Klin Wochenschr (1985) 63:460-467 Kiinische Wochen-

schrift © Springer-Verlag 1985

Originalien

Die antiangin ise Wirksamkeit von Isosorbiddinitrat im akuten Versuch und nach einer 4wiichigen Dauertherapie mit 6 x 40 mg pro Tag

W. Schneider, A.Wietschoreck, W.-D. Bussmann und M. Kaltenbach Zentrum der Inneren Medizin, Abteitung fiir Kardiologie (Prof. Dr. M, Kaltenbach) Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universit/it Frankfurt am Main

Efficiency of Isosorbide Dinitrate in Treating Angi- na Pectoris in Acute Cases and After a Four Week Course of 6 × 40 mg per Day

Summary. Ten patients with angiographically proven coronary heart disease, stable exercise-in- duced angina pectoris, and reproducible ST-seg- ment depression were treated with isosorbide dini- trate (ISDN) tablets in daily doses of 240 mg (6 x 40 rag) and placebo (PL) for 28 days each on the basis of a randomized double-blind protocol with intraindividual cross-over. ISDN treatment resulted in a sustained reduction of anginal attacks with a weekly mean rate ranging from 1.4 (3rd week) to 3.9 (4th week) as compared to 10.2 (2nd week) to 11.7 (4th week) during placebo treatment (P < 0.001). Ischemic response during stress testing (sum of ST-segment depressions) was significantly improved during ISDN treatment as compared to placebo. Day 1: 56% (P<0.01); day 7: 30% (P< 0.01); day 28: 49% (P<0.001). Heart rate and ar- terial blood pressure in the upright position were different between ISDN and placebo on day 1 and day 7 of the treatment phases (P < 0.02), but not on day 28. Nitrate responsiveness with regard to blood pressure and heart rate was restored after a drug-free interval of 2 days. The plasma concen- trations for ISDN and the mononitrate metabolites exhibited a constant ratio during the treatment pe- riod. Thus, therapy with 6 x 40 mg ISDN per day resulted in a sustained reduction of anginal attacks and preserved improvement of ischemic ST-seg- ment depression during exercise in upright posi- tion.

Abkiirzungen: ISDN = Isosorbiddinitrat; IS-2-MN = Isosorbid- 2-mononitrat; IS-5-MN=Isosorbid-5-mononitrat; PL=Pla - cebo

Key words: Isosorbide dinitrate Angina pectoris - Sustained therapy - Nitrate tolerance Exercise testing

Die organischen Nitrate sind seit vielen Jahren ein wichtiger Bestandteil der medikamenttsen Thera- pie der Angina pectoris. W/ihrend die orale Thera- pie anfangs unter Hinweis auf den starken First- Pass-Effekt, dem diese Substanzen unterliegen, ab- gelehnt wurde [12], konnte innerhalb der letzten 10 Jahre die antiangintse Wirksamkeit eindeutig belegt werden [1, 3, 7, 8, 19, 20]. Bei der Anwen- dung ausreichend hoher Dosen entstehen hohe Plasmakonzentrationen der Dinitratmetabolite, yon denen insbesondere Isosorbid-5-mononitrat eine lang anhaltende antiangintse Wirksamkeit be- sitzt [22]. Mit der zunehmenden Anwendung der hochdosierten Langzeittherapie wurde die Proble- matik eines mtgtichen Wirkungsverlustes aktuell.

Eine Vielzahl bisher vorliegender Ergebnisse spricht f/Jr eine anhaltende Wirksamkeit bei der Angina pectoris [1, 10, 19] und der Herzinsuffi- zienz [4, 5, 11]. Teilweise wird jedoch fiber eine nachlassende Wirksamkeit, insbesondere hinsicht- lich h/imodynamischer Parameter berichtet [2, 6, 23, 24].

Die Frage der Dauerwirksamkeit einer hochdo- sierten Nitrattherapie sollte deshalb im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie unter Be- rficksichtigung objektiver Prfifparameter bei einem Kollektiv von Patienten mit stabiler Angina pecto- ris untersucht werden.

Methodik

In die Untersuchung wurden 10 ambulante Patienten (9 Mfin- ner, 1 Frau; Alter: 44-69 Jahre) mit einer koronaren Herz-

W. Schneider et al. : Antiangin6se Langzeitwirkung von Isosorbiddinitrat 461

krankheit, die durch eine selektive Koronarangiographie gesi- chert war (Lumeneinengung>70% mindestens eines Haupt- astes) und stabiter, belastungsinduzierbarer Angina pectoris und reproduzierbarer Ischfimiereaktion im Belastungs-EKG aufgenommen. Die Kammerendteile im Ruhe-EKG waren un- aufffillig. In einem vor Beginn der Studie durchgeffihrten Bela- stungs-EKG wurde die gfinstige BeeinfluBbarkeit der Isch/imie- reaktion durch orales Isosorbiddinitrat f~r jeden Patienten gesi- chert. AusschluBkriterien f~r die Untersuchung waren gravie- rende Begleiterkrankungen, Digitalisrnedikation oder ein weni- ger als 6 Monate zuriickliegender Herzinfarkt. W/ihrend der Dauer der Untersuchung wurden keine weiteren antiangin6sen Medikamente, Saluretika oder Antihypertensiva eingenommen. Langzeitnitrate waren mindestens 14 Tage vor Beginn der Stu- die abgesetzt worden. Fiir den Angina pectoris-Anfatl war den Patienten Nitroglycerin sublingual erlaubt, welches jedoch an den jeweiligen Untersuchungstagen nicht eingenommen wurde.

Untersuchungsprotokoll

Grundlage der Untersuchung war ein randornisiertes doppel- blindes, Placebo- und Cornpliance-kontrolliertes Protokoll mit intraindividuellem Cross-Over. Vor Beginn der Untersuchungs- phasen wurde ein Leerversuch durchgeffihrt. Es folgten dann 2 Behandlungsperioden yon je 28 Tagen, getrennt durch eine 3t/igige Auswaschphase.

Die Untersuchungen erfolgten an Tag l, 7 und 28 jeder Phase. Im AnschluB an die be±den Therapiezyklen erfolgte nach 2trig±gem medikamentfreien IntervalI ein erneuter (einfachblin- der) Akutversuch,

Patienten be± allen Arbeitsversuchen gleich. Wfihrend der Bela- stung und in der Erholungsphase erfolgte die EKG-Registrie- rung in lminiitigen Abstfinden in 6 Ableitungen [I 5].

lschiimieparameter

Zur quantitativen Errnittlung der lsch/irniereaktion wurde die ST-Streckensenkung in der am stfirksten verfindertern Able±- tung (in der Regel V 5) 80 ms nach dern J-Punkt in Millimeter ausgemessen, wobei ffir jede Minute ein Mittetwert aus 5 Schlfi- gen gebildet wurde. Die Ausrnessung erfolgte dutch 2 unabh/in- gige Untersucher. Die ST-Senkung w~ihrend der Belastung fiber 6 rain (B 1-6) und nach der Belastung in 5 Erholungsrninuten (E I-5) wurde von Minute zu Minute add±err und die Surnme (~ ST,L (B 1 - 6 E1 - 5) berechnet,

Plasmakonzentrationen

Die Plasmakonzentrationen ffir ISDN, Isosorbid-5-rnononitrat und Isosorbid-2-mononitrat wurden 90 rain nach Einnahme der 2. Einzeldosis des Tages an den Tagen 1, 7 und 28 aus l0 ml Venenblut bestimmt. Die Analysen erfolgten kapillar-gaschro- matographisch mit Elektroneneinfangdetektion (16) bei der Firma LAB, Neu-Ulm.

Angina pectoris

Die Anzahl und Schwere der Angina pectoris-Anfglle sowie der Nitroglycerinverbrauch wurden w/ihrend der be±den Be- handlungsphasen von den Patienten in einern Tagebuch schrift- iich festgehalten.

Therapieschema

Die Patienten erhielten Placebo oder Isosorbiddinitrat (ISDN) als 40 rng-Tablette in nicht-retardierter Zubereitungsforrn (Iso- ket 40, Pharrna-Schwarz,Monheim): 6maI am Tag wurde eine Tabtette eingenommen: urn 6 Uhr, 10 Uhr, ]4 Uhr, 18 Uhr, 22 Uhr und 23 Uhr (Tagesdosis: 240 nag). An allen Untersu- chungstagen erfolgten die Messungen 1 Stunde nach Gabe der 2. Tagesdosis (11 Uhr),

Compliance

- Placebo- und Verumtabletten waren mit Riboflavin rnar- kiert. Urinproben der Patienten wurden alle 2 Tage rnit einer UV-Larnpe auf Fluoreszenz untersucht,

- Rfickgabe der leeren Medikamentenschachteln, - Tagebuch (Einnahmezeiten, etwaige Nebenwirkungen), - Plasrnakonzentrationen.

Unwrsuckungsparameter

Be± jeder Untersuchung wurden folgende Parameter bestirnrnt: - Herzfrequenz und arterieller Blutdruck (Sphygmornanome- trie) im Liegen und im Kipptischversuch,

- Ruhe-EKG im Liegen rnit 12 Ableitungen, Ergometrische Belastungsuntersuchung irn Stehen an der

Kletterstufe [7~ 8]. Unmittelbar vor jedern Arbeitsversuch wurde ein EKG im Liegen und im Stehen geschrieben, urn vege- tativ bedingte Endteilver/inderungen auszuschliel3en. Die Beta- stungsh6he wurde vor Eintritt in die Studie entsprechend dern Schweregrad der Angina pectoris individuell festgelegt und w/ihrend aller folgenden Ergometrien konstant gehalten. Die Belastungszeit betrug irn Regelfall 6 min, die Erholungsphase 5 rnin. Durch die konstante Belastungsh6he und -zeit blieb die Leistung (Watt) und die Gesarntarbeit (Watt x rnin) ffir jeden

Statistische Methoden

Die Anderung der ST-Strecke (~ ST+) wurde nach Prfifung auf Normalverteilung varianzanalytisch untersucht. Zurn Ver- gleich der korrespondierenden Placebo- und Verumwerte der verschiedenen Untersuchungstage wurde der t-Test ffir gepaarte MeBwerte angeschlossen,

Efir Blutdruck und Herzfrequenz wurde der Wilcoxon-Test ffir verteilungsfreie paarige MeBwerte herangezogen. Das Signi- fikanzniveau wurde mit p<0.05 (5% Irrturnswahrschein- lichkeit) festgelegt, Die Daten werden als Mittelwert (:~)± mitt- lerer Fehler des Mittelwertes (&0 angegeben.

Ergebnisse

Angina pectoris-Frequenz

Wfihrend der 4w6chigen Placebophase lag die w6- chentliche Anfallsh/iufigkeit be± 10.6 ± 6.4 (Wo- che ]), 10.2_+6.7 (Woche 2), 10.4+6.0 (Woche 3) und t 1.7 ± 6.7 (Woche 4). Demgegenfiber konnte die hochdosierte Therapie mit Isosorbiddinitrat die Anfaltshfiufigkeit dauerhaft senken 2.0_+ 0.8 (Wo- chel) , 3.2_+1.8 (Woche2), 1.4_+0.6 (Woche3) und 3.9_+ 1.6 (Woche 4) (p <0.001).

Somit fand sich w/ihrend der Behandhmg mit 240 mg ISDN/Tag fiber 4 Wochen die Anfallsh/iu- figkeit gegenfiber Placebo dauerhaft deutlich redu- ziert. Zwischen der Hfiufigkeit der Angina pecto-

462

Tabelle 1

W. Schneider et al. : Antiangin6se Langzeitwirkung von Isosorbiddinitrat

Parameter L e e r - Isosorbiddinitrat versnch

Akutversuch I

Tag 1 Tag 7 Tag 28

Akut- versuch II

Placebo

Akutversuch

Tag 1 Tag 7 Tag 28

Blutdruckim Liegen 146+_7/ 122+_6"* 135+4/' 137-+5/ (mm Hg) 93+_3 82-+5* 87+3 91_+2 Blutdruck im Stehen 152+_7/ 120-+6"* 130+_5"*/ 137-+4"/ (ram Hg) 98_+3 84-+3* 90+3* 97+-2

Herzfrequenz im Liegen 73+_4 85_+4* 80±3 77+-3 (min- 1 )

Herzfrequenz im Stehen 85_+4 99-+5* 92_+3* 89,+4 (min- 1)

133_+6/ 144_+6/ 143-+6/ t47-+6/ 93,+4 92,+4 94,+3 95,+3

126_+6"/ 150+_7/ 148+_7/ 148±6/ 91+_3 100+_3 101,+3 100,+2

82_+3 77-+3 76-+3 77,+4

94__+4 84,+4 85,+4 86__+4

* p < 0.01 ** p < 0.001 (ira Vergleich zu den jeweiligen Placebowerten)

Mittelwerte_4- SEM

BLUT- DRUCK (mm Hg)

150 t PLACEBO I

:~ ,,,,,,, :~I ~

ISDN

100 ~W PLACEBO

ISDN

70

._~ ~I SEM

~~TOLI SCH

~TOLISCH

OT ~ 71 14j 21,

Behandlungsdauer

40mq ISDN 1

28~ ]0 Taq

Abb. 1. Der arterielle Blutdruck im Stehen (Kipptischverfahren nach akuter (Tag 1) und chronischer (Tag 7 und 28) Gabe von Isosorbiddinitrat (240 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (n = 10) (2_+s~). * p <0.01 ; • * p < 0.001

ris-Anf/ille und dem Nitroglycerinverbrauch be- stand eine gerichtete Beziehung (p < 0.01).

Arterieller Blutdruck ( Tabelle 1)

Im Vorversuch ohne Arzneimittel betrug der Blut- druck im Liegen 146 i 7/93 + 3 mm Hg und im Ste- hen 152+7/98+_3 mm Hg (Abb. 1). Im Laufe der beiden Behandlungszyklen zeigte der arterielle Blutdruck im Liegen nur am Tag 1 einen Unter- schied zwischen ISDN und Placebo (p < 0.01). Der arterielle Blutdruck in aufrechter Position im Kipptischversuch wurde an Tag 1 durch ISDN ge- gen/iber Placebo (PL) von 150__ 7/100 ± 3 mm Hg auf 120 ± 6/84__ 3 mm Hg gesenkt (p < 0.001 systo- lisch; p<0.01 diastolisch). An Tag7 sank der

Druck von 148_+7/101 +3 m m H g (PI) auf 130_+5/90_+3 m m H g (ISDN) (p<0.001 systo- lisch; p<0.01 diastolisch). Am Tag 28 zeigte nur der systolische Druck im Kipptischversuch einen Abfall von 148+6 mm Hg (PL) auf 137+4 mm Hg (ISDN) (p <0.01).

Der Orthostaseversuch nach 2t/igigem Ausset- zen der Nitratmedikafion zeigte wiedernm eine volle Wirksamkeit des ISDN mit einem Absinken des Druckes auf 126_+6/91 ___3 mm Hg (p<0.01 ; im Vergleich zu Placebo an Tag 1).

Herzfrequenz ( Tabelle 1)

Im Vorversuch betrug die Herzfrequenz im Liegen 73 + 4 Schl/ige/min und in aufrechter Position im

W. Schneider et al. : Antiangin6se Langzeitwirkung yon Isosorbiddinitrat

Tabelle 2. ST-Streckensenkung und Plasmakonzentrationen

463

Vor- Isosorbiddinitrat versuch

Tag 1 Tag 7 Tag 28

Akut- versuch 2

Placebo

Tag 1 Tag 7 Tag 28

Summe der ST-Senkungen (turn)

Plasmakonzentration (ng/ml) -ISDN - IS-2-MN - IS-5-MN

15.5___2.0 5.3±1.5" 7.6±2.0* 5.7_+1.2"* 6.4_+1.5" 12.1_+2.2 i0.8±2.0 11.2_+2.1

22±2 40±6 50±8 101 ±6 132± 6 144± 16 410±22 760±22 765±48

Mittelwerte-l- SEM

* p < 0.01 im Vergleich zum korrespondierenden Placebowert **p<0.001

21)

10-

I

I - - p,~ o .o l -"1

a,

[:3

PLACEBO I SDN

ST - STRECKEN - SENKUNG

F-- p< o.oi~

PLACEBO I SDN PLACEBO ISDN

Abb. 2. Die Gegeniiberstellung der Einzelwerte ffir die Isch/imiereaktion (Summe der ST-Senkungen) an den verschiedenen Untersuchungstagen zeigt, dab die deutlichsten Unterschiede be± den 10 Patienten am Tag l zu verzeichnen sind, Intermedifire Wirkungsabschw/ichung am Tag 7. (Die Pfeile bezeichnen die Mittelwerte)

Kippt ischversuch 85 _ 4 Schl/ige/min. Die Herzfre- quenz im Liegen zeigte lediglich an Tag J der Me- d ikamentengabe einen Anstieg nach Gabe von I S D N in Vergleich zu Placebo (PL). Die Herzfre- quenz in aufrechter Posi t ion zeigte an Tag 1 einen erheblichen Anstieg durch I S D N von 84 _+ 4 m i n - 1 auf 99_+ 5 min -1 ( ISDN) (p<0.01) . N a c h lw6chi- ger Behandlung war der Unterschied geringer: PL : 85_+4 m i n - ~; I S D N : 92_+3 m i n - 1 ; (p <0.01). A m letzten Tag der Behandlungszyklen war die Herz- f requenz im Kippt ischversuch unter Placebo und I S D N nicht mehr verschieden. Nach einem 2t/igi- gen ni t ratfreien Intervall war die volle Ansprech- barkei t wiederhergestellt . Die Herz f requenz wfih- rend der ergometr ischen Belastungen zeigte zwi- schen I S D N und Placebo keinen signifikanten Unterschied.

Ischiimiereaktion ( Tabetle 2)

A m ersten Tag der Behandlung k am es nach I S D N zu einer erheblichen Besserung der Isch~imiereak- t ion ( ~ S T $ ) im Vergleich zu Placebo (PL): 12.1_+2.2 m m ~ I S D N " 5 .3_+1 .5mm (p<0.01) . A m Ende der ersten Behandlungswoche war der Unterschied zwischen be±den Behandlungsphasen weniger stark" PL" 10.8 _+ 2.0 mm ~ I S D N " 7.6_+2.0 m m (p <0.01) . A m Tag 28 war der Unte r - schied zwischen be±den Behandlungen wieder we- sentlich deutl icher: PL" tl.2--+2.1 m m - ~ I S D N 5.7 ___ 1.2 m m (p < 0.001). Das Resul ta t des 2, Akut- versuches nach Therapiepause war von dem der chronischen Behandlungsphase (Tag 28) nicht ver- schieden.

Die Bet rachtung der Einzelverlfiufe (Abb. 2)

464 W. Schneider et al. : Antiangin6se Langzeitwirkung yon Isosorbiddinitrat

zeigt, dab die Besserung der Ischfimiereaktion unter ISDN am Tag 1 der Zyklen am ausgepr/igte- sten war. Am 7. Tag zeigten 2 Patienten ein weni- ger gutes Ansprechen, in 2 weiteren F/illen unter- schieden sich Placebo- und Verumresultat prak- tisch nicht.

Plasmakonzentrationen ( Tabetle 2)

Die Plasmakonzentrationen wurden am ersten Tag der Behandlung 90 rain nach der 2. Einzeldosis des Tages bestimmt und zeigten ein Verh/iltnis von 1 : 4.5 : 18 (Isosorbiddinitrat: Isosorbid-2-mononi- trat:Isosorbid-5-mononitrat). Nach lw6chiger Be- handlung hatte sich ein konstantes Verh/iltnis der Plasmakonzentrationen eingestellt: 1 : 3 : 19.

Die Urinanalyse ergab bei allen eingeschickten Proben ein positives Resultat.

Nebenwirkungen

Zu Beginn der Behandlung klagten 7 Patienten fiber Kopfschmerzen, am Ende der 4 Wochen nur noch 2 Kranke. 2 weitere Patienten gaben w/ihrend der ersten Woche der ISDN-Therapie Schwindel- gef/ihl an.

D i s k u s s i o n ~

Es ist seit Einffihrung der Nitrate in die Therapie bekannt, dab bestimmte hfimodynamische Effekte unter Daueranwendung abgeschw/icht oder sogar aufgehoben sind, wie am Beispiel des arteriellen Blutdruckes und des vaskulfir bedingten Kopf- schmerzes wiederholt gezeigt wurde [5, 6, 9, 11, 13, 22, 24]. Die Ursachen dieser Wirkungsab- schw/ichung k6nnen sowohl in einem verminderten Ansprechen des Gef/iBsystems auf chronisch appli- zierte Substanz im Sinne einer pharmakodyna- mischen Toleranz, als auch in gegenregulato- rischen Mechanismen (z.B. durch das sympathi- sche Nervensystem) liegen. Auch die vorliegenden Untersuchungen best/itigen das Nachlassen der hy- potensiven Wirkungen yon Isosorbiddinitrat auf den arteriellen Blutdruck nach 4w6chiger Thera- pie. Die Verlaufsbeobachtung zeigt, dab die Wir- kungsabschw/ichung allm/ihlich erfolgt; nach einer Woche war noch eine deutliche, wenn auch gerin- gere Beeinflussung des systolischen Druckes, ver- gleichbar den Daten yon Thadani et al. (1982) [24], nachweisbar. Die h/imodynamischen Ver/inderun-

1 Fiir wertvolle Diskussionsanregungen danken wir Herrn Prof. Dr. N. Rietbrock, Zentrum der Pharmakologie, Abt. f. Klinische Pharmakologie, Universitfit Frankfurt a.M.

gen unter akuter und chronischer Nitrattherapie im pulmonalarteriellen Stromgebiet zeigen Paralle- len zu den im grogen Kreislauf beschriebenen Ver- h/iltnissen: Unter akuter Nitratgabe kommt es zu einer Senkung der Pulmonalarteriendriicke, insbe- sondere wenn diese pathologisch erh6ht sind. Unter chronischer Therapie kann eine Wirkungs- abschw/ichung beobachtet werden [5, 6, 11, 22, 23]. Dabei mul3 beriicksichtigt werden, dab die Bestim- nmng der Dr/icke in der Arteria pulmonalis meist im Liegen mit angehobenen Beinen erfolgt und so- mit eine deutliche Umverteilung des Blutvolumens mit erh6htem Ffillungsdruck vorliegt.

Es ist somit erwiesen, dab unter Dauertherapie eine starke Abschwfichung der blutdrucksenken- den Wirkung im grogen und kleinen Kreislauf ein- tritt.

Angina pectoris-Hiiufigkeit

Die H/iufigkeit und Schwere von Angina pectoris- Anf/illen ist ein variabler Isch/imieparameter. Von mehreren Untersuchern wurde unter der Daueran- wendung von Nitraten eine deutliche Reduktion der Anfallsfrequenz beschrieben [1, 3, 9, 10, 19, 20]. In einer frfiheren Untersuchung konnten wit zeigen, dab die Zahl der Angina pectoris-Anf/ille bei Patienten, die jeweils 7 Tage Isosorbiddinitrat in den Dosen 30, 120, 240 und 480 mg erhielten, dosisbezogen gesenkt wurde. Eine Dauerbehand- lung mit 480 mg tfiglich fiber 4 Wochen ffihrte nicht zu einer Wiederzunahme der Anfallsfrequenz [19]. Auch in der bier durchgeffihrten Untersu- chung fand sich die Angina pectoris-H/iufigkeit w/ihrend der Nitratphase gegeniiber Placebo dauerhaft gesenkt. Die Wirksamkeit retardierter ISDