 2,21 0,83 1,08 1,25

Abbildung 14: Boxplot: Vergleich des Gewichts der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (in kg)

p=0,32

p=0,41

- 34 -

Abbildung 15: Boxplot: Vergleich der KOF der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw.C (in m²)

Abbildung 16: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS (= Height-SDS) der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C

p=0,46

p=0,62

p=0,98

p=0,59

- 35 -

Abbildung 17: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C

Der Größen- und der BMI-SDS veränderten sich im Laufe der Therapie laut den

Ergebnissen des T-Tests für verbundene Stichproben nicht signifikant. Bei der HT-Gruppe

betrug der p-Wert des Größen-SDS 0,58 und des BMI-SDS 0,55. Bei der CH-Gruppe lautete

der p-Wert 0,18 für den Größen-SDS und 0,44 für den BMI-SDS (siehe Tabelle 13-14 und

Abbildung 18-19).

Tabelle 13: Verlauf des Größen-SDS im Rahmen der Therapie

Gruppe N Mittelwert Median Standardabweichung

HT Größen-SDS Beginn 57 0,31 0,30 1,29

Größen-SDS

Verlaufskontrolle A

57 0,35 0,40 1,37

CH Größen-SDS Beginn 22 0,69 0,55 1,51

Größen-SDS

Verlaufskontrolle C

22 0,17 0,10 1,09

p=0,88

p=0,09

- 36 -

Abbildung 18: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS (= Height-SDS) der Gruppen zwischen Therapiebeginn und

Verlaufskontrollen A bzw. C

Tabelle 14: Verlauf des BMI-SDS im Rahmen der Therapie

Gruppe N Mittelwert Median Standardabweichung

HT

BMI-SDS Beginn 57 0,08 0,06 1,07

BMI-SDS

Verlaufskontrolle A

57 0,04 -0,02 1,08

CH BMI-SDS Beginn 22 0,17 0,10 1,15

BMI-SDS

Verlaufskontrolle C

22 0,44 0,53 0,87

p=0,58 p=0,18

- 37 -

Abbildung 19: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Gruppen zwischen Therapiebeginn und Verlaufskontrollen A bzw. C

3.1.4 Komorbiditäten

Erfreulich war zunächst, dass bei beiden Gruppen - soweit dies im Rahmen der klinischen

Untersuchungen ermittelt werden konnte - keine geistige oder körperliche Behinderung oder

ein vermindertes Wachstum aufgrund der Hypothyreose auftrat.

Bei den Kindern und Jugendlichen mit einer HT kamen gehäuft Veränderungen der

Chromosomen X und 21 und autoimmune Erkrankungen vor (s. Tabelle 15).

Die beiden Gruppen unterschieden sich in ihrem Krankheitsspektrum deutlich - die Patienten

der Kontrollgruppe waren von keiner der Erkrankungen betroffen, unter denen die Patienten

der HT-Gruppe litten. Die häufigste Erkrankung war das Down-Syndrom, es kam bei vier

Patienten vor. An Zöliakie, Vitiligo und das APS waren jeweils zwei Patienten

nebenbefundlich erkrankt. Jeweils ein Patient hatte einen Diabetes mellitus Typ 1, ein Turner-

Syndrom, eine Monosomie 22q11, eine Polyarthritis, erhöhte Parietalzell-AK und einen

Wachstumshormonmangel.

Tabelle 15: Komorbiditäten der HT-Gruppe

Komorbiditäten Anzahl der Erkrankten Geschlecht m/w

Trisonomie 21 (M.Down) 4 1/ 3

Zöliakie 2 0/ 2

Vitiligo 2 1/ 1

p=0,55 p=0,44

- 38 -

APS Typ 1 und Typ 2 2 Typ 2 m/ Typ 1 w

Typ 1 D.m. 1 0/ 1

Turner-Syndrom 1 0/ 1

Monosomie 22q11 1 1/ 0

Polyarthritis 1 0/ 1

Parietalzell-AK 1 0/ 1

WH-Mangel 1 0/ 1

Bei den Patienten der CH-Gruppe hingegen traten gehäuft angeborene extrathyreoidale

Anomalien auf. Am häufigsten kamen kardiale Fehlbildungen vor (n=2). Ein Junge litt unter

einem VSD, einer ASD II und einer Trikuspidalatresie. Ein Mädchen hatte ein

hypoplastisches Rechtsherzsyndrom bei einer angeborenen Trikuspidalatresie. Zwei Patienten

hatten zudem Störungen in den Blutzellen und drei auf hormoneller Achse

(Wachstumshormonmangel, Hyperandrogenämie und Großwuchs) (s. Tabelle 16).

Tabelle 16: Komorbiditäten der CH-Gruppe

Komorbiditäten Anzahl der

Erkrankten

Geschlecht

m/w

Herz Gesamt 2 1/1

VSD, ASD II,Trikuspidalatresie 1 1/0

Hypoplastisches Rechtsherzsyndrom

bei Trikuspidalatresie

1 0/1

Blutsystem

und Hormone

Autoimmunthrombozyto-

penie

1 0/1

Β-Thalassämia major,

Wachstumshormonmangel,

Hypogonadismus

1 0/1

Hyperandrogenämie 1 0/1

Großwuchs 1 0/1

Lunge Asthma 1 0/1

3.1.5 Ursachen der konnatalen Hypothyreose

Die Ursache der konnatalen Hypothyreose konnte in allen Fällen (n=22) aus den Akten

entnommen werden (siehe Tabelle 17 und Abbildung 20).

Die Hauptursache war mit 90,9 % (n=20) eine Dysgenesie. Davon hatten 50 % (n= 11) eine

Hypoplasie, 22,73 % (n= 5) eine Athyreose und 18,18 % (n= 4) eine Ektopie. Der Anteil der

Patienten mit einer Hormonsynthesestörung (n=1), wobei die genaue Art nicht aufgeführt

wurde, war gering (4,55 %). In der Krankheitsätiologie kam auch die zentrale Störung selten

vor (n=1, 4,55 %).

- 39 -

Tabelle 17: Ursachen der CH

Ursache Anzahl

Dysgenesie Gesamt 20

Hypoplasie 11

Athyreose 5

Ektopie 4

Hormonsynthesestörung 1

Zentrale Störung 1

Gesamt 22

Abbildung 20: Ursachen der konnatalen Hypothyreose

- 40 -

3.2 Schilddrüsenparameter

Das TSH bei Therapiebeginn betrug durchschnittlich 38,98 µlU/ml (SD 139,03) bei der HT-

Gruppe (Norm: 0,51-4,30 µlU/ml) und 339,95 µlU/ml (Norm: 0,70-15,20 µlU/ml) bei der

CH-Gruppe (SD 378,56). Es liegt in beiden Fällen weit über den Normalwerten.

Das fT3 der HT-Gruppe lag bei Therapiebeginn bei 2,47 pg/ml (SD 0,70) und war damit

erniedrigt (Norm: 2,56-5,01 pg/ml). Das fT4 war mit 0,95 ng/dl (SD 0,30) ebenfalls unter

dem Normbereich (0,98-1,63 ng/dl) (siehe Tabelle 18).

Da der Therapiebeginn bei der CH-Gruppe weit zurück lag, war es retrospektiv nicht mehr

möglich die fT3/ 4-Konzentrationen zu diesem Zeitpunkt zu ermitteln. Sie betrugen in der

Verlaufskontrolle B 4,41 pg/ml für das fT3 (SD 1,27) und für das fT4 1,64 ng/dl (SD 0,47).

Das TSH lag bei 1,35 µlU/ml (SD 0,97). Die Werte haben sich somit normalisiert (siehe

Tabelle 19).

Tabelle 18: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der Schilddrüsenparameter bei

Therapiebeginn (TSH in µlU/ml, fT3 in pg/ml und fT4 in ng/dl)

Gruppe Parameter N Mini-

mum

Maximum Mittelwert Median Standard-

abweichung

HT TSH 57 0,50 999,00 38,98 6,20 139,03

fT3 57 0,90 4,50 2,47 2,40 0,70

fT4 57 0,30 1,61 0,95 0,90 0,30

CH TSH 22 38,00 1890,00 339,95 262,50 378,56

Tabelle 19: CH-Gruppe: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der Schilddrüsenparameter bei

Verlaufskontrolle B (TSH in µlU/ml, fT3 in pg/ml und fT4 in ng/dl)

Parameter N Minimum Maximum Mittelwert Median Standardabweichung

TSH 22 0,17 3,82 1,35 1,15 0,97

fT3 16 2,40 7,20 4,41 4,27 1,27

fT4 19 0,68 2,35 1,64 1,70 0,47

Zu Beginn der Therapie waren 86 % (n=49) der Patienten der HT-Gruppe hypothyreot

(subklinisch hypothyreot: 21,10 %, n=12) und 14 % (n=8) hatten eine höhergradige Struma

bei Euthyreose (s.Tabelle 20). Bei der CH-Gruppe waren hingegen, wie die Diagnose schon

vermuten lässt, 100 % (n=22) hypothyreot. Die Durchschnittswerte der

Schilddrüsenparameter sprechen insgesamt für das Vorliegen einer therapiebedürftigen

Hypothyreose in beiden Gruppen (siehe Tabelle 20).

- 41 -

Tabelle 20: Hormonstatus der Patienten bei Therapiebeginn

Gruppe Hormonstatus Häufigkeit Prozente Kumulierte

Prozente

HT Hypothyreose 37 64,90 64,90

Subklinische

Hypothyreose

12 21,10 86

Euthyreose und Struma

> Grad 2

8 14 100

Gesamt 57 100

CH Hypothyreose 22 100 100

Gesamt 22 100

In der Verlaufskontrolle nach einem Jahr (Verlaufskontrolle A) fiel das TSH bei der HT-

Gruppe auf einen Mittelwert von 1,58 µlU/ml (SD 0,70). Es lag somit im angestrebten

unteren Normbereich von 0,5-2,5 µlU/ml. Bei den ausgeschlossenen HT-Patienten hatten n=

15 erhöhte TSH-Werte (Durchschnitts-TSH: 4.30 µIU/ml, Spannweite: 2.91-7.10), d.h. sie

wurden mit einer zu geringen Dosis therapiert und n=4 Patienten hatten erniedrigte TSH-

Werte (Durchschnitts-TSH: 0.09 µIU/ml, Spannweite: 0.01-0.13) und wurden

dementsprechend mit einer zu hohen Dosis therapiert.

Bei der CH-Gruppe befand sich der Wert in der Verlaufskontrolle C im Jugendalter im

Altersnormbereich von 0,6-4,84 µlU/ml und betrug 1,64 µlU/ml (SD 1,33) (s. Tabelle

21).N=2 Patienten wurden aufgrund von schlechter Compliance ausgeschlossen.Sie hatten

konstant erhöhte TSH-Werte (Durchschnitts-TSH: 7.20 µIU/ml, Spannweite: 6.39-8.00).

Zwischen dem TSH beider Gruppen in der Verlaufskontrolle im Jugendalter zeichnete sich

kein signifikanter Unterschied ab (p=0,84).

Die freien Schilddrüsenhormone lagen bei der HT-Gruppe bei 3,72 pg/ml fT3 (SD 0,59,

Norm: 2,56-5,01 pg/ml) und 1,39 ng/ dl fT4 (SD 0,44, Norm: 0,98-1,63 pg/ml). Bei der CH-

Gruppe stieg das fT3 auf 3,78 pg/ml (SD 0,74, Norm: 2,53-5,22 pg/ml) und das fT4 auf 1,27

ng/ dl (SD 0,18, Norm: 0,97-1,67 ng/dl). Auch in dieser Kategorie bestand kein signifikanter

Unterschied zwischen den Gruppen (fT3: p=0,72, fT4: p=0,22).

Tabelle 21: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und SD der Schilddrüsenparameter bei Verlaufskontrolle A bzw.C

(TSH in µlU/ ml, fT3 in pg/ ml und fT4 in ng/ dl)

Gruppe Parameter N Minimum Maximum Mittelwert Median Standard-

abweichung

HT TSH 57 0,50 2,50 1,58 1,70 0,70

fT3 57 1,50 5,20 3,72 3,70 0,59

fT4 57 0,80 4,20 1,39 1,30 0,44

- 42 -

CH TSH 22 0,08 4,43 1,64 1,10 1,33

fT3 22 2,00 5,00 3,78 3,90 0,74

fT4 22 0,99 1,60 1,27 1,26 0,18

Nach Einleitung der Therapie waren in beiden Gruppen alle Patienten (n=79, 100 %)

euthyreot, wie es auch als Einschlusskriterium gefordert wurde. Der Unterschied zwischen

dem TSH zu Beginn und im Verlauf war im T-Test für verbundene Stichproben bei der HT-

Gruppe signifikant (p< 0,05) und bei der CH-Gruppe hochsignifikant (p< 0,0001). Auch die

Differenzen für die freien Schilddrüsenhormone bei der HT-Gruppe waren hochsignifikant

(p< 0,0001).

Die Abbildungen 21 und 22 zeigen, wie sich das fT3 und fT4 im Rahmen der Therapie

erhöht und im Normalbereich eingefunden haben. Der Abfall des TSH ließ sich aufgrund der

großen Standardabweichung nicht sinnvoll darstellen.

Schlussfolgernd haben sich also durch die Levothyroxin-Therapie die Schilddrüsenparameter

bei beiden Gruppen im optimalen Rahmen eingefunden, das TSH lag im niedrig normalen,

das fT3/ 4 eher im mittel- bis hochnormalen Bereich.

Abbildung 21: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT3 (in pg/ml)

p<0,0001

- 43 -

Abbildung 22: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT4 (in ng/dl)

Die AK-Konzentrationen bei der HT-Gruppe fielen im Rahmen der Therapie ab (s. Tabelle

22). Bei den TPO-AK war der Unterschied signifikant (p < 0,05). Sie betrugen im Schnitt erst

1155,48 IU/ml (SD 1728,64) und nach circa einem Jahr 527,95 IU/ml (SD 601,97). Bei den

Tg-AK hingegen war die Differenz nicht signifikant (p= 0,37). Anfangs lagen sie bei 689,72

IU/ml (SD 1166,46) und später bei 593,11 IU/ml (SD 1269,78).

Die Prävalenz der Patienten deren TPO-AK über dem altersspezifischen Cutoff-Wert lagen

(zwischen 13-26 IU/ml für die TPO-AK und 38-64 IU/ml für die Tg-AK) blieb unverändert.

Sie betrug zu Therapiebeginn 92,50 % (n=49) und nach 17 Monaten (n=76) 92,60 % (n=50).

Insgesamt fielen die TPO-AK-Konzentrationen bei 51 % (n=26) ab.

Die Tg-AK (über dem Cutoff) waren ähnlich häufig anzufinden mit 94,30 % (n=50) und

fielen im Verlauf nur leicht (88,90 %, n=48). Es konnte ein Rückgang bei 54 % (n=27)

verzeichnet werden.

Tabelle 22: Übersicht Verlauf der Antikörperkonzentrationen HT-Gruppe

Antikörper N Min Max Mittelwert Median SD

TPO-AK in IU/ml Therapiebeginn 53 5,00 7785,00 1155,48 376,00 1728,64

Verlaufskontrolle A 54 5,50 2700,00 527,95 341,50 601,97

Tg-AK in IU/ml Therapiebeginn 53 5,00 7501,00 689,72 374,00 1166,46

Verlaufskontrolle A 54 10,00 7501,00 593,11 205,00 1269,78

p<0,0001

- 44 -

3.3 Levothyroxin-Dosis

Im Folgenden wird das Kernthema dieser Arbeit behandelt. Die L-T4 Dosis wird zu

Therapiebeginn, im Verlauf und bezogen auf die beiden Altersklassen unter Berücksichtigung

des optimalen TSH-Wertes betrachtet. Es findet ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen

statt. Zum Schluss folgt noch eine Dosisempfehlung für die Körperoberfläche.

Die verordnete Levothyroxin-Substitutionsdosis für die HT-Gruppe zum Zeitpunkt der

Ersteinstellung (ø 11,33 Jahre, 34,39 kg) betrug 63,16 µg L-T4/d (SD 21,96), das sind 1,73

µg L-T4/kg/d (SD 1,17) (s. Tabelle 23). Sie lag zu diesem Zeitpunkt schon unter der

Therapiedosis der angeborenen Hypothyreose, da hiermit ausgehend von Erfahrungen mit

anderen Patienten schon gute TSH-Werte erzielt werden konnten.

Die Levothyroxin-Dosis der CH-Gruppe bei Therapiebeginn (ø 8.Lebenstag, 3,40 kg) ergab

13,17 µg L-T4/kg/d (SD 3,47) bzw. 45,45 µg L-T4/d (SD 9,87).

Tabelle 23: Dosis L-T4 bei Therapiebeginn

Gruppe Statistik L-T4 pro kg Dosis L-T4 (µg/d)

HT

N 57 57

Mittelwert 1,73 63,16

Median 1,56 50

Minimum 0,59 25

Maximum 9,15 150

Standardabweichung 1,17 21,96

CH

N 22 22

Mittelwert 13,17 45,45

Median 13,53 50

Minimum 3,68 12,50

Maximum 19,30 50

Standardabweichung 3,47 9,87

Bei der Verlaufskontrolle B (ø 1,3 Jahre, 10,00 kg) wurde 4,63 µg L-T4/kg/d (SD 1,55)

bzw. 44,70 µg L-T4/d (SD 14,33) verabreicht (s.Tabelle 24).

Tabelle 24: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle B (CH-Gruppe)

Statistik L-T4 pro kg Dosis L-T4 (µg/d)

N 21 21

Mittelwert 4,63 44,70

Median 4,30 40

- 45 -

Minimum 2,96 25

Maximum 8,60 75

Standardabweichung 1,55 14,33

Bei der Verlaufskontrolle A nach einem Jahr betrug die Dosis bei einer HT 1,57 µg L-

T4/kg/d, d.h. 69,63 µg L-T4/d bei einem Durchschnittsalter von 12,77 Jahren. Dies war

deutlich weniger (-43,73 %) als bei der CH bei der Verlaufskontrolle C mit 10,14 Jahren

(2,79 µg L-T4/kg/d = 100,51 µg L-T4/d). Die Menge L-Thyroxin, die die Patienten mit einer

konnatalen Hypothyreose erhielten gleicht dem 1,78 fachen derjenigen, die den Patienten mit

einer Hashimoto-Thyreoiditis verabreicht wurde. Die Anteil bei der HT beträgt nur 56,27 %

der CH-Gruppendosis. Die Dosis pro Kilogramm und die Gesamtdosis wichen zwischen den

beiden Gruppen hoch signifikant ab (p< 0,0001) (siehe Tabelle 25).

Den ausgeschlossenen HT-Patienten mit konstant erhöhten TSH-Spiegeln (n=15) wurde

keine signifikant andere Substitutionsdosis als den eingeschlossenen Patienten dieser Gruppe

verabreicht (Mittlere Dosis: 1.4±0.5 µg T4/kg/d, p=0.35). Signifikant war der Unterschied

jedoch bei den Patienten mit supprimierten TSH-Spiegeln (n=4) (Dosis: 2.3±0.3 µg T4/kg/d,

p< 0.05).

Bezogen auf die Nebenerkrankungen der Patienten der HT-Gruppe gab es Abweichungen in

der durchschnittlichen L-T4 Dosis. Eine Patientin mit positiven Parietalzell-Antikörpern

benötigte mit 1,48 µg L-T4/kg/d eine geringere Dosis. Ebenso kam ein Mädchen mit

Transglutaminase-Antikörpern gut mit 1,02 µg L-T4/kg/d zurecht. Ein anderes Mädchen mit

positiven Transglutaminase-Antikörpern benötigte hingegen eine höhere Dosis von 2,72 µg

L-T4/kg/d.

Tabelle 25: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe

Gruppe Statistik L-T4 pro kg Dosis L-T4 (µg/d)

HT N 57 57

Mittelwert 1,57 69,63

Median 1,50 75

Minimum 0,50 25

Maximum 4,50 150

Standardabweichung 0,64 25,10

CH N 22 22

Mittelwert 2,79 100,51

Median 2,80 100

Minimum 1,61 60

Maximum 4 150

Standardabweichung 0,76 24,97

- 46 -

Da das mittlere Alter der beiden Gruppen gerade in der so wichtigen Pubertätsphase um 2,6

Jahre auseinander lag, wurde in einem weiteren Schritt die L-T4-Dosis auf die jeweilige

Altersklasse (<12-Jährige und >12-Jährige) bezogen und analysiert (s. Tabelle 26). Es ist gut

zu erkennen, dass die Gesamtdosis mit dem Alter zu- und die Dosis pro Kilogramm abnahm.

Bei Aufteilung der Gruppen in die Altersklassen, kam man zu der aussagekräftigsten und in

dieser Auswertung bedeutendsten Dosisempfehlung.

Bei der HT-Gruppe lag die benötigte Menge für Kinder bis 12 Jahre bei 1,75 µg L-T4/kg/d

(SD 0,82) oder 55,63 µg L-T4/d (SD 14,89). Die über 12-Jährigen brauchten 1,47 µg L-T4/

kg/d (SD 0,51) oder als Gesamtdosis 77,20 µg L-T4/d (SD 26,36).

Für die CH ließ sich eine optimale Dosis von 2,89 µg L-T4/kg/d (SD 0,66) oder 91,10 µg/d

(SD 18,27) für bis zu 12-Jährige und 2,45 µg L-T4/kg/d (SD 1,03) oder 132,50 µg L-T4/d

(SD 16,77) für über 12-Jährige ermitteln.

Die Dosis der unter 12-Jährigen mit einer CH entsprach dem 1,65 fachen und die Dosis der

über 12-Jährigen entsprach dem 1,67 fachen der Dosis der Patienten mit einer HT. Oder

anders ausgedrückt, betrug die Dosis bei einer Hashimoto-Thyreoiditis in beiden

Altersklassen nur circa 60 % der Dosis bei einer konnatalen Hypothyreose. Die Differenz

zwischen den Gruppen war in ungefähr 40 %. Das Verhältnis ist mit steigendem Alter in

ungefähr gleich geblieben. Dies bestätigt auch der direkte Gruppenvergleich (siehe oben und

Abbildung 23).

Die Dosen in den beiden Altersklassen waren in jeder Hinsicht signifikant

unterschiedlich (siehe Tabelle 27-28). Der Mann-Whitney-U-Test ergab einen p-Wert von

< 0,0001 für die unter 12-Jährigen und einen von p < 0,05 für die über 12-Jährigen bezüglich

der Dosis pro Kilogramm. Bei der Gesamtdosis ergab sich ein p-Wert von < 0,0001 für beide

Altersklassen im T-Test für unabhängige Stichproben.

Tabelle 26: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe und Altersklasse

Altersklassen Gruppe L-T4 pro kg Dosis L-T4

(µg/d)

Unter 12 Jahren HT N 20 20

Mittelwert 1,75 55,63

Median 1,63 50

Minimum 0,76 25

Maximum 4,50 87,50

Standardabweichung 0,82 14,89

CH N 17 17

Mittelwert 2,89 91,10

Median 2,87 90

Minimum 2 60

Maximum 4 125

- 47 -

Standardabweichung 0,66 18,27

Über 12 Jahren HT N 37 37

Mittelwert 1,47 77,20

Median 1,48 75

Minimum 0,50 25

Maximum 2,72 150

Standardabweichung 0,51 26,36

CH N 5 5

Mittelwert 2,45 132,50

Median 2 125

Minimum 1,61 112,50

Maximum 4 150

Standardabweichung 1,03 16,77

Tabelle 27: Ergebnis Mann-Whitney-U-Test für den Vergleich der L-T4 Dosis pro Kilogramm

Altersklassen Statistik L-T4 pro kg

Unter 12 Jahren Mann-Whitney-U 34,50

Asymptotische Signifikanz (2-seitig) 0,000

Exakte Signifikanz [2*(1-seitig Sig.)] 0,000

Über 12 Jahren Mann-Whitney-U 29,50

Asymptotische Signifikanz (2-seitig) 0,014

Exakte Signifikanz [2*(1-seitig Sig.)] 0,011

Tabelle 28: Ergebnis T-Test bei unabhängigen Stichproben für den Vergleich der Gesamtdosis

Alters-

klassen

Para-

meter

Varianz Levene-Test der

Varianzgleichheit

T-Test für die Mittelwertgleichheit

F Signifikanz T df Sig. (2-seitig)

Unter 12

Jahren

Dosis L-

T4

Varianzen

sind

gleich

0,309 0,582 -6,509 35 0,000

Varianzen

sind nicht

gleich

-6,400 30,870 0,000

Über 12

Jahren

Dosis L-

T4

Varianzen

sind

gleich

0,366 0,548 -4,540 40 0,000

- 48 -

Varianzen

sind nicht

gleich

-6,385 7,030 0,000

Abbildung 23: Boxplot: Unterschied der L-T4 Dosis in den Altersklassen (in µg / kg)

Um auch den Vergleich mit Dosisempfehlungen anderer Autoren zu ermöglichen, wurde

schließlich noch die Levothyroxin-Menge auf die Körperoberfläche bezogen (s. Tabelle 29-

30 und Abbildung 24).

Es zeigte sich, dass die Dosis unabhängig vom Alter bei einer Hashimoto-Thyreoiditis circa

50 µg L-T4/m² betrug. Im Vergleich dazu lag die Dosis der CH-Gruppe mit durchschnittlich

84,22 µg L-T4/m² viel höher. Die errechnete Signifikanz von p< 0,0001 in beiden

Altersklassen bestätigte diese Feststellung.

Interessant ist, dass auch hier die Kinder mit einer konnatalen Hypothyreose das 1,68 fache

der L-T4 Menge der Kinder mit einer Hashimoto-Thyreoiditis erhielten. Auch die Differenz

von 40,63 % zwischen den beiden Gruppen und der Dosisanteil den die Patienten mit einer

HT bezogen auf die Dosis bei einer CH erhielten (59,37 %) entsprach in etwa den Werten

bezogen auf das Gewicht in Kilogramm.

p< 0,0001 p<0,05

- 49 -

Tabelle 29: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe (in µg L-T4/m²)

Gruppe N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung

HT 57 49,93 49,02 16,23 100 16,66

CH 22 84,22 77,54 61,48 123,97 15,91

Tabelle 30: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse (in µg/m²)

Altersklassen Gruppe N Mittel-

wert

Median Mini-

mum

Maxi-

mum

Standard-

abweichung

Unter 12 Jahren HT 20 50,16 45,49 22,32 100,00 17,18

CH 17 83,46 77,43 70,42 115,74 12,55

Über 12 Jahren HT 37 49,81 49,34 16,23 90,91 16,61

CH 5 86,82 77,64 61,48 123,97 26,24

Abbildung 24: Boxplot: Dosis L-T4 pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse (in µg/m²)

p<0,0001 p<0,0001

- 50 -

3.4 Struma bei HT

Von den 57 Patienten der Hashimoto-Thyreoditis hatten 38 eine Struma, das ergibt eine

Prävalenz von 66,67 %. Es hatten 4,43 mal mehr Mädchen (n=31) eine Struma als Jungen

(n=7). Weiterhin wurden die Patienten nach der Klassifikation von Delange et al. unterteilt.

Am häufigsten war der Grad 0, 1a und 2 vertreten mit 33,33, 22,81 und 21,05 % (s. Tabelle

31-32 und Abbildung 25).

Tabelle 31: Prävalenz der Struma bei der HT-Gruppe

Struma Häufigkeit Prozent

Keine Struma 19 33,33

Struma vorhanden 38 66,67

Gesamt 57 100

Tabelle 32: Verteilung der Strumagrade bei der HT-Gruppe

Grad der Struma Häufigkeit Prozent

0 19 33,33

1a 13 22,81

1b 10 17,54

2 12 21,05

3 3 5,26

Gesamt 57 100

- 51 -

Abbildung 25: Grad der Struma

Die Dosis pro Kilogramm unterschied sich nicht signifikant bezüglich des Vorhandenseins

einer Struma zwischen den Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis (p= 0,185) (siehe

Tabelle 33).

Des Weiteren war die Dosis in der Verlaufskontrolle zwischen den zu Therapiebeginn

hypothyreoten/ latent hypothyreoten HT-Patienten und den euthyreoten HT-Patienten mit

Struma ≥ Grad 2 nicht signifikant unterschiedlich (p=0,995) (siehe Tabelle 34).

Der Vergleich der Substitutionsdosis der CH-Gruppe im Jugendalter mit derjenigen der

euthyreoten HT-Patienten mit einer Struma ≥ Grad 2 war ebenso hoch signifikant wie der

Vergleich mit derjenigen der hypothyreoten HT-Patienten (jeweils p<0.0001).

Tabelle 33: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Vorhandensein einer Struma (in µg/ kg)

Struma N Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum

keine Struma 19 1,41 1,10 0,88 0,50 4,50

Struma

vorhanden

38 1,65 1,59 0,48 0,76 2,72

Insgesamt 57 1,57 1,50 0,64 0,50 4,50

- 52 -

Tabelle 34: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Hormonstatus (in µg/ kg)

Hormonstatus N Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum

Hypothyreose 49 1,57 1,50 0,68 0,50 4,50

Euthyreose

und Struma ≥

Grad 2

8 1,57 1,55 0,38 0,93 2,22

IV Diskussion

Diese Arbeit vergleicht den Substitutionsbedarf von Levothyroxin zwischen Kindern und

Jugendlichen mit konnataler Hypothyreose und Hashimoto Thyreoiditis induzierter

Hypothyreose. Obwohl sich schon viele Studien der Thematik der autoimmunen Thyreoiditis

bei Erwachsenen angenommen haben, sind die Angaben für das Kindes- und Jugendalter

limitiert. Die Levothyroxin-Dosis für jüngere Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis wurde in

dieser evidenzbasierten Form bisher noch nie untersucht. Der Aufbau der Studie ähnelt einer

von Rezvani und DiGeorge aus dem Jahre 1977 für die primäre Hypothyreose, bei der das

TSH jedoch nicht nach den heutigen Leitlinien, sondern nur im Normalbereich eingestellt

wurde [Rezvani 1977]. Es stellte sich bei der direkten Gegenüberstellung der Gruppen heraus,

dass die jungen Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose eine deutlich

geringere Levothyroxin-Dosis benötigen. Die Gruppen unterschieden sich bezüglich ihrem

Geschlecht, Alter und ihrer Körpermaße nicht signifikant.

Insgesamt gestaltete sich der retro- und prospektive Studienverlauf problemlos und es

gelang zwei einander ähnliche Patientengruppen zu rekrutieren. Die Anzahl der Patienten lag

unter dem anfänglichen Zielwert von 100, da die halb- bis jährlichen Verlaufskontrollen auch

teilweise beim niedergelassenen Kinder- oder Hausarzt durchgeführt wurden und die

Einschlusskriterien einen TSH im Ziel- bzw. Normbereich forderten. Die Größe beider

Gruppen war aber dennoch ausreichend (n=79). Beim Patientengut handelte es sich vor allem

um deutschstämmige Kinder, also Kaukasier. Der Vergleich mit anderen ethnischen Gruppen

könnte interesssant sein.

In den einzelnen Altersklassen konnten keine signifikanten Unterschiede der

Vergleichsgruppe bezüglich dem Geschlecht, dem Alter und der Körpermaße verzeichnet

werden. Die Tatsache erlaubt den direkten Vergleich des Levothyroxin-Bedarfs.

In beiden Gruppen spiegelt sich das gehäufte Auftreten beim weiblichen Geschlecht wider

(HT: 78,9 % und CH: 72,7 %). In der HT-Gruppe betrug das Geschlechterverhältnis zu

Therapiebeginn m:w= 1:3,75. Andere Studien gehen von vergleichbaren Werten zwischen

1:2-5,7 für die HT aus [Rallison 1975, De Fries 2008, Özen 2011]. In der CH-Gruppe war das

Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten 1:2,67, so wie es auch Skordis et al.

angeben [Skordis 2005]. Die Ergebnisse lassen sich insofern sehr gut in die anderer Studien

einordnen.

- 53 -

Devdhar et al. veröffentlichten 2011 ihre Ergebnisse zu den geschlechtsabhängigen

Unterschieden im Bedarf an L-T4 [Devdhar 2011]. Aufgrund der kleinen Gruppengröße wurde

auf eine nach Geschlechtern und Alter getrennte Dosisempfehlung verzichtet. Dies könnte

jedoch ein Thema für nachfolgende Studien sein.

Bei Therapiebeginn waren die Patienten der HT-Gruppe zwischen 1,1 und 16,7 Jahre alt, der

Mittelwert betrug 11,33 Jahre (Median 12,10). Auf sehr ähnliche Werte kam eine Analyse

von Doeker et al. [Doeker 2000].

Die Patienten der CH-Gruppe wurden entsprechend den Empfehlungen von Selva et al.

innerhalb der ersten 2 Lebenswochen therapiert (am achten Lebenstag) [Selva 2005 und 2002].

Unter dem heutigen Trend der Verkürzung des Krankhenhausaufenthaltes, ist es zudem

wichtig, den TSH-Test nicht zu vernachlässigen und auf geeignete Normwerte für jeden

Lebenstag zurück zu greifen. Bei Nichtbeachtung könnte das Ziel eines rechtzeitigen

Therapiebeginns und einer normalen intellektuellen Entwicklung gefährdet sein.

Das Durchschnittsalter beider Gruppen in den Verlaufskontrollen unterschied sich

signifikant mit 12,77 (HT) bzw. 10,14 Jahren (CH), obwohl versucht worden war, die

Patienten zu einem vergleichbaren jugendlichen Alter zu untersuchen. Dies gestaltete sich

aber schwieriger als erwartet, da viele der älteren konnatalen Hypothyreose Patienten

inzwischen nicht mehr die kinderendokrinologische Ambulanz aufsuchten. Die

Altersdifferenz und der daraus resultierende Gewichtsunterschied haben einen Einfluss auf

die Höhe der L-T4 Dosis. Daher wurde eine Aufteilung in zwei Altersklassen durchgeführt,

in denen diese Unterschiede nicht mehr bestanden. Die Patienten der Altersklasse 1 waren mit

9,69 (HT) und 9,14 (CH) Jahren präpubertär. In der 2. Altersklasse waren die männlichen

Patienten mitten in der Pubertät (14,44 Jahre HT, 13,54 Jahre CH)[ Biro 1995]. Die Mädchen,

die mit circa 77 % den größten Teil des Patientenguts ausmachten, hatten zu diesem Zeitpunkt

die Pubertät sogar schon beendet [Biro 2006, Gohlke 2009]. In der Altersklasse 2 waren die

Patienten somit eher postpubertär. Insofern lässt sich anhand dieser Altersaufteilung - trotz

der fehlenden Erhebung der Tanner Stadien - der natürliche Bedarf der Kinder und

Jugendlichen darstellen und es kann eine Empfehlung für den Zeitraum vor und nach der

Pubertät gegeben werden.

Auch die Tatsache, dass das Gewicht, die Körperoberfläche und der Größen- und BMI-

SDS zwischen den einzelnen Altersklassen nicht signifikant voneinander abgewichen haben,

untermauert die gute Vergleichbarkeit und Homogenität beider Gruppen (siehe Tabelle 12

und Abbildung 14-17). Ein entscheidender Fakt, der das altersentsprechende Wachstum unter

der Levothyroxin-Therapie widerspiegelt, war, dass es keinen signifikanten Unterschied

zwischen dem Verlauf des Größen- und BMI-SDS zu Beginn und in den Verlaufskontrollen

gab (siehe Tabelle 13-14 und Abbildung 18-19). Man kann also davon ausgehen, dass die

Höhe der L-T4-Menge keinen nachteiligen Effekt auf die Gewichts- und Größenentwicklung

der Kinder und Jugendlichen hatte. Zudem konnte auch keine Wachstumsretardierung bei

Diagnosestellung als Folge einer länger bestehenden Hypothyreose verzeichnet werden. Der

Vorteil dieser Studie war außerdem, dass die Patienten in der endokrinologischen Ambulanz

durch erfahrene Ärzte und geschultes Pflegepersonal gewogen und gemessen wurden, so dass

- 54 -

man von zuverlässigen Werten ausgehen kann. Positiv war darüber hinaus, dass noch am

selben Tag wie die Messung die Blutentnahme durchgeführt wurde.

Die Hashimoto Thyreoiditis war vor allem mit den bekannten chromosomalen und

autoimmunen Komorbiditäten assoziiert (siehe Tabelle 15).

Die Trisonomie 21 trat am häufigsten auf (n= 4). In einer Studie von Ivarsson et al. hatten

39% der Down-Syndrom Patienten positive Auto-Antikörper und 24 % der Fälle waren

hypothyroid [Ivarsson 1997]. Die kumulative Inzidenz der Hypothyreose beträgt bis zum 25.

Lebensjahr 35 % [Karlsson 1998].

Das ebenfalls durch eine Mutation auf Chromosom 21 verursachte APS Typ 1, welches oft

mit positiven thyreoidalen Antikörpern assoziiert ist und das APS Typ 2, welches den M.

Addison und entweder eine autoimmune Thyreoiditis (zu 70 %) und/ oder einen Diabetes

mellitus Typ 1 A (zu 50 %) beeinhalt, kamen bei jeweils zwei Patienten vor [Perniola 2000,

Neufeld 1981].

Bei Mädchen mit einem Ullrich-Turner-Syndrom (45 XO) stellte ein argentinisches

Studienteam 41 % positive Antikörper fest, 8 % hatten eine Hypothyreose [Gruneiro

Papendieck 1987]. Hier waren zwei weibliche Patienten davon betroffen.

Auch das seltene Di-George-Syndrom (Monosomie 22q11) ist mit der HT und

Schilddrüsenerkrankungen assoziiert, wie auch bei einem Patienten dieser Gruppe [Choi

2005].

Kinder mit Diabetes mellitus Typ 1 hatten zu 17 % positive TPO-AK und zu 11 % positive

Tg-Ak [Kakleas 2009]. Holl et al. gehen sogar von Werten bis zu 25,3 % bei den 15- bis 20-

Jährigen aus [Holl 1999]. Laut Kordonouri et al. sind sie ein guter Prädikator für die

Entwicklung einer Hypothyreose und die Autoren empfehlen ein jährliches Screening ab dem

12. Lebensjahr [Kordonouri 2005]. In der HT-Gruppe war eine Patientin mit dieser

Nebenerkrankung vertreten.

Circa 30 % aller jungen HT-Patienten leiden möglicherweise unter einer autoimmunen

Gastritis bei positiven Parietalzell-Antikörpern [Segni 2004]. Die Erkrankung ist deshalb

von Bedeutung, da sie Einfluss auf die L-T4-Resorptionsleistung des Darmes haben kann.

Eine höhere Dosis benötigen die Patienten außerdem bei Malabsorption, z.B. im Rahmen

einer Zöliakie und Helicobacter pylori Infektion bei Einnahme von PPI, da hierbei zum Teil

auch die 5`Dejodase gehemmt wird, die für die periphere Konversion von T4 zu T3 zuständig

ist [Gärtner 2008]. Auch in der HT-Gruppe gab es eine Patientin mit positiven Antikörpern, die

jedoch mit 1,48 µg L-T4/ kg/ d eine geringere Dosis als der Durchschnitt benötigte. Zwei der

Mädchen litten unter einer Zöliakie. Transglutaminase-Antikörper korrelieren in anderen

Studien zu 8 bis 23 % mit positiven Schilddrüsen-AK. Langfristig gesehen entwickeln aber

nur 26 % eine subklinische Hypothyreose [Cassio 2010, Larizza 2001]. Von diesen Mädchen

benötigte nur eines eine höhere Dosis von 2,72 µg L-T4/kg/d, das andere kam mit 1,02 µg L-

T4/kg/d zurecht. In den beiden Fällen mit der unterdurchschnittlichen Dosis war es trotz

positiver Auto-AK wahrscheinlich nicht zur Krankheitsausprägung gekommen.

- 55 -

Weitere im Zusammenhang mit der Hashimoto Thyreoiditis häufig vorkommende

Autoimmunerkrankungen waren die Vitiligo (n=2) oder die Polyarthritis (n=1) [Boelaert

2010].

Die hohe Prävalenz von erhöhten Antikörperkonzentrationen, die man - wie soeben berichtet -

bei Teilnehmern anderer Studien als Hinweise auf mögliche Autoimmunerkrankungen fand,

passen gut zur eher niedrigeren Prävalenz der klinischen Symptomatik in dieser

Untersuchung, da nicht jede Erhöhung der Antikörper auch zum Auftreten der Erkrankung

führen muss. Die geringe Anzahl an klinischen Fällen zeigt auch, dass die thyreoidalen

Antikörper kein guter Vorhersageparameter sind. Es sollte aber trotzdem ein regelmäßiges

Screening auf eine mögliche Schilddrüsenunterfunktion bei Turner- oder Down-Syndrom,

Diabetes mellitus Typ 1, autoimmuner Gastritis oder Zöliakie erfolgen. Die Patienten der HT-

Gruppe sind in ihren Komorbiditäten vergleichbar mit den HT-Patienten anderer Studien und

spiegeln daher realitätsnah dieses Patientengut wider [Doeker 2000].

Bei der Gruppe der Patienten mit einer angeborenen Hypothyreose bestätigte sich das

erhöhte Risiko für verschiedene konnatale extrathyreoidale Fehlbildungen, wie zum

Beispiel des Herzens, der Nieren, des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts oder der

Knochen (siehe Tabelle 16). In der Literatur wird das Risiko auf insgesamt 8,4 bis 19,8 %

beziffert. Fehlbildungen des Herzens (v.a.VSD, PDA und Pulmonalstenose) kommen

fünffach häufiger als in der Normalbevölkerung bei 3 bis 6,9% der Patienten vor [Siebner

1992, Devos 1999, Olivieri 2002, Stoll 1999, Al-Jurayyan 1997].

Von einer Hyperandrogenämie bei CH (hier bei einer Patientin) wird auch in einer indischen

Studie berichtet [Sanjeevaiah 2007]. Die Ergebnisse machen auch bei dieser Gruppe deutlich,

dass die ausgewählten Patienten denen anderer Untersuchungen gleichen.

Die Hauptursache der konnatalen Hypothyreose war mit 90,9 % die Dysgenesie (siehe

Tabelle 17). Studien von Macchia und von Skordis et al. gehen von einer geringeren

Häufigkeit aus (70 bis 85 %). Ferner unterteilten sie die Dysgenesie genauer und stellten fest,

dass 30 bis 45 % eine ektope Schilddrüse, 35 bis 40 % eine Athyreose und 5 bis 24 % eine

Hypoplasie haben [Skordis 2005, Macchia 1998]. Eine kanadische Studie basierend auf den

Daten eines langjährigen Neugeborenenscreenings, geht von einem höheren Anteil von

Ektopien (61 %) und von nur 16 % Agenesien aus [Devos 1999].

In dieser Erhebung hatten mehr Patienten eine Hypoplasie (50 %) und weniger eine

Athyreose (22,73 %) und eine Ektopie (18,18 %). Die limitierte Gruppengröße (n= 22) erlaubt

folglich keine eindeutigen Rückschlüsse auf die Häufigkeit der zugrunde liegenden

Krankheitsätiologie.

Der Anteil der Patienten mit einer Hormonsynthesestörung (4,55 %) ist jedoch mit den Daten

anderer Untersuchungen (1,70-15 %) gut vergleichbar [Bakker 2000, Skordis 2005, Brown

2009]. Des Weiteren kommt auch hier die zentrale Störung in der Krankheitsätiologie selten

vor (n=1). Eine langjährige holländische Studie ermittelte eine Prävalenz von 1:20263, das

waren 13,50 % aller Fälle mit einer permanenten CH, wobei zu bemerken ist, dass auf das

TSH und T4 gescreent wurde [Van Tijn 2005]. Andere Autoren gehen von 1:25000 bis

1:100000 Fällen aus [LaFranchi 1999].

- 56 -

Der Hormonstatus bei der HT ähnelt den Daten aus der Literatur und bestätigt ein weiteres

Mal, dass diese Gruppe recht gut die Patientenpopulation abbildet (siehe Tabelle 20). Bei

Therapiebeginn waren 14 % der Patienten der HT-Gruppe euthyreot (mit einer höhergradigen

Struma), 21,6 % subklinisch und 64,9 % hypothyreot. Der hohe Anteil an Patienten mit

Hypothyreose weist auf eine verspätete Diagnosestellung hin. Bei der konnatalen

Hypothyreose waren alle Patienten hypothyreot. Das TSH war insgesamt bei beiden Gruppen

erhöht und die freien Schilddrüsenhormone bei der HT erniedrigt. Zu bemängeln ist, dass die

Ausgangsdaten für das fT3 und fT4 bei der CH-Gruppe fehlten. Man kann aber davon

ausgehen, dass sie aufgrund des extrem erhöhten TSH (303,72 µlU/ml) ebenfalls sehr niedrig

waren. Es lag daher eine eindeutige Therapieindikation vor. Eine Studie von Gopalakrishnan

et al. zeigte, dass vor Einleitung einer Therapie bei 24,50 % der Patienten mit AIT eine

Euthyreose, bei 32,6 % eine subklinische Hypothyreose und bei 42,9 % eine Hypothyreose

vorlag [Gopalakrishnan 2008]. In einer Studie von Fava et al. waren zum Diagnose-, jedoch

nicht zum Therapiezeitpunkt, 30,43 % euthyreot, 60,87 % hatten eine subklinische und 8,70%

eine klinische Hypothyreose. In 20 % der Fälle entwickelte sich aus einer subklinischen

Hypothyreose wieder eine Euthyreose [Fava 2009]. Grüters geht sogar davon aus, dass nur 5 %

der Kinder mit HT eine klinisch symptomatische Hypothyreose und nur 30-40 % ein erhöhtes

TSH haben [Grüters 2010].

Ohne Therapie entwickelt sich bei Kindern mit juveniler Thyreoiditis in 33 % der Fälle nach

Jahren eine Hypothyreose, 33 % bleiben unverändert und 27 % genesen wieder [Rallison

1991]. In einer Studie mit 22 hypothyreoten taiwanesischen Kindern waren nach längerer

Beobachtungszeit 50 % wieder euthyreot [Wang 2006]. Zum gleichen Ergebnis kamen eine

US-amerikanische und italienische Studie, die HT-Patienten mit einer Euthyreose oder

subklinischen Hypothyreose beobachteten [Rallison 1975, Radetti 2006]. Die Daten zeigen eine

gewisse Reversibilität des Krankheitsverlaufes bei Kindern, die sich in dieser Untersuchung

aufgrund der Kürze der Beobachtungszeit und der hohen Hypothyreose-Prävalenz nicht

bemerkbar machte.

Unter der Levothyroxintherapie konnte das TSH bei der HT-Gruppe erfolgreich von 38,98

µlU/ml auf 1,58 µlU/ml gesenkt werden und lag somit genau im Zielbereich von 0,5-2,5

µlU/ml. Dieser Bereich entspricht dem TSH von 95 % der euthyreoten Normalbevölkerung

Obwohl bei der CH-Gruppe entsprechend der Therapieleitlinien nur ein TSH im

altersentsprechenden Normbereich gefordert wurde, lag auch dieser mit 1,64 µlU/ml im

Zielbereich. Die freien Hormonkonzentrationen fanden sich gemäß der Empfehlungen im

oberen Normalbereich ein (s. Tabelle 22)[ Baloch 2003].Demnach lag später bei allen

Patienten eine Euthyreose vor.

Da es auch bei den Schilddrüsenparametern zwischen den Gruppen keine signifikanten

Abweichungen gab, kann man davon ausgehen, dass die Therapie bei beiden gut gewirkt hat

und die jeweils richtige Dosis gewählt wurde. Die Patienten mit einer Hashimoto Thyreoiditis

waren mit der niedrigeren L-T4-Substitution optimal eingestellt und die L-T4 Menge war je

nach Altersgruppe passend. Padberg et al. schlagen sogar eine prophylaktische L-T4-Therapie

bei euthyreoter Hypothyreose ohne Struma vor, da dadurch nachweislich die fT4- und TPO-

AK-Werte und die B-LZ Konzentration gesenkt werden konnten [Padberg 2001]. Da dieses

Vorgehen jedoch noch nicht den Leitlinien entspricht, wurde auf seine Anwendung verzichtet.

- 57 -

Vor dem Hintergrund der Krankheitsreversibilität sollte man regelmäßig das Vorliegen der

Diagnosekritierien überprüfen, um die Therapieindikation zu rechtfertigen. Zwar kann es

womöglich auch ohne den Einfluss einer Therapie zum Status quo oder sogar einer

Normalisierung kommen, jedoch sollte man aus diesem Grund nicht die gravierenden Folgen

bei einem Schilddrüsenhormonmangelzustand billigend in Kauf nehmen.

Der Abfall der absoluten Antikörperkonzentrationen (s.Tabelle 22) spricht weiterhin für

einen gewissen Therapieerfolg und einen Rückgang des autoimmunen Geschehens, da gezeigt

werden konnte, dass erhöhte TPO- und Tg-AK-Spiegel Indikatoren für die Entwicklung einer

Hypothyreose bei Kindern mit HT sind [Radetti 2006]. Auch in anderen Studien konnte z.B.

ein Rückgang der Tg-AK verzeichnet werden [Özen 2011]. Die L-T4-Therapie entfaltet vor

allem ihre Wirkung auf die Antikörper bei Myxödem und Hypothyreose [Chiovato 1986]. Über

dem Cut-Off waren nach Einleitung der Therapie noch 92,6 % der Patienten die TPO-AK und

88,9 % derjenigen die Tg-AK hatten. Auch zu Beginn der Therapie waren die

Antikörperkonzentrationen mit Werten von 92,5 % (TPO-AK) und 94,3 % (Tg-AK) über dem

Cut-off sehr hoch. Die Prävalenz ist daher in ungefähr gleich geblieben. Die Tatsache belegt,

dass der Hormonstatus und die klinische Symptomatik unabhängig von den

Antikörperkonzentrationen sind, da durch die Therapie alle Patienten euthyreot wurden. Bei

griechischen Schulkindern mit HT konnten zu 90-100 % positive TPO-AK und zu 60-70 %

positive Tg-AK nachgewiesen werden [Zois 2006]. Doeker et al. stellten eine Prävalenz von

91,2 % für erhöhte TPO-AK und eine von 64,7 % für Tg-AK-Titer fest [Doeker 2000]. Oft

finden sich nur positive TPO-AK und negative Tg-AK, der umgekehrte Fall ist selten [Latrofa

2008]. In dieser Untersuchung war die Verteilung in etwa gleich, es fanden sich ebenso hohe

TPO- wie Tg-AK-Konzentrationen.

Der Anstieg und Abfall der Antikörper sind weniger aussagekräftig. Sie fielen im Schnitt nur

bei 50 %. Zu einem Abfall der AK-Konzentrationen kommt es normalerweise in einer

Mehrzahl der Fälle. Der Wert liegt laut Schmidt et al bei 92 % für die TPO-AK, negative AK

haben im Verlauf jedoch nur ca. 16 % der Patienten [Schmidt 2008]. In dieser Untersuchung

hatten im Verlauf 11,10 % negative Tg-AK und 7,40 % negative TPO-AK.

Wie soeben gezeigt werden konnte, lassen sich die Gruppen aufgrund ihrer sehr ähnlichen

Geschlechts-, Alters- und Körpermaßestruktur gut vergleichen. Außerdem sind beide ein

gutes Abbild ihrer jeweiligen Erkrankung, da sie einen ähnliche Komorbiditäten und einen

vergleichbaren Hormonstatus haben. Diese Argumente sprechen dafür, dass die im Folgenden

diskutierte Dosisempfehlung repräsentativ für die Patientenpopulation ist. In der Diskussion

wird der Schwerpunkt auf die Dosis pro Kilogramm gelegt, da es in der Praxis sinnvoller

von einer individuellen Menge als von Pauschalangaben zu sprechen.

Es wurde bei der Hashimoto-Thyreoiditis anfangs mit einer Dosis von 1,73 µg L-T4/kg/d

therapiert (siehe Tabelle 23). Sie wurde als Anhaltspunkt gewählt, um im Verlauf je nach

Ergebnis der Schilddrüsenhormonkontrolle nach oben oder unten korrigiert zu werden. So

gelang es diejenige Menge an L-T4 ausfindig zu machen, bei der das TSH im Zielbereich lag.

Bei der konnatalen Hypothyreose wurde - genau wie viele Studien empfehlen - eine mittlere

Dosis von 13,17 µg L-T4/kg/d verabreicht [Taketomo 2011, Krude 2011, Rose 2006]. So wurden

- 58 -

diese Patienten nicht nur rechtzeitig sondern auch altersentsprechend therapiert, was

sicherlich zu ihrer normalen körperlichen und neurologischen Entwicklung beigetragen hat.

In der Verlaufskontrolle B im Kleinkindalter (siehe Tabelle 24) wurde den Patienten mit

einer CH jedoch eine geringere Dosis als üblicherweise geraten wird verabreicht (4,63 µg L-

T4/kg/d oder 44,70 µg L-T4/d). Dies ist auch später in der Verlaufskontrolle C im

Jugendalter der Fall. Ein Grund dafür könnte die limitierte Gruppengröße sein (n= 22). Soweit

retrospektiv beurteilbar, hatte dies jedoch keinen nachteiligen Einfluss, da die

Schilddrüsenparameter alle im Normbereich lagen und die Kinder altersentsprechend

gewachsen sind.

Die in der Studie erhobene Dosis von 1,57 µg L-T4/kg/d für alle Altersgruppen mit einer HT

war nötig, um das TSH im Zielbereich einzustellen (siehe Tabelle 26). Diese unterschied sich

hoch signifikant von der Dosis von 2,79 µg L-T4/kg/d, die die Patienten mit einer CH

benötigten und welche genau im von Taketomo et al. empfohlenen Rahmen von 2-3 µg L-T4

/kg/ d für diese Altersgruppe liegt. Die Differenz zum Wert der Vergleichsgruppe betrug

43,73 %, und deren Dosis war um das 1,78 fache höher. Die Diskrepanz zwischen den

Gesamtdosen beider Gruppen war ebenfalls signifikant (HT: 69,63 µg L-T4/d und CH: 100,51

µg L-T4/d). Bei einem Durchschnittsalter von 10,14 Jahren sollten bei der konnatalen

Hypothyreose eigentlich 4-5 µg L-T4/kg/d oder 100-125 µg L-T4/d gegeben werden

[Taketomo 2011]. Dieser Empfehlung kam die Dosis pro Kilogramm nicht nach, jedoch die

Gesamtdosis. Die Patienten hatten aber dennoch einen optimal eingestellten TSH-Wert, was

das entscheidendere Kriterium ist.

Bei Aufteilung in die beiden Altersgruppen (siehe Tabelle 26) betrug die Dosis für die unter

12-Jährigen mit einer Hashimoto Thyreoiditis 1,75 µg L-T4/kg/d. Dies entsprach einer

Differenz von ungefähr 40 % und einer hoch signifikanten Abweichung zum Wert der

konnatalen Hypothyreose (2,89 µg L-T4/kg/d). Auch die Gesamtdosis wich bedeutend ab mit

55,63 (HT) und 91,10 µg L-T4/d (CH). Die Dosis der CH-Gruppe befand sich unterhalb der

Empfohlenen von 4-5 µg L-T4/kg/d, die Gesamtdosis ist aber nur knapp darunter [Taketomo

2011].

Die signifikante Differenz für die über 12-Jährigen entsprach mit 1,47 µg L-T4/kg/d (HT)

bzw. 2,45 µg L-T4/kg/d (CH) ebenfalls 40 %. Im Durchschnitt wurden 77,2 und 132,5 µg L-

T4/d verabreicht. Die Mengenangabe für die CH liegt im Rahmen derjenigen von Taketomo

et al. [Taketomo 2011].

Auch bei der Berechnung der Dosis pro Körperoberfläche gab es hoch signifikante

Unterschiede und wiederum eine Differenz von 40 % zwischen den Dosen beider Gruppen

(siehe Tabelle 29-30). Die HT-Gruppe benötigte, um in den TSH-Zielbereich zu gelangen ca.

50 µg L-T4/m². Die CH-Gruppe war mit ca. 84 µg L-T4/m² gut eingestellt. Üblicherweise

werden für die Therapie der konnatalen Hypothyreose 100 µg L-T4/m² empfohlen. Einige

Autoren, z.B. Annette Grüters, geben diesen Wert sogar für die Hashimoto Thyreoiditis an.

Ihrem Lehrbuchbeitrag ist zu entnehmen, dass die Dosis „entsprechend den Leitlinien einer

Therapie bei angeborener Hypothyreose“ gestaltet werden soll [Grüters 2010, 334]. Diese

Vorgehensweise entspricht auch den Empfehlungen amerikanischer Lehrbuchautoren, wie

- 59 -

zum Beispiel Fisher und Van Vliet [Fisher 2008, Van Vliet 2008]. Ferner schließen die beiden

Autoren sich der Empfehlung Lehnerts an, dass für die Substitution der erworbenen

Hypothyreose im Kindes- und Jugendalter „als Anhalt eine Dosierung von 100 µg/m² gewählt

werden“ sollte [Lehnert 2003, 63]. Der Wert beruht auf den Daten zweier kleinerer Studien aus

dem Jahre 1977. In einer der Studien - durchgeführt von Abbassi et al. – wurden 15

hypothyreote Kinder und Jugendliche zwischen 4-17 Jahren einbezogen. Sie kommt zu dem

Ergebnis, dass eine optimale Substitutionstherapie mit 3.5±0.3 µg L-T4/kg/d erfolgen sollte

[Abbassi 1977]. Die andere Studie von Rezvani et al., die nur 11 hypothyreote Kinder

zwischen 1-14 Jahren umfasst, kommt zu einem ähnlichen Ergebnis: 3.78±0.6 L-T4/kg/d oder

104.6±5.3 L-T4/m²/d [Rezvani 1977]. Die in dieser größeren Studie ermittelte Dosis von 50 µg

L-T4/m² entspricht der Hälfte bis einem Drittel der Empfehlungsdosis von 100-150 µg L-

T4/m² für das Kindes-und Jugendalter [Spelsberg 2000].

Als Beleg dafür, dass die Ergebnisse in sich stimmig sind, ist die Tatsache zu werten, dass

unabhängig davon, ob man die gefundene Dosis pro Kilogramm oder Körperoberfläche

angibt, die Differenz zwischen den beiden Gruppen circa 40 % betrug. Außerdem entsprach

die Dosis der CH-Gruppe stets dem 1,7 bis 1,8 fachen der Dosis der HT-Gruppe bzw. betrug

der Anteil der Dosis der HT-Gruppe an der Dosis der CH-Gruppe nur ungefähr 60 %.

Als Faustregel kann man sich demnach als Substitutionsdosis 1,8 µg L-T4/kg/d (< 12 Jahre)

und 1,5 µg L-T4/kg/d (> 12 Jahre) oder 1,6 µg L-T4/kg/d bzw. 50 µg L-T4/m² für alle

Altersstufen merken. Die errechnete L-T4-Menge soll als Ausgangsdosis verstanden werden

und später gegebenenfalls individuell nach unten oder oben korrigiert werden, damit ein

euthyreoter Zustand erreicht wird. Weitere noch feiner unterteilte Dosisempfehlungen werden

benötigt.

In der Literatur findet man zwei abweichende „eminenzbasierte“ Dosisempfehlungen für die

Therapie der Autoimmunthyreoiditis induzierten Hypothyreose. Die Autoren machen fast

deckungsgleiche Angaben. Latrofa und Pinchera geben an, dass die volle Substitutionsdosis

bei HT für Ein- bis Fünfjährige 5 µg L-T4/kg/d, für Kinder zwischen sechs und 12 Jahren 4

µg L-T4/kg/d, für Heranwachsende 3 µg L-T4/kg/d und für junge Erwachsene 1,60 µg L-

T4/kg/d beträgt [Latrofa 2008]. Brown gibt im Vergleich dazu für Ein- bis Fünfjährige eine

Empfehlung von 4-6 µg L-T4/kg/d, für Sechs- bis Zehnjährige eine von 3-4 µg L-T4/kg/d

und für über 11-Jährige eine von 2-3 µg L-T4/kg/d an [Brown 2009]. Demgegenüber lag die

berechnete durchschnittliche Dosis von 1,57 µg L-T4/kg/d für alle Patienten bei einem

mittleren Alter von 12,77 Jahren unter derjenigen für diese Altersgruppe. Auch der

Durchschnittsbedarf der unter 12- (1,75 µg L-T4/kg/d) und über 12-Jährigen (1,45 µg L-

T4/kg/d) war viel niedriger. Für die Richtigkeit der Ergebnisse dieser Arbeit sprechen die

genauen Einschlusskriterien, wie das Vorliegen einer gesicherten Diagnose durch klinische,

sonographische oder Laborbefunde. Es wurde nur die L-T4-Dosis derjenigen Patienten in die

Berechnung miteinbezogen, deren TSH in der Kontrolluntersuchung im unteren Normbereich

lag. Zudem wurden im Verlauf der Therapie alle Patienten euthyreot und der BMI- und

Height-SDS entwickelte sich altersentsprechend - beides Indikatoren für eine erfolgreiche

Therapie. Ferner haben die Patienten dieselben Komorbiditäten wie Vergleichspopulationen

und sind nicht etwa eine spezielle Untergruppe. Keiner der oben genannten Autoren hat bei

den Empfehlungswerten Angaben zu Quellen, Studienaufbau oder Einschlusskriterien

- 60 -

gemacht [Latrofa 2008, Brown 2009]. Es bleibt außerdem offen von welchem Ziel-TSH

ausgegangen wurde.

Ein weiteres Argument für die in dieser Studie ermittelte L-T4 Menge ist die Dosis von 1,50

µg L-T4/kg/d, die notwendig war, um das Serum TSH von 114 Kindern und Jugendlichen mit

einem Durchschnittsalter von 11,8 Jahren in einer retrospektiven Studie von De Fries et al. zu

normalisieren [De Fries 2008]. Von einem grundsätzlich niedrigeren Bedarf als in den

Empfehlungen für Kinder mit Schilddrüsenunterfunktion beschrieben wurde, gehen auch

Abbassi und Aldige aus [Abbassi 1977]. Zu dem Ergebnis kam auch eine andere Erhebung bei

Erwachsenen [Stock 1974]. Die Studien beziehen sich jedoch nicht auf die oben genannten

Autoren. Auffallend ist aber, dass die ermittelte Dosis von 1,57 µg L-T4/kg/d für alle HT-

Patienten derjenigen von Latrofa und Pinchera für junge Erwachsene gleicht (1,6 µg L-

T4/kg/d). Ein Grund dafür könnte sein, dass viele der Patienten schon ein recht

fortgeschrittenes Pubertätsstadium erreicht haben könnten, in dem sie den Erwachsenen

gleichen. Dies kann aber durch die fehlende Erhebung der Tanner-Stadien nicht mehr

nachvollzogen werden.

Im Normalfall richtet sich die nötige Substitutionsdosis nach der basalen Stoffwechselrate

und verändert sich mit dem Alter und dem Gewicht. Sie lässt sich anhand des T4-

Tagesbedarfs abschätzen. Hinzu kommt die Menge an thyreoidalem Restgewebe. Die

physiologische T4-Sekretionsmenge beträgt 4-6 µg/kg/d bei Kindern von zwei bis zehn

Jahren, 2-3 µg/kg/d bei Jugendlichen und 1,5 µg/kg/d bei Erwachsenen. Sie soll postoperativ

bei Entfernung der Schilddrüse als Therapieanhaltspunkt dienen [Schäffler 2010].

Aus diesem Grund geht Gärtner von einem Bedarf von 4-6 µg L-T4/kg/d für Zwei- bis

Zehnjährige, 2-3 µg L-T4/kg/d für über 16-Jährige mit Athyreose und 1,5 µg L-T4/kg/d für

Erwachsene mit primärer Hypothyreose aus [Gärtner 2008]. Im Vergleich dazu war der

ermittelte Bedarf der Jugendlichen mit HT viel geringer. Da bei ihnen die physiologische

Menge von 2-3 µg/kg/d ungefähr zur Hälfte ersetzt werden musste, zeigt dies zum einen eine

gewisse Eigenproduktion von T4 und zum anderen eine mittlere bis fortgeschrittene

Schilddrüsenzerstörung an.

Wichtig ist die Therapie der Hypothyreose nie ganz pauschal durchzuführen. Sie sollte an das

Stadium der Erkrankung angepasst werden, welches den unterschiedlichen Bedarf vorgibt.

Zudem ist es sinnvoll, die Dosis nach der Krankheitsätiologie aufzuschlüsseln. Eine Studie

von Gordon und Gordon hat gezeigt, dass die erforderliche L-T4-Dosis je nach

Krankheitsursache variiert. Beispielsweise, konnten signifikant unterschiedliche

Dosisempfehlungen für Erwachsene mit atrophischer Thyreoiditis (1,26 µg L-T4/kg/d ),

Hashimoto Thyreoiditis (1,56 µg L-T4/kg/d ), zentraler Hypothyreose (1,88 µg L-T4/kg/d)

oder dem Z.n. Schilddrüsenkarzinom (2,08 µg L-T4/kg/d ) ermittelt werden [Gordon 1999].

Als Startdosis für die Therapie von Erwachsenen geben Roos et al. ebenfalls 1,6 µg L-T4/kg/d

an [Roos 2005]. Sowohl das Vorgehen als auch die Dosis für die HT gleichen dem dieser

Erhebung, beziehen sich aber nicht auf Kinder. Die Gemeinsamkeit könnte, wie oben schon

erwähnt, darin begründet liegen, dass es sich bei dieser Gruppe mit einem Durchschnittsalter

von 12,77 Jahren um größtenteils pubertäre Patienten handelt. Bei den unter 12-Jährigen liegt

die Dosis noch über dem Erwachsenenwert (ca. 1,8 µg L-T4/kg/d), bei den über 12-Jährigen

- 61 -

kommt sie hingegen sehr nahe an den Wert von Gärtner, Gordon und Ross et al. heran (ca. 1,5

µg L-T4/kg/d).

Brown geht davon aus, dass Patienten mit Struma eine leicht höhere L-T4-Menge benötigen.

In der Literatur gab es dazu keine Aussagen anderer Autoren. In dieser Arbeit zeigte die Dosis

mit Patienten mit Struma keine signifikanten Abweichungen zur Dosis ohne Struma. Eine

mögliche Erklärung dafür könnte die kleine Gruppengröße sein, oder, dass es tatsächlich

keinen Unterschied gibt. Dies zu untersuchen, wäre ein mögliches Thema anderer Arbeiten

[Brown 2009].

Kontrovers diskutiert wird zurzeit die Frage, ob man die viel häufiger vorkommende

subklinische Hypothyreose therapieren sollte, gerade bei nur leichten Erhöhungen des TSH-

Wertes zwischen 4,5-10 µlU/ml [Vanderpump 1995] Eine klare Indikation besteht bei

Infertilität und Schwangerschaft [Stagnaro-Green 2011]. Außerdem sind sich einige Autoren

darüber einig, bei einem TSH über 5 µlU/ ml, positiven Auto-AK und Symptomen zu

therapieren [Mann 1997, Meier 2001]. Ein Argument dafür könnte sein, dass sich bei

Erwachsenen aus der subklinischen Hypothyreose in 33-55 % der Fälle eine primäre

Hypothyeose entwickelt [Huber 2002, Vanderpump 1995]. Radetti et al. gehen von Werten um

die 50 % bei Kindern aus, demgegenüber beziffern Gopalakrishnan et al. das Risiko nur auf

12,5 % [Gopalakrishnan 2008, Radetti 2006]. Der Vorteil wäre, dass man eine manifeste

Hypothyreose womöglich verhindern könnte. Ein Risikofaktor sind erhöhte TPO-Antikörper,

wie sie auch bei der Hashimoto Thyreoiditis vorkommen [Huber 2002, Diez 2004]. Dafür

spricht weiterhin, dass bei Therapie einer subklinischen Hypothyreose mit Struma die

Schilddrüsengröße um bis zu 80 % reduziert werden kann [Romaldini 1996]. Außerdem besteht

ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und neuromuskuläre Symptome und eine

signifikante LDL- und Gewichtserhöhung [Rodondi 2010, Canaris 2000, Knudsen 2005, Monzani

1999]. Dagegen sprechen die Ergebnisse einer Metaanalyse von 2007 über 12 Studien, die

keinen Benefit der L-T4-Therapie bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und eine

unveränderte Lebensqualität der Teilnehmer feststellte [Villar 2007]. Zu einem ähnlichen

Ergebnis kam eine andere doppelblinde Crossover-Studie [Razvi 2007]. Bei Kindern konnte

die Erkrankungsdauer dadurch bisher nicht beeinflusst werden [Simic-Schleicher 2011]. Es

verursache also unnötige Kosten und belaste asymptomatische Patienten mit einer

medikamentösen Therapie.

In dieser Untersuchung wurden nur diejenigen Patienten, die positive Auto-AK, sonografische

Hinweise auf eine Hashimoto Thyreoiditis und eine (latente) Hypothyreose hatten. Falls eine

Euthyreose vorlag, mussten die Patienten mindestens eine Struma Grad 2 haben, wie z.B.

auch Mayatepek, Scarpa et al. oder Svensson et al. empfehlen [Scarpa 2010, Mayatepek 2007,

Svensson 2006]. Dies ist zwar nicht evidenzbasiert und durch die Leitlinie vorgeschrieben, aber

wird häufig so praktiziert [Simic-Schleicher 2011]. Es gibt auch einige Autoren, die diese

flexiblere Vorgehensweise befürworten [Pinchera 2005, Gharib 2005]. Das Einbeziehen der HT-

Patienten mit einer Euthyreose und Struma ≥ Grad 2 wird in dieser klinischen Studie durch

die Tatsache gerechtfertigt, dass ihre durchschnittliche Levothyroxindosis nicht signifikant

von der Dosis der HT-Patienten mit einer Hypothyreose abwich (p=0,995).

- 62 -

Ein Argument für die prophylaktische Therapie könnte sein, dass die Krankheit fortschreitet

und man so rechtzeitig den klinischen Folgen entgegen treten kann. Möglicherweise kann bei

euthyreoten Kindern ein Übergang in die Hypothyreose abgewendet werden, wie eine kleine

italienische Studie ergab [Mussa 1998]. Allerdings treten auch Zweifel angesichts der hohen

Reversibilitätsrate der euthyreoten HT auf.

Der mögliche und viel diskutierte Einsatz des Antioxidantiums Selen hat sich bei Kindern

im Gegensatz zu Erwachsenen als nicht erfolgreich erwiesen, auch nicht in

Erwachsenendosierungen, da die TPO-AK-Konzentrationen nicht gesenkt werden konnten

[Bonfig 2010].

Wie soeben gezeigt werden konnte, gibt es gerade bei Kindern große Wissenslücken, was die

genaue und altersgerechte Dosierung von Levothyroxin betrifft. Scheufele und Dubey habe

2009 festgestellt, dass 85,2 % der jungen Patienten mit einer zu geringen Dosis therapiert

wurden, gerade einmal 9,37 % lagen im Normbereich und 5,39 % wurden übertherapiert

[Scheufele 2009]. Die individuelle Suche nach der optimalen Dosis zur Therapie der HT bei

Kindern könnte viele Ärzte verunsichern [Dörr 1997]. Ein weiterer Grund können zum

Beispiel die verschiedenen Dosisempfehlungen, oft auch mit unterschiedlicher

Altersaufteilung sein, die es in den Lehrbüchern gibt.

Kontrovers wird zur Zeit der Einsatz von L-T4- Generika anstelle von Originalprodukten

diskutiert. Carswell et al. sehen einen signifikanten Vorteil in der Gabe von

Originalprodukten im Vergleich zu Generika zur raschen Senkung des TSH-Wertes von

Patienten mit einer schweren Form der kongenitalen Hypothyreose [Carswell 2013]. Lomenick

et al. widersprechen dem und schreiben Generika eine mindestens gleich so gute oder sogar

bessere Wirkung zu [Lomenick 2013]. Dies sollte in Zukunft vereinheitlicht werden und es

besteht ein Bedarf von mehr Praxis bezogenen und evidenzbasierten Empfehlungen, wie zum

Beispiel diese Untersuchung verdeutlicht hat.

Ziel dieser Arbeit war es auch die Prävalenz der Struma bei juveniler Hashimoto

Thyreoidits zu erheben. Die hier ermittelte Häufigkeit von 66,7 % passt gut in den von

anderen Autoren vorgegebenen Rahmen von 40-90 % [De Fries 2008, Grüters 2010, Özen 2011].

Durchschnittlich spricht man auch von einem Vorkommen in 2/ 3 der Fälle, was exakt zu dem

Wert der HT-Gruppe passen würde [Brown 2009]. Sie tritt v.a. bei Mädchen auf (im Verhältnis

3:1) [Mayatepek 2007]. Hier betrug das Verhältnis 4,43:1 und ähnelte somit dem dieser Arbeit

(siehe Tabelle 31-32).

Die in dieser Erhebung festgestellte Häufigkeitsverteilung der einzelnen Strumagrade nach

der Klassifikation von Delange et al. (siehe Abbildung 25) gleicht denen anderer Autoren.

Bei den Patienten von Doeker et al. kamen der Grad 0 zu 15 %, der Grad 1 a zu 26 %, der

Grad 1 b zu 24 %, der Grad 2 zu 26 % und der Grad 3 zu 9 % vor. Eine Euthyreose lag dort in

21 % (HT-Gruppe 5,30 %), eine subklinische Hypothyreose in 26 % (HT-Gruppe 28,9 %),

eine Hypothyreose in 44 % (HT-Gruppe 65,18 %) und eine Hyperthyreose in 9 % (HT-

Gruppe 0 %) der Fälle vor [Doeker 2000].

Ein weiterer Vorteil der Levothyroxin-Therapie ist, dass sie die Größe der Struma

reduzieren kann, auch bei Kindern mit Euthyreose [Fava 2009, Chiovato 1986, Rapp 2008,

- 63 -

Rother 1994]. Eine Studie kam sogar zu dem Ergebnis, dass sich die Schilddrüsengröße bei

euthyreoten Kindern ohne Struma verkleinern lässt, was von Vorteil bei der

Strumaprophylaxe sein könnte [Scarpa 2010].

In der Zukunft sollte es Ziel sein, die Unklarheiten, die es in der Erforschung der

Schilddrüsenerkrankungen gibt, zu bereinigen. Es gilt die Gene, die die HT und CH

verursachen genauer zu identifizieren, um noch gezielter zu therapieren und die möglichen

Spätfolgen zu vermeiden. Noch nicht gänzlich erforscht sind, beispielsweise, die Lokalisation

der verantwortlichen Gene, die Assoziation mit HLA-Typen und dem Geschlecht, die

verschiedenen Umweltfaktoren und die genauen autoimmunen und Apoptosemechanismen.

Es wäre auch eine Überlegung wert, die fettgewebefreie Körpermasse (lean body mass) zu

bestimmen, die besser mit der benötigten Dosis korreliert als das Gewicht, da sie, wie die

benötigte Dosis, mit dem Alter abnimmt [Santini 2005].

Des Weiteren müssen noch die möglichen Langzeitfolgen der L-T4 Therapie untersucht

werden. Fraglich ist, ob sie bei Kindern mit konnataler Hypothyreose Übergewicht bedingt

oder der BMI, wie bei Kindern mit Hashimoto Thyreoiditis, gleich bleibt. Außerdem muss

man den langfristigen Einfluss einer (unzureichenden) Therapie auf das kardiovaskuläre

System evaluieren [Arenz 2008, Oliverio 2010, Salerno 2008, Lomenick 2008]. Schließlich ist es

wichtig, aktuelle Normwerte zu ermitteln und eine klare Therapieleitlinie bezüglich der

subklinischen Hypothyreose und Euthyreose bei Hashimoto Thyreoiditis aufzustellen.

V Zusammenfassung

Diese Arbeit gibt eine aktuelle evidenzbasierte Dosisempfehlung für die Substitution von

Levothyroxin bei Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter

Hypothyreose. Dazu wurden bisher in der aktuellen AWMF-Leitlinie der Deutschen

Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) und der Deutschen

Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) keine Angaben gemacht. Auch seitens anderer

Autoren gab es nur sehr wenige bzw. gar keine evidenzbasierten Stellungnahmen. Die

autoimmune Schilddrüsenerkrankung ist inzwischen der häufigste Grund für eine

Hypothyreose und Struma im Kindes- und Jugendalter mit steigender Inzidenz. Es kommt

durch verschiedene pathogenetische Faktoren zur Zerstörung und zum Funktionsverlust des

Organes. Gleichwohl gibt es für die konnatale Hypothyreose eine Vielzahl an

Dosisempfehlungen und auch eine ausführliche Leitlinie. Manche Autoren empfehlen sogar

die gleiche Levothyroxin-Menge für beide Erkrankungen. Dies wurde zum Anlass

genommen, den Levothyroxin-Bedarf beider Patientengruppen genauer zu betrachten, da

aufgrund von praktischen Erfahrungen vermutet wurde, dass der Bedarf unterschiedlich ist.

Insgesamt wurden in der retro- und prospektiv angelegten Studie 115 Patienten in der

kinderendokrinologischen Ambulanzsprechstunde durch Oberarzt Dr. Bonfig und die

Doktorandin über mehr als ein Jahr untersucht (Oktober 2010 - Dezember 2011). Vorgabe für

die Berechnung des Bedarfs bei einer Hashimoto-Thyreoiditis war ein TSH-Wert im unteren

Normbereich von 0,5-2,5 µlU/mL in der Verlaufskontrolle. Demgegenüber wurde bei der

- 64 -

konnatalen Hypothyreose entsprechend der AWMF-Leitlinie ein TSH im

altersentsprechenden Normbereich gefordert. Von der gesamten Studiengruppe erfüllten im

Verlauf 79 Patienten die Einschlusskriterien, 57 aus der Hashimoto Thyreoiditis-Gruppe

und 22 aus der konnatalen Hypothyreose-Gruppe. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden

die Patienten in zwei Altersgruppen (< 12 Jahren und > 12 Jahren) aufgeteilt.

Primäre Ziele dieser Arbeit waren zum einen, den Bedarf beider Gruppen an L-Thyroxin bei

Einstellung im TSH-Ziel- bzw- Normbereich gegenüber zu stellen und zum anderen, die

Prävalenz der Struma und ihr Einfluss auf die Levothyroxindosis bei der noch relativ

wenig erforschten juvenilen Hashimoto Thyreoiditis zu erfassen.

Sekundäre Ziele waren die Erhebung:

der Geschlechts- und Altersverteilung,

der Körpermaße (Gewicht, Körperoberfläche, BMI- und Größen-SDS),

der Schilddrüsenlaborparameter (TSH, fT3 und fT4) und thyreoidalen

Autoantikörperkonzentrationen (TPO- und Tg-AK),

der Komorbiditäten beider Erkrankungen und

der Ursachen der konnatalen Hypothyreose.

Die Arbeit kam zu dem Ergebnis, dass

1) die benötigte Levothyroxindosis pro Kilogramm für Kinder mit Hashimoto

Thyreoiditis induzierter Hypothyreose für alle Altersgruppen 1,57, d.h. 1,6

µg/kg/d beträgt;

2) Kinder unter 12 Jahren 1,75, d.h. 1,8 µg/kg/d Levothyroxin benötigen;

3) Kinder über 12 Jahren mit 1,47, d.h. 1,5 µg L-T4/kg/d gut eingestellt sind;

4) alle Altersstufen mit hypothyreoter Stoffwechsellage bei Hashimoto-Thyreoiditis

einen Bedarfsdosis von circa 50 µg L-T4/m² Körperoberfläche haben;

5) Kinder und Jugendliche mit einer konnatalen Hypothyreose eine signifikant

höhere Dosis benötigen (Dosis für alle Altersgruppen: 2,79 µg/kg/d, < 12 Jahre:

2,89 µg/kg/d, > 12 Jahre: 2,45 µg/kg/d, Dosis pro KOF: 84,22 µg L-T4/m²);

6) die Differenz zur Dosis bei der konnatalen Hypothyreose bei allen Berechnungen

circa 40 % beträgt und die Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis nur circa 60 %

der Dosis der angeborenen Hypothyreose brauchen;

7) die Prävalenz der Struma bei Hashimoto-Thyreoiditis 66,67 %, also 2/3 ist, bei

einem Mädchen-Jungen Verhältnis von 4,4:1;

8) am häufigsten eine Struma Grad 0 (33,33 %), 1 a (22,81 %) und 2 (21,05 %) bei

juveniler Hashimoto Thyreoiditis vorkommen;

9) die Levothyroxin-Dosis nicht signifikant abhängig vom Vorhandensein einer

Struma ist und sich die Dosis zwischen den hypothyreoten Hashimoto-Thyreoiditis

Patienten und den euthyreoten Patienten mit einer höhergradigen Struma (≥ Grad

2) nicht unterscheidet;

10) sich die Altersgruppen nach Einleitung der Therapie nur anhand ihrer spezifischen

Komorbiditäten unterscheiden, jedoch nicht im Geschlecht, Alter, Gewicht, BMI-

und Height-SDS, in der Körperoberfläche und in den TSH-, fT3- und fT4-Werten;

- 65 -

11) die konnatale Hypothyreose am häufigsten durch eine Dysgenesie (90,9 %),

gefolgt von einer Hormonsynthese- und einer zentralen Störung (jeweils 4,55 %)

verursacht ist.

Es konnte also die Ausgangshypothese bestätigt werden, dass die Kinder und Jugendlichen

mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose im Vergleich zu jungen Patienten mit

einer konnatalen Hypothyreose einen verminderten Bedarf an L-Thyroxin haben. Die

Gruppen waren in den Therapiekontrollen sehr gut vergleichbar. Der Unterschied zu der

benötigten Dosis der konnatalen Hypothyreose-Gruppe war für die Dosis pro

Körperoberfläche und die Dosis pro Kilogramm der Gesamtgruppe und der unter 12-Jährigen

hochsignifikant (p< 0,0001). Bei den über 12-Jährigen war sie signifikant (p< 0,05). Ferner

wurde der Therapieerfolg dadurch gekennzeichnet, dass es im Verlauf keine signifikanten

Abweichungen des Größen- und BMI-SDS gab.

Die Arbeit ist von praktischer, allgemeinpädiatrischer Bedeutung, da nun eine

evidenzbasiert erhobene Dosisempfehlung für Kinder und Jugendliche in verschiedenen

Altersstufen vorliegt und nicht mehr von Erfahrungswerten ausgegangen werden muss.

Zudem wurde durch die Beschreibung der Gruppen, Erhebung der Prävalenz der Struma bei

Hashimoto Thyreoiditis und Ursachen der konnatalen Hypothyreose ein Beitrag zum besseren

Verständnis der Erkrankungen geleistet und ein weiterer Beleg für die bisherigen

Forschungsergebnisse gegeben.

Zukünftige Studien zu Therapieempfehlungen sollten darauf achten, einheitliche

Altersklassen und Therapieindikationen zu verwenden, um eine bessere Vergleichbarkeit und

klare Dosisangaben zu ermöglichen. Die optimale Einstellung des TSH erweist sich gerade in

hormonellen Umschwungphasen, wie der Pubertät als anspruchsvoll. Zu diesem Zeitpunkt

kommt die Hashimoto Thyreoiditis jedoch bei Kindern und Jugendlichen am häufigsten zum

Vorschein. Der Großteil der Patienten war bei Diagnosestellung schon hypothyreot und damit

nicht rechtzeitig therapiert. Auch wenn bei dieser Erkrankung aufgrund des höheren Alters bei

Erstdiagnose weit weniger gravierende Entwicklungsfolgen als bei der konnatalen

Hypothyreose auftreten, können dennoch die Pubertät und das Längenwachstum negativ

beeinflusst werden. Assoziierte Erkrankungen sind die Pubertas praecox und tarda und eine

verminderte Endgröße. Zudem können durch die vermehrte Müdig- und Antriebslosigkeit

schulische und sportliche Leistungen in Mitleidenschaft gezogen werden.

Daher sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen und ein Screening auf eine Hashimoto

Thyreoiditis bei Vorliegen einer anderen Autoimmunerkrankung ein elementarer Bestandteil

in der Kinder- und Jugendheilkunde sein. Dies ist gerade vor dem Hintergrund einer gewissen

Krankheitsreversibilität indiziert, um unnötige Diagnostik und Therapie zu vermeiden.

Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit verdeutlicht, dass man eine gesonderte

Dosisempfehlung für die Autoimmunthyreoiditis induzierte Hypothyreose bei Kindern und

Jugendlichen benötigt und nicht pauschal von den Mengenangaben für die angeborene

Hypothyreose auf die für die autoimmune Thyreoiditis vom Typ Hashimoto rückschließen

kann.

- 66 -

VI. Anhang

6.1 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Mikroskopische Ansicht der HT mit zentralem Lymphfollikel .................... - 1 -

Abbildung 2: Makroskopische Ansicht auf eine symmetrisch atrophierte Schildrüse bei HT

............................................................................................................................................... - 5 -

Abbildung 3: Mikroskopische Ansicht normaler Schilddrüsenfollikel .............................. - 5 -

Abbildung 4: Mikroskopische Ansicht einer HT ................................................................. - 6 -

Abbildung 5: Positiver Immunfluoreszenztest für TPO-AK. .............................................. - 6 -

Abbildung 6: Positiver Immunfluoreszenztest für Tg-AK.

Abbildung 7: Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse .......................................................... - 8 -

Abbildung 8: Ultraschallbild einer Schilddrüse bei Hashimoto Thyreoiditis. ................... - 16 -

Abbildung 9: Drei Monate alter Säugling mit unbehandelter konnataler Hypothyreose. . - 19 -

Abbildung 10: Prozentuale Geschlechtsverteilung der Gruppen ....................................... - 29 -

Abbildung 11: Histogramm: Alter der HT-Gruppe bei Verlaufskontrolle A (in Jahren) .. - 31 -

Abbildung 12: Histogramm: Alter der CH-Gruppe bei Verlaufskontrolle C (in Jahren) .. - 31 -

Abbildung 13: Boxplot: Vergleich der Altersklassen zum Zeitpunkt der Verlaufskontrolle A

bzw. C (Alter in Jahren) ...................................................................................................... - 32 -

Abbildung 14: Boxplot: Vergleich des Gewichts der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A

bzw. C (in kg) ...................................................................................................................... - 33 -

Abbildung 15: Boxplot: Vergleich der KOF der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw.C

(in m²) .................................................................................................................................. - 34 -

Abbildung 16: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle

A bzw. C .............................................................................................................................. - 34 -

Abbildung 17: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A

bzw. C .................................................................................................................................. - 35 -

Abbildung 18: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS der Gruppen zwischen Therapiebeginn

und Verlaufskontrollen A bzw. C ....................................................................................... - 36 -

Abbildung 19: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Gruppen zwischen Therapiebeginn und

Verlaufskontrollen A bzw. C .............................................................................................. - 37 -

Abbildung 20: Ursachen der konnatalen Hypothyreose .................................................... - 39 -

Abbildung 21: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT3 (in pg/ ml) ........................................... - 42 -

Abbildung 22: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT4 (in ng/ dl) ............................................ - 43 -

Abbildung 23: Boxplot: Unterschied der L-T4 Dosis in den Altersklassen (in µg / kg) ... - 48 -

Abbildung 24: Boxplot: Dosis L-T4 pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse (in µg/ m²)

............................................................................................................................................. - 49 -

Abbildung 25: Grad der Struma ........................................................................................ - 51 -

6.2 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Klassifikation der Autoimmunthyreoiditiden ...................................................... - 3 -

Tabelle 2: Einflussfaktoren auf die Pathogenese der HT ................................................... - 9 -

- 67 -

Tabelle 3: Klinik der Hypothyreose .................................................................................. - 13 -

Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für die Therapie der angeborenen Hypothyreose .... - 20 -

Tabelle 5: Referenzintervalle für Kinder und Jugendliche ................................................. - 24 -

Tabelle 6: Vergleichswerte Schilddrüsengröße schwedischer Patienten ........................... - 26 -

Tabelle 7: Einteilung der Struma ....................................................................................... - 26 -

Tabelle 8: Geschlechtsverteilung der Gruppen .................................................................. - 28 -

Tabelle 9: Alter der Gruppen bei Therapiebeginn .............................................................. - 29 -

Tabelle 10: Altersvergleich der Gruppen bei Verlaufskontrolle A bzw. C ........................ - 30 -

Tabelle 11: Vergleich der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C ......................... - 30 -

Tabelle 12: Vergleich des Gewichts, der KOF, des Größen- und BMI-SDS der Altersklassen

bei Verlaufskontrolle A bzw. C ........................................................................................... - 32 -

Tabelle 13: Verlauf des Height-SDS im Rahmen der Therapie ......................................... - 35 -

Tabelle 14: Verlauf des BMI-SDS im Rahmen der Therapie ............................................ - 36 -

Tabelle 15: Komorbiditäten der HT-Gruppe ...................................................................... - 37 -

Tabelle 16: Komorbiditäten der CH-Gruppe ...................................................................... - 38 -

Tabelle 17: Ursachen der CH ............................................................................................. - 39 -

Tabelle 18: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der

Schilddrüsenparameter bei Therapiebeginn ........................................................................ - 40 -

Tabelle 19: CH-Gruppe: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung

der Schilddrüsenparameter bei Verlaufskontrolle B - 40 -

Tabelle 20: Hormonstatus der Patienten bei Therapiebeginn ............................................. - 41 -

Tabelle 21: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und SD der Schilddrüsenparameter bei

Verlaufskontrolle A bzw.C ................................................................................................. - 41 -

Tabelle 22: Übersicht Verlauf der Antikörperkonzentrationen HT-Gruppe ...................... - 43 -

Tabelle 23: Dosis L-T4 bei Therapiebeginn ....................................................................... - 44 -

Tabelle 24: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle B ................................................................ - 44 -

Tabelle 25: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe .......................... - 45 -

Tabelle 26: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe und Altersklasse

- 46 -

Tabelle 27: Ergebnis Mann-Whitney-U-Test für den Vergleich der L-T4 Dosis pro

Kilogramm .......................................................................................................................... - 47 -

Tabelle 28: Ergebnis T-Test bei unabhängigen Stichproben für den Vergleich der

Gesamtdosis ........................................................................................................................ - 47 -

Tabelle 29: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe .............................................................. - 49 -

Tabelle 30: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse .................................. - 49 -

Tabelle 31: Prävalenz der Struma bei der HT-Gruppe ....................................................... - 50 -

Tabelle 32: Verteilung der Strumagrade bei der HT-Gruppe ............................................. - 50 -

Tabelle 33: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Vorhandensein einer Struma ........................ - 51 -

Tabelle 35: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Hormonstatus............................................. - 54-

- 68 -

6.3 Literaturverzeichnis

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Danksagung

Zu allererst möchte ich mich ganz herzlich bei meinem Betreuer PD Dr.med. Walter Bonfig

bedanken, der mir freundlicherweise dieses Thema überlassen hat und maßgeblich durch

seine vielen guten Ratschläge, Ideen und rasche und aufmerksame Unterstützung zum

Gelingen dieser Arbeit beigetragen hat. Auch während dem Besuch seiner Sprechstunde habe

ich viel über diese beiden Erkankungen und endokrinologische Themen im Allgemeinen

erfahren dürfen.

Natürlich bin ich auch Professor Dr.med. Stefan Burdach, der sich bereit erklärt hat mein

Doktorvater zu werden, zu großem Dank verpflichtet. Ohne seine Unterstützung wäre diese

Arbeit erst gar nicht zustande gekommen.

Des Weiteren gilt mein Dank meiner Familie - insbesondere meinen Eltern und meiner

Großmutter - und Simon, die immer ein offenes Ohr für mich hatten, mich motiviert und mir

die Bedingungen gegeben haben diese Arbeit zügig fertig zu stellen. Eine große Hilfe war

natürlich auch das Korrektur lesen.