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Aus der Medizinischen Klinik I des Marienhospitals Herne Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. L. C. Rump

Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus unter besonderer Berücksichtigung der seitengetrennten Nebennierenvenenblutentnahme

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Patrick Christoph Kokulinsky

aus Bochum 2007

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Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. L. C. Rump Korreferent: PD Dr. med. Stefan Weiner Tag der mündlichen Prüfung: 27. Mai 2008

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Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung ....................................................................................................... 4

2. Material und Methoden ................................................................................ 10

2.1. Patienten ............................................................................................... 10

2.2. Laborverfahren ...................................................................................... 11

2.3. Kochsalzbelastungstest ......................................................................... 14

2.4. Nebennierenvenenblutentnahme ........................................................... 14

2.5. Bildgebende Verfahren .......................................................................... 15

2.6. Statistische Auswertung ........................................................................ 15

3. Ergebnisse ................................................................................................... 16

3.1. Klinische Parameter ............................................................................... 16

3.2. Periphere Blutentnahme ........................................................................ 17

3.2.1. Aldosteron, Renin und der Aldosteron-Renin-Quotient ................... 17

3.2.2. Kalium im Serum ............................................................................. 22

3.3. Kochsalzbelastungstest ......................................................................... 24

3.4. Bildgebung ............................................................................................. 26

3.5. Nebennierenvenenblutentnahme ........................................................... 27

3.5.1 Cortisol (Nebennierenvene)/Cortisol (Vena cava inferior) ................ 27

3.5.2. Aldosteron-Cortisol-Quotient im Seitenvergleich ............................. 28

3.5.3. Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene)/ Aldosteron- ....... 29

Cortisol-Quotient (Vena cava inferior) ....................................................... 29

3.6. Klinischer Algorithmus: Primärer Hyperaldosteronismus ....................... 31

4. Diskussion .................................................................................................... 33

4.1. Screening .............................................................................................. 33

4.2. Bestätigung ............................................................................................ 34

4.3. Differenzierung ...................................................................................... 34

4.4. Schlussfolgerungen ............................................................................... 36

5. Zusammenfassung ....................................................................................... 37

6. Literaturverzeichnis ...................................................................................... 39

7. Lebenslauf .................................................................................................... 51

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1. Einleitung Eine der bedeutendsten Volkskrankheiten in den westlichen Ländern ist die

arterielle Hypertonie. Bei ca. 90 % aller Bluthochdruckpatienten findet sich

keine eindeutige Ursache für die Erkrankung. Diese Form nennt man

essentielle oder primäre Hypertonie. In ca. 10 % der Fälle findet sich eine

ursächliche Erklärung. Diese Form wird als sekundäre Hypertonie bezeichnet.

Ursachen der sekundären Hypertonie sind neben renovaskulären und

renoparenchymatösen Erkrankungen das Phäochromozytom, das Cushing-

Syndrom, die Hyperthyreose und der primäre Hyperaldosteronismus.

Der primäre Hyperaldosteronismus wurde 1955 von Jerome Conn erstmals

beschrieben [1]. Die Leitsymptome des primären Hyperaldosteronismus sind

Hypertonie, Hypokaliämie und metabolische Alkalose [2]. Weitere Symptome

sind Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Palpitationen, Poly- und Nykturie sowie

Polydypsie. Bei der Erstbeschreibung des primären Hyperaldosteronismus

handelte es sich um eine Patientin mit Hypertonie, einer intermittierenden

Tetanie, periodischen Muskelschwächen und -lähmungen, Polyurie und

Polydypsie. In ihrem Urin wurde ein Kortikoid in erhöhter Konzentration

nachgewiesen, das eine Natriumretention bewirkte. Nach einer Adrenalektomie

verschwanden ihre Beschwerden und der histologische Befund ergab ein

Nebennierenrindenadenom. Bei dem genannten Kortikoid handelte es sich um

Aldosteron. Der Durchmesser der Aldosteron produzierenden Adenome liegt im

Mittel zwischen 0.5 und 2.5 cm und zwischen Tumorgröße und der Höhe der

Aldosteronproduktion ist keine Korrelation gefunden worden [3]. Das Aldosteron

produzierende Adenom wurde lange als die häufigste Form des klassischen

primären Hyperaldosteronismus angenommen [4]. In den folgenden Jahren

nach der Erstbeschreibung traten Fälle auf, bei denen, trotz typischer klinischer

Symptomatik eines primären Hyperaldosteronismus, postoperativ kein Adenom

nachweisbar war. Weitere Studien zeigten, daß es sich bei dieser Form nicht

um eine Rarität handelte, sondern daß sie sogar bis zu 50% der Fälle

ausmachte [5, 6]. Da die Ätiologie dieser Erkrankung nicht bekannt war, nannte

man sie idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA). Dieser sprach erfolgreich

auf eine Behandlung mit Aldosteronantagonisten an [7]. Neuere

Untersuchungen sprechen dafür, daß der idiopathische Hyperaldosteronismus

den größten Anteil an der Erkrankung ausmacht [6, 8].

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Neben den beiden häufigsten Formen, dem Aldosteron produzierenden

Adenom und dem idiopathischen Hyperaldosteronismus, wurden noch weitere

Entitäten dieser Krankheit beschrieben, die aber nur einen kleinen Anteil der

Erkrankungen ausmachen (Tab. 1)[8].

Tabelle 1: Angenommene Häufigkeit der verschiedenen Subtypen des primären

Hyperaldosteronismus im Vergleich der Jahre 1985 und 1999.

Subtyp Häufigkeit

1985 1999

Aldosteron produzierendes Adenom (Adenom) 60% 30%

Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA) 30% 60%

Makronoduläre Nebennierenrindenhyperplasie 1–5% 1–5%

Aldosteron produzierendes Karzinom < 1% < 1%

Der Glucocorticoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus ist als sehr seltene

Form der hypokaliämischen Hypertonie zu nennen [9]. Es ist eine autosomal-

dominant vererbte Störung, deren zugrunde liegende genetische Abweichung

1992 von Lifton beschrieben wurde [10].

Die Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus wird in meist selektionierten

Kollektiven auf 5-13 % geschätzt [11-19]. Im Vergleich zu Patienten mit

essentieller Hypertonie finden sich bei Patienten mit primärem

Hyperaldosteronismus häufiger Endorganschäden beispielsweise am linken

Ventrikel des Herzens, am ehesten infolge der meist unzureichenden

medikamentösen Blutdruckkontrolle [20]. Es ergibt sich die Notwendigkeit

Patienten mit primären Hyperaldosteronismus aus der Menge der Patienten mit

Bluthochdruck herauszufiltern. Die Hypokaliämie ist kein geeignetes Screening

Instrument. Denn normale Kaliumwerte im Serum hat schon Conn bei seinen

Patienten mit primären Hyperaldosteronismus beobachtet [21] und in vielen

anderen Untersuchungen wurde diese Beobachtung bestätigt [11, 18, 22-24].

Als erster empfahl Hiramatsu die Kombination von Aldosteron und Renin, in

Form des Aldosteron-Renin-Quotienten als Screeningparameter [25]. Von

einigen Autoren wird ein pathologisch erhöhtes Serumaldosteron zur

Vermeidung einer hohen Rate an falsch positiven Ergebnissen als zweites

Screeningkriterium empfohlen [18, 22, 26].

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Das Screening kann durch Medikamente wie ACE-Hemmer und β-Blocker,

durch tageszeitliche hormonelle Schwankungen oder Felhlbestimmungen

falsch positiv ausfallen [27-29]. Deswegen ist eine Bestätigung der

Verdachtsdiagnose erforderlich. Zu diesen Bestätigungstests zählen der

Kochsalzbelastungstest, der Fludrocortisontest, sowie der Captopriltest.

Der Kochsalzbelastungstest, 1971 von Kem beschrieben [30], ist ambulant und

nebenwirkungsarm durchführbar. Eine fehlende Supprimierbarkeit des

Aldosterons nach akuter Volumen- und Salzbelastung weist auf das Vorliegen

eines primären Hyperaldosteronismus hin. Es existieren cut-off-Werte zwischen

50 und 85 pg/ml nach Belastung [31].

Nach einem positiven Bestätigungstest erfolgt die Differenzierung zwischen

einem Aldosteron poduzierenden Adenom und dem idiopathischen

Hyperaldosteronismus. Die Nebennierenvenenblutentnahme ist das Mittel der

Wahl [3, 32-34]. Bildgebende Verfahren bieten wichtige ergänzende

Informationen [35, 36]. Besonders bei uneindeutigen Aussagen der Bildgebung

hat die Nebennierenvenenblutentnahme einen großen Stellenwert beim

Nachweis eines Aldosteron produzierenden Adenoms [3, 34, 37-39].

Die Nebennierenvenenblutentnahme zur Differenzierung zwischen einem

Aldosteron produzierendem Adenom und dem idiopathischen

Hyperaldosteronismus wurde 1967 eingeführt [3]. Es werden Proben aus

beiden Nebennierenvenen und der Vena cava inferior unterhalb und oberhalb

des Abgangs der Nierenvenen zur Bestimmung von Aldosteron und Cortisol

entnommen. Je nach Bericht wird ein zwei- bis zehnfach erhöhter Aldosteron-

Cortisol-Quotient im Vergleich zur Gegenseite genutzt, um ein Aldosteron

produzierendes Adenom zu bestätigen [5, 40-43]. Wegen der Lage der rechten

Nebennierenvene mit Einmündung in die V. cava inferior ist die Sondierung mit

einem Katheter während der Nebennierenvenenblutentnahme deutlich

schwerer als die Sondierung der linksseitigen Nebennierenvene. Der Erfolg

hängt von der Erfahrung des Untersuchers ab [44]. Die richtige Lage der

Katheter kann durch einen Vergleich der Cortisol Konzentration in der

Nebennierenvene und in der Vena cava inferior bestätigt werden [37]. In einer

Metaanalyse aus 47 Berichten ergab sich eine erfolgreiche Sondierung der

rechten Nebenierenvene in 74% von 384 Patienten [45]. Die Erfolgsrate kann in

Einzelfällen auch auf bis zu 93% ansteigen [37, 41, 44]. Um eine nur einseitig

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erfolgreiche Nebennierenvenenblutentnahme dennoch verwerten zu können,

wurde der Vergleich des Aldosteron-Cortisol-Quotienten der selektiv

katheterisierten Nebennierenvene mit dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten der

Vena cava inferior propagiert. Ist dieser Quotient <1, die Aldosteronsekretion

der selektiv katheterisierten Seite also deutlich supprimiert, kann von einem

Aldosteron produzierenden Adenom auf der Gegenseite ausgegangen werden

[46]. Ist der Aldosteron-Cortisol-Quotient der selektiv katheterisierten

Nebennierenvene jedoch deutlich höher als der Aldosteron-Cortisol-Quotient

der Vena cava inferior kann nicht unterschieden werden, ob es sich um ein

Aldosteron produzierendes Adenom oder den idiopathischen

Hyperaldosteronismus handelt. Hier kann zur weiteren Differentialdiagnose der

Orthostasetest eingesetzt werden. Im Falle eines Adenoms kommt es zu einem

Abfall des Serum Aldosterons im Tagesverlauf von 8:00 Uhr liegend auf 12:00

Uhr stehend. Dieser paradoxe Abfall erklärt sich durch eine ACTH-Abhängigkeit

der Aldosteronsekretion. Beim idiopathischen Hyperaldosteronismus kommt es

aufgrund einer noch erhaltenen Angiotensin II-Abhängigkeit zu einem Anstieg

des Aldosterons unter Orthostase.

Im Rahmen der Bildgebung wird die Computertomographie seit 1976 im

Rahmen der Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus eingesetzt [47-49].

Als untere Grenze der Nachweisbarkeit wird ein Adenomdurchmesser von 8mm

bis 10mm angegeben [35, 50-54]. Es hat sich gezeigt, daß der Großteil der

Adenome, die kleiner als 15 mm sind, der Diagnose durch

Computertomographie und Magnetresonanztomographie entgehen [36, 53].

Es werden auch nicht produzierende Adenome dargestellt [55]. Zur

Darstellbarkeit eines Adenoms trägt nicht nur der Größendurchmesser, sondern

auch die Form, die Gewebebeschaffenheit und die Lage bei. Nach Vetter ist ein

Adenom unter 10 mm nur dann gut erfassbar, wenn es im Randbereich der

Nebenniere lokalisiert ist [51]. Eine erfolgreiche Auswertung der

Computertomographie ist aufgrund der meist kleinen Adenome stark von der

Erfahrung des Untersuchers abhängig. Die darstellbare Minimalgröße variiert je

nach Autor. Aldosteron produzierende Adenome, die größer als 15 mm sind,

werden teilweise nicht erfasst [35, 54]. Sehr kleine Adenome werden oft nicht

erkannt und fälschlicherweise als idiopathischer Hyperaldosteronismus

diagnostiziert [4, 37, 40, 42, 56, 57]. Als neueres Verfahren wird die

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Magnetresonanztomographie auch zur Darstellung der Nebennieren genutzt

und als hilfreich bei der Darstellung von Nebennierenraumforderungen

beschrieben [58-62]. Raumforderungen der Nebennieren mit hohem Fettanteil

sprechen für eine geringe Hormonausschüttung [63].

Als weitere Methode zur Differentialdiagnose des primären

Hyperaldosteronismus ist die Szintigraphie von Beierwaltes in den frühen

siebziger Jahren eingeführt worden [64, 65]. Adenome werden als Bereiche

unilateral gesteigerter Aktivität dargestellt, während der idiopathische

Hyperaldosteronismus durch gesteigerte beidseitige Aktivität hervortritt. Um die

Differenz der radioaktiven Inkorporation zwischen einem Adenom und der

kontralateralen gesunden Nebenniere zu verbessern, wurde die Dexamethason

supprimierte Nebenierenszintigraphie eingeführt. Dieses Verfahren kann

gelegentlich Probleme bei der Differentialdiagnose lösen, aber auch hier ist die

Sensitivtiät für Aldosteron produzierende Adenome unter 15 mm wegen des

geringen Tracer Uptakes sehr klein [66-69].

Für die verschiedenen Formen des primären Hyperaldosteronismus existieren

jeweils unterschiedliche therapeutische Ansätze. Im Falle eines Aldosteron

produzierenden Adenoms ist die einseitige endoskopische Adrenalektomie der

betroffenen Nebenniere die Therapie der Wahl. Die offene Adrenalektomie

sollte nur für voroperierte Patienten, Patienten mit einer Adenomgröße von über

5 cm oder bei Karzinomverdacht zur Anwendung kommen, da sie zu einer

längeren Heilungsdauer führt [70-72]. Eine präoperative Behandlung mit

Spironolacton ist nötig, um einem postoperativen Hypoaldosteronismus

aufgrund einer Suppression der kontralateralen Nebenniere vorzubeugen. Eine

Heilung des Bluthochdrucks durch die Operation ist allerdings nicht immer zu

gewährleisten, da es durch eine über längere Zeit bestehende Hypertonie zu

einer renalen Fixierung des Bluthochdrucks kommen kann. Young berichtet

über eine Langzeitheilungsrate von 69% bei 700 Patienten [66]. Da eine

operative Entfernung beider Nebennieren nicht sinnvoll ist, stellt beim

idiopathischen Hyperaldosteronismus eine dauerhafte Behandlung mit dem

Aldosteronantagonisten Spironolacton die Therapie der Wahl dar. Dabei muss

Augenmerk auf die möglichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Mastodynie,

Libidoabnahme und Zyklusstörungen gelegt werden, da einer der

Hauptmetaboliten des Spironolactons an den steroidalen

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Sexualhormonrezeptor bindet. Allerdings reichen geringe Dosen zur Therapie

der durch primären Hyperaldosteronismus bedingten Hypertonie aus und

Nebenwirkungen sind selten [73]. Der selektive Mineralokortikoid-Rezeptor-

Antagonist Eplerenon zeigt antiandrogene Nebenwirkungen in deutlich

geringerem Ausmaß, muß allerdings in höheren Tagesdosen verabreicht

werden [74]. Zusätzlich können kaliumsparende Diuretika, Ca-Antagonisten

oder ACE-Hemmer gegeben werden. Bei einer einseitigen makronodulären

Hyperplasie sollte wie bei Aldosteron produzierenden Adenomen eine

Adrenalektomie vollzogen werden. Bei beidseitiger makronodulärer Hyperplasie

sollte wie beim idiopathischen Hyperaldosteronismus vorgegangen werden. Der

Glucocorticoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus kann durch die Gabe des

lang wirkenden Dexamethasons behandelt werden. Es unterdrückt die ACTH-

Ausschüttung, wodurch die Aldosteronsekretion gehemmt wird. Auf die

mögliche Nebenwirkung eines iatrogenen Cushing-Syndroms muss geachtet

werden.

Die hohe Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus erfordert eine optimale

klinische Indikationsstellung und Diagnosesicherung. Im Rahmen dieser Studie

wurden retrospektiv die Daten von Patienten evaluiert, die der radiologischen

Abteilung des Marienhospitals Herne zur Nebennierenvenenblutentnahme

vorgestellt wurden. Ziel der Studie ist es einen für die

Nebennierenvenenblutentnahme effizienten Schwellenwert des Aldosteron-

Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich zu ermitteln, sowie die Wertigkeit des

Aldosteron-Cortisol-Quotienten (Nebennierenvene / Vena cava inferior) bei

einseitig erfolgreicher Nebennierenvenenblutentnahme zu beurteilen. Weitere

Ziele sind die Evaluation des Aldosteron-Renin-Quotienten im Rahmen des

Screening auf einen primären Hyperaldosteronismus sowohl allein als auch in

Kombination mit einem Aldosteronschwellenwert und unter Einfluss

antihypertensiver Medikamente. Der Schwellenwert des

Kochsalzbelastungstests als Bestätigungstest sowie die Möglichkeiten

bildgebender Verfahren werden beurteilt.

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2. Material und Methoden 2.1. Patienten Im Zeitraum 1996 – 2004 wurden der Medizinischen Klinik I im Marienhospital

Herne 93 Patienten mit Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus zur

selektiven Nebennierenvenenblutentnahme überwiesen.

Der Verdacht wurde entweder aufgrund eines mit mehreren Antihypertensiva

unzureichend einstellbaren Hypertonus, eines erhöhten Aldosteron-Renin-

Quotienten oder einer mittels bildgebenden Verfahren festgestellten

Nebennierenraumforderung gestellt.

Wir untersuchten retrospektiv die Daten und teilten die Patienten in folgende

Gruppen ein:

1. Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)

a) Aldosteron produzierendes Adenom (Adenom)

b) Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA)

2. Kein primärer Hyperaldosteronismus (Kein PHA)

Ein eindeutig negativer Kochsalzbelastungstest (cut-off ≤70 pg/ml) schloß das

Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus aus. Bei fehlendem

Kochsalzbelastungstest sprach gegen das Vorliegen eines primären

Hyperaldosteronismus ein unter stationären Bedingungen unauffällig

gemessener Aldosteron-Renin-Quotient, eine unauffällige bildgebende

Diagnostik sowie eine nicht vorhandene Seitendifferenz (<3) bei der

Nebennierenvenenblutentnahme. Die Diagnose eines Aldosteron

produzierenden Adenoms basierte auf dem Vorliegen eines positiven

histopathologischen Befundes nach Adrenalektomie. Die Diagnose des

idiopathischen Hyperaldosteronismus wurde aufgrund einer fehlenden

Suppression nach Kochsalzbelastungstest sowie fehlender Seitendifferenz der

Aldosteron-Cortisol-Quotienten bei beidseitig selektiv katheterisierter

Nebennierenvenenblutentnahme gestellt.

Eine negative Bildgebung und die deutliche Verbesserung der arteriellen

Hypertonie nach Spironolactonbehandlung wurden als Hinweis für das

Vorliegen eines idiopathischen Aldosteronismus gewertet, auch wenn kein

Ergebnis des Kochsalzbelastungstests vorlag.

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2.2. Laborverfahren Von 1996 bis 2004 wurden die Proben der peripheren Blutentnahme und der

Nebennierenvenenblutentnahme in das Labor von Prof. Gatermann in Bochum

gesendet, wo Aldosteron, Cortisol und Renin bestimmt wurden (84 Patienten).

Von Juni bis Oktober 2004 wurden die Untersuchungen der drei Hormone der

verbleibenden 9 Patienten im Labor von Prof. Eberhardt in Dortmund

durchgeführt (Tab. 2). Aldosteron im Serum wurde im Labor Eberhardt mit

Coat-A-Count ® der Firma Diagnostic Products Corporation (DPC), Los

Angeles, U.S.A. bestimmt. Im Coat-A-Count Radioimmunoassy der DPC zur

Bestimmung von Aldosteron konkurriert 125J-markiertes Aldosteron eine

vorgegebene Zeit mit dem Aldosteron im Patientenserum um die Bindung an

Aldosteron spezifische Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen-

Röhrchen fest aufgebracht sind. Nach der Reaktion wird das freie nicht an die

Antikörper gebundene Aldosteron dekantiert oder abgesaugt und in einem

Gamma-Counter gemessen. Die ungebundene markierte Antikörper-Menge ist

direkt proportional zu der Konzentration von Aldosteron in der Probe. Die

Menge von Aldosteron in einer Patientenprobe wird an einer Standardkurve

ermittelt.

Tabelle 2: Laborverfahren und Referenzbereiche für Aldosteron, Renin, und Cortisol im

Serum

Eberhardt Gatermann

Aldosteron im Serum DPC Coat-A-Count® Nichols Advantage®

Erwachsene, liegend 12 – 125 pg/ml 10 - 160 pg/ml

Renin im Serum Nichols Advantage

Renin-direkt®

Nichols Advantage

Renin-direkt®

Erwachsene, liegend 1.5 – 18 pg/ml 2 - 16 pg/ml

Cortisol im Serum DPC Coat-A-Count® Roche E170®

Erwachsene, liegend 8:00 h 9 – 24 µg/dl 4.3 - 22.4 μg/dl

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Das Labor Gatermann benutzte den Aldosteron Assay Advantage® von Nichols

Institute Diagnostics, San Clemente, U.S.A. Er basiert auf einer kompetitiven

Bindung zwischen Aldosteron im Patientenserum und einem mit Akridinium-

Ester markierten Aldosteron an einem monoklonalen Maus-Antikörper für

menschliches Aldosteron. Zuerst wird das Patientenserum für 10 min bei 37 °C

zusammen mit dem biotinmarkierten monoklonalen Antikörper inkubiert. Dann

wird das mit Akridinium-Ester markierte Aldosteron hinzugegeben. In weiteren

10 min Inkubation konkurrieren Patienten-Aldosteron und markiertes Aldosteron

um den Antikörper. In weiteren 10 min Inkubation werden Strepatvidin

beschichtete Magnetpartikel und Assaypuffer hinzugegeben.

Wegen der hohen Affinität zwischen Biotin und Streptavidin binden sich die

biotinmarkierten monoklonalen Antikörper sofort an die mit Streptavidin

beschichteten Magnetpartikel. Der an die Magnetpartikel gebundene gefangene

Komplex wird dann vom Instrument gewaschen, um ungebundenes Patienten-

Aldosteron und ungebundenes markiertes Aldosteron zu entfernen.

Die Küvettenwannen mit den gewaschenen Magnetpartikeln werden in den

System-Lumnionometer transportiert, der automatisch Triggerlösung 1

(Wasserstoffperoxid) und Triggerlösung 2 (verdünntes Natriumhydroxid)

injeziert und die Chemilumineszenzreaktion initiiert. Das Licht wird vom

Luminometer quantitativ bestimmt und als RLU ausgedrückt.

Das RLU Signal ist umgekehrt proportional zur Aldosteronkonzentration in der

Probe und lässt sich durch Vergleich mit unter gleichen Bedingungen

behandelten Standards aus der Standardkuve ablesen.

Für die Messung der Renin Konzentration im Serum wurde sowohl im Labor

Eberhardt als auch im Labor Gatermann der Immunluminometrische Assay

Advantage Direkt-Renin® der Firma Nichols Institute Diagnostics, San

Clemente, U.S.A benutzt. Der Direkt-Renin-Assay ist ein an zwei Stellen

durchgeführter immunochemiluminometrischer Assay. Zwei spezifische

monoklonale Antiköper werden benutzt. Ein monoklonaler Antikörper wird

biotinmarkiert und zum Einfangen benutzt, und der zweite monoklonale

Antikörper wird mit Akridinium-Ester markiert und zum Nachweis benutzt. Der

zum Einfangen benutzte Antikörper erkennt Renin und Prorenin, wogegen der

markierte Antikörper Renin und aktiviertes Porenin feststellt. Die Plasmaprobe

wird mit den zwei Antirenin Antikörpern eine vorgegebene Zeit inkubiert. Die

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Bildung eines löslichen Sandwich-Komplexes findet nur bei Vohandensein von

Renin-Molekülen, die die beiden Antikörper überbrücken, statt. Streptavidin

beschichtete Magnetpartikel und Assaypuffer werden hinzugegeben und eine

vorgegebene Zeit inkubiert. Aufgrund der hohen Affinität zwischen dem

biotinmarkierten Antikörper und Streptavidin wird der Sandwich-Komplex

eingefangen und auf die Streptavidin-Magnetpartikel platziert. Der an die

Magnetpartikel gebundene eingefangene Komplex wird dann vom Instrument

gewaschen, um ungebundene Plasmakomponenten und mit Akridium-Ester

markierte Antikörper zu entfernen. Die Küvettenwannen mit den gewaschenen

Magnetpartikeln werden in den System-Luminometer transportiert, der

automatisch Triggerlösung 1 (Wasserstoffperoxid) und Triggerlösung 2

(verdünntes Natriumhydroxid) injeziert und die Chemilumineszenzreaktion

initiiert. Das Licht wird vom Luminometer quantitativ bestimmt und als RLU

ausgedrückt. Die gebundene markierte Antikörper-Menge ist direkt proportional

zu der Konzentration von Renin in der Probe.

Die Bestimmung der Cortisol-Konzentration im Serum erfolgte im Labor

Eberhardt mit Coat-A-Count® der Firma Diagnostic Products Corporation

(DPC), Los Angeles, U.S.A. Der Cortisol Coat-A-Count Radioimmunoassay ist

ein Festphasen-Radioimmunoassay, bei dem 125J-markiertes Cortisol eine

vorgegebene Zeit mit dem Cortisol im Patientenserum um die Bindung an

spezifische Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen-Röhrchen

fest aufgebracht sind, konkurriert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird der

Überstand abgegossen oder abgesaugt und die an den Antikörper gebundene

Fraktion in einem Gamma-Counter gemessen. Die Counts sind zu der

Konzentration umgekehrt proportional. Die Konzentration des Cortisol im Serum

lässt sich aus der Standardkurve ablesen.

Der Cortisol Assay E170® von Roche, verwendet im Labor Gatermann, basiert

auf einer kompetitiven Bindung von Cortisol im Patientenserum und einem mit

Ruthenium-markierten Cortisol an einen spezifischen Antikörper für mensch-

liches Cortisol. Das Patientenserum wird mit dem biotinmarkierten Antikörper

und dem mit Ruthenium markierten Cortisol inkubiert. In Abhängigkeit von der

Cortisolkonzentration im Serum formen sich Cortisol-Antikörper-

Immunkomplexe. In einer zweiten Inkubation werden Streptavidin beschichtete

Magnetpartikel hinzugegeben. Wegen der hohen Affinität zwischen Biotin und

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Streptavidin, binden sich die biotinmarkierten Antikörper sofort an die mit

Streptavidin beschichteten Magnetpartikel. Der an die Magnetpartikel

gebundene Komplex wird dann gewaschen, um ungebundenes Patienten-

Cortisol und ungebundenes Ruthenium- markiertes Cortisol zu entfernen.

Durch Anlegen einer Spannung wird eine Elektrochemilumineszenzreaktion

initiiert. Das Licht wird mittels Photomultiplikator gemessen. Die Signalintensität

ist umgekehrt proportional zur Cortisolkonzentration in der Probe und lässt sich

aus der Standardkurve ablesen. Aus der peripheren Blutentnahme wurde

Kalium im Serum mittels Flammenphotometrie im hauseigenen Labor

gemessen. Der Referenzbereich liegt zwischen 3.5 und 5.2 mmol/L.

Aldosteron und Renin der peripheren Blutentnahme ergaben den Aldosteron

(pg/ml)-Renin(pg/ml)-Quotienten (ARQ).

2.3. Kochsalzbelastungstest Nach Ausschluß von Kontraindikationen erhielten Patienten einen

Kochsalzbelastungstest. Nach Blutentnahme aus einer Unterarmvene zur

Aldosteronbestimmung erhielten die Patienten eine Venenverweilkanüle und

über den Zeitraum von 4 Stunden wurde ihnen 2 Liter Kochsalzlösung (0.9%)

liegend infundiert. Danach wurde ihnen wiederum Blut aus einer Unterarmvene

zur Aldosteronbestimmung entnommen.

2.4. Nebennierenvenenblutentnahme Die Nebennierenvenenblutentnahme erfolgte in der radiologischen Abteilung

und wurde von darin erfahrenen Ärzten durchgeführt. Nach Lokalanästhesie

erfolgte die Punktion der rechten oder linken Vena femoralis. Eine 5 F-Schleuse

wurde eingebracht.

Die Position der Katheterspitze wurde durch eine kleine Menge nicht ionischen

Kontrastmittels und einer Röntgenkontrollaufnahme verifiziert. Anschließend

wurde mittels Sidewinder-Katheter an den folgenden Lokalisationen Blut

entnommen: V. cava inferior infrarenal, V. suprarenalis linksseitig, V.

suprarenalis rechtsseitig. Es erfolgte ein sofortiger Weitertransport zur

laborchemischen Aufarbeitung. Der Patient erhielt einen

Leistenkompressionsverband und musste für 6 Stunden liegen.

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Aus den gewonnenen Daten wurden folgende Quotienten errechnet:

- Cortisol (Nebennierenvene/Vena cava inferior)

- Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene 1/Nebennierenvene2)

Dabei gilt :

Aldosteron-Cortisol-Quotient Nebennierenvene 1 > Aldosteron-Cortisol-

Quotient Nebennierenvene 2

- Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene/Vena cava inferior)

2.5. Bildgebende Verfahren Die Durchführung und Auswertung der computertomographischen und

magnetresonaztomographischen Untersuchungen der Nebennieren erfolgte

durch erfahrene Ärzte in der radiologischen Abteilung des Marienhospitals

Herne oder in auswärtigen Praxen. Bei Nachweis einer mindestens 10 mm

großen Raumforderung bei einer unauffälligen kontralateralen Nebenniere

wurde der Verdacht auf ein Aldosteron produzierendes Adenom gestellt.

2.6. Statistische Auswertung Im Rahmen der statistischen Auswertung wurden die Programme SPSS for

Windows sowie Microsoft Excel verwendet. Der Vergleich der Mittelwerte der

Gruppen erfolgt mittels einer einfaktoriellen ANOVA nach Bonferroni. Als

statistisch signifikant wurden p-Werte < 0.05 gewertet. Sensitivität, Spezifität,

Positiv prädiktiver Wert und Negativ prädiktiver Wert eines Tests wurden

folgendermaßen berechnet:

Sensitivität: Anzahl richtig positive/Anzahl Kranke

Spezifität: Anzahl richtig negative/ Anzahl Gesunde

Positiv prädiktiver Wert: Anzahl richtig positive/ Anzahl aller positiven

Negativ prädiktiver Wert: Anzahl richtig negative/ Anzahl aller negative

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3. Ergebnisse 3.1. Klinische Parameter Es wurden die Daten von 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem

Adenom, von 22 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und

49 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (Kein PHA) ausgewertet

(Tabelle 3). Von den 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom

waren 6 rechtsseitig und 16 linksseitig betroffen.

Tabelle 3: Verteilung der Gruppen Adenom rechts, Adenom links, Idiopathischer

Hyperaldosteronismus (IHA), Kein primärer Hyperaldosteroismus (PHA) mit

Geschlechterverteilung

n männlich weiblich Adenom (links/rechts) 22 (16/6) 14 (10/4) 8 (6/2) IHA 22 14 8 Kein PHA 49 28 21

Alter, systolischer und diastolischer Blutdruck (RRsys, RRdia) bei Aufnahme,

Body-Mass-Index (BMI) und Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva bei

Aufnahme sind in Tabelle 4 dargestellt. Es besteht ein signifikanter Unterschied

bei der Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva zwischen der Gruppe der

Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom und der Gruppe der

Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.04). Bei den übrigen

Messwerten bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den untersuchten

Gruppen.

Tabelle 4: Klinische und biochemische Parameter der Gruppen Adenom, IHA und Kein

PHA mit Mittelwert (MW), Standardfehler (σ) und Signifikanz (p<0,05).

p: Kein PHA – Adenom (+), p: Kein PHA - IHA (#), p: Adenom – IHA(*)

Kein PHA Adenom IHA + # *

MW σ MW σ MW σ p p p Alter 58 1.72 57 1.78 55 2.31 1 0.91 1 RRsys 158 2.76 173 5.01 159 3.53 0.09 1 0.07 RRdia 88 1.67 96 3.68 91 3.09 0.06 1 0.58 BMI 29 0.79 29 0.93 31 0.98 1 0.97 0.27 Antihyper-tensiva

2.5 0.21 3.6 0.46 3.0 0.36 0.04 0.81 0.65

17

3.2. Periphere Blutentnahme

3.2.1. Aldosteron, Renin und der Aldosteron-Renin-Quotient In 18 von 22 Fällen von Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom

wurde ein Aldosteron im Serum ≥150 pg/ml (231.11 pg/ml ± 23.73 pg/ml)

gemessen. Die Aldosteronwerte der Patienten mit idiopatischem

Hyperaldosteronismus (180.00 pg/ml ± 25.35 pg/ml) liegen hingegen nur in der

Hälfte der Fälle über 150 pg/ml (Tab. 5). Ab einem Reninwert <2 pg/ml lag

dieser unterhalb des Referenzbereichs unserer Labore. Nur 19 von 44

Patienten mit PHA hatten ein Renin im Serum <2 pg/ml. Der mittlere Reninwert

der Patienten mit Adenom war 7.94 pg/ml ± 4.85 pg/ml. Etwas niedriger lag er

bei Patienten mit IHA (6.64 pg/ml ± 4.17) pg/ml und für Patienten ohne PHA

lagen die Reninwerte im hoch normalen Bereich (39.12 pg/ml ± 24.72 pg/ml).

Die Verteilung von Aldosteron und Renin in den verschiedenen

Patientengruppen zeigt Abbildung 1. Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der

Aldosteronmittelwerte von Patienten mit Adenom und ohne PHA gegeben

(p=0.015).

Aldosteron i.S. (pg/ml) Renin i.S. (pg/ml)

Abbildung 1: Aldosteron und Renin im Serum (pg/ml) der Patienten mit Adenom, IHA und ohne PHA. (*p= 0.015 Adenom-Kein PHA)

18

Ein Aldosteron (pg/ml)-Renin(pg/ml)Quotient (ARQ)> 50 wurde bei 17 von 22

Patienten mit Adenom (169.72 ± 73.46) und 15 von 22 Patienten mit IHA (96.18

± 14.74) gemessen (Tab.5). In 20% der Fälle (9/46) ohne PHA war der ARQ

falsch positiv (51.78 ± 12.07).

Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ)

von Patienten mit Adenom und Patienten ohne PHA gegeben (p=0.037). Dem

gegenüber sind die ARQ-Werte der Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus nicht signifikant verschieden gegenüber Patienten mit

Aldosteron produzierendem Adenom (p=0.553) und Patienten ohne primären

Hyperaldosteronismus (p=0.962) (Abbildung 2).

Aldosteron-Renin-Quotient

Abbildung 2: Aldosteron-Renin-Quotient [(pg/ml)/(pg/ml)] der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom), idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). (*Adenom - Kein PHA P=0.037)

19

Die Kombination der Screeningparameter Aldosteron im Serum ≥150 pg/ml und

dem Aldosteron-Renin-Quotienten ≥50 erhöht die Spezifität auf 98% (Tab. 5,

Abb. 3). Die Sensitivität sinkt jedoch auf 75% bei Aldosteron produzierenden

Adenomen und auf 41% beim idiopathischen Hyperaldosteronismus. Nur einer

von 46 Patienten ohne PHA wurde falsch positiv getestet.

Aldosteron-Renin-Quotient

Aldosteron i.S. (pg/ml) Abbildung 3: Aldosteron im Serum (pg/ml) und Aldosteron-Renin-Quotient von 22 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA), 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und 46 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). Grenzwerte: Aldosteron i.S. : 150 pg/ml, Aldosteron-Renin-Quotient: 50.

IHA Adenom Kein PHA

20

Tabelle 5: Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW) und Negativ

prädiktiver Wert (NPW) der Merkmale Aldosteron ≥150pg/ml, Renin <2 pg/ml,

Aldosteron-Renin-Quotient ≥50 und Aldosteron ≥150pg/ml + Aldosteron-Renin-

Quotient ≥50 im Vergleich von Patienten mit und ohne primären

Hyperaldosteronismus (PHA)

Aldosteron Renin

≥150pg/ml <150 pg/ml

<2 pg/ml ≥2pg/ml

PHA (Adenom/IHA) 29 (18/11) 15 (4/11) 44 19 (9/10) 25 (13/12) 44 kein PHA 9 39 48 13 33 46 38 54 32 58 Sensitivität 65.91 43.18 Spezifität 81.25 71.74 PPW 76.32 59.38 NPW 72.22 56.90

Aldosteron-Renin-Quotient Aldosteron + Aldosteron-Renin-Quotient

≥50 <50 ≥150pg/ml + ≥50

<150pg/ml + <50

PHA (Adenom/IHA) 32 (17/15) 12 (5/7) 44 25 (16/9) 19 (6/13) 44 kein PHA 9 37 46 1 45 46 41 49 26 64 Sensitivität 72.73 56.82 Spezifität 80.43 97.83 PPW 78.05 96.15 NPW 75.51 70.31

Die Werte von Aldosteron (Abb. 4), Renin (Abb. 5) und des Aldosteron-Renin-

Quotienten (Abb. 6) werden in unserem Patientengut weder in der Gruppe mit

primärem Hyperaldosteronismus noch in der Gruppe ohne primären

Hyperaldosteronismus signifikant durch die Einnahme verschiedener

Medikamente beeinflusst. Es besteht ein signifikanter Unterschied (p=0.04) bei

der Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva (Tab. 4) zwischen der Gruppe

der Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom (3.59 ±0.46) und

der Gruppe der Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (2.47 ±0.21).

Die mittlere Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva der Patienten mit

idiopathischem Hyperaldosteronismus unterschied sich nicht signifikant von der

der anderen Gruppen (2.95 ±3.57).

21

Aldosteron i.S. (pg/ml) Aldosteron i.S. (pg/ml)

PHA Kein PHA Abbildung 4: Aldosteron im Serum (pg/ml) unter Einfluss verschiedener Medikamente

(Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidin,ACE-Hemmer, Thiazide,

Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären

Hyperaldosteronismus (PHA).

Renin i.S. (pg/ml) Renin i.S. (pg/ml)

211171710172255N =

Ca-AntagSpiro

ThiazideAce-Hemmer

MonoxSartane

AlphablBetabl

keine Medik

30

20

10

0

PHA Kein PHA Abbildung 5: Renin im Serum (pg/ml) unter Einfluss verschiedener Medikamente

(Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidine, ACE-Hemmer, Thiazide,

Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären

Hyperaldosteronismus (PHA).

22

Aldosteron-Renin-Quotient Aldosteron-Renin-Quotient

PHA Kein PHA Abbildung 6: Aldosteron-Renin-Quotient im Serum unter Einfluss verschiedener

Medikamente (Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidin,ACE-Hemmer, Thiazide,

Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären

Hyperaldosteronismus (PHA).

3.2.2. Kalium im Serum Es wurden die Kaliumwerte bei Aufnahme von 47 Patienten ohne primären

Hyperaldosteronismus, 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom

und 20 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus ausgewertet.

Patienten mit einem primären Hyperaldosteronismus sind in ca. 60% der Fälle

normokaliämisch. Ein Kalium im Serum ≤3.5 mmol/l bei Aufnahme ist bei 55%

(12/22) der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom vorhanden.

Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus sind nur in 20% (4/20) der

Fälle unterhalb des Normbereichs. Von 47 Patienten ohne primären

Hyperaldosteronismus hatten sieben eine Hypokaliämie (Tabelle 6).

Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Mittelwerte von Patienten ohne

primären Hyperaldosteronismus (4.00 mmol/L ±0.09 mmol/L) und Patienten mit

Aldosteron produzierendem Adenom (3.57 mmol/L ±0.14 mmol/L) gegeben

(p=0.022) (Abb. 7). Dagegen sind die Kaliumwerte der Patienten mit

idiopathischem Hyperaldosteronismus (3.79 mmol/L ±0.11 mmol/L) nicht

signifikant verschieden gegenüber dem Kaliumwerten der Patienten mit

23

Aldosteron produzierendem Adenom (p=0.752) und den Kaliumwerten der

Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.565).

Tabelle 6: Kalium im Serum bei Patienten mit und ohne primärem

Hyperaldosteronismus (PHA); Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW),

Negativ Prädiktiver Wert (NPW) für Kalium ≤3.5 mmol/l

≤3.5 mmol/l >3.5mmol/l PHA (Adenom/IHA) 16(12/4) 26(10/16) 42Kein PHA 7 40 47 23 66 Sensitivität 38.10 Spezifität 85.11 PPW 69.57 NPW 60.61

Kalium i.S. (3.5-5.2 mmol/L)

Abbildung 7: Kalium im Serum (mmol/l) der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und ohne primären Hyperaldosteronismus (kein PHA). (*Adenom-kein PHA p=0.022)

24

3.3. Kochsalzbelastungstest

Nach Ausschluss von Kontraindikationen erhielten 29 Patienten einen

Kochsalzbelastungstest. Darunter waren 6 Patienten mit Aldosteron

produzierendem Adenom, 11 Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus und 12 Patienten ohne einen primären

Hyperaldosteronismus. Die Aldosteronmittelwerte der Patienten vor und nach

Kochsalzbelastung sowie der prozentuale Abfall sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Mittleres Aldosteron im Serum vor und nach Kochsalzbelastungstest (NaCl)

bei Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom), idiopathischem

Hyperaldosteronismus (IHA) sowie ohne primären Hyperaldosteronismus (kein PHA). Adenom (n=6) IHA (n=11) Kein PHA (n=12)

Aldosteron vor NaCl (pg/ml) 236.62 170.65 111.50

Aldosteron nach NaCl (pg/ml) 195.17 123.11 39.46

Abfall -17.52% -27.86% -64.61%

Bei einem cut-off von Aldosteron nach Kochsalzbelastungstest von 70 pg/ml

statt 85 pg/ml, steigt die Sensitivität von 83 auf 100% bei gleicher Spezifität

(100%) (Tab. 8).

Tabelle 8: Aldosteron im Serum nach Kochsalzbelastungstest (NaCl) bei Patienten mit

und ohne primärem Hyperaldosteronismus (PHA); Sensitivität, Spezifität, Positiv

Prädiktiver Wert (PPW), Negativ Prädiktiver Wert (NPW) für Aldosteron ≥85 und ≥70

pg/ml

Aldosteron nach NaCl ≥85 pg/ml

Aldosteron nach NaCl ≥70 pg/ml

positiv negativ positiv negativ PHA 14 3 17 PHA 17 0 17Kein PHA 0 12 12 Kein PHA 0 12 12 14 15 17 12 Sensitivität 82.35 Sensitivität 100 Spezifität 100 Spezifität 100 PPW 100 PPW 100 NPW 80 NPW 100

25

Die Aldosteronwerte nach Kochsalzbelastungstest von Patienten mit Adenom

(195.17 pg/ml ± 49.85 pg/ml) und Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus (123.11 pg/ml ±10.42 pg/ml) unterschieden sich nicht

signifikant (p=0.069). Für den Vergleich der Aldosteronwerte nach

Kochsalzbelastungstest von Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus

(39.46 pg/ml ±5.12 pg/ml) mit den Werten der Patienten mit Aldosteron

produzierendem Adenom (p= 0.001) und idiopathischem Hyperaldosteronismus

(p= 0.006) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede (Abb. 8).

Aldosteron i.S. (pg/ml)

Abbildung 8: Aldosteron im Serum (pg/ml) nach Kochsalzbelastungstest der

Patienten mit Adenom, IHA und ohne PHA. (*P<0.05)

26

3.4. Bildgebung Fünfzig Personen erhielten im Rahmen der Abklärung des primären

Hyperaldosteronismus eine Computertomographie. Darunter waren sechzehn

Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, neun Patienten mit

idiopathischem Hyperaldosteronismus und 25 Patienten ohne primären

Hyperaldosteronismus. Eine Übersicht der diagnostischen Genauigkeit von

Computertomographie und Magnetresonanztomographie erhält man in Tabelle

9. Einen zu einem Adenom passenden Befund hatten neun der sechzehn

Patienten mit einseitigem Aldosteron produzierendem Adenom. In 40 % der

Fälle (10/25) ohne primären Hyperaldosteronismus waren die Ergebnisse der

Computertomographie falsch positiv. Die mittlere Größe der in der

Computertomographie richtig erkannten Aldosteron produzierenden Adenome

war 1.69 cm ± 0.33 cm. Die Befunde der Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus waren alle unauffällig. Eine Person erhielt sowohl eine

Computertomographie als auch eine Magnetresonanztomographie. Die

Magnetresonanztomographie von 23 Patienten kam zu folgenden Ergebnissen:

Bei vier von sieben Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom wurde

dieses erkannt. Zwei von sechs Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus

hatten ein nicht produzierendes Inzidentalom. Einer der elf Patienten mit

idiopathischem Hyperaldosteronismus wies eine Nebennierenraumforderung

auf (Größe 1 cm). Die mittlere Größe der in der Magnetresonanztomographie

erkannten Aldosteron produzierenden Adenome war 1.93 cm ± 0.75 cm.

Tabelle 9: Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) bei

Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und Patienten ohne

primären Hyperaldosteronismus (PHA) ); Positiv prädiktiver Wert (PPW), Negativ

prädiktiver Wert (NPW)

MRT CT positiv negativ positiv negativ Adenom 4 3 7 Adenom 9 7 16 Kein PHA 2 4 6 Kein PHA 10 15 25 6 7 19 22 Sensitivität 57.14 Sensitivität 56.25 Spezifität 66.67 Spezifität 60 PPW 66.67 PPW 47.37 NPW 57.14 NPW 68.18

27

3.5. Nebennierenvenenblutentnahme 3.5.1 Cortisol (Nebennierenvene)/Cortisol (Vena cava inferior) Der Erfolg der Nebennierenvenenblutentnahme, im Sinne einer selektiven

Katheterisierung der jeweiligen Nebennierenvene, lässt sich je nach Autor

durch einen mindestens 1.1fach erhöhten Quotienten aus den Cortisolwerten

der Nebennierenvene und der Peripherie, in unserem Falle der Vena cava

inferior infrarenal, nachweisen.

In 87 von 93 Fällen wurden die erforderlichen Werte von Cortisol in der

Nebennierenvene und Cortisol in der Vena cava inferior gesammelt. Darunter

waren neunzehn Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, zwanzig

Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und 48 Patienten ohne

primären Hyperaldosteronismus. Es ergaben sich folgende Ergebnisse bei

einem Quotienten Cortisol (Nebennierenvene/Vena cava inferior) ≥ 1.1:

Die rechte Seite wurde zu 55% selektiv katheterisiert (48/87).

Die linke Seite wurde in 92% der Fälle selektiv katheterisiert (80/87).

Gleichzeitig wurden beide Nebennierenvenen in 53% der Fälle (46/87)

getroffen. Setzt man höhere cut-offs für den Quotienten aus den Cortisolwerten

der Nebennierenvene und der Vena cava inferior erhält man schlechtere Werte

für die Selektivität der Nebennierenvenenblutentnahme (Abb. 9).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

IVC ≥ 1.1 IVC ≥ 2 IVC ≥ 3 IVC ≥ 4 IVC ≥ 5

RechtsLinksRechts UND Links

Abbildung 9: Selektive Sondierung einer Nebennierenvene bei einem IVC (Cortisol

(Nebennierenvene)/ Cortisol (Vena cava inferior)) cut-off von 1.1, 2, 3, 4, und 5 in

Prozent.

28

3.5.2. Aldosteron-Cortisol-Quotient im Seitenvergleich Der Aldosteron-Cortisol-Quotient der Nebennierenvenen im Seitenvergleich

(AC-Quotient) ist nur in Fällen mit beidseits gelungener Katheterisierung

aussagekräftig. Er zeigt, ob die Aldosteronausschüttung einer Nebenniere die

der gegenüberliegenden um ein Vielfaches übersteigt. Ergebnisse für 21

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, bei denen die beidseitige

Katheterisierung gelang, sind in Abbildung 11 zu sehen. AC-Quotienten von 2

bis 42 (Mittelwert 12.00+-3.71) wurden bei Patienten mit Aldosteron

produzierendem Adenom ermittelt. Bei Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus reichten die Werte von 1.11 bis 4.95 (Mittelwert 2.25+-

0.58).

Im Falle einer beidseitig gelungenen Katheterisierung der Nebennierenvenen

diskriminiert der Aldosteron-Cortisol-Quotient mit einem cut-off>3 am besten

zwischen Adenom und idiopathischem Hyperaldosteronismus (Tab. 10) mit

einer Sensitivität von 84.6% (11/13) und einer Spezifität von 87.5% (1/8).

Aldosteron-Cortisol-Quotient

Abbildung 10 : Aldosteron-Cortisol-Quotient bei beidseitig gelungener Katheterisierung

der Nebennierenvenen im Vergleich von Patienten mit Aldosteron produzierendem

Adenom (Adenom) und idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA). *p=0.001

29

Tabelle 10: Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW) und Negativ prädiktiver Wert (NPW) im Vergleich bei verschiedenen cut-offs für den Aldosteron-Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich. ≥ 2 ≥ 3 ≥ 4 ≥ 5 ≥ 10 Sensitivität 100 85 69 54 31 Spezifität 63 88 88 88 100 PPV 81 92 90 88 100 NPV 100 78 64 54 47

3.5.3. Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene)/ Aldosteron- Cortisol-Quotient (Vena cava inferior) Der Quotient aus dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten einer Nebennierenvene

und dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten der Vena cava inferior, kurz Zentral-

Peripher-Quotient, dient der Entscheidung, ob eine Supprimierung oder

Überproduktion der Aldosteronausschüttung einer Nebenniere im Vergleich zur

Peripherie vorliegt.

Sechzehn Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus hatten einen

Zentral-Peripher-Quotienten >1, bei vier Patienten war der Zentral-Peripher-

Quotient supprimiert.

Die Werte der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und

beidseitig getroffener Nebennierenvenenblutentnahme (n=8) wurden aus linker

und rechter Seite gemittelt. Bei den übrigen Werten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus wurde der Zentral-Peripher-Quotient der getroffenen

Seite genutzt (n=12).

Der mittlere Zentral-Peripher-Quotient der Adenompatienten mit

gegenüberliegend erfolgreich katheterisierter Nebennierenvene war 0.79 ±

0.24. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p= 0.794) zu den mittleren

Zentral-Peripher-Quotienten der Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus (2.08 ± 0.32; n=20). Der mittlere Zentral-Peripher-

Quotient aus einer Adenom tragenden Nebennierenvene (n=17) lag bei 5.58 ±

1.35. (Abb. 11). Hier ergab sich ein signifikanter Unterschied zu den Zentral-

Peripher-Quotienten der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus

(p=0.008).

30

Tabelle 11: Zentral-Peripher-Quotien <1 von Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus (IHA) und Patienten mit Aldosteron produzierendem (Adenom)

aus der dem Adenom gegenüberliegenden Nebennierenvene; PPW: Positiv prädiktiver

Wert, NPW: Negativ prädiktiver Wert

positiv negativ Adenom 11 4 15IHA 4 16 20 15 20 Sensitivität 73.33 Spezifität 80 PPW 73.33 NPW 80

Tabelle 12: Zentral-Peripher-Quotient >1 von Patienten mit idiopathischem

Hyperaldosteronismus (IHA) und Patienten mit Aldosteron produzierendem (Adenom)

aus der Adenom tragenden Nebennierenvene; PPW: Positiv prädiktiver Wert, NPW:

Negativ prädiktiver Wert

positiv negativ Adenom 16 1 17IHA 16 4 20 32 5 Sensitivität 94.12 Spezifität 20 PPW 50 NPW 80

31

Zentral-Peripher-Quotient

Abbildung 11 : Zentral-Peripher-Quotient bei Patienten mit Adenom aus der dem

Adenom gegenüberliegenden Nebennierenvene (Adenom Kontralateral) sowie aus der

das Adenom tragenden Nebennierenvene (Adenom Ipsilateral) und bei Patienten mit

idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) im Vergleich

3.6. Klinischer Algorithmus: Primärer Hyperaldosteronismus Im Falle eines Verdachts auf primären Hyperaldosteronismus bietet es sich im

klinischen Alltag an nach einem festgelegten Schema vorzugehen, um

Patienten nicht unnötigen Untersuchungen zu unterziehen (Abb. 12). Nach

positivem Screening und erhöhtem Aldosteron nach Kochsalzbelastungstest

muss eine Unterscheidung der verschiedenen Entitäten erfolgen. Der beste

Nachweis eines Aldosteron produzierenden Adenoms kann durch eine

beidseitig erfolgreiche Nebennierenvenenblutentnahme erfolgen. Eine einseitig

erfolgreiche Katheterisierung der Nebennierenvenen, ein positiver

Orthostasetest mit paradox ansteigendem Aldosteron sowie eine einseitige

Raumforderung in Computertomographie oder Magnetresonanztomographie

können immer nur in Zusammenschau aller Untersuchungsbefunde interpretiert

werden. Im Rahmen der Diagnosefindung dürfen aber auch die selteneren

Formen des primären Hyperaldosteronismus nicht vergessen werden.

32

Screening Aldosteron-Renin-Quotient≥50

(+) Aldosteron≥ 150 pg/ml

↓

Bestätigung Aldosteron≥ 70 pg/ml nach NaCl-Belastungstest

↓

Subtypisierung Nebennierenvenenblutentnahme

↓

↓

Beide Seiten

IVC≥ 1.1

Eine Seite IVC≥1.1

↓

↓

↓ ↓

↓

QACQ≥3 QACQ<3 ACQ≥5 Orthostase-Test + Bildgebung +

ACQ≥5 Orthostase-Test - Bildgebung -

ACQ<1 Orthostase-Test + Bildgebung +

↓

↓

↓

↓

↓

Adenom IHA Adenom gleiche Seite

IHA Adenom gegenüber

Abbildung 12: Übersichtsbild zur Differentialdiagnose von Aldosteron produzierendem

Adenom und idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA)

QACQ: Aldosteron-Cortisol-Quotient Vv. suprarenales; ACQ: Aldosteron-Cortisol-

Quotient (Vena suprarenalis/Vena cava inferior); IVC (Cortisol Vena suprarenalis/Vena

cava inferior).

33

4. Diskussion 4.1. Screening Der primäre Hyperaldosteronismus ist als Ursache der arteriellen Hypertonie,

aufgrund verbesserter Screeningmethoden und dem Wissen um seine

normokaliämische Form, häufiger als bisher angenommen [11-19]. Aus diesem

Grund ist es nötig in der Differentialdiagnostik der arteriellen Hypertonie, den

primären Hyperaldosteronismus als eine mögliche Ursache auszuschließen.

In unserem Patientengut bestätigte sich das Vorhandensein einer großen

Gruppe von normokaliämischen Patienten (60%) mit primärem

Hyperaldosteronismus. Von Kalium als Screeninparamenter Gebrauch zu

machen, ist deshalb generell abzuraten [75, 76]. Demgegenüber wird bei der

Erfassung von Patienten mit primären Hyperaldosteronismus für den

Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) über eine Sensitivität von 92% -100% und

einer Spezifität von 100% berichtet, wenn der cut-off für den ARQ bei 50

festgesetzt wird [16, 77]. In unserem Patientengut zeigt der Aldosteron-Renin-

Quotient bei einem cut-off von 50 in der Erfassung des Aldosteron

produzierenden Adenoms eine Sensitivität von 77% (IHA 68%) und eine

Spezifität von 80%. Das Merkmal Aldosteron im Serum ≥ 150 pg/ml als zweites

Kriterium erhöht die Spezifität auf 98%, die Sensitivität sinkt jedoch auf 73%. In

einigen Studien wird die Unabhängigkeit des Aldosteron-Renin-Quotienten von

Medikamenten propagiert [6, 16] . In vielen Studien wurde allerdings der

Einfluss antihypertensiver Medikamente auf Aldosteron und Renin klar

herausgestellt. Von β-Blockern wurde eine Suppression der Reninkonzentration

beschrieben [28, 29, 75, 78-80]. Auf die Aldosteronausschüttung scheinen sie

jedoch keinen Einfluss zu haben [27, 81, 82]. ACE-Hemmer und Angiotensin II

Rezeptor-Blocker schwächen infolge der Enzymblockade bzw. der

Rezeptorblockade die Aldosteronausschüttung ab [29, 83, 84]. Die

Reninkonzentration steigt durch den fehlenden negativen Feedback des

Angiotensin II auf die Reninausschüttung [28, 29, 75, 80, 83-86].

Kalziumantagonisten und α-Blocker haben keinen Effekt auf Renin oder

Aldosteron [80, 87]. Die Reninkonzentration steigt aufgrund der Gabe von

Aldosteronantagonisten [88, 89]. Die Reninkonzentration und

Aldosteronkonzentration wird durch Diuretika erhöht [29, 75, 80, 90]. In

unserem Patientengut ist die Therapie mit nur einem einzelnen

34

Antihypertensivum kaum zu beobachten. Unter dem Einfluss von einer

mehrfach antihypertensiven Therapie, deren einzelne Wirkungen auf Aldosteron

und Renin sich aufheben können, kommt es zu keinen signifikanten

Unterschieden bei Aldosteron, Renin und Aldosteron-Renin-Quotient gegenüber

den Patienten ohne Medikation. Allerdings nehmen acht von elf Patienten ohne

primären Hyperaldosteronismus, die im primären Screening einen Aldosteron-

Renin-Quotienten ≥50 hatten, β-Blocker. Da in zahlreichen Studien der Einfluss

von β-Blockern und Aldosteronantagonisten beschrieben wurde, ist ein

Absetzen dieser Medikamente vor einem Screening anzuraten, wenn es der

Zustand des Patienten zulässt [31].

4.2. Bestätigung Streeten beschreibt eine Sensitivität von 95% für den Kochsalzbelastungstest

[76]. Für den cut-off Aldosteron ≥85 pg/ml nach Kochsalzbelastungstest

erhalten wir eine Sensitivität von 83,3% und eine Spezifität von 100%. Bei

einem cut-off von 70 pg/ml, steigt die Sensitivität auf 100% und die Spezifität

bleibt bei 100%. Sensitivitäten und Spezifitäten anhand eines

diagnosebestimmenden Tests sind wenig aussagekräftig. Zur Verifizierung

bräuchte es einen Referenztest. Dazu könnte in folgenden Studien eine

Messung von Aldosteronmetaboliten im 24-Stunden-Urin als Bestätigungstest

dienen. In einer Arbeit von Abdelhamid wies das Tetrahydroaldosteron eine

Sensitivität von 96% und eine Spezifität von 95% auf. Die Sensitivitäten für

freies Aldosteron und Aldosteron-18-Glucuronid im Urin lagen mit 87% und 81%

darunter [91]. Der Captopril-Belastungstest wurde erstmalig 1981 von

Hiramatsu [25] vorgeschlagen und durch weitere Untersuchungen bestätigt [92-

95]. Die anfängliche Hoffnung, den Captopril-Belastugstest auch zur

Differenzierung der Entitäten verwenden zu können, hat sich nicht erfüllt [96].

4.3. Differenzierung Bei einer Untersuchung von Young et al. wird durch die

Nebennierenvenenblutentnahme eine einseitige Aldosteronüberproduktion bei

36% der Patienten gefunden, die in der Computertomographie keine

Auffälligkeiten haben [37]. Nur bei 50% der Personen dieser Studie, die in der

Computertomographie eine einseitige Raumforderung vorweisen, ist es

letztendlich ein Adenom. In unserem Patientengut hatten 10 von 19 (53%)

Patienten mit in der Computertomographie diagnostizierten Läsionen, auch

35

wirklich ein Conn-Adenom. Und 7 von 31 Patienten (23%), die keine

Auffälligkeiten in der Computertomographie aufwiesen, hatten letztendlich ein

Adenom. Harper sieht für die Computertomographie keine gute diagnostische

Genauigkeit und empfiehlt, sich zur Lokalisation eher auf die

Nebennierenvenenblutentnahme zu verlassen [57]. Wang sieht in der

Magnetresonanztomographie eine Ergänzung der Computertomographie [97].

Die diagnostische Genauigkeit der Magnetresonanztomographie für unser

Patientengut ist ähnlich der der Computertomographie. Somit könnte man

postulieren, daß sich aus der Magnetresonanztomographie kein wesentlicher

Vorteil ergibt, bis auf die geringere Strahlenbelastung, der allerdings die

höheren Kosten gegenüberstehen. Eine viel versprechende alternative

bildgebende Methode zur Darstellung der Nebennieren scheint die

Endosonographie zu sein [98-100]. Bei den Nebennierenvenenblutentnahmen

unserer Patienten wurde die rechte Nebennierenvene nur in 55% selektiv

katheterisiert. Dies ist damit zu begründen, daß die ausführenden Radiologen

zwar sehr gute Erfahrungen in der Angiologie haben, aber daß die Fallzahl an

Nebennierenvenenblutentnahmen pro Jahr, mit durchschnittlich elf, immer

noch sehr niedrig ist. Zudem wurden unsere Nebennierenvenenblutentnahmen

ohne ACTH-Stimulation durchgeführt. Stress induzierte Schwankungen der

Aldosteronausschüttung können durch eine Infusion von 50 μg Cosyntropin

(ACTH α 1-24) minimiert werden [37, 41]. Man muss erwähnen, daß unser cut-

off, der die selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen bestätigt, Cortisol

(Nebennierenvene/Vena cava inferior), mit 1,1 sehr niedrig gewählt ist. Dies

steht im Einklang mit einer anderen Studie [46] und ist bei einer fehlenden

ACTH-Stimulation zu vertreten. In anderen Zentren gilt ein Faktor von 5 als

Beweis einer selektiven Nebennierenvenenkatheterisierung [40-42]. Eine

Nebennierenvenenblutentnahme vor und nach einer ACTH-Stimulation bietet

keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Nebennierenvenenblutentnahme nach

ACTH-Infusion [101]. Je nach Bericht wird ein drei- bis zehnfach erhöhter

Aldosteron-Cortisol-Quotient im Vergleich zur Gegenseite genutzt, um ein

Aldosteron produzierendes Adenom zu bestätigen [5, 40-42]. Ein cut-off von 3

für den Aldosteron-Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich bietet in unserer

Untersuchungsgruppe die beste diagnostische Genauigkeit. Für die Patienten

36

einer anderen Studie ist ein cut-off > 4 bei den meisten Patienten für ein

Adenom diagnosebildend und zwischen 3 und 4 sei eine Grauzone [41].

In einer aktuellen Studie wurde von 93% der Adenom Patienten ein im

Vergleich zur Vena cava inferior supprimierter Aldosteron-Cortisol-Quotient der

Adenom gegenüberliegenden Seite berichtet [41]. In unserem Kollektiv liegt die

Zahl mit 73% darunter. Weiterhin hatten in dieser Studie 32% der Patienten mit

idiopathischem Hyperaldosteronismus auch einen Quotienten <1. Die Spezifität

in unsere Studie war mit 80% etwas besser. Der Aldosteron-Cortisol-Quotient

(Adenom tragende Nebennierenvene / Vena cava inferior) >1 bietet in unserer

Studie eine Sensitivität von 94% für Patienten mit Aldosteron produzierendem

Adenom sowie eine statistische Signifikanz gegenüber den Werten der

Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus. Dies ist zwar ein ähnlich

gutes Ergebnis wie in einer anderen Studie von Espiner et al. [46], allerdings

konnten wir keine hohen Spezifitäten erzielen. Im Unterschied zur Studie von

Espiner et al. war in unserem Untersuchungsprogramm noch kein

Orthostasetest als weiteres Kriterium zum Ausschluss des idiopathischen

Hyperaldosteronismus eingeplant. Es wurde deshalb vorgeschlagen, den

Orthostasetest, wie in anderen Kliniken [8, 26, 46], als Standardinstrument zur

Differenzierung, besonders in Fällen nur einseitig erfolgreicher

Nebennierenvenenblutentnahme hinzuzuziehen.

4.4. Schlussfolgerungen Ein Aldosteron-Renin-Quotient >50 ist ein geeigneter Screeningtest für den

primären Hyperaldosteronismus. Das zusätzliche Kriterium Aldosteron im

Serum ≥ 150 pg/ml erhöht die Spezifität, senkt aber die Sensitivität.

Ein Kochsalzbelastungstest (cut-off >70 pg/ml) ist in jedem Fall für die

Diagnosesicherung zu fordern. Die seitengetrennte Nebennierenvenen-

blutentnahme differenziert bei einem cut-off von >3 für den Aldosteron-Cortisol-

Quotienten im Seitenvergleich sicher zu Gunsten der adenomtragenden Seite.

Die Differentialdiagnose des primären Hyperaldosteronismus ist erschwert, da

bei etwa der Hälfte der Patienten eine selektive Sondierung der rechten

Nebennierenvene nicht erfolgreich ist. Hier sollte das Ergebnis eines

Orthostasetests sowie bildgebender Verfahren in Kombination mit den

Befunden der einseitigen Blutentnahme bewertet werden.

37

5. Zusammenfassung Problem

Da das Aldosteron produzierende Adenom (Adenom) und der idiopathische

Hyperaldosteronismus (IHA), als die beiden häufigsten Entitäten des primären

Hyperaldosteronismus (PHA), unterschiedlich therapiert werden, muss nach

einem positiven Screening und einem postiven Bestätigungstest die genaue

Bestimmung der Entität dieser Erkrankung erfolgen. Ziel der Studie ist es einen

für die Nebennierenvenenblutentnahme effizienten Schwellenwert des

Aldosteron-Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich zu ermitteln, sowie die

Wertigkeit des Aldosteron-Cortisol-Quotienten (Nebennierenvene / Vena cava

inferior) zur Differenzierung bei nur einseitig erfolgreicher

Nebennierenvenenblutentnahme zu beurteilen. Weitere Ziele sind die

Evaluation des Aldosteron-Renin-Quotienten sowohl allein als auch in

Kombination mit einem bestimmen Aldosteronschwellenwert und unter Einfluss

antihypertensiver Medikamente. Weiterhin werden der Kochsalzbelastungstest

sowie die Möglichkeiten bildgebender Verfahren beurteilt.

Methode

Wir evaluierten retrospektiv diagnostische Tests bei 93 Patienten, die unserer

Radiologie von 1996 bis 2004 mit dringendem Verdacht auf primären

Hyperaldosteronismus zur Nebennierenvenenblutentnahme überwiesen

wurden. 44 Patienten hatten einen primären Hyperaldosteronismus, davon 22

ein einseitiges Aldosteron produzierendes Adenom und 22 einen idiopathischen

Hyperaldosteronismus. Statistische Vergleiche wurden mit SPSS für Windows

mittels einer einfaktoriellen ANOVA nach Bonferroni berechnet.

Ergebnis

17 von 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom und 15 von 22

Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus haben einen Aldosteron-

Renin-Quotienten (ARQ) >50. In 20% der Fälle ohne primären

Hyperaldosteronismus ist der ARQ falsch positiv. Das zusätzliche Merkmal

Aldosteron im Serum ≥150 pg/ml erhöht die Spezifität auf 98%, die Sensitivität

sinkt jedoch auf 72% (Adenom) und 41% (IHA). Aldosteron, Renin und der

Aldosteron-Renin-Quotient werden in unserem Patientengut weder in der

Gruppe mit primärem Hyperaldosteronismus noch in der Gruppe ohne primären

38

Hyperaldosteronismus signifikant durch die Einnahme verschiedener

Medikamente beeinflusst.

Bei einem cut-off für Aldosteron nach 2 L NaCl (0.9 %) über 4 h von 70 pg/ml

statt 85 pg/ml, steigt die Sensitivität von 83 auf 100% bei gleicher Spezifität

(100%). Eine selektive Katheterisierung beider Nebennierenvenen wird

angenommen bei einem Quotienten Cortisol(Nebennierenvene/Vena cava

inferior) >1.1. Die rechte Seite wurde in 55% (48/87), die linke in 92% der Fälle

selektiv katheterisiert (80/87). Im Falle einer beidseitig gelungenen

Katheterisierung der Nebennierenvenen bietet der Aldosteron-Cortisol-Quotient

der Nebennierenvenen im Seitenvergleich bei einem cut-off von 3 die besten

Ergebnisse zur Differenzierung von Adenom und IHA (Sensitivität 85%,

Spezifität 88%). Der Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene/Vena cava

inferior) bot gute Sensitivitäten, jedoch niedrige Spezifitäten. Bei 11 von 15

Patienten mit Adenom war die Aldosteronfreisetzung auf der Adenom

gegenüberliegenden Seite im Mittel um den Faktor 0.79 zur Vena cava inferior

supprimiert. Die Aldosteronfreisetzung auf der Adenom tragenden Seite war im

Mittel 5,58fach zur Vena cava inferior erhöht. Bei Patienten mit IHA lag dieser

Quotient auf der selektiv getroffenen Seite im Mittel bei 2.08. Mit

Computertomographie und Magnetresonanztomographie wurden Sensitivitäten

von 55% und Spezifitäten von 65% erreicht.

Diskussion

Ein Aldosteron-Renin-Quotient >50 ist ein geeigneter Screeningtest für den

primären Hyperaldosteronismus. Das zusätzliche Kriterium Aldosteron im

Serum ≥ 150 pg/ml erhöht die Spezifität, senkt aber die Sensitivität.

Ein Kochsalzbelastungstest (cut-off >70 pg/ml) ist in jedem Fall für die

Diagnosesicherung zu fordern. Die seitengetrennte Nebennierenvenen-

blutentnahme differenziert bei einem cut-off von >3 für den Aldosteron-Cortisol-

Quotienten im Seitenvergleich sicher zu Gunsten der adenomtragenden Seite.

Die Differentialdiagnose des primären Hyperaldosteronismus ist erschwert, da

bei etwa der Hälfte der Patienten eine selektive Sondierung der rechten

Nebennierenvene nicht erfolgreich ist. Hier sollte das Ergebnis eines

Orthostasetests in Kombination mit den Befunden der einseitigen Blutentnahme

bewertet werden.

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50

Danksagung

Herrn Prof. Dr. Rump danke ich für die Überlassung des interessanten

Promotionsthemas und für seine Bereitschaft, mich stets mit Anregungen und

Ratschlägen zu unterstützen.

Bei Herrn Jun. Prof. Dr. Vonend möchte ich mich für die Hilfe und die gute

Zusammenarbeit bedanken.

Ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern Detlef und Barbara Kokulinsky.

51

7. Lebenslauf

Name

Patrick Christoph Kokulinsky

Geburt

17.11.1978 in Bochum

Schulbildung

08/85 – 06/89 Astrid Lindgren Grundschule, Bochum

08/89 – 05/98 Gymnasium am Ostring, Bochum

08/95 – 06/96 Schüleraustausch, USA

Studium

Beruf

1998-2004 Medizinstudium an der Ruhr-Universität Bochum

08/2000 Physikum

08/2001 1. Staatsexamen

08/2003 2. Staatsexamen

2003-2004 Praktisches Jahr am Marienhospital in Herne

10/2004 3. Staatsexamen

Seit 03/2006 Assistenzarzt am Universitätsklinikum Essen am

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und

Neuroradiologie