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NOTIZEN

Effiziente Synthese von l-Aryl-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester

Efficient Synthesis of 1 -Aryl-4-oxo-azetidine-2-carboxylicacid-ethylesters

Manfred Mühlbacher und Karl-Hans Ongania* Institut für Organische und Pharmazeutische Chemie der Universität Innsbruck, A-6020 Innrain 52 a

Z. Naturforsch. 37 b, 1352-1354 (1982); eingegangen am 2. April 1982 Aryloximinoaceticacid-ethylester, 1 - Aryl - 3 -chloro - 4 -oxo -azet idine - 2 -carboxylicacid-ethylester, Chloroketene, Tri-n-butyltinhydride

The dehalogenation of the 1-aryl-3-chloro-4-oxo-azetidine-2-carboxylicacid-ester (3a-(l) and (4a-d), which may be obtained by the addition of chloroketene to the aniles (2 a-d) leads to the title compounds in good yield.

1 - Arvl-4 -oxo-azetidin-2-carbonsäuren sind viel-seitig verwendbar [1]. Alle bisher beschriebenen Darstellungsmethoden [ld, 2, 3] führen primär zu l-Aryl-4-oxo-azetidin-2.2-dicarbonsäureestern, wel-che nach der üblichen Methode - partielle Hydro-lyse, Decarboxylierung und Hydrolyse der daraus resultierenden 1 -Aryl-4-oxo-azetidin-2-carbonsäure-ester - zu den gewünschten Carbonsäuren abgebaut werden können. Die Ausbeute der gesamten Re-aktionsfolge ist dabei überwiegend durch den De-carboxylierungsschritt determiniert.

Die Synthese von l-Aryl-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylestern über l-Aryl-3-chlor-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester erwies sich als effiziente Alternative.

Die Aniline la-d reagieren mit Glyoxylsäure-ethylester [4] in Benzol quantitativ zu den Änilinen 2a-d, welche - ohne isoliert zu werden - mit Tri-ethylamin/Chloracetylchlorid zu den Diastereome-ren 3a-d (2-R, 3-R und 2-S, 3-S) und 4a-d (2-S, 3-R und 2-R, 3-S) weiter umgesetzt werden können. Das durch Filtration über Silicagel vorgereinigte Re-aktionsgemisch wird mit Tri-w-butylzinnhydrid zu den l-Aryl-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureestern (5 a-d) dehalogeniert.

Die stereochemische Produkt Verteilung der Säure-chlorid-Imin-Reaktion (2->3 und 4) wurde mittels iH-NMR-Spektroskopie bestimmt und 3 und 4

* Sonderdruckanforderungen an Dr. K. H. Ongania. 0340-5087/82/1000-1352/$ 01.00/0

durch Mitteldruckchromatographie getrennt. Die stereochemische Zuordnung erfolgt anhand der Kopplung der vicinalen Azetidinprotonen H-2 und H-3 im iH-NMR (Tab. I).

NH-

R1 R 2

a H H

b H OCH3

c H OCH 2 P h

d O C H 2 Ph O C H 2 P h

N = C H C 0 2 C 2 H 5

C I C O C H 2 C I

CC 2 H 5 ) 3 N

1 N . C 0 2 C 2 H 5

r > / -

C j C , / C 0 2 C 2 H 5 Bu 3 Sn H

V j u T "

o' XI

3 ( R . R / S S )

4(R.S/s R)

^ c o 2 c 2 H 5

Tab. I. iH-NMR der Azetidinprotonen in 3 und 4 und Diastereomerenverhältnis. Lösungsmittel: d6-Aceton,* DCCI3.

3 4 ö H-2 d H-3 J 2t 3 d H-2 (5 H-3 Jzt 3 3/4

a 5,21 5,54 6 Hz 4,86 5,34 2 Hz 4/1 b 4,96* 5,10* 6 Hz 4,83 5,14 2 Hz 4/1 c 5,33 5,46 6 Hz 4.80 5.30 2 Hz 4/1 d 5,20 5.36 6 Hz 4,66* 4,93 2 Hz 1/4

Experimenteller Teil Die Schmp. wurden mit einem Kofler-Schmelz-

punktmikroskop der Fa. Reichert bestimmt. IR-Spektren Beckmann Acculab 2. iH-NMR-Spektren: Jeol JMN-PMX 60. TMS als innerer Standard, ö in ppm. Massenspektrum: MAT 44/S.

Anile (2 a-d)

12,2 g (0,1 mol) wasserfreier Glyoxylsäureethyl-ester [4] werden in 100 ml abs. Benzol gelöst, mit

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0,1 mol 1 gelöst in 100 ml abs. Benzol versetzt und bis zum quantitativen Umsatz (ca. 2 h) gekocht. Das entstehende Wasser wird mittels eines Wasser-abscheiders abgetrennt. Nach beendeter Reaktion werden 5 ml der gelben Lösung im Vak. zur Trok-kene eingedampft und die klaren gelben Öle mittels IR und iH-NMR-Spektroskopie identifiziert. Die benzolische Lösung der Anile 2a-d wird direkt für weitere Umsätze verwendet.

2-Phenylimino-essigsäureethylester (2a) IR (CC14): 1745 und 1718 (CO), 1625 cm-i (C=N).

iH-NMR (CCI4): ö = 1.28 (t, 3H, CH3CH0O). 4.23 (qu, 2H. OCH2CH3). 7,13-7,33 (m. 5H, Aromaten), 7,71 (s, IH. CHN).

2- (2-Methoxyphenylimino)-essigsäureethylester (2b) IR (CCU): 1754 und 1720 (CO), 1630 cm-i (C=N).

iH-NMR (CCI4): d = 1,23 (t. 3H. CH3CH20), 3.71 (s, 3H. OCH3). 4,22 (qu, 2H,OCH2CH3), 6,67-7,2 (m, 4H, Aromaten), 7,87 (s, IH, CHN).

2-(2-Benzyloxyphenylimino)-essigsäureethylester (2c) IR (CCU): 1754 und 1720 (CO). 1630cm-1 (C=N) .

iH-NMR (CCI4): <3 = 1.23 (t, 3H, CH3CH20), 4,13 (qu, 2H, OCHoCH3). 4,95 (s, 2H, OCH2Ph), 6.9-7,3 (m, 9H, Aromaten), 7,88 (s, IH, CHN).

2- (2.6-Dibenzyloxyphenylim i no )-essigsäureethylester (2d)

IR (CCL): 1750 und 1715 (CO), 1620 cm-i (C=N). iH-NMR (CCU): d = 1.2 (t, 3H. CH3CH20). 4.16 (qu. 2H. OCHoCHs), 4.86 (s, 4H. OCHoPh), 6.2-7.66 (m, 13H. Aromaten), 7,96 (s, IH. CHN).

3a-d und 4a-d Zu einem Gemisch aus 2 (Reaktionslösung) und

27,72 ml (0,2 mol) Triethylamin in abs. Benzol wer-den bei 80 °C unter Rühren 16,94 g (0,15 mmol) frisch dest. Chloracetylchlorid. gelöst in 150 ml abs. Benzol innerhalb von 2 h zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde bei 80 °C weitergerührt, innerhalb von 3 h auf Raumtemp. abgekühlt und sodann mit 100 ml Wasser ausgerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet, das Benzol im Vak. entfernt, der schwarzbraune Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst, über 50 g Silicagel

Tab. II.

3 4 3 4 Schmp. [°C] Ausbeute [%] (umkrist. aus)

a 72(PE 60-80°) -Öl 70 15 b 97(Benzol/PE) 116(Benzol/PE) 73 16 c 142(EtOH/80%) 99(EtOH/80%) 73 15 d 112(EtOH) 119(EtOH) 15 70

(Merck 60 + 10% WTasser) filtriert und mit 200 ml Methylenchlorid eluiert. Das Methylenchlorid wird im Vak. abdestilliert und das Diastereomerenge-misch (3/4) ohne weitere Reinigung dehalogeniert. 3 und 4 wurden durch Mitteldruckchromatographie an Silicagel Merck 60. mobile Phase Methylenchlorid, getrennt.

2R, 3R/2S. 3 S 3-Chlor-l-phenyl-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (3 a)

C10H10CINO3 (253,69) Ber. C 56.82 H 4.77 N 5.52 Cl 13.98, Gef. C 56,88 H 4,78 N 5,54 Cl 14.19.

IR (CCL): 1785 (CO Lactam), 1755 und 1740cm~i (CO Ester).

iH-NMR (d6-Aceton): <3 = 1,27 (t, 3H, CH3CH20), 4.27 (qu, 2H. OCHoCHs), 5,21 (d. IH, H-2, J2,3 = 6 Hz), 5,54 (d, IH, H-3, J3,2 = 6 Hz), 7,1-7,4 (m, 5H, Aromaten).

MS: mje (rel. Int. %) = 255 (2,3; M+ + 2), 253 6.6; M+), 119 (100; M+-ClCHCHCOOEt), 104(32,8), 91(11,3), 77(25.7), 51(14.8).

2R, 3S/2S, 3R 3-Chlor-l-phenyl-4-oxo-yzetidin-2-carbonsäureethylester (4 a)

IR (CCU): 1785 (CO Lactam), 1750 cm~i (CO Ester).

iH-NMR(d6-Aceton): 6 = 1,27 (t,3H,CH3CH20), 4,27 (qu, 2H, 0CH2CH3), 4,86 (d, IH, H-2, J2>3 = 2 Hz), 5,34 (cl, IH, H-3, J3,2 = 2 Hz), 7,1-7,4 (m, 5H, Aromaten).

MS: m]e (rel. Int. %) = 255 (2.1; M+ + 2), 253 7; M+), 119(100), 104(30), 91(10,8), 77(24,9), 51(15).

2R, 3R/2S, 3S 3-Chlor-1-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (3 b)

Ci3H14C1N04 (283,71) Ber. C 55.04 H 4.97 N 4,94 Cl 12,5, Gef. C 55,10 H 5,02 N 4,92 Cl 12,35.

IR (CCU): 1780 (CO Lactam), 1760 und 1740 cm-1

(CO Ester). iH-NMR (DCCI3): <3 = 1,17 (t, 3H, CH3CH20),

3,63 (s, 3H, CH30), 4,15 (qu, 2H, OCH2CH3), 4,97 (d, IH. H-2. Jo 3 = 6 Hz), 5.09 (d, IH, H-3, J3,2 = 6 Hz), 6.75-7,1 (m, 3H, Aromat H-3, H-4, H-5), 7,8-8.0 (m, IH, Aromat H-6).

MS: mje (rel. Int. %) = 285 (5,4; M+ + 2), 283 (14,7; M+), 212 (1,5; 285-COOEt), 210 (4.75; M+-COOEt ), 149 (100; M^-ClCHCHCOEt), 134 (51,5), 120(26,6), 106(10,8), 77(20,5), 51(21,2).

2R, 3S/2S, 3R 3-Chlor-l-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (4b)

Ci3HnClN04 (283,71) Ber. C 55.04 H 4.97 N 4.94 Cl 12,50. Gef. C 55,13 H 4,93 N 4,96 Cl 12,45.

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IR (CC14): 1780 (CO Lactam), 1745 cm~i (CO Ester).

iH-NMR (d6-Aceton): <5 = 1,17 (t, 3H. CH3CH20), 3,73 (s, 3H. OCH3). 4.15 (qu. 2H. OCH2CH3). 4,83 (d, IH. H-2. J2>3 = 2 Hz), 5,14 (d, IH, H-3, J3>2 -2 Hz). 6.9-7,1 (m, 3H, Aromaten H-3, H-4, H-5), 7,8-8,0 (m, IH. Aromat H-6).

MS: m/e (rel. Int, %) = 285(3.3), 283(9.6), 149 (100), 134(26,2), 120(28,9), 106(8), 77(14,6), 51(12.7).

2R, 3R/2S, 3S 1-(2-Benzyloxyphenyl)-3-chlor-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (3e)

C19H18CINO4 (359.81) Ber. C 63,43 H 5,04 N 3,89 Cl 9.85, Gef. C 63,53 H 5,09 N 3,95 Cl 9,82.

IR (CCU): 1780 (CO Lactam), 1760 und 1740 cm-i (CO Ester).

XH-NMR (de-Aceton): <5 = 1,16 (t, 3H, CH 3 CH 2 0), 4.1 (qu. 2H, OCH2CH3), 5,1 (s, 2H. OCHoPh), 5.33 (d, IH, H-2, J2,3 = 6 Hz), 5,46 (d, IH, H-3, J3,2 = 6 Hz), 6,9-8.1 (m, 9H, Aromaten).

MS: m/e (rel. Int. %) = 361 (0,13; M+ + 2), 359 (0,37; M+), 225 (0.5; M+-ClCHCHCOOEt), 160 (0.82). 132(1.05), 120(1,6), 119(1). 104(1,1), 91(100), 65(7), 51(3,5).

