Zeitschrift fur Chemie 18. Jahrgang - Juni 1078 - Heft 6 - ISSN 0044-2402

Herausgeber : Im Auftrage der Chemischen Gesellschaft der Deutschen Demokratischen Republik Prof. Dr. Helga Dunken, Prof. Dr. Lothar Kolditz, Prof. Dr. Roland Mayer Unter Mitarbeit von Prof. Dr. G. Geyer, Prof. Dr. S. Herzog, Prof. Dr. H.-A. Lehmann, Prof. Dr. S. Rapoport, Prof. Dr. Dr. h. c. G. Rienacker, Prof. Dr. H. Sackmann, Prof. Dr. G. Schott, Prof. Dr. M. Schulz, Prof. Dr.-Ing. Dr. h. c. K. Schwabe und Prof. Dr. K. Schwetlick

Dichlormethyl-methylether als Reagcns fur die organische Synthese- und Kohlenhydratcheniie

Von Hans Gro@

Zentralinstitut fur Organische Chemie der Akademie der Wissenschaften der DDR, Berlin-Adlershof

Istvcin Forkas und Rezso Bogncir

Organisch-Chemisches Institut der Kossuth-Lajos-Universitat Debrecen/Ungarn

Einleitung

Derivate der Orthoameisensaure finden vielfach praktische An- wendung als Synthesehilfsmittel. Hier sei nur a n Orthoameisen- saureester 1 oder an Amidacetale 2 erinnert, deren Darstellung und umfangreiche synthetische Anwendung in Zusammenfassungenund Monographien referiert wurden [ la , b]. Ein anderes Orthoameisen- siure-Derivat ist der Dichlormethyl-methylether (DCE, 3) - rein

/NR, /OR

\OR \OR \Cl MeO-CH RO-CH RO-CH

1 2 3

formal das Ester-dichlorid der Orthoameisensaure - eine sehr reaktive, praktisch unbegrenzt haltbare und einfach zugiingliche Verbindung. Seit der ersten Reindarstellung [2] wurde die Reak- tivitat von DCE eingehend untersucht, wobei eine Reihe inter- essanter Anwendungsmoglichkeiten der Verbindung zur Losung sehr verschiedener organisch-chemischer Syntheseprobleme ge- funden wurde. I m folgenden wird iiber Synthesen und anhand typischer Beispiele uber Einsatzmoglichkeiten von DCE referiert, letztere geordnet nach Reaktionen mit 0-, N-, S,- P- und C-funktionellen Verbin- dungen. DCE sowie die analoge Dibromverbindung als Synthese- hilfsmittel in der Kohlenhydratchemie wird in einem gesonderten Abschnitt behandelt.

1. Synthesen yon Dichlormethyl-methylether

1.1. Chlorierung von Chlormethylmethylether

Auf die Bildung von Dichlormethyl-methylether (3) und Bis- chlormethylether ( 4 ) bei der Chlorierung von Chlormethyl- methylether wiesen bereits H . Bohme und A . Dorries [3] hin. I n reiner Form konnte DCE aus diesem Gemisch durch sorgfiiltige Fraktionierung erstmals von A . Rieehe und H. Qr0j.3 gewonnen

MeO-CH,CI -'+ MeO-CHCl, + CICH,-0-CH,CI c1

3 4

werden [2]. Als besonders vorteilhaft erwies sich die Chlorierung des Chlormethylmethylethers in der Dampfphase ; der als Neben- produkt isolierte 4 lieR sich mit Methanol wieder in Chlormethyl- methylether zuruckverwandeln [4].

1.2. Synthese aus Ameisensuurederivaten

Fur die Synthese von DCE (3) im LabormaRstab empfiehlt sich die Umsetzung von Methylformiat mit PCI, [5]-[7]. DCE kann in reiner Form in Ausbeuten von 77-84% isoliert werden. Homo-

MeO-CHO + PCl, + 3 + POCl, loge von 3 sind auch aus Alkyl- bzw. Aralkylformiaten und PC1, oder Brenzcatechylphosphortrichlorid erhiltlich [6], [S]-[lO] (s. a. Abschn. 2.1., Tab. 2). Auf die Bildung von Dichlormethyl-ethyl- ether aus dem Orthoameisenslurederivat Ethoxybenzodioxolan und PCl, bzw. Brenzcatechylphosphortrichlorid sei hier nur hin- gewiesen (Ausb. 55%) [6], [8].

2. Reaktionen des Dichlormethyl-methylethers DCE zeigt, verglichen rnit anderen Orthoameisensaurederivaten, eine sehr hohe Reaktivitlt gegenuber Nucleophilen. Als PrimiCr- schritt bei diesen Reaktionen wird zunachst ein C1-Atom gegen einen nucleophilen Rest unter Bildung des Zwischenproduktes 5 ausgetauscht (a), das je nach Nucleophil in verschiedener Weise weiterreagieren kann. Unter solvolytischen Bedingungen (b) ent- steht Nu-CHO, bei Reaktion mit einem 2. Mol des Nucleophils entstehen Verbindungen des Typs 6 (c). Bei Umsetzung von DCE mit 0-Nucleophilen hat das Primarprodukt die Struktur 7, das dann in der unter 2.1. gezeigten Weise weiter zerfallen kann.

ir Nu-CHO

\Nu 6

Unter Eliminierung beider Chloratome und In-situ-Bildung von Methoxycarben verlaufen vermutlich Reaktionen von DCE z.B. mit Olefinen in Gegenwart von starken Basen (8. 2.5.4., 2.5.5.).

2.1. Reaktion mit Ojunktionellen Verbindungen

Primarprodukt der Umsetzung von DCE mit 1 Mol Alkohol (R = Alkyl) oder 1 Mol Carbonslure (R = Acyl), aber auch mit Ethern (8, R = Alkyl) oder Carbonslureanhydriden (8, R = Acyl) ist das extrem thermolabile 7, das nach (d) in Methylformiat und Alkyl- bzw. Acylchlorid bzw. nach (e) in Methylchlorid und Alkyl-

formiat zerfiillt [ll]. Bei R = Alkyl werden alle vier Spaltpro- dukte gebildet, Carbonskuren bzw. Carbonsaureanhydride reagie-

3+ROH--, ( MeO-c/H"' ,oJ +* R - O - R + 3

7 8

J L HCOOMe + RCI HCOOR + MeCl

ren grundsiitzlich nur nach (d). Auf diese Weise sind Carbonsiiuren glatt, unter milden Reaktionsbedingungen und in z. T. sehr guten

R-COOH + MeO-CHCI, -+ R-COCl + HCI + HCOOMe

R 3

Ausbeuten in Carbonsiiurechloride iiberfiihrbar; die Aufarbeitung ist einfach, da nur leichtfliichtige Co-Produkte, HCI und Methyl- formiat, entstehen 1111. Neben einfachen Carbonsiiurechloriden konnten Acylaminosaurechloride 1121 und a-Ketocarbonsiiure- chloride 1131 erhalten werden (Tab. 1).

Bedeutung. Lediglich y-Butyrolacton gibt mit DCE schon bei etwa 80°C zu 60% y-Chlorbutyrylchlorid. Von Interesse ist die Reaktion mit Estern der Ameisenskure:

R-X-CHO + 3 & R-X-CHCl, + HCOOMe HgCl

13, X = 0 14, X = S

Alkyl- und Arylformiate stehen mit DCE im Gleichgewicht mit Dichlormethylalkyl- und -arylethern 13, aus denen sich die 13 durch allmahliches Abdestillieren von Methylformiat in z. T. sehr guten Ausbeuten gewinnen lassen [9], [14] (Tab. 2 ) .

Tabelle 2 aus DCE

Dichlormethyl-alkyl- bzw. -arylether und -sulfide

Tabelle 1 Carbonsatmechloride R-CO-CI mittels DCE

-chlorid Ausbeute Literatur in yo

~~

Trichloracetyl- Malonyldi- Bernsteinsiiuredi- pNitrobenzoy1- Phenylacetyl- Tosyl-L-leucyl- N-Tosyl-S-benzy l-cysteinyl- a-Ketopropionyl- a-Keto-isovaleryl- a-Ketophenacetyl-

88 88 9G 95,5 93,5 86 88 54 98 78

Zur Darstellung von Acylaldonsiiurederivaten s. Abschn. 2.6.1. Carbobenzoxyaminosauren geben iiber die entsprechenden Chlo- ride 9 in guten Ausbeuten unter Abspaltung von Benzylchlorid N-Carboxyanhydride 10 [12].

H R R - C - C z O I I \

HN\ P PhCHzO-C-NH -CH-COCL

C I1 0

9 10

II 0

RingschluB wurde auch bei Reaktion von Diacyldiaminobutter- saure mit DCE beobachtet : N"-Cbo-Ny-Ts-L-a, y-Diaminobutter- saure (11) gab in 84yoiger Ausbeute praktisch analysenreines l-Ts-3-Cbo-aminopyrrolidon-(2) (12) [12]:

NH -Cbo

Ts-NH-CHz-CH2-CH-COOH -2Hz, *

I I - HCOOMe NH I Cbo

11

Ts

12

Gegeniiber der Verwendung von Thionylchlorid hat DCE bei den genannten Reaktionen den Vorteil rascherer Umsetzung und leich- ter Reinigung der Endprodukte. AuBerdem tritt hier nicht die bei Thionylchlorid oft beobachtete Verfiirbung auf. Bernsteinsaure wird mit DCE zuniichst in 92yoiger Ausbeute in das Anhydrid iiber- fiihrt, das rnit DCE-UberschuB seinerseits zu 95% das Dichlorid liefert. Sulfonsiiuren bzw. deren Salze geben erwartungsgemiiB die Sulfonsiiurechloride (p-Toluolsulfonsaurechlorid : 92,5%) [Ill. Carbonsaureester werden mit DCE im EinschluBrohr zu Acyl- und Alkylchlorid gespalten, die Reaktion ist jedoch ohne praktische

R- 0 - CHCI, Ausbeute Lit. Ausbeute Lit. in yo in Yo

R- S -CHCI,

E t 52 191 77 i-Pr 41 [9] 92

4-02N- C,H4 86 [I41

Ph 85 [14] 91 4-Me-C,H4 90 1141 93

4-CI2CH - 0 - C,H4 86 1141

Ganz analog geben Alkyl-, Benzyl- und Arylthiolformiate in Aus- beuten von 7595% die entsprechenden Dichlormethylthioether 14 [15] (Tab. 2). In 70yoiger Ausbeute sol1 in Gegenwart von ZnCI, aus DCE und iiberschiissigem Thiolformiat unmittelbar das Bis- alkylthiomethylchlorid 15 entstehen [lb]:

14 + R-S-CHO --f CO + HCI + (RS),CHCI 15

Spaltung von Ethern mit DCE gemLB G1. (f) [ll] ist in besonderen Fallen von Vorteil; Isochroman z. B. gibt so glatt o-(2-Chlorethyl-) benzylchlorid [ lG] . Acetale tauschen einen Alkoxylrest unter Bil- dung von a-Halogenethern aus 1111. Die Anwendung dieser Reaktion in der Kohlenhydratchemie ist in den Abschn. 2.6.2.-2.6.4. beschrieben. Unter sehr milden Be- dingungen gelingt mittels DCE der Austausch einer Acetoxy- gruppe durch Chlor. So konnte das sonst nicht zugiingliche 2-Chlor- 1,3-benzdioxol (17) &us 16 gewonnen werden [17].

a o > C H -0Ac - AcCl 3 a o > C H - CI / o 0 - HCOOMe

16 17

Ar. Aldehyde geben rnit DCE/ZnCI, glatt in sehr guten Ausbeuten Benzalchloride [lo], [ll], Ketone die entsprechenden gem. Di- chloride bzw. hieraus je nach Substrat durch HC1-Eliminierung die Chlorolefine, Acetopbenon z. B. gibt a-Chlorstyrol. SchlieDlich re- agieren auch anorganische Oxide mit DCE: aus Arsen- bzw. Anti- montrioxid entstehen in jeweils 9O%iger Ausbeute die Trichloride,

M20, - - 3 ~ ~ o O Y e + 3 3 2 MCI, M = AS, Sb

CrO, gibt Chromylchlorid in 47% Ausbeute 1111. Trimethylsilyl- ester von Sulfonsiiuren (18) lassen sich rnit DCE spalten zu Tri- methylsilylchlorid und dem Sulfonsiiurechlorid [MI.

3 R-SO,-O-SiMe, - - ~ ~ ~ ~ ~ z R-S0,CI + Me,SiCl

I n ausgezeichneten Ausbeuten geben Sulfoxide mit DCE in Chloro- form eine ,,Pummerer-Umlagerung" zu den entsprechenden Chlor- alkylsulfiden (19) (93-97%) 1191:

- HCI /R'

\Cl R--SO-CH,-R' + 3 z ~ c ~ ~ n g + R-S-CH

19

202 2. Chem., 1s. Jg. (1978) Heft 6

Orthoderivate der Ameisensaure entstehen, wenn DCE mit 2 Mol Hydroxylverbindung/2 Mol Base umgesetzt wird. Aus Alkoholen oder Phenolen erhalt man gemischte Orthoameisensaureester 20 [20], wahrend Carbonsiuren, z. B. auch Acylaminosauren zu den auf anderem Wege nicht erhaltlichen Diacyloxymethylmethyl- ethern 21 reagieren [le], [20]. (Zur Acylierung mit 21 8. [ZO]).

.OR /

\ -2B.HCI MeO-CH ,'EH! MeO-CHCI,

'OR 20 3

0 II

10-C-R

I / 21 0

2.2. Reaktion mit S-funktionellen Verbindungen

Mit Bleimercaptid und DCE entsteht iiber die Stufe des Dithio- formiats hinaus das Triethylthioformiat (22, R = Et) [20]. Ahn- lioh reagieren Thiophenole mit DCE in Gegenwart von Zink zu

,SR A \SR \S /

HC-SR (CH,), CH-OMe

22 23 R = Alkyl n = 2 , 3

= Aryl

Triarylthioformiat (22, R = Aryl) [HI. Dithioorthoformiate 23 dagegen sind isolierbar, wenn Na- oder Li-Salze von 1,2- bzw, 1,3- Dithiolen mit DCE umgesetzt werden [22]. Mit K-Xanthogenat wurde aus DCE ohne Isolierung des als Zwischenprodukt vermu- teten Dixanthogenates durch Thermolyse in 50%iger Ausbeute Methylthionoformiat (24) gewonnen [23]. SchlieBlich sind auch Selenoderivate der Orthoameisensaure aus DCE zugiinglich, so z. B. Alkyl- und Arylderivate des Typs 25 durch Umsetzung mit den entsprechenden Selenolen in Gegenwart von Zink "1.

HC(SeR), BS

HC 'SOMe

24 25

2.3. Reaktion rnit N-funktionellen Derivaten

Primare und sekundare Amine konnen mit DCE in unterschied- licher Weise reagieren. I n Gegenwart von 2 Mol Base erhalt man mit 1 Mol Anilin den N-Phenylformimidoether ( 2 6 ) [25], ohne Base und mit Anilin-UberschuB Diphenylformamidin [12]. o-Phe-

3 + Ph-NH,'

nylendiamin gibt analog Benzimidazol [le]; setzt man dagegen N, N'-Polymethylen-o-phenylendiamine ( 2 7 ) mit DCE urn, so ent- stehen Benzimidazolophaniumsalze des Typs 28 [2G]. Unter ande- ren Bedingnngen sind aus DCE und sek. Aminen Aminalether er- haltlich, aus Aziridinen 2.B. 29 [27].

MeO-CH=N-Ph 26

'Ph-NH-CH=N-Ph

27 28 n=6-10.12

In ganz anderer Weise reagierten Saureamide; hier wurde Dehy- dratisierung beobachtet. Ts-Glutamin-methylester gab sauber und

in guter Ausbeute y-Cyan-L-a-tosylaminobuttersauremethyl- ester (30) [12].

/ TR (CHz),- CN

Me0 - CH Ts- NH-CH

\N -R

29 R=H,Me

2.4. Reaktion rnit P-funktionellen Verbindungen

Mit Trialkyl- bzw. Dialkylphosphiten reagiert DCE mit Sicherheit nur zu a-Chlor-a-methoxymethylphosphonaten ( 3 1 ) [28]. Die Bildung von gem. Bisphosphorylverbindungen des Typs 32 konnte nicht mit Sicherheit nachgewiesen werden [29].

@ = (EtO), k0 /@

\@ \ MeO-CH

32

/@ Me0 - CH

31 \Cl

2.5. Reaktion rnit C-NucleopBilen

Mit C-Nucleophilen setzt sich DCE unter C-C-Knupfung zu einem 5-analogen Tntermediiirprodukt 33 um, das wie 5 je nach Substrat zu sehr verschiedenen Finalprodukten weiterreagieren kann.

3 I /OMe CO----+-C- CH '\ - ' \Cl

/ - c10

33 Auf diese Weise sind, wie im folgenden beschrieben, u. a. Methyl- ether sek. Alkohole, aromat. Aldehyde, kondensierte Aromaten bzw. Heteroaromaten, Pyryliumsalze usw. zuganglich.

2.5.1. Reaktion rnit Clrignard- Verbindungen

nlit Grignard-Verbindungen entstehen aus DCE, wie erwartet, die Methylether sek. Alkohole [25], [30]. Als Nebenprodukte wurden - vermutlich durch Abspaltung von Methylchlorid aus 34 - in

- MeO-CH 3 + d M e O C H ~

/R

\Cl \R

RMgY /R R-MgX

34

- MeCl 4

R-CHO

geringenMengen auch Aldehyde erhalten [30]. I n einemFal1 konnte auch das Primiirprodukt 34 isoliert werden: bei der Umsetzung von DCE mit Tris(trifluormethy1)-methyl-casium entstand 1- Chlor-l-methoxy-2,2,2-tris(trifluormethyl)-ethan [34, R = (CF,),C] 1311.

2.5.2. Reaktwnen aromatischer Verbindungen unter Formylierung bzw. Kondensation

2.5.2.1. Synthese aromatischer Aldehyde

Mit Aromaten, subst. Aromaten und Heteroaromaten reagiert DCE (und hohere Homologe, z. B. Dichlormethylbutylether) in Gegenwart von AlCI,, SnC1, oder TiCI, unter Austausch nur eines Chloratoms. Bei Hydrolyse des nicht isolierten Primarproduktes entstehen die entsprechenden Aldehyde in 2.T. sehr guten Aus-

,OMe ArH + 3 E4+( -Hc, Ar-CH ) H'o+Ar-CHO

203 Z. Chcin., IS. Jg. (19%) H c f t F

beuten. Dieses einfache und unter sehr milden Bedingungen ver- laufendeverfahren wurde vielfach auch zur Synthese empfindlicher Aldehyde, z. B. von polycyclischen Aromaten, Phenolen, Phenol- ethern, Heteroaromaten, von Ferrocen und Colchicinderivaten angewendet. Eine Auswahl so dargestellter Aldehyde zeigt Tab. 3. Die Methode stellt eine gute Ergiinzung der Vilsmeierschen Alde- hydsynthese dar, da sie meist dann gute Ergebnisse gibt, wo DMF/ POCI, nicht mehr reagiert. Auf die Bildung stellungsisomerer

Tabelle 3 Aldehyde aus Aromaten bzw. Heteroaromaten durch Formylierung mittels DCE bzw. Dichlormethyl-alkylethern

-Aldehyd Ausb. in yo Lit.

Cumin- 69 [51

2,4, 6-Trimethylbenz- 81-89 ~341

4-Phenyl- 64 [51

Anthracen- -(9) 92 [51 Fluoren- 4 2 ) Gf! [51 Pyren- 88 [51

2-Hydroxy-4,5-dimethylbenz- G I [381 2-Hydroxynaphth- -(I) 82 ~381 2,4-Dihydroxybenz- 68 ~381

4-Benzolsulfonylaminonaphth- -( 1) 60 ~401 2-Methoxy-5-nitrobenz- 62 [51 Veratrum- 70-76 ~411

1421 Thiophen- 90 PI

1-Formylcolchicin 80 [461

4-Neopenty lbenz- 76 [321 2,5-Dimethylbenz- 63 [331

Pentamethylbenz- 79 1351 4-Benzylbene- 64 [301

a-Naphth- 80 I61 4,5-Dimethylnaphth- -(1) 91 [351

Coronen- 77 1361 Acenaphthen- 4 5 ) 89 [351 1-Methylfluoren- 4 2 ) 74 [371

2,6-Dihydroxy-3-methoxycarbonylbenz- 38 WI

3-Chlor-4-methylthio- -

2,3-Dichlorthiophen- - ( 5 ) 81 [431 Thionaphthen- 43) 61 [441 Ferrocen- 72 [451

Produkte bei dieser Formylierungsreaktion kann hier nur hinge- wiesen werden [5], [38], [39], [47], ebenso auf die in einer Serie von Patenten beschriebene Formylierung von Alkoxy-indanon- und -isochinolinderivaten [48]. SchlieDlich gelang auch die For- mylierung des ar. Restes in Benzylidintricobaltnonacarbonyl C,H,CCo,(CO), mittels DCE/AlCI, (20% Ausb.) [49] und die Formylierung des Norbornenskeletts bei Tricarbonyl(norbor- nadien)-eisen (35a) zu 35b mittels DCE/TiCI, [50]. Wie rnit DCE konnen Aromaten, Phenole, Phenolether und Hetero- aromaten auch mit Dichlormethylmethylsulfid (36) in z. T. sehr guten Ausbeuten formyliert werden [51]. Niiheres s. Original.

350 R=H MeS-CHC12 35b R=CHO 36 6 (co)~

2.5.2.2. Kondensationsreaktionen rnit Aromaten und Heteroaro- rnaten Unter bestimmten strukturellen Bedingungen lassen sich Diaryl- methane (37a) , Diarylether (37b) bzw. -sulfide (37c) in o-Stel- lung zur Methylen- bzw. 0- oder 8-Briicke rnit DCE formylieren,

37a -c

i"i X CH2 0 S

'OMe 38 390-c

wobei das primiir entstehende potentielle Formylderivat, das a- Methoxybenzylchlorid (38) sofort weiterkondensiert zu polycy- clischen Aromaten bzw. Heteroaromaten ( 3 9 ~ 1 , Pyrylium- (39b) bzw. Thiopyryliumsslzen (39c) (Tab. 4):

Tabelle 4 Polykondensierte Heteroaromaten, Pyrylium- und Thiapyryliumsalze aus DCE ~

Produkt *) ~~ ~~~

Ausbeute Lit. in yo

96 [63]

R + l O O [54]

77 [S6]

WIOO [56]

50 [56]

77 ~561

70 ~561

*) CH - jeweils neu eingefiihrte Methingruppe

Nach diesem, dem Bradsher-RingschluO [52] o-acylierter Diaryl- methane analogen Verfahren wurden eine ganze Reihe der ver- schiedensten, sonst schwierig oder nicht zugiinglichen Het.ero- aromaten und Pyrylium- bzw. Thiopyryliumderivate gewonnen (Tab. 4). I n einzelnen Fallen war eine direkte Bradsher-Konden- sation auch rnit DMFIPOCI, realisierbar, die unter sehr milden Be- dingungen verlaufende Kondensation mit DCE/SnCI, zeigte sich dem Vilsmeier-Reagens jedoch eindeutig iiberlegen [55]. Mit iiberschiissigem DCE/SnCl, wurde auch Formylierung des kond. Heteroaromaten entsprechend der in 2.5.2.1. beschriebenen Reaktion beobachtet. So lieden sich die Aldehyde 40 und 41 in praktisch quantitativen Ausbeuten gewinnen [55] :

H H WQ-JQyJ 'S S S

CHO

40 CHO 41

Die Reaktion lie13 sich auch ausdehnen auf die Formylierung von 2-allylsubstituierten Benzothiophenen 42, wobei ebenfalls das Primiirprodukt 43 sofort unter Neubildung eines Benzolsystems weiterreagiert zu Dibenzothiophenen 44 [54], [57].

OMe \ I

42 43 R=H 55% R=Me 10%

44

Im Falle von R = Me konnte, vermutlich durch Methylchlorid- Abspaltung, der 43-entsprechende Aldehyd isoliert werden [54].

Z . Chem., 18. Jg. (1978) Hrfl C 204

Zur analogen Synthese von Benzofuran- und -thiophenderivaten durch Bradsher-Kondensation von 42 (R = H) bzw. analogen Furanderivaten mit 2,2-Dichlor-2-ethoxyessigsiiureethylester (EtO - CCI,-COOEt) siehe Original [57]. Schliel3lich sol1 durch Cycloaddition von Acetophenon mit DCE/ Triphenylcarbenium-perchlorat 2-Methyl-4, G-diphenyl-pyrylium- perchlorat zuganglich sein [58].

2.5.3. Addition an ungesattigte Verbindungen

a-Halogenether lagern sich in Gegenwart z.B. von ZnC1, an Ole- fine unter Bildung von y-Halogenethern an (Zusammenfassung : [59], [GO]). Analog IiiBt sich DCE umsetzen, wobei bei Isobuten (R = Me) uber die Stufe des Primarproduktes hinaus unmittelbar das Doppeladdukt 45, R = Me, erhalten wird [Gl]. Im Falle der

R\

R/

45

ph2c=cH'+ (Ph,C=CH),CH - 3 HL1

46 Umsetzung von DCE mit as. Diphenylethylen reagiert ein 3. Mol Olefin; unter Abspaltung von 2 Mol HCI und Methanol entsteht Tris-(p,p-diphenylviny1)-methan (46) [62]. Zur Kondensation von allylsubstituierten Heteroaromaten mit DCE siehe Abschn. 2.5.2.2. [54, 571.

2.5.4. Reaktionen unter a-Eliminierung zu Cyclopropanderivaten

Unter C-C-Knupfung mit verschiedenen Substraten verlaufen einige Reaktionen des DCE und anderen Dichlormethylalkyl- ethern, bei denen als Intermediarprodukt Methoxycarben (49) angenommen werden kann. So besteht ein priiparativ einfacher und bequemer Zugang zu Al- koxycyclopropanen (50) in der Umsetzung von Olefinen mit DCE/ MeLi/LiI. Hierbei entsteht mit Sicherheit zunachst uber den Chloriodether 47 durch Metallierung der Lithiumchlormethyl- methylether (48 ) . Die weitere Umsetzung rnit dem Olefin verliiuft als stereospezifische cis-Addition entweder uber 49 oder direkt (,,Carbenoid" [63]) zu 50 [64]-[6G]:

Li I MeLi 3 - MeO-CH - 'CL

47

(MeO-CH) 49

Me0 - CH 'CL \ "I

48 >=( M e 0 3 50

Die Reaktion wurde an einer Reihe von offenkettigen, cyclischen und Diolefinen, auch mit hoheren Dichlormethylalkylethern unter- sucht [64], [65]; Vinylether gab 51.

Auch Cyclopropanole konnten so glatt gewonnen werden: Di- chlormethyl-p-chlorethylether gab z. B. mit Ethylen p-Chlor- ethoxycyclopropan, das durch HC1-Eliminierung oder Etherspal- tung mit Butyllithium und anschlieBende Hydrolyse Cyclopropa- no1 lisferte [66]. Kurzlich fand die Methode Anwendung in einem Teilschritt der Synthese von Bakkenolid A: das Tetrahydropyranylderivat 52 gab glatt das Methoxycyclopropan (53) [67J

52 CH2-0-THP

53 54

Als Nebenreaktion kann bei der Umsetzung von DCE mit metall- organischen Verbindungen einfacher nucleophiler Austausch des Halogens gegen Alkylreste eintreten [65], [68]. So konnten neben Cyclopropanderivaten bei der Reaktion von DCE mit Butyl- lithium/Olefin auch Methyl-5-nonylether (54) und in geringen Mengen auch hohere Kondensationsprodukte nachgewiesen wer- den LCS].

2.5.5. Reaktionen mit Organoborverbindungen

Organoborverbindungen reagieren in Gegenwart von Basen be- merkenswert glatt mit DCE unter C-C-Knupfung, wobei je nach Substrat und Reaktionsbedingungen verschiedene Final- produkte entstehen. Trialkylborane z. B. geben mit DCE/Methyllithium nach Oxyda- tion die Alkohole 57 und 60 [69]. Die Reaktion zu 57 verlauft ver- mutlich uber ein Primarprodukt 55 - entstanden aus dem Boran und 49 (s. 2.5.4.) - das dann Alkyl- und Methoxygruppe zu 56 austauscht.

OMe CHzR

R-CHz-B-CH 2'L /OMe I / R- CH2, ,CH-OH

\ \ 4 9 . - ( R - C H ~ ) ~ B - C H ---

+ 55

(R-CHZ)~B 56 57

C I 1 MeLi

9 6, 3 R-CH-H 1

( 1 L C H - O M e R-CHZ-B-Me -- R-CH2-CH-R Oxyd R-CH2-CH-R

I I B-Me OH

CHI-R Li Q I

R-CHz

58 59 60

Dagegen nimmt man fur die Entstehung von 60 primare Bildung eines at-Komplexes (58) an, der in der angezeigten Weise 59 gibt. Als Nebenprodukte konnen auch Aldehyde (61) isoliert werden, deren Bildung durch Oxydation von 55 erklart wird 1691:

* R-CHE-CHO 'oMel- 61

Oxyd. 55- -- R-CHz-CH ( \OH

Unter sehr milden Bedingungen, sehr rasch und mit z.T. ausge- zeichneten Ausbeuten verlaufen die sog. ,,baseninduzierten Reak- tionen" von DCE mit Organoborverbindungen [7.0]-[73]. Setzt man Trialkylboran mit DCE und dem Li-Salz des Triethylcarbi- nols (LiOCEt,) um, so erhalt man nach Oxydation des Interme- diarproduktes die entsprechenden tert. Alkohole 62 [70] (Tab. 5). Die sterischen Verhiiltnisse bei der Base sind entscheidend fur das Ergebnis der Reaktion: Li-tert.-butylat gab nur 33% Tri-n- butyl-carbinol gegenuber 94% rnit LiO-CEt, [70]. Unsymme- trisch substituierte Borane (63) tauschen ebenfalls selektiv ihre

R,B + MeO-CHCl, c3+ Oxyd. R 3 - C OH

3 62

205

51

Z. Clkem., 16. Jg. (1975) Heft ti 0

Tabelle 5 Produkte aus Organoborverbindungen und DCE

Trialkylcarbinole Dialkylketone RZ

I R'- C- OH

I R3

Rl- CO -R2

R' R2 R3 Ausb. Lit. Ausb. Lit. in yo in yo

~~ ~~

n-Butyl-8) 94 [70] 96 [72] sek-Butyl-a) 95 [70] 80 [72] i-Butyl-a) 99 [70] 86 1721 Cy clopentyl-*) 97 [70] 86 [72] exo-Norborny I-&) 84 [70] 6 2 [72] Phenyl-8) 96 [70] ThexyLb) n-ButyP) 84 [71] Thexyl- n-Pentyl-c) 85 [71] tert-Butyl- CyclohexyLc) 95 [71] Thexyl- Cyclopentyl- n-Pentyl- 83 [71]

b, Thexyl = 1,1,2-Trimethylpropyl-( 1) C) R2 = R3

Alkylreste gegen die Substituenten des Formyl-C-Atoms von 3 unter Bildung des Chlorboronates 64 &us, das rnit Glykol in das leichter zu den tert. Alkoholen 66 oxydierbare 2-Bora-l,3-di- oxolan (65) uberfiihrt wird [71]. Wie aus Tab. 5 ersichtlich, kon- nen so auch hochverzweigte tert. Carbinole in sehr guten Ausbeuten gewonnen werden [70], [71]. Zu Ketonen (69) kommt man schlie8-

R 2 R2

R ' -B + 3 ,50C,30mi~ R'-c-B, I LiOCEt, I ,OMe

I I CL R3

-LiCL R3 -HOCEta

63 64

65 66

lich durch Umsetzung von Borinsiiureestern (67) mit DCE und 2 Mol Base [72] (8 . Tab. 5). Auch bicyclische Ketone sind so zu- ganglich, z. B. Bicyclo[3, 3, llnonanon aus 1,5-Cyclooctadien uber den entsprechenden Borinsliure-arylester (87% Ausb.) [72].

* RzCO LIOCEI, /B(oMe)z -. Oxyd.

R,B-OMe + 3 __~- + RZ4 \c1

67 68 69

Das intermediar entstehende a-Chlorboronat (68) konnte im Falle der Reaktion mit den sterisch gehinderten Di-cyclohexyl- oder Di-exo-norbornylborinsaureestern in Ausbeuten von 86-89% iso- liert werden [ 731. a-Chlorboronate mit sterisch weniger anspruchs- vollen Resten 70 waren nur dann darstellbar, wenn DCE/LiOCEt, rnit 2,G-Dimethylphenylborinaten umgesetzt wurde (Ausb. 70-87%) [73].

OMe

Fie 70

Zur Darstellung von z. T. sonst schwierig zugiinglichen Olefinen durch Thermolyse von a-Chlorboronaten des Typs 68 s. Original [731-

2.6. Reaktionen rnit Kohlenhydratderivaten

Wie erwiihnt (Abschn. 2.1.) reagieren Carbonsiiuren mit DCE unter Bildung von Carbonsiiurechloriden, Acetale unter Austausch einer Alkoxygruppe gegen Chlor und Bildung von a-Chlorethern (,,Halbacetalchloriden"). Diese Reaktionen lassen sich vorteilhaft fur eine Vielzahl der verschiedensten Synthesen in der Kohlen- hydratchemie anwenden. Hierbei erwies sich DCE sowie der aus Brenzcatechylphosphortribromid und Methylformiat leicht her- stellbare Dibrommethyl-methylether [DBE, MeOCHBr, (71)l [74] in vielen Flllen allen bisher empfohlenen Reagenzien als uber- legen.

2.6.1. Synthese von Saurehaloiden in der Zuckerreihe

Aldonsiiuren, Uronsiiuren oder Glycarsauren, deren Hydroxyl- gruppen blockiert sind, reagieren lebhaft mit DCE oder DBE auch ohne ZnCI, zu den entsprechenden Siiurehaloiden, die sich sehr einfach und in guten Ausbeuten isolieren lassen [75]-[78] (Tab. 6). 1,s; 3,4-Di-O-isopropyliden-~-galactopyranurons~urechlorid und

Tabelle 6 0-gesehhtzte Siiurehaloide der Zuckerreihe

Startprodukt Siiurehaloid Ausb. Lit. in "/o

Tetra-0-acztyl-D-arabonsiiure Penta-0-acetyl-D-gluconsiiure

Penta-0-acetyl-n-galactonsaure Penta-0-acetyl-D-galactonsiiure Octa-0-acetylcellobionsaure Tetra-0-acetylgalactarsaure Tetra-0-acetylgalactarsiiure 3,5-O-Benzyliden-1,2-O-iso-pro- pyhden-D-glucof uranuronsiiure

Chlorid Chlorid

Chlorid Bromid Chlorid Dichlorida) Dibromida)

Chlorid

62 prakt. quant . 92 87 93 76 89

prakt. quant.

8) ZnC1,-Zusatz

nahezu alle Saurebromide sind sirupartige Produkte, konnen aber in Form kristalliner Derivate (Siiureamid, -mid) identifiziert wer- den [75]-[77]. Acetylierte Aldonsiiureazide lieBen sich nach ver- schiedenen Varianten der Curtim-Reaktion sowohl in der Mono- als auch in der Disaccharidreihe abbauen [77]-[79]. Die Synthese acetylierter Aldonsiiurechloride mit DCE ist wesent- lich einfacher und gibt bessere Ausbeuten als die bisher ublichen Verfahren [80].

2.6.2. Darstellung von Acylhalogenzuckern

Peracetylierte Zucker geben mit DCE/ZnCI, das stabilere anomere Acetylglycosylchlorid, unabhiingig von der anomeren Konfigu- ration der Ausgangssubstanzen [75]. Analog reagieren Zuckerper- benzoate sowie partiell acetylierte Zucker mit freiem C-1-Hydroxyl [75]. Die Synthese ist methodisch den besten bekannten Verfahren mindestens iiquivalent. Auch acetylierte Methylglycopyranuronat- Derivate geben rnit DCE or-Glycosylchloride [81], [82] (Tab. 7) . SchlieBlich konnten analog auch Furanosederivate [83] und 2-Chlor- 2-desoxyzucker [84] umgesetzt werden. Gegeniiber ZnCl, bringt SnCI, als Katalysator insofern Vorteile, da die Reaktion in homo- gener Phase verlauft und besser reproduzierbare Ergebnisse lie- fert [85] (Tab. 7). Peracetylierte Hexopyranosen bzw. Disaccharide geben mit Di- brommethyl-methylether (DBE)/ZnCI, die stabileren Glycosyl- bromide [76] (Tab. 7). Die Reaktion erwies sich als gut anwendbar auch in der Uronsaurereihe [Sl]. Wie ZnCl, ist SnCl, als Katalyea- tor verwendbar ; die Bildung von Glycosylchloriden durch Uber- tragung von Chlor aus dem Katalysator wurde nicht beobachtet. Pentopyranosylbromide entstehen aus peracyliertem Pentopy- ranosen und DBE/ZnCI, sehr rasch, die dann mit weiterem DBE sehr langsam in einer Umlagerung vom Acyloxoniumtyp in

206 2. Cliern., IS. Jg. (ID7S) I I c f t G

Tabelle 7 Per-0-acyl-Glycosylhalogenide

Startprodukt a-Chlorid a-Bromid p-Chlorid A B A C B DS)

Tetra-0-acetyl-p-D-xylopyranose 82 [75] 65 [85] 40 [76] 78 [86] 35 [b] 83 [89Ic) Tetra-0-acetyl-p-D-ribopyranose 70 [86Id)

Penta-0-acetyl-p-D-glucopyranose 81 [75] 80 [85] 71 [76] 84 [bl 89 [89]

Penta-0-acetyl-p-D-mannopyranose 81 [75] 91 [85] Tetra-0-acetyl -L-rhamnopyranose 61 [76] 74 [86] 60 [76] 60 [b]

Octa-0-acetyl-p-maltose 76 [75] 91 [85] 85 [bl 81 [89]

Penta-0-acetyl-a-D-glucopyranose 79 [85] 71 [bl

Penta-0-acetyl-p-D-galactopyranose 86 [75] 89 [85] 58 [76] 60 [bl 77 [89]

Octa-0-acetyl-8-lactose 97 [75] 97 [85] 73 [76] 72 P I

Octa-0-acetyl-cx-cellobiose 65 [bl Octa-0-acetyl-B-cellobiose 74 [84] Octa-0-acetyl-j?-gentiobiose 77 [85]

Penta-P- benzoyl-8-D-glucopyranose 82 [75] 91 [89]

Hepta-0-acetyl-p-rutinose 73 [85] 76 [84] Tetra-0-benzoyl-8-D -xylopyranose 78 [86]

1,2,4, 6-Tetra-O-acetyl-2-desoxy-2-chlor- -/l-D-glucopyranose 75 [84] 70 1841 Methyl-tetra-0-acetyl-p-D-glucopyranuronat 85 [81] 76 [81] 93 [81] Methyl-tetra-0-acetyl-cx-D-glucopyranuronat 91 [81] Methyl-l,2,3-tri-0-acetyl-4-0-methy~-~-D-g~uco- pyranuronat 86 [82] 83 [82] Methyl-4-O-methyl-l,2,3-tri-O-p-nitro-benzoyl- a-D-glucopyranuronat 82 [82]

a) Katalysator: A ZnCI,, B SnCI,, C ZnBr,, D BE',-Etherat b, I. Farkas, nieht publizierte Versuche ") Ausbeute in %, [Lit.]; ") p-Bromid

2-Brom-2-desoxy-pentopyranosylbromide ubergehen konnen [86]. Ganz analog geben acylierte Pentofuranosen Pentofuranosylbro- mide bzw. 2-Brom-2-desoxy-pentofuranosylbromide [87]. Eine analoge Reaktion wurde bei Glycosylchloriden nicht beobachtet. Die Umsetzung von DCE/SnCI, mit peracetylierten Znckern ver- lauft in einer Reaktion erster Ordnung [%I. Es ist daher sehr wahr- scheinlich, daB Zuckeracetate mit 1,2-trans-Konfiguration in einem raschen Primarschritt unter Beteiligung der C-2-Acyloxygruppe 1,2-trans-Glycosylchloride (74) geben, die dann im 2. Schritt zum stabilen Isomeren 73 anomerisieren.

b AC U

, 'Me I I

t t -0 x

AcX + HCOOMe 4 c--

OAC OAc 73 74

Ermoglicht der C-2-Substituent keine Nachbargruppenbeteiligung, verlauft die Reaktion wesentlich langsamer und nach einem an- deren Mechanismus [85]. Auch bei den SnC1,-katalysierten Glycosylierungsreaktionen der 1,2-trans-Zuckeracetate nimmt man einen Nachbargruppeneffekt der C-2-Acyloxygruppe an [88]. Setzt man statt ZnCI, BF,-Etherat als Katalysator ein, so konnen auch die labilen Isomeren der Glycosylhaloide, p-Glycosylhaloide, gewonnen werden. So entsteht Tri-0-benzoyl-p-D-xylopyranosyl- bromid aus Tetra-0-benzoyl-p-D-xylopyranose rnit DBE/BF,- etherat [86]. Peracylierte Mono- und Disaccharide mit 1,2-trans- Konfiguration gaben mit DCE/BF,-etherat stereoselektiv 1,2- trans-Acetylglycosylchloride in sehr guten Ausbeuten [84], [89] (Tab. 7), Methyl-tetra-0-acetyl-fi-D-glucopyranuronat rnit DBE/ BF, das 8-Bromid in 71% Ausbeute [Sl] (s. Tab. 7). Die Reaktion

mit Uronsiiurederivaten verlief sogar streng stereospezifisch zu 8-Glycosylchloriden [81], [82]. Die p-Glycosylheloide entstehen vermutlich ebenfalls unter C-2- Acyloxy-Beteiligung, da kein /3-Haloid entsteht, wenn wie bei Pentaacetyl-p-n-mannose, &us sterischen Grunden [89] oder wie bei Tetraacety~-2-chlor-2-desoxy-~-~-g~ucopyranose wegen fehlender C-2-Acetoxygruppe [84], die intermediare Bildung eines 1,2-Acyloxoniumions (72) nicht moglich ist. Der Primlrschritt der Halogenubertragung durfte analog wie bei der SnCI,(ZnCl,)- katalysierten Reaktion sein, nur wird dann das p-Glycosylhaloid mit BF, nicht oder nur sehr langsam anomerisiert. Zwischenpro- dukte vom 1,2-Acetoxoniumtyp (72) werden auch bei der BF,- Etherat katalysierten Glycosylierung von Thiolen durch 1,2- trans-Zuckeracetate diskutiert [go]. Die Synthese der /?-Glycosylchloride mit DCE/BF, ist einfach und bequem und den bisher bekannten Methoden uberlegen [91].

2.6.3. Spaltung peracetylierter Zuckerdithioacetale

Peracetylierte Aldosedithioacetale (75) werden mit DCE bzw. DBE/ZnCI, zu den entsprechenden 1-Halogen-monothiacetalen (76) gespalten [ 761. Primiir entsteht vermutlich ein Sulfonium- haloid, das dann in 76 und 0,s-Acetal (77) zerfillt. Aus 77 ent-

XO /SR MeO-CHX, @

+ RS-CH(X)OMe -~ CH I

I 75 Q

Q = Polyacetoxyalkyl

&\SR CH-SR

/x ,OMe - d H +RS-CH

A\SR \X

76 77

J. 0

\SR MeX + H C j

Z . Chem., 18. Jg. (1978) Ilrlt F 207

steht schliel3lich Methylhaloid und S-Alkylthioformiat. Das Ver- fahren gibt bessere Ausbeuten als z.B. die Reaktion von Penta- acetyl-wgalactose-diethyldithioacetal mittels Acetylchlorid/POCl, bzw. Acetylbromid [92]. Die Monothioacetal-haloide (76) sind ihrerseits sehr reaktionsfahig ; sie wurden mit verschiedenen Nucle- ophilen z. B. zu Monothioacetalen und offenkettigen Nucleosid- Analoga [93] umgesetzt.

2.6.4. Selektive Spaltung der Glycosidbindung

Mittels DCE/ZnCi, kann selektiv die Glycosidbindung gespalten werden. ZunLchst wurden peracetylierte 0-Glycoside der Mono- und Disaccharidreihe (78) mit DCE/ZnCl, umgesetzt, wobei wie- derum die stabilen Anomeren der Acetylhalogenosen entstanden [75], [94], [95] (Tab. 8). Uronsliureglycoside reagierten analog:

Tabelle 8 Spaltung per-0-acetylierter 0-, S- und N-Glycoside zu a-Acetylglycosylhalogeniden

peracetyliertes C,-Substituent Startprodukt c1 Br

Glucosyl a-OMe 67 [95] 77 [95Ia) Glucosyl P-OEt 72 [95] G4 [95] Glucosyl P-OCH,Ph 53 [95] Glucosyl P-OPh 53 [95] Cellobiosyl P-OMe 82 [95] 72 [95] Cellobiosyl P-OPh 49 [95] 75 [95] Gentiobiosyl P-OMe 62 [lo31 Lactosyl P-OMe 81 [95] 77 [95] Maltosyl P-OMe 74 1951 89 [95] Glucosyl P-SMe 66 [99] Glucosyl P-SCH,Ph 42 [99] Glucosyl P-SPh 46 [99] Cellobiosyl P-SPh 82 [99] Lactosyl P-SPh 57 [99] Cellobiosyl ,!I-NHPh 65 [loo]

N0,)Ph 52 [loo] Cellobiosyl /3-NH-(p-

Lactosyl /I-NHPh 43 [loo] Br)Ph 57 [loo]

Lactosyl B-NH-(p-

") Ausbeute in yo, [Lit,]

Methyl-(methyl-2,3,4-tr~-~-acety~-a-~-ga~actopyranos~d-)uronat gibt das a-Chlorid (69%) bzw. das a-Bromid (74%). Diese Methode ist der z. Z. gunstigste Weg zur Darstellung dieser Glycosylhaloide [Sl]. Erwartungsgeman reagieren permethylierte UronsLurederi-

$HLCL)OMe\

78 R=Aryl I I

- HCOOR I - MeCL 1 - HCOOMe

i t

OAc OAc

vate iihnlich [8lJ SchlieDlich geben auch peracylierte Methyl- pentapyranoside und -furanoside mit DBE/ZnBr, gut und rasch die Glycosylbromide, die meist nicht isoliert, sondern mit iiber- schussigem DBE in die leicht zersetzlichen 2-Brom-2-desoxy- glycosylbromide umgewandelt wurden [86], [87] (8. Abschn. 2.6.2.). Bei der Spaltung von Alkylglycosiden (78) entstehen Alkylchlorid und Methylformiat, bei Arylglycosiden Arylformiat und Methyl- chlorid. Fur den Fall einer Glycosyl-0-Spaltung sollten primiir die gleichen Dialkoxy- bzw. Alkoxy-Aryloxyhalogenmethane ent- stehen wie bei der Umsetzung von DCE mit ROH, die aber, wie

oben gezeigt [Gln. (d) (e)] in zwei Richtungen zerfallen [ll]. Da- nach ist anzunehmen, daD Alkyl-0-glycoside unter Aglykon-0- Spaltung zerfallen, ArylgIycoside dagegen unter Spaltung der Glycosyl-0-Bindung. Die weitere Reaktion verlauft, wie das Schema zeigt, analog der Umsetzung peracetylierter Zucker schliel3lich zum stabilen anomeren Glycosylchlorid (73a) . 1, 6-Zuckeranhydride, wie 1,6-Anhydro-2,3,4-tri-O-acetyl-/3-~ -glu- copyranose (79), ist mit DCE bzw. DBE in das 2,3,4-Tri-O-acetyl- G-O-formyl-a-~-glucopyranosyl-chlorid(80a) bzw. a-brornid(80 6 ) uberfiihrbar. Mit UberschuD DCE entsteht 2,3,4-Tri-O-acetyl- 6-0-dichlormethyl-a-n-glucopyranosylchlorid (81) [96], [97].

CH2-$3 CH2OCHO CH20CHC12

3 oder71 - MeX

OAc 79

OAc OAc 80 81

X=CL(a ) . Br(b)

Acetylierte 1,2-0rthoesterglycoside (82) reagieren rasch und lebhaft rnit DCE ohne Kat. zu 1,2-trans-Acetylglycosylchloriden ( 7 4 ) 1981. 3,4,6-Tri-O-acetyl-l, 2-O-[ethy~orthoacety~]-a-~-glu- copyranose gibt so 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-~-~-glucopyranosyl- chlorid. Aus dem P-D-Mannopyranosederivat bildet sich 2,3,4, G- Tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosylchlorid. In Gegenwart von ZnCI, entsteht erwartungsgem8;B jeweils das stabilere Anomere [981.

CH20Ac

he 82

Peracetylierte i-Thioglycoside von Mono- und Disacchariden re- agieren mit DCE/ZnCl, leicht und selektiv unter Glycosyl-S-Spal- tung unabhangig VON Charakter des Aglykons zu den stabilen Acetylglycosylchloriden [99] (Tab. 8). Schliel3lich konnen sogar 0-acetylierte N-Arylglycosylamine (83) mit DCE gespalten werden, und zwar uberraschenderweise unter Losung der C-N-Bindung. Aus Lactose- und Cellobiosederivaten lieBen sich die a-Glycosylderivate kristallin isolieren [loo] (Tab.8). Bei p-Nitrophenylglycosylaminderivaten wird der Aglykonteil als p-Nitroformanilid erhalten, starker basische Amine geben zu- niichst iiber die Formanilide Arylisocyanide, die dann sofort in dem sauren Reaktionsgemisch in verschiedenen Richtungen wei- terreagieren.

I

OAc \ bAc 83 i

Folgeprodukte

Die Glycosidspaltung rnit DCE wurde auch bei einigen natiirlichen Glycosiden mit Erfolg durchgefiihrt. Sospaltete Rutin, 3-P-Rutino- sylquercetin, in Form seines Per-0-acetats rnit DCE bzw. DBE selektiv zu Hexa-0-acetyl-a-rutinosylchlorid bzw. -a-bromid (83% bzw. 56%). Dieser Weg zur Darstellung von Rutinose aus Rutin ist einfacher und effektiver als die hydrolytische Spaltung mit verd. EssigsLure [loll. Die Methode ist auch zur direkten Syn- these von Heptaacetyl-/3-rutinose aus Rutin anwendbar [loll. Bei der Reaktion der gegeniiber Flavonol-3-glycosiden stabileren Flavonoidglycoside mit DCE/ZnCI, trat keine selektive Spaltung ein [95], [loll, Flavon, seine einfacheren Derivate und Glycoside werden durch DCE zu 4,4-Dichlorflaven-Derivaten 84 halogeniert [102].

208 Z . Clrcrn., 18. . Ig . (1978) IIelt 6

Amygdalin reagiert in peracetylierter Form mit DCE/ZnCI, selek- tiv zu Hepta-O-acetyl-a-gentiobiosylchlorid (85) (76%) [103]. Die Reaktion verlauft vermutlich uber Aglycon-O-spaltung des primar

0 C I CL R = Tetraacetyl-

- /J-D-glucosyl R R

84

C-formylierten Glycosids. Als Spaltprodukt tritt &Ia-Chlor-a- formyl-benzylcyanid auf, dessen Hydrolyse mit conz. SalzsLure D, L-Mandelsiiure liefert [103]. Die Amygdalin-Spaltung mit DCE ist der bisher empfohlenen hydrogenolytischen Methode [lo41 uber- legen. Die Spaltung naturlicher und synthetischer Glycoside mittels DCE ist in einer Reihe von Fallen einfacher und effektiver als die bis- her ublichen Verfahren [105]. Die Reaktion ist auch von Interesse

Ph P h

I CN

85 CH( C1) OMe CHO

I

I c1 + ( f ) Ph-C-CN

1 - HCOOMe

Ra-CI R = Hepta-O-acetyl-gentiobiosyl

bei der Strukturaufklarung naturlicher Glycoside und bietet in giinstigen Fallen eine Moglichkeit zur Gewinnung sonst schwierig zuganglicher Kohlenhydrate.

3. Zusarnmenfassung Aus der vorliegenden Ubersicht wird deutlich, daB der priiparativ bequem zugangliche DCE, der sich bei toxikologischen Unter- suchungen als physiologisch unbedenklich erwies [106], ein viel- seitig anwendbares Synthesehilfsmittel darstellt. Von besonderem Interesse ist die Anwendung von DCE zur Halogenubertragung und zur C-C-Knupfung, z. B. zur Darstellung empfindlicher Siiurechloride, wie Acylaminosaure- bzw. Acylaldonsaurechloride, zur Darstellung von Acetochlorzuckern, zur Spaltung naturlicher und synthetischer 0-, S- und N-Glycoside und fur die Synthese besonders thermo-empfindlicher Chlorderivate. Unter milden Bedingungen konnen aus Aromaten, kondensierten Aromaten, Heteroaromaten, Phenolen oder Phenolethern die entsprechenden Aldehyde dargestellt werden, wiihrend Diarylmethane mit DCE zu Polycyclen, Diarylether bzw. -sulfide zu Pyrylium- bzw. Thio- pyryliumsalzen kondensieren. I n ausgezeichneten Ausbeuten re- agieren Organoborverbindungen mit DCE auch zu sterisch sehr anspruchsvollen Trialkylmethanolen oder Dialkylketonen.

Frau I . Keitel danken wir sehr fur wertvolle Hilfe bei der Lite- raturarbeit.

L i t e r a t u r

[ la] Meerwein, H.: Methoden der organischen Chemie (Houben- Weyl) Band VI,/3, S. 306, Stuttgart, G. Thieme Verlag 1965; R. H . de Woye: Carboxylic Ortho Acid Derivatives, New York und London, Academic Press 1970

Feinauer, R.: Synthesis 1971, 16

Rieche, A.; Crop, H.: Chem. Techn. 10 (1958) 515

[lb] Gloede, J.; Haase, L.; GroJ, H.: Z. Chem. 9 (1969) 201;

[2] Rieche, A.; GroJ?, H.: Angew. Chem. 69 (1967) 726;

[3] Bohme, H.; Dorries, A.: Ber. dtsch. chem. Ges. 89 (1956) 723

Crop, H.: Chem. Techn. 10 (1958) 659 Rieche, A.; Crop, H.; Hojt, 8.: Chem. Ber. 93 (1960) 88 GroJ?, H.; Rieche, A.; Hojt, E.: Chem. Ber. 92 (1961) 544 GroJ?, H.; Rieche, A.; Hift , E.; Beyer, E.: Org. Syntheses 47 (1967) 47 Crop, H.: Gloede, J . : Chem. Ber. 96 (19G3) 1387 Laato, H.: Suomen Kemistilehti B 33 (1959) 66, 67 Laato, H.: Suomen Kemistilehti B 38 (1965) 157 Rieche, A.; Grop, H.: Chem. Ber. 92 (1959) 83 PoduJka, K.; Grop, H.: Chem. Ber. 94 (1961) 527 Ottenheijm, H . C . J . ; de Man, J . H . M.: Synthesis 1975, 1G3 Holsboer, D. H.; Scheeren, J . W.: Van der Veek, A . P . 41.: Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 90 (1971) 556 fIolsboer, D. H.; Van der Yeek, A . P . M.: Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 91 (1972) 349 Rieche, d.; IIojt, E.: J. prakt. Chem. 4 17 (1962) 293

1171 de Priester, W.; Van der Veek, A . P . 111.: Tetrahedron Let- ters 1969, 5003

[18] Bourgeois, P.: C. R. hebd. SBances Acad. Sci., Ser. C. 279 (1974) 581

[19] Kuhn, St. J . : US-Pat. 3890394; C. A. 83 P, 163811 t [ZOl Crop, H.; Rieche, A.: Chem. Ber. 94 (1961) 538 [21] Lapkin, J . J . ; Zelenina, N . S.; Proiutinski, V . J.: 2. org.

1221 Stiitz, P . ; Stadler, P . A.: Helv. chim. Acta 55 (1972) 76 Chim. 7 (1971) 1887

Holsboer, D. H.; Kloosterziel, I€.: Recueil Trav. chim. Pays- Bas 91 (1972) 1371 Lapkin, J . J . ; Pavlova, N . N.; ProSutinski, 8. J.: 8. org. Chim. 7 (1971) 473 Holsboer, D. H.: Leiden, Universitat, Dissertation 1976 Hayword, R . J . ; Meth-Cohn, 0 . : .J. chem. SOC. Perk. Trans. 1 19i5, 219 Punke, W.: Liebigs Ann. Chem. 725 (1969) 16 Crop, H.; Seibt, H . : J. prakt. Chem. 312 (1970) 475 Seibt, H.: Berlin, Humboldt-Universitlt, Dissertation 1972 Oda, R.; Yamamoto, K.: J. chem. SOC. Japan, pure Chem. sect. 84 (1963) 348; 8 . a. GroJ, H.: Jena, Universitat, Disser- tation 1957 Makarov, K . N . ; Abroiina, T . N . ; cebarkov, Yu. A.; Knunyants, J . L.: Lzvest Akad. Nauk SSSR, Ser. chim. 1976, 940 Zdukaevn, E. A.: Monomery Vysokomol. Soedin. 1973,132; C. A. 81, 49451j (1974) Sato, K.; Fujima, Y.; Yamada, A. : Bull. chem. SOC. Japan 41 (1968) 442 Rieche, A.; Crop, H.; Htift, E.: Org. Syntheses 47 (1967) 1 Org. Synth. Coll. Vol. Moisejev, W. W.; Salukajev, L. P.: Zzvest. vysSich uceb. Zevedenij Ivanovo, Chim. i chim. Technol. 10 (1967) 945; C. A. 1968, 68590 Reimlinger, H.; Golstein, J . P . ; Jadot, J . ; Jung, P.: Chem. Ber. 97 (1964) 349 Chardonnens, L.; Noel, F.: Helv. chim. Acta 55 (1972) 1911 Crop, H.; Rieche, A.; Matthey, G.: Chem. Ber. 96 (1963) 308 Cresp, T . M. ; Sargent, 111. Ti.; Flix, J . A.; Musphy, D. P . H.: J. chem. SOC. Perkin Trans. 1973, 340 Mysyk, D. D.; Burmistrov, S. I . ; Biba, A . D.: 2. org. Chim. 3 (1967) 1504 Crop, H.: Organ. Chemische Experimentierkunst, Hrsg. v. C . Weygand u. G . Hilgetag, Leipzig, J . A. Barth-Verlng 1970, S. 978 Shen, T. Y.; Jones, H.; Fordice, M . W.: Dt. Offb. 220272 j ; C. A. 77, 126308 g (1972) Projft, E.; Self, G.: J. prakt. Cheni. [4] 34 (1964) 38 Buu-Hoi, N . P.; Croisy, A.; Jacquignon, P.: J. chem. SOC. [London] C, 1969, 339 Pauson, P . L.; Watts, W . E.: J. chem. SOC. [London] 1962, 3880 Muller, G.; Branceni, D.: C. R. hebd. Skances Acad. Sci. 266, 2983 (1%”); Muller, G.; Blade Font, A.; Bardoneschi, R.: Liebigs Ann. Chem. 663 (1963) 105 Girault, J . P.; Scribe, P.; Dana, G.: Tetrahedron London 29 (1973) 413; Jacguignon, P.; Croisy-Delcey, M.: C. R. hebd. SBances Acad. Sci. Ser. C 276 (1973) 555;

209

Salomons, W . E.; Mafthison, J . W.: US-Pat. 3 968 163; C. A. 86 (1976) 1 0 8 4 5 5 ~

[48] Mathison, J . W.; Solomons, W . E.; Jones, R. H.: DOS (BRD) 2512389 (9.10.1975); C. A. 84, P150517x; DOS (BRD) 2512390 (9.10.1975); C. A. 84, P150518y; DOS (RRD) 2513283 (9.10.1975); C. A. 84, P17165g; DOS (BRD) 2509683(9.10.1975);C. A.84,P1716Gr;DOS (BRD) 2508227 (9.10.1975); C. A. 84, P171670; DOS (BRD) 2 510399 (2.10.1975) ; C. A. 84, P17168t

[49] Reyjerth, D.; Williams, G. H.; Wehmann, A. T.; Nestle, M . 0.: J. Amer. chem. SOC. 97 (1975) 2107

[SO] Graf, R. E.; Lillya, C . P.: Chem. Commun. 1973, 271 [51] GroJ, H.; Matthey, G.: Chem. Ber. 97 (1964) 2606 [92] Bradsher, C . K.: J. Amer. chem. SOC. 62 (1940) 480;

Bradsher, C . K.; Vingiello, F. A , : J. Amer. chem. SOC. 71 (1949) 1434; Saraf. S. D.; Vingiello, F . -4.: Chem. and Ind. 1967, 2145

[83] Ahmed, M.; Ashby, J.; Meth-Cohn, 0.: Chem. Commun. 1970, 1094

[54] Ashby, J.; Ayad, M.; Meth-Cohn, 0.: Chem. Commuu. 1971, 1251

[55] Ahmed, M.; Ashby, J.; Ayad, 211.; Meth-Cohn, 0.: J. chem. SOC. Perkin Trans. 11973, 1099; Girardin, F.; Christiaens, L.; Faller, P.: C. R. hebd. SeBn- ces Acad. Sci. Ser. C. 277 (1973) 113

[56 ] Ashby, J.; Ayad, M.; Jeth-Cohn, 0 . : J. chem. SOC. Perkin Trans. 11973, 1104

[57] Ashby, J.; Aya-E, N.; Neth-Cohn, 0.: J. chem. SOC. Perkin Trans. 11974, 1744

[58] Lukjanov, 8-24.; Dorofenko, G. N.: 2. org. Chim. 19 (197G) 684

[59] Groj, H.; Hojt, E.: Z. Chem. 4 (1964) 401 [GO] GroJ, H.; Hoft, E.: Sngew. Chem. 79 (1967) 358 [Gl] Duschek, Ch.: Mitteihingsbl. Chem. Ges. der DDR 1976,131;

Duschek, Ch.; Drews, B.; Muhlstadt, M.: W. P. 115650 C. A. 87 (1977) 5391

[62] Hoft, E.; Grundemann, IT.; GroJ, H.: Liebigs Ann. Chem. 72i (1969) 225 Gloss, G. L.; Moss, R. A.: J. Amw. chem. SOC. 86 (1964) 2089 Schollkopf, U.; Paust, J.: Angew. Chem. 76 (1963) 670 Sc%bllkopj, U.; PauEt, J.: Chem. Ber. 98 (1965) 2221 Paust, J.; Schijllkopf, U.: Angew. Chem. 77 (1965) N?; Schollkopf, U.; Paust, J.; Al-Slzrak, A.; Schumacher, H.: Chem. Bcr. 99 (1966) 3391 Campbell, S. F.; Constantino, M . G.; Rrocksom, T . J.; Pe- trognani, LV.: Synthet. Commun. 6 (1975) 368 XcDonald, R. N.; Krueger, R. A.: J. org. Chemistry 30 (1965) 4372 Suzuki, A.; Nosawn,S.; Miyaura, N.; Itoh, M.; Brown, H . C.: Tetrahedron Letters 1939, 2955 Brown, H . C.; Carlson, B. A.: J. org. Chemistry 3s (1973) ,422 Brown, H . C.; Katz, J . J . ; Carlson, B. A.: J. org. Chemistry 38 (1973) 3968 Carlson, B. A.; Brown, €I. C.: J. Amer. chem. SOC. 9.5 (1973) 6876; Synthesis 1973, 776 Carlson, B. A.; Katz, J . J.; Brown, II. C.: J. organomet. Chem. 67 (1974) C39; J. org. Chemistry 39 (1974) 2817 CrroJ, Ii.; Karsch, U.: J. prakt. Chem. 4 29 (1965) 315 GroJ, H.; Farkas, I.: Chem. Ber. 93 (1960) 95; Parkas, I . ; GroJ, H.: Acta Univ. Debr. VIIj2 (1961) 149 Farkas, I.; Menyhcirt, M.; Bogncir, R.; GroJ, H.: Chem. Ber. 98 (1965) 1419; Magy. KBm. Foly.: 7 1 (1965) 377 Bogndr, R.; Farkas, I.; Szabd, I . F.; Szabd, G. D.: Chem. Ber. 96 (1963) 689; Magy. Kitm. Foly.: 59 (1963) 460 Bogncir, R.; Farkas, I.; Szabd, I . F.: Liebigs Ann. Chem. 680,118 Farkas, I.; Szabd, I . F.; BognJr, R.: Acta Chim. (Budapest) 69 (1969) 419 Ohlin, S. M . : Methods Curbohyd. Chem. 1 (196%) 148; Wolfrom, ill. L.; Thompson, A.: Methods Carbohyd. Chem. 2 (1963) 24

-

' L

[81] Kovdc, P.; Parkas, I.; Mihalov, V.; Palovcik, R.; Bogncir, R.:

[82] Kovdc, P.; Pdovcik, R.: Carbohyd. Res. 66 (1977) 399 [83] Kuszmann, J.; Vargha, L.: Chem. Ber. 96 (1963) 2337 [84] Farkas, I . ; Szabd, I . F.; Zolnay, L.; Bogncir. R.: Carbohyd.

[85] Farkas, I.; Szabd, I . F.; Menyhcirt, M . M.; Ddvid, E. R.;

[86] Bock, K.; Pedersen, C.: J. chem. SOC. Perkin I, 1973, 1456 [87] Bock, K.; Pedersen., C.; Rasmussen, P.: Acta chem. scand.

[88] Ingle, T . R.; Bose, I . L.: Carbohyd. Res. 12 (1970) 459;

J. Carbohyd. Nucl. 3, 1/2 (1976) 57

Res.58 (1977) 478

Bogncir, R.: Acta Chim. [Budapest], im Druck

29B, 185

Niedballa, EI.; Vorbruggen, H.: J. org. Chemistry 39 (1974) 3672; Honma, K.; Hamadi, A.: Chem. Pharm. Bull. Japan34 (1976) 818

[89] Parkas, I.; Ssabd, I . F.; Bogncir, R.; Anderle, D.: Carbohyd. Res. 48 (1976) 136

[go] Ferrier, R. J.; Furneaux, R. H.: Carbohyd. Res. b2 (1976) 63

[91] Lemieux, R. U.; Brice, C.: Canad. J. Chem. 30 (1952) 295; ibid. 33 (1955) 109; Korytnyk, W.; Mills, J . A.: J. chem. SOC. 1969, 636; Heyns, K.; Trautwein, W . P.: Garrido, Espinosa F.; Ya,ul- sen, H.: Chem. Ber. 99 (1966) 1183; Dick, W . E.; Weisleder, D.: Carbohyd. Res. 46 (1976) 173

[92] Wolfrom, M. L.; Weisblat, D. I.: J. Amer. chem. SOC. 62 (1940) 878; Wolfrom, M . L.; Weisblat, D. I.; Hanze, A. R.: J. Amer. chem. SOC. 62 (1940) 3246

[93] Defaye, J.; Machon, 2.: Carbohyd. Res. 24 (1972) 235; Wolfrom, M . I,.; McWain, P.; Bhat, H . B.; Horton, D.: Carbohyd. Res. 23 (1972) 296; Horton, D.; Kokrady, S. 8.: Carbohyd. R,es. 24 (1972) 333

[94] Bogndr, R.; Farkas, I.; Szabd, I.; GroJ, H.: Carbohyd. Ites. 6 (1967) 241

[95] Szabd, I . F.; Farkae, I.; Bogndr, R.; GroJ, H.: Acta Chim. [Budapest] 64 (1970) 67

[9G] Farkas, I .; Bogncir, R.; ,Yzabd, I . F.; Menyhdrt, M.: KBm. Kozl. 30 (1968) 297

[97] BognQr, R.; Parkas, I.; Menyhcirt, M.; GroJ, H.; Paulsen, H.: Carbohyd. Res. 6 (1968) 404

[98] Farkas, I.; Dinya, 2.; Szabd, I . F.; Bogncir, R.: Carbohyd. Res. 21 (1972) 331

[99] Farkas, I.; Bogndr, R.; Menyhcirt, M.; Tarnai, A . K.; Bi- hari, M.; Tamds, J. : Acta Chim. [Budapest] 84 (1975) 326

[loo] Menyhdrt, M.; Bognrir, R.; Farkas, I.: Carbohyd. Res. 48 (1976) 133

[loll Zemplkn, G.; Gerecs, A.: Chem. Ber. 71 (1938) 2520; Koeppen, B. H.: Carbohyd. Res. 10 (1969) 105

[lo?] Parkas, I.; Costisella, B.; Rdkosi, M.; GroJ, H.; Bogndr, R.: Chem. Ber. 102 (19G9) 1333

[lo31 Farkas, I.; Szabd, I . F.; Bogndr, R.; Czira, G.; Tankds, J. : Liebigs Ann. Chem. 1976, 440

[lo41 Freudenberg, K.; Topfer, H . ; Andersen, C.: Chem. Ber. 61 (1988) 1754; Kuhn, R.; Kolb, A.: Chem. Ber. 91 (1958) 2408; Lindberg, B.: Acta chem. scand. 3 (1949) 1365

[I051 Harborne, J . B.; Williams, C . A.: Flavone and Flavonol Glycosides, in Harborne, J . B.; Mabry, T. J.; Mabry, H . : The Flavonoids, London, Chapman, 1975, S. 376; Kiss, J.: Advances Carbohyd. Chem. Biochem. 29 (1974) 229; Zemplkn, G.; Bogncir, R.; Mester, L.: Chem. Ber. 76 (194%) 489 ; Lindberg, B.; Lonngren, J.; Svensson, 8.: Advances Car- bohyd. Chem. Biochem. 31 (1976) 185 Szejtli, J.: Saurehydrolyse glykosidischer Bindungen, Bu- dapest, Akad. Kiadb, 1976 Bock, K.; Pedersen, C.: Carbohyd. Res. 29 (1973) 331; Acta chem. scand. 28 B (1974) 1041

Melchionne, 8.: J. nat. Cancer Inst. 43 (1969) 481 [loGI Van Duuren, B. L.; Sivak, A.; Boldschmidt, B. M.; Katz, C.;

eingegangen ana 9. Februar 1978 ZCA 5949

2 10 Z. Clicni., 1s. Jg. (19Y8) Hell 6