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Falk Gastro-Kolleg

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Prof. Dr. Helmut K. Seitz*Prof. Dr. Sebastian MuellerZentrum für Alkoholforschung (CAR)Universität Heidelberg &Medizinische KlinikKrankenhaus SalemZeppelinstr. – Heidelberg

*Korrespondierender Autor

Prof. Dr. Helmut K. Seitz Prof. Dr. Sebastian Mueller

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Die alkoholische LebererkrankungZusammenfassung

Die alkoholische Lebererkrankung (ALE) ist die häufigste Lebererkrankung in Europa und in Deutschland. Verschiedene Formen der ALE existieren: die alkoholische Fettleber, die Steatohepatitis, die Fibrose und Zirrhose sowie das hepatozelluläre Karzinom. Hinzukommt das klinische Syndrom der alkoholischen Hepatitis (AH) mit hoher Mortalität. Während die meisten Menschen mit einem täglichen Konsum von mehr als 60 g Alkohol eine Fettleber entwickeln, zeigt nur eine kleine Gruppe von Patienten eine AH und nur 10–20% entwickeln eine Leberzirrhose. Genetische, epigenetische und nicht-genetische Faktoren können diese Unterschiede im Phänotyp, in der Schwere und in der Progression der Erkrankung erklären. Die Pathogenese beinhaltet eine vermehrte Fettspeicherung in der Leber, oxidativen Stress und Acetaldehyd-Toxizität sowie eine Zytokin/Chemokin-vermit-telte Entzündung, die in erster Linie durch vom Darm stammende Endotoxine verursacht werden. Die Diagnose der ALE umfasst Anamnese, klinische Zeichen der Alkoholabhängig-keit und/oder der fortgeschrittenen Lebererkrankung sowie die Bestimmung von Serum-markern für Alkoholismus. Serum-γ-Glutamyltransferase (GGT)-Aktivität und auch das Verhältnis von Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) zu Glutamat-Pyruvat-Transami-nase (GPT) sind hierfür hilfreich. Das Ausmaß der Fibrose kann durch transiente Elasto-grafie am besten bestimmt werden. Als Therapie bleibt Abstinenz erzielt durch psycho-somatische Intervention, gelegentlich flankiert durch Anti-Craving-Medikamente. Die schwere AH wird nach Beurteilung ihres Schweregrads mittels Scores mit Steroiden und N-Acetylcystein behandelt. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Lebertransplanta-tion nicht nur bei der End-Stage-Leberzirrhose, sondern auch bei der AH eine Option sein kann.

Schlüsselwörter

Alkoholische Lebererkrankung | alkoholische Fettleber | alkoholische Hepatitis | oxidativer Stress | Fibrogenese | transiente Elastografie | Leberbiopsie | Alkoholabstinenz | Steroide | Mangelernährung

Titelbild: „The precept of Ani“ – altägyptisches Papyrus (um 1500 v. Chr.)

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Die alkoholische Lebererkrankung

Einleitung

Die alkoholische Lebererkrankung (ALE) ist die häufigste Lebererkrankung in Europa und in Deutschland. Circa 500.000 Menschen sterben jährlich in Europa an den Folgen einer ALE, d. h. 50% aller Lebertoten gehen auf das Konto von Alkohol [1]. In Deutsch-land sterben ca. 23% der 35- bis 65-Jährigen an alkoholassoziierten Erkrankungen, wo-bei auch hier die alkoholische Leberzirrhose (ALZ) an vorderster Front ist. Offizielle Zahlen sprechen von 20.000 Toten durch die ALZ, aber die Dunkelziffer ist hoch [2]. Ohne Frage hängt das Risiko eine ALZ zu entwickeln mit der Menge des konsumier-ten Alkohols pro Tag zusammen. Eine Metaanalyse konnte zeigen, dass Patienten, die 25 g Alkohol pro Tag konsumieren, ein höheres Risiko für eine Zirrhose haben als Nicht-trinker [3]. Neuere Daten weisen darauf hin, dass bereits ein erhöhtes Risiko bei einer Tagesmenge zwischen 12 und 24 g existiert und dass Frauen bereits bei 12 g Alkohol pro Tag ein erhöhtes Risiko aufweisen [4]. Nach heutigen Vorstellungen kann man da-von ausgehen, dass, falls eine Schwellendosis existiert, diese sehr niedrig sein muss. Auch muss darauf hingewiesen werden, dass diese Metaanalysen nicht zwischen täg-lichem chronischem Konsum und Koma-Trinken unterscheiden konnten. Zu diesem Thema hat die Deutsche Hauptstelle für Suchtfragen Grenzwertempfehlungen her-ausgegeben [2]. Diese Übersichtsarbeit fasst Risikofaktoren, Diagnostik und Therapie der ALE zusammen. Das klinische Symptom der alkoholischen Hepatitis (AH) wird ebenfalls beleuchtet. Die Pathogenese der ALE steht in diesem Artikel nicht im Mittel-punkt, sie wird nur punktuell diskutiert. In diesem Zusammenhang wird auf weiter-führende Literatur verwiesen [5, 6].

Epidemiologie

Weltweit wird davon ausgegangen, dass im Jahre 2010 1 Million Menschen an den Folgen einer ALZ gestorben sind, was ungefähr 2% der alkoholassoziierten Gesamt-mortalität entspricht und 0,9% aller Todesursachen. Europa ist weltweit führend im Alkoholverbrauch (12,1 l/Kopf/Jahr, > 20% aller über 15-Jährigen sind einmal pro Woche betrunken, 6,1% aller Todesfälle, 12,3% aller verlorenen Lebensjahre [YLL, Years of Life Lost], 10,7% aller DALYs [Disease-Associated Loss of Years]) [1]. Alkohol ist die Hauptursache aller Lebererkrankungen, einschließlich Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) (ca. 500.000 Tote/Jahr = 50% aller Zirrhose-Toten in Europa). In Frankreich sind 69% aller HCC Folge von Alkohol. Die Mortalitätszahlen für die ALE variieren innerhalb Europas [1].

Die ALE ist auch die häufigste Lebererkrankung in Deutschland. Es sterben jährlich über 20.000 Menschen an den Folgen dieser Lebererkrankung, wobei die genaue Zahl unklar ist und wahrscheinlich eine hohe Dunkelziffer existiert. In Deutschland gibt es ca. 1,5 Millionen Alkoholabhängige, 2 Millionen Alkoholgeschädigte und ca. 5 Millionen Menschen mit einem Risikogebrauch von Alkohol [2].

Ungefähr 33% aller Lebertransplantationen in Europa und ca. 28% in Deutschland wer-den bei der ALZ durchgeführt [1].Diese durch Alkohol verursachte Krankheitslast kostet den deutschen Staat mehr als 24 Milliarden Euro jährlich und für die EU wurden 125 Billionen Euro berechnet, ent-sprechend 1,3% des Bruttosozialprodukts [2].

Risikofaktoren und natürlicher Verlauf der ALE

Das Spektrum der ALE beinhaltet die einfache Steatose, die alkoholische Steatohepa-titis (ASH), die progressive Fibrose, Zirrhose und die Entwicklung eines HCC. Hinzu-kommt das klinische Syndrom der AH mit schlechter Prognose und hoher Mortalität. Obwohl viele Menschen, die mehr als 60 g Alkohol pro Tag zu sich nehmen (das ent-spricht einer halben Flasche Wein oder mehr als einem Liter Bier), eine Fettleber ent-wickeln, entwickeln nur ca. 30% eine ASH und nur 10–20% eine Leberzirrhose. Genetische

P Die alkoholische Lebererkrankung (ALE) ist die häufigste Lebererkrankung in Europa und in Deutschland. Grenz-werte, bei deren Überschreiten ein erhöhtes Risiko für eine ALE besteht, sind 25 g pro Tag beim Mann und 12 g pro Tag bei der Frau.

P Die Hälfte der 1 Million Zirrhose-Toten in Europa ist alkoholbedingt. Mehr als 20.000 Menschen sterben jährlich in Deutschland an einer ALE. Ein Drittel aller Lebertransplantationen wird bei der ALZ durchgeführt.

P Genetische und nicht-genetische Faktoren modifizieren den natürlichen Verlauf der ALE. Hierzu gehören Gene des Fettstoffwechsels, Geschlecht, Trinkmenge und Trinkdauer, Leber-erkrankungen wie Hepatitis B und C, nicht-alkoholische Steatohepatitis, hereditäre Hämochromatose und α1-Antitrypsinmangel.

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und nicht-genetische Faktoren modifizieren sowohl die individuelle Suszeptibilität als auch den klinischen Verlauf einer ALE [5]. Die Mechanismen, die hierzu führen, sind noch nicht komplett verstanden. Es gibt eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Menge Alkohol und der Wahrscheinlichkeit eine ALE zu entwickeln [5]. Die alkoholische Fettleber findet sich bei mehr als 95% der Menschen, die mehr als 60 g Alkohol pro Tag trinken. Jedoch kann auch niedriger Alkoholkonsum zu einer signifikanten Leberschädigung führen. Der Konsum von mehr als 40 g Alkohol pro Tag erhöht das Risiko zu einer Zirrhose-progression auf 30% bei Patienten mit unkomplizierter alkoholischer Fettleber und auf 37% bei denen, die bereits eine alkoholische Fibrose aufweisen [7]. Ob der Typ eines alkoholischen Getränks, wie z. B. Wein, Bier oder Schnaps, einen Einfluss auf das Risiko einer alkoholischen Lebererkrankung hat, ist nach wie vor unklar. Das Trinkmuster variiert sehr stark und mag zum Risiko einer Lebererkrankung beitragen. Während frühere Studien darauf hinweisen, dass Koma-Trinken ein erhöhtes Risiko für die ALE darstellt [8], zeigen neuere prospektive Studien aus Großbritannien, dass die leber-bezogene Mortalität das Ergebnis eines täglichen chronischen Alkoholkonsums ist, mehr als durch episodisches Trinken hervorgerufen [9]. Das Trinken außerhalb von Mahl-zeiten erhöht ebenfalls das Risiko für eine Lebererkrankung. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass Koffein protektiv für die Entstehung einer Leberzirrhose bei schwe-ren Trinkern ist. Hierbei gibt es eine klare Dosis Abhängigkeit. Der Mechanismus, der dahintersteckt, ist unklar.Studien beim Menschen haben gezeigt, dass Frauen wesentlich empfindlicher gegen-über der hepatotoxischen Wirkung von Akohol sind [10]. Frauen entwickeln schneller und bei niedrigeren Dosen eine ALE. Der Mechanismus ist nicht verstanden. Wahr-scheinlich spielen Östrogene hier eine Rolle, die Einfluss auf oxidativen Stress und Entzündung haben. Weiterhin haben Frauen höhere Alkoholspiegel als Männer (bei gleicher Zufuhr bezogen auf das Körpergewicht). Dies könnte auf einen reduzierten gastrischen Alkoholstoffwechsel bei Frauen gegenüber Männern zurückzuführen sein oder auf ein vermindertes Distributionsvolumen für Alkohol bei Frauen im Vergleich zu Männern [6].Es gibt ebenfalls Unterschiede in der Prävalenz der ALE und der Mortalität zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen. Die höchsten Mortalitätsraten der ALZ in den USA werden für weiße Männer spanischen Ursprungs gefunden, gefolgt von Schwar-zen nicht-spanischen Ursprungs [11], Weißen nicht-spanischen Ursprungs und Schwar-zen spanischen Ursprungs. Es ist nicht klar, ob es sich tatsächlich um eine ethnische Differenz handelt oder ob es darum geht, dass unterschiedliche alkoholische Getränke in diesen verschiedenen Gruppen konsumiert werden. Ein weiterer wichtiger Risikofaktor sind Übergewicht und Adipositas. Adipöse Patien-ten, meist mit metabolischem Syndrom, entwickeln wesentlich schneller und mit we-niger Alkohol eine ALE [12]. Pathogenetische Faktoren beinhalten hohe Spiegel von Noradrenalin, Angiotensin 2 und Leptin sowie eine Erniedrigung von Adiponectin.

Unzählige Studien weisen darauf hin, dass Alkohol den Verlauf einer Hepatitis-C-Infek-tion negativ beeinflusst. Fasst man alle diese Studien zusammen, so haben Hepatitis-C-Patienten, die zwischen 30 und 50 g Alkohol pro Tag trinken, ein ca. 4-fach erhöhtes Risiko für eine Leberfibrose. Eine Studie konnte sogar zeigen, dass exzessive Trinker ein 30-fach erhöhtes Risiko gegenüber Abstinenzlern haben [13].

Eisenüberladung bei der ALE führt zu einer gesteigerten Fibrose mit erhöhter Morta-lität. Erhöhte Serumeisenspiegel finden sich häufig bei alkoholischen Patienten. Wäh-rend einige Studien eine Assoziation zwischen der ALE und einer H63D-Gen-Mutation zeigen konnten, fand sich keine klare Assoziation für das C282Y-HFE-Gen. Alkohol und Eisen können synergistisch reagieren, steigern den oxidativen Stress und führen zu einer Progression der Lebererkrankung.

Zwillingsstudien haben gezeigt, dass eine genetische Suszeptibilität für die ALE vor-liegt. Monozygote Zwillinge haben eine höhere Konkordanz auf eine alkoholbezogene Zirrhose als dizygote Zwillinge. Solche Studien unterstreichen genetische Faktoren, die den Verlauf der Erkrankung modifizieren können. Zwischenzeitlich wurden 3 Gen-Loci gefunden, die das Risiko für die ALE modifizieren [11, 14]: Sequenzvariationen innerhalb des Gens, das für Patatin-like Phospholipase 3 (PNPLA3, Adiponutrin, rs738409 C/G, I148M) kodiert, modifizieren das Risiko für Steatose, Entzündung, Fibrose und HCC.

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PNPLA3 rs738409 ist ein signifikanter genetischer Risiko-Locus sowohl für die ALZ als auch für die AH und das HCC (RR 2–7). PNPLA3 ist auf Chromosom 22 lokalisiert und kodiert für ein Protein mit 481 Aminosäuren. Rs738409 G/G resultiert in HuH-7-Zellen in einer reduzierten Hydrolase-Aktivität. Eine Variante des Membrane-bound O-Acetyl-transferase Domain Containing 7 (MBOAT7-TMC4, rs641738) verursacht eine Störung der Phosphatidylinositol-Acetylierung. Transmembrane 6 Superfamily Member 2 (TM6SF2, rs58542926 C/T). Die E167K-Variante verursacht intrahepatische Fettakkumulation mit einem Defekt der VLDL-Sekretion. Sowohl PNPLA3 als auch TM6SF2 verursachen hepa-tische Fettakkumulation, während MBOAT7 mehr für die Entzündung verantwortlich ist.

Pathogenese der ALE

Steatose

Vier verschiedene pathogenetische Faktoren führen zur Steatose [5, 6]:1. Eine vermehrte Generierung von NADH, die durch Alkoholoxidation in der Leber

verursacht ist. NADH führt zu einer vermehrten Fettsäuren- und Triglyzeridsynthese und hemmt die mitochondriale β-Oxidation von Fettsäuren.

2. Ein gesteigerter hepatischer Influx von freien Fettsäuren aus Fettgewebe und von Chylomikronen aus der intestinalen Mukosa.

3. Eine Ethanol-mediierte Hemmung der Adenosinmonophosphat-aktivierten Protein-kinase (AMPK)-Aktivität mit gesteigerter Lipogenese und einer verminderten Lipo-lyse resultiert in einer Hemmung des peroxisomalen proliferativ aktivierten Rezep-tor alpha (PPARα) und einer Stimulierung des Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1C (SREBP 1C).

4. Eine Schädigung der Mitochondrien und der Mikrotubuli durch Acetaldehyd, die in einer Reduktion der NADH-Oxidation und in einer Akkumulation von VLDL mündet.

Steatohepatitis (Entzündung)

Die alkoholische Fettleber kann sich zu einer parenchymalen Entzündung weiterent-wickeln. Verschiedene Faktoren sind hierfür verantwortlich [5, 6]:1. Acetaldehyd, das einen toxischen Effekt hat. Es bindet an Proteine und DNA und

resultiert in funktionellen und strukturellen Änderungen von Proteinen. Hierbei kann das Immunsystem aktiviert werden und es entstehen Autoantigene. Acetaldehyd induziert ebenfalls einen mitochondrialen Schaden und verschlechtert die Gluta-thion-Funktion, was zu oxidativem Stress und Apoptose führt.

2. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) führen zu Lipidperoxidation mit DNA-Addukten und zu funktionellen und strukturellen Veränderungen von Proteinen. Die Hauptursache für die ROS-Entstehung beinhaltet das Cytochrom-P450-2E1-abhängige Micro-somal Ethanol Oxidation System (MEOS), das mitochondriale Elektronentransport-system der Atmungskette, sowie die NADH-abhängige Cytochromreduktase und Xanthinoxidase. CYP2E1 wird durch chronische Alkoholzufuhr hochreguliert, wobei mehr ROS und Hydroxyethylradikale entstehen.

3. Proinflammatorische Zytokine, wobei Alkoholmetabolite und ROS die Signaltrans-duktionswege wie NF-κB, STAT, JAK und JNK in Hepatozyten stimulieren, was sowohl zu einer lokalen Synthese von Entzündungsmediatoren wie TNF-α und CXC-Chemo-kinen führt (z. B. Interleukin 8) als auch zu Osteopontin. Alkohol führt auch zu Ver-änderungen der Mikrobiota im Kolon und führt zu einer erhöhten intestinalen Per-meabilität mit Translokation von Lipopolysacchariden und Endotoxinen, die sich an Kupfferzellen via CD14 und TLR4 binden und wiederum eine Entzündungskaska-de hervorrufen. Das Entzündungsmilieu in der alkoholischen Leber führt zu einer Infiltration mit polynukleären Monozyten, zur ROS-Produktion und zur Leberschä-digung. Eine Schädigung des Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselwegs führt zur Leberschädigung sowie zur hepatischen Inklusion von Zytokeratinen und der Ent-stehung von Mallory-Denk-Bodies.

P Die pathogenetischen Mechanismen der ALE beinhalten die Leberverfettung durch metabolische und toxische Ursachen, die Leberschädigung durch Acetaldehyd, oxidativen Stress und Translokation von Endotoxinen aus dem Darm.

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Fibrogenese [5, 6]

Patienten mit einer ASH können eine progressive Fibrose entwickeln. Bei der ALE ist die Fibrose primär perizentral und perisinusoidal angesiedelt, wobei kollagene Bänder entstehen und sich eine Bridging-Fibrose entwickelt. Dieses geht der Entwicklung von Regenerationsknoten und der Leberzirrhose voraus. Die zellulären und molekularen Mechanismen der Fibrose bei der ALE sind nicht komplett verstanden. Alkoholische Stoffwechselprodukte wie Acetaldehyd, aber auch Laktat können direkt hepatische Sternzellen aktivieren. Hepatische Sternzellen können auch durch geschädigte He-patozyten, durch Kupfferzellen und infiltrierende polynukleäre Monozyten aktiviert werden. Diese Zellen sezernieren fibrogene Mediatoren, wie z. B. Wachstumsfaktoren (TGF-β1, PDGF), Zytokine (Leptin, Angiotensin 2, Interleukin 8 und TNF-α), lösliche Mediatoren (NO) und ROS. So stimulieren ROS profibrogene Stoffwechselwege in hepa-tischen Sternzellen, u. a. ERK, PI3K/AKT und JNK. Ebenfalls hochreguliert wird TIMP1 und die Aktivität von Metalloproteinasen wird gehemmt, was zu einer Akkumulation von Kollagen führt. Auch andere Zellen wie portale Fibroblasten und aus dem Kno-chenmark stammende Zellen können Kollagen synthetisieren.

Karzinogenese [15]

Der Einfluss von Alkohol auf die Leberkarzinogenese beinhaltet neben der zirrhotischen Transformation als Voraussetzung für die Entstehung eines HCC zusätzliche Mechanis-men. Insbesondere die Entstehung von Etheno-DNA-Addukten, entweder direkt über die Bindung von ROS oder indirekt über die Bindung von Lipidperoxidationsprodukten an die DNA, scheint hier von Wichtigkeit zu sein. Weitere Mechanismen beinhalten die epigenetische Modifikation durch Alkohol in der Veränderung der DNA-Methylierung. Epigenetisches Silencing von hypermethylierten Tumorsuppressorgenen und die Ak-tivierung von Onkogenen via Hypomethylierung korrelieren mit dem Überleben beim HCC. Dies gilt auch für Patienten mit ALZ.

Diagnostik

Klinische Diagnostik

Die meisten Patienten mit moderater ALE sind asymptomatisch und können nur durch eine entsprechende Screeningmethode identifiziert werden. Einige Patienten zeigen Zeichen des vermehrten Alkoholkonsums wie bilaterale Parotisschwellung, Muskel-atrophie, Mangelernährung, Dupuytren‘sche Kontraktur oder periphere Neuropathie. Patienten mit Zirrhose zeigen ähnliche Zeichen wie Zirrhotiker anderer Ätiologie. Aus-gedehnte Spider naevi sind häufig bei der ALZ.

Labordiagnostik

Ein typisches Labor beim Alkoholiker zeigt ein vergrößertes mittleres korpuskuläres Volumen (MCV) der Erythrozyten und eine erhöhte GGT-Aktivität. Wenn bereits eine Leberschädigung vorliegt, ist die GOT-Aktivität immer höher als die GPT-Aktivität im Serum. Ein DeRitis-Quotient (GOT/GPT-Verhältnis) ≥ 2 ist typisch für eine ALE. Zum Nachweis von chronischem Alkoholkonsum eignen sich spezielle Marker wie Carbo-hydrate-Deficient Transferrin (CDT), Ethylglucuronid (EtG) im Urin oder Phosphatidyl-ethanol. Die Spezifität von CDT liegt bei über 90%. Sensitivität und Spezifität der Se-rum-GGT ist für Alkohol relativ hoch. Voraussetzung ist, dass keine Lebererkrankung vorliegt, also die Serum-Transaminasen-Aktivität normal ist. Liegt jedoch eine Leber-erkrankung vor, verliert die Serum-GGT-Aktivität ihre Spezifität für Alkohol, da alle Le-bererkrankungen mit einer erhöhten Serum-GGT-Aktivität einhergehen. Die Serum-aktivität der GGT ist nicht nur durch die Menge konsumierten Alkohols, sondern auch durch Body-Mass-Index und Geschlecht beeinflusst [16]. Eine Erhöhung der GOT-Aktivität findet sich bei allen Formen der ALE mit einer Sen-sitivität von 50% und einer Spezifität von 80%. Serum-GOT-Aktivitäten > 300 U/l sind selten. Die GPT-Werte sind normalerweise niedriger [6].

P Eine singuläre GGT-Erhöhung über 300 U/l ist immer in erster Linie alkohol-bedingt. Die GGT verliert ihre Spezifität, wenn eine Lebererkrankung vorliegt. Ein GOT/GPT-Quotient ≥ 2 ist sehr spezifisch für Alkohol.

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Nicht-invasive Serummarker für die Leberfibrose wurden intensiv untersucht, haben aber keinen signifikanten Stellenwert erzielt.

Fettbestimmung und Elastizitätsmessung

Der Fettnachweis in der Leber erfolgt meist über die Sonografie, die aber nur eine un-genaue Beurteilung zulässt. Zwischenzeitlich kann der Fettgehalt der Leber mittels Ultraschall-basierter Techniken genau bestimmt werde. Hierbei handelt es sich um eine Abschwächung von Scherwellen durch das Fett, einem Controlled Attenuation Parameter (CAP), der mit dem Fibroscan bestimmt werden kann (siehe unten).

Die transiente Elastografie (TE, Fibroscan) ist den Serummarkern für die ALE überlegen. Es konnte gezeigt werden, dass die Steifheitsmessung mittels TE eine verlässliche Methode zur Darstellung der hepatischen Fibrose bei Patienten mit ALE darstellt [17]. Bei diesen Patienten korreliert die Steifheit mit der Fibrose, wobei verschiedene Fak-toren zu berücksichtigen sind und die Cut-off-Werte für die F3- und die F4-Fibrose höher sind, verglichen mit Patienten mit viraler Hepatitis. Das gleichzeitige Vorliegen einer Entzündung, einer Cholestase oder einer Rechtsherzinsuffizienz führt zu falsch-positiven Werten der TE. Alle 3 Situationen kommen besonders häufig bei der ALE vor, weshalb die TE immer im Kontext mit klinischen und laborchemischen Parametern interpretiert werden sollte. Auch kontinuierlicher Alkoholabusus modifiziert die Le-bersteifheit. Die Lebersteifheit nimmt während einer Detoxifikation ab und nimmt nach Rückfall wieder zu [18].

Leberbiopsie

Die Leberbiopsie sollte durchgeführt werden, wenn andere Lebererkrankungen in Kombination mit einer ALE vorliegen könnten, z. B. eine Hepatitis B oder C oder eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung; auch eine Hämochromatose ist hier zu be-denken. Das morphologische Spektrum einer ALE beinhaltet eine Verfettung mit vor-rangiger makrovesikulärer Verfettung, ein Ballooning der Hepatozyten, vor allem eine lobuläre Entzündungsinfiltration und ein unterschiedliches Ausmaß der Fibrose (perivenulär, perisinusoidal), die dann in eine Zirrhose übergehen kann. Die alkoholische Steatohepatitis (ASH) ist definiert durch die Koexistenz von Steatose, Ballooning und entzündlicher Infiltration mit polymorphnukleären Neutrophilen. Hin-zu kann das Auftreten von Mallory-Denk-Bodies und Megamitochondrien kommen. Die AH, die Steatose und das Ausmaß der Fibrose sind unabhängige prädiktive Fakto-ren für eine Fibrose-Progression. Patienten mit einer ASH haben das höchste Risiko für eine Fibrose-Progression, die in die Zirrhose übergehen kann, in mindestens 40% der Fälle. Zur Diagnostik einer ALE ist nicht immer eine Leberbiopsie notwendig. Die Ätio-logie kann auch mittels Anamnese, Laborparametern und klinischen Symptomen he-rausgearbeitet werden, der Schweregrad der Fibrose mittels Fibroscan. Eine Histolo-gie ist unter Umständen bei aggressiven Formen der ALE, wie z. B. einer alkoholischen Hepatitis (AH), sinnvoll, weil hierbei die Prognose abgeleitet werden kann [18].

Therapie

Die Therapie der ALE besteht in erster Linie in der Abstinenz. Bei jedem Stadium der ALE ist die Abstinenz von Vorteil [19]. Unter Abstinenz bilden sich die alkoholische Fettleber, die Entzündung und teilweise auch die Fibrose zurück. Auch Patienten mit Leberzirrhose haben unter Abstinenz eine verbesserte Lebenserwartung. Deshalb muss sich die Abstinenz mit jeder medikamentösen Therapie messen. Die Behandlung der ALE entspricht im Prinzip der bei Zirrhosen anderer Ursache, im Sinne einer Therapie der Komplikationen, wie portaler Hypertension, Aszites und Ösophagusvarizen, Leber-funktionseinbuße, hepatorenalem Syndrom (HRS) und dem Auftreten eines HCC. Der einzige kurative Ansatz bei der fortgeschrittenen alkoholischen Leberzirrhose (ALZ) stellt die Lebertransplantation mit sehr guten Ergebnissen dar [20]. Eine spezielle Erkrankung innerhalb des Spektrums der ALE ist das klinische Syndrom einer AH. Ihre klinische Prä-sentation, ihre Prognose und die Therapie sollen hier gesondert betrachtet werden.

P Mit der transienten Elastografie lässt sich eine Leberfibrose bei der ALE vor allem im fortgeschrittenen Zustand relativ gut nachweisen. Voraussetzung ist, dass keine wesentliche Entzündung, keine Cholestase und keine Rechts-herzinsuffizienz vorliegen.

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Alkoholische Hepatitis (AH), (acute-on-chronic liver disease)

Definition und Diagnose

Die AH ist ein klinisches Syndrom bei Patienten mit schwerem Alkoholkonsum [21]. Klinisch findet sich ein Ikterus, meist verknüpft mit Aszites als Zeichen einer schlech-ten Leberfunktion. Es handelt sich um eine akute Exazerbation einer chronischen Lebererkrankung, also ein acute-on-chronic liver disease. Die Voraussetzung für dieses klinische Syndrom ist die ASH, eine histologisch definierte Erkrankung. Weiterhin kann eine AH durch eine Infektion, eine massive mikrovesikuläre Steatosis oder eine medi-kamenteninduzierte Schädigung der Leber ausgelöst werden. In Biopsiestudien von über 1600 Alkoholpatienten konnte die Prävalenz mit ca. 20% berechnet werden, ob-wohl diese insgesamt nicht sicher einzuschätzen ist. Das klinische Bild ist geprägt durch progressiven Ikterus, der mit Fieber und unter Umständen mit Infektion, Ge-wichtsverlust, Mangelernährung und einer Hepatomegalie einhergeht. In schweren Fällen verursacht ASH eine Leberdekompensation mit Aszites, Enzephalopathie und gastrointestinaler Blutung. GOT ist typischerweise 2- bis 6-fach erhöht und das GOT/GPT-Verhältnis ≥ 2. Eine Leukozytose findet sich im Blutbild. Abhängig von der Schwere der Erkrankung findet sich ein vermindertes Albumin oder eine verlängerte Prothrombinzeit, und Patienten mit schwerer Form der AH sind besonders anfällig für bakterielle Infekte und ein HRS Typ 1.

Prognose

Prognosemodelle wurden eingeführt, um Patienten zu identifizieren, die in den ers-ten beiden Monaten nach Hospitalisation ein hohes Mortalitätsrisiko haben [21]. Die Maddrey-Diskriminierungsfunktion (DF) war der erste Score, der entwickelt wurde. Eine schwere AH wurde definiert als DF ≥ 32 [22] Die 1-Monats-Spontanüberlebensrate dieser Patienten fluktuiert zwischen 50 und 65%. Andere Prognosescores, z. B. der Model for End-stage Liver Disease (MELD)-Score [23] oder der Glasgow Alcoholic Hepa-titis Score (GAHS) [24] und der ABIC (Age, serum Bilirubin, INR, and serum Creatinine)-Score [25], wurden ebenfalls eingeführt. Diese Tests haben im Vergleich zur DF eine höhere diagnostische Genauigkeit, um die 28- und 90-Tage-Mortalität vorauszusagen. Der ABIC-Score klassifiziert Patienten mit einem niedrigen, mittleren und hohen Mor-talitätsrisiko. Solche Klassifizierungen erlauben die Evaluierung einer medikamentö-sen Therapie. Die Scores eignen sich auch zur Beurteilung des Verlaufs der Erkrankung. Eine Verbesserung um 2 Punkte vom MELD-Score in der ersten Woche hat einen prä-diktiven Wert für die Mortalität. Eine ähnliche Beobachtung wurde mit dem Lille-Score gemacht: Wenn sich das Serum-Bilirubin in den ersten 7 Tagen verbessert, ist die Pro-gnose relativ gut, wenn nicht, handelt es sich um einen Non-Responder und die The-rapie sollte aufgrund ihrer Nebenwirkungen abgesetzt werden [26]. Wenn eine Leber-biopsie vorliegt, kann mit dem Alcoholic Hepatitis Histologic Score (AHHS) eine noch genauere Aussage gemacht werden. Er beinhaltet Fibrose, Cholestase, Infiltration von Neutrophilen und einen Nachweis von Megamitochondrien [18].

Behandlung der ASH

Die Behandlung der ASH basiert auf 4 Säulen [27]:1. Alkoholabstinenz2. Verabreichung von Kortikosteroiden evtl. mit N-Acetylcystein3. enterale Therapie4. Lebertransplantation (in vielen europäischen Ländern, einschließlich Deutschland,

noch nicht zugelassen)

Allgemeine Maßnahmen

Da Mangelernährung bei diesen Patienten sehr häufig ist, sollte der Ernährungsstatus bestimmt werden. Wegen des potenziellen Risikos einer Wernicke-Enzephalopathie muss unbedingt Vitamin B1 verabreicht werden. Unabhängig von der hepatischen

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Enzephalopathie sollte ebenfalls täglich 1,5 g pro kg Körpergewicht Protein zugeführt werden. Die Tageskalorienmenge sollte nicht unter 2000 kcal liegen. Patienten mit ASH entwickeln häufig ein HRS Typ 1, gelegentlich eine tubuläre Nekrose. Patienten mit schweren Formen der ASH sollten deshalb auf gar keinen Fall Kontrastmittel erhalten. Präventionsmaßnahmen beinhalten Volumenexpansion und das frühe Behandeln eines HRS. Infektionen sind häufig und gelegentlich schwierig zu diagnostizieren. Da SIRS-Kriterien bei Aufnahme häufig sind und entweder einen inflammatorischen Status bei der ASH wiederspiegeln oder ein Zeichen laufender bakterieller Infektionen darstellen, sollten laufend Urin- und Aszitesuntersuchungen durchgeführt sowie der Ausschluss bronchopulmonaler Infekte kontrolliert werden.

Spezifische Therapie

Eine spezifische Therapie sollte nur bei Patienten mit schwerer ASH durchgeführt wer-den. Verschiedene Studien, einschließlich einer neuen Cochrane-Metaanalyse, berichten, dass Kortikosteroide die Mortalität bei Patienten mit schwerer AH und einem DF von ≥ 32 innerhalb des ersten Monats signifikant reduzieren [26, 28]. Hierbei erscheint wichtig, dass Patienten, die auf Steroide reagieren, von denen, die nicht darauf reagie-ren, unterschieden werden. Patienten, die 7 Tage 40 mg Prednisolon erhalten und einen Lille-Score > 0,45 aufweisen, haben eine sehr schlechte Prognose und sind Non-Res-ponder [27]. Aus diesem Grund sollten bei diesen Patienten die Steroide abgesetzt wer-den, da sie nicht von der Therapie profitieren. Responder sind solche, die innerhalb von 7 Tagen eine Verbesserung ihres Bilirubinwerts zeigen. Patienten mit gastrointestinaler Blutung und HRS reagieren weniger auf Steroide als solche ohne gastrointestinale Blu-tung und HRS. Patienten mit Infekten sollten zunächst antibiotisch behandelt werden, bevor Steroide gegeben werden. Die Dosis der Steroide beträgt 40 mg Prednisolon pro Tag. Bei Patienten, die nicht auf Steroide ansprechen, wurde eine Lebertransplantation ohne vorherige Alkoholabstinenz mit gutem Erfolg durchgeführt [29].Nach neueren Studien ist Pentoxifyllin kein Therapeutikum bei der AH mehr. Es wurde eingesetzt, da es Anti-TNF-α-Aktivität hat und das Auftreten eines HRS eher verhin-dert. Auch Anti-TNF-α-Substanzen wie Infliximab sind keine Option mehr, da in einer französischen Studie gezeigt werden konnte, dass die Nebenwirkungen (Infektionen und Sepsis) mit Infliximab höher sind als ohne und damit die Mortalität der Erkrankung steigt. N-Acetylcystein als antioxidative Substanz wurde ebenfalls bei der AH eingesetzt und es konnte gezeigt werden, dass eine Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden und N-Acetylcystein eine bessere 1-Monats-Überlebenschance aufwies als die allei-nige Therapie mit Kortikosteroiden. Nach 6 Monaten war dieser Effekt nicht mehr zu erkennen [30]. Andere Therapien waren zum Teil nicht erfolgreich und einige Therapien werden ak-tuell noch in Studien untersucht. In diesem Zusammenhang wird auf weiterführende Literatur verwiesen [27].

Fazit

1. Bei akuter Verschlechterung einer alkoholischen Lebererkrankung, insbesondere wenn Ikterus auftritt, sollte an das klinische Syndrom einer alkoholischen Hepatitis (AH), gedacht werden.

2. Solche Patienten müssen stationär aufgenommen werden und bei schlechter Prog-nose (DF ≥ 32, GAHS ≥ 9) intensivmedizinisch versorgt werden.

3. Scoring-Systeme sollten angewendet werden, um die Mortalität innerhalb der ersten Monate vorauszusagen.

4. Die Nierenfunktion und Infektionen sollten bei diesen Patienten engmaschig kon-trolliert und frühzeitig behandelt werden.

5. Die Therapie bei Patienten mit schwerer AH (DF ≥ 32, GAHS ≥ 9) besteht in Kortiko-steroiden, verbunden mit N-Acetylcystein.

6. Non-Responder auf Steroide sollten identifiziert werden (Lille-Score), sodass die Ste-roidtherapie frühzeitig abgesetzt werden kann, um weitere Komplikationen (Infek-te) zu verhindern.

7. Eine frühe Lebertransplantation bei Patienten ohne 6-monatige Abstinenz muss in Zukunft überlegt werden.

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InteressenkonfliktDie Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Zu empfehlende Literatur

1 Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013;58(3):593–608.

2 DHS. Jahrbuch Sucht 2016. Pabst-Verlag.

3 Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Torchio P. Meta-analysis of alcohol intake in relation to risk of liver cirrhosis. Alcohol Alcohol. 1998;33(4):381–92.

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28 Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, Thorlund K, Wetterslev J, Gluud C. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis – a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(12):1167–78.

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30 Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, Benferhat S, Goria O, Chatelain D, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2011;365(19):1781–9.

Literatur

Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

Wichtig:Fragenbeantwortung unter

www.falkfoundation.de

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Leber und Gallenwege

Fragen zur alkoholischen Lebererkrankung

Frage 1:Welche Aussage ist richtig? Chronische Alkoholzufuhr führt zu einer signifikanten Verschlechterung bei

EE α1-AntitrypsinmangelEE Primär biliärer CholangitisEE Primär sklerosierender CholangitisEE Fokal nodulärer HyperplasieEE Morbus Wilson

Frage :Welche Aussage ist falsch?

EE Der Verlauf der alkoholischen Lebererkrankung (ALE) wird genetisch modifiziertEE Frauen haben ein geringeres Risiko für eine ALEEE Rauchen ist ein Risikofaktor für eine ALEEE Auch kleine Mengen Alkohol können eine Hepatitis C verschlechternEE Chronische Alkoholzufuhr erhöht das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms

bei der Hepatitis B

Frage :Welche Therapie ist Standard bei der akuten schweren Hepatitis?

EE Antibiotika, auch ohne InfektionEE InfliximabEE Prednisolon 40 mg pro Tag kontinuierlich über 4 WochenEE Prednisolon 40 mg pro Tag kontinuierlich über 4 Wochen, wenn das Serum-Bilirubin

innerhalb von 7 Tagen abfälltEE Pentoxifyllin

Frage :Welche Aussage ist falsch?

EE Bei der ALE ist die Serum-GGT-Aktivität gelegentlich über 1000 U/lEE Bei der ALE ist die Serum-GPT-Aktivität höher als die Serum-GOT-AktivitätEE Bei der ALE ist die Serum-GOT-Aktivität höher als die Serum-GPT-AktivitätEE Das Verhältnis von GOT/GPT-Aktivität wird DeRitis-Quotient genanntEE Bei der ALE kann der Serum-Harnsäurewert erhöht sein

Frage :Welche Aussage trifft nicht zu?

EE Der ABIC-Score gibt eine prognostische Voraussage bei der alkoholischen Hepatitis (AH)

EE Der Maddrey-Score gibt eine prognostische Voraussage bei der alkoholischen Zirrhose (ALZ)

EE Der Alcoholic Hepatitis Histologic Score (AHHS) wird bei AH angewendetEE Der Lille-Score zeigt an, ob ein Patient auf Steroide ansprichtEE Um eine Steroidtherapie bei der AH zu starten, muss der Glasgow Alcoholic

Hepatitis Score ≥ 9 sein.

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Leber und Gallenwege

Frage 6:Welche Aussage ist richtig? Die Bestimmung der Leberfibrose mittels transienter Elastografie (Fibroscan) wird durch folgende Faktoren beeinflusst:

EE CholestaseEE EntzündungEE LeberfettEE Kardiale StauungEE Alle Aussagen sind richtig

Frage 7:Welche Aussage ist falsch?

EE Der Alkoholstoffwechsel in der Leber produziert NADH, was zu einer gesteigerten Triglyzeridsynthese beiträgt

EE Bei der ALE wird oxidativer Stress in erster Linie über eine Induktion von Cytochrom P450 2E1 vermittelt

EE Acetaldehyd ist toxisch und karzinogenEE Chronische Alkoholgabe steigert die Generierung von exozyklischen Etheno-DNA-

AdduktenEE Azetat stimuliert die Fibrogenese der Leber

Frage 8:Welche Aussage trifft nicht zu?

EE Ein Maddrey-Score ≥ 32 zeigt eine 50%ige Mortalität innerhalb von 30 Tagen anEE Der ABIC-Score berücksichtigt auch die NierenfunktionEE Das Vorhandensein von Megamitochondrien beeinflusst den AHHSEE Die Gabe von N-Acetylcystein verbessert das Kurzzeitüberleben bei der AHEE Pentoxifyllin ist Standardtherapie bei der AH

Frage 9:Welche Aussage trifft nicht zu?

EE Die Serum-GGT-Aktivität verliert ihre Spezifität für Alkohol nicht, wenn eine fortgeschrittene Lebererkrankung vorliegt

EE Carbohydrate-Deficient Transferrin (CDT) ist ein Marker für chronischen Alkoholkonsum

EE Ethylglucuronid kann im Serum und im Urin bestimmt werdenEE Eine Leukozytose findet sich häufig bei der AHEE Das hepatorenale Syndrom ist eine gefürchtete Komplikation der AH

Frage 10:Welche Aussage ist richtig?

EE Die ALZ ist eine der häufigsten Lebererkrankungen, bei der eine Lebertransplantation durchgeführt wird

EE Eine parenterale Ernährung ist bei der AH kontraindiziertEE Die periportale Fibrose ist typisch für eine ALEEE Auch bei Alkoholabstinenz schreitet die Lebererkrankung signifikant fortEE Eine Wernicke-Enzephalopathie wird immer mit Vitamin B6 therapiert