2B. 3S/3S, 3 R 1-(2-Benzyloxyphenyl)-3-chlor-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (4 c)

Ci9HI8C1N04 (359,81) Ber. C 63,43 H 5,04 N 3,89 Cl 9,85. Gef. C 63,56 H 5,16 N 3,94 Cl 9.86.

IR (CCI4): 1780 (CO Lactam), 1750 cm-i (CO Ester).

iH-NMR(d6-Aceton): <5 = 1,1 (t, 3H. CH3CH20), 4,1 (qu, 2H, OCH2CH3), 4.80 (d, IH. H-2, J2 3 = 2 Hz), 5,16 (s, 2H, OCH2Ph), 5,3 (d, IH, H-3. J3,2 = 2 Hz), 6,9-8,1 (m, 9H, Aromaten).

MS: m/e (rel. Int.%) = 361(0,1). 359(0.4). 225(0,6), 160(1), 132(1,1), 120(2), 119(1), 104(1,3), 91(100), 65(8), 51(4).

2R, 3R/2S, 3S l-(2.6-Dibenzijloxyphenyl)-3-chlor-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (3d)

C26H24C1N05 (465,93) Ber. C 67,02 H5.19 N 3,01 Cl 7,71, Gef. C 66,82 H 5,40 N 2.91 Cl 7,75.

IR (CCU): 1790 (CO Lactam), 1760 und 1740 cm"1

(CO Ester). iH-NMR (de-Aceton): <5 = 1,13 (t, 3H, CH3CH20),

4,07 (qu, 2H, OCH2CH3), 5,1 (s, 4H. OCH2Ph), 5,2 (d, 1H. H-2, J2,3 = 6 Hz), 5,36 (d, 1H, J3)2 = 6 Hz). 6.7-7,8 (m, 13H, Aromaten).

2R, 3S/2S, 3R l-(2.6-Dibenzyloxyphenyl)-3-chlor-4-oxo-azetidin-2-carbonsäureethylester (4d)

C26H24C1N05 (465,93) Ber. C 67,02 H 5,19 N 3,01 Cl 7.61. Gef. C 66,99 H 5,21 N 2,92 Cl 7,56.

IR (CCU): 1780 (CO Lactam), 1740 cm-i (CO Ester).

iH-NMR (DCCI3): b = 1,03 (t. 3H, CH3CH20), 4,0 (qu, 2H. OCH2CH3), 4,66 (d, IH, H-2, J2 3 = 2 Hz), 4.93 (d. IH, H-3, J3 2 = 2 Hz), 5,03 (s. 4H. OCHoPh), 6,4-7,45 (m. 1 3 H , Aromaten).

Dehalogenierung von 3/4 -> 5 50 mmol rohes Diastereomerengemisch (3/4) wer-

den in 100 ml Benzol abs. gelöst, mit 75 mmol Tri-w-butylzinnhydrid und 100 mg Azoisobutyronitril versetzt und unter Stickstoff 2 bis 3 h gekocht.

Nach beendeter Reaktion wird das Benzol abge-zogen, der Rückstand in Acetonitril gelöst und die Zinnverbindungen mit n-Hexan extrahiert. Das Acetonitril wird im Vak. abdestilliert und 5 durch Umkristallisation gereinigt.

Ausbeute: 88-95%. Die Identität der Verbindun-gen 2 a-d mit authentischen Präparaten 5 a-d [ld, 2, 3] wird durch Mischschmelzpunkt, DC, IR, iH-NMR und MS-Spektroskopie belegt.

Wir danken der Firma Hoffmann-La Koche, Basel, und dem österreichischen Forschungsfonds für die Un-terstützung dieser Arbeit.

[1] S. Kano, T. Ebata und S. Shibuya, Heterocycles 1979, 1, 138; K. H. Ongania und K. Hohenlohe Oehringen, Chem. Bor. 114, 1200 (1981); M. Breuer und H. Ongania, Monatsh. Chem. 112, 867 (1981); S. Schmaldienst und K. H. Ongania, Arch. Pharm. (Weinheim), im Druck.

[2] J. C. Sheelian und A. K. Bose, J. Am. Chem. Soc. 72, 5158 (1950).

[3] B. G. Chaaterjee und R. F. Abdulla, Z. Natur-forsch. 24b, 1120 (1969).

[4] R. T. Kelly, T. E. Schmidt und J. G. Haggerty, Synthesis 1972, 544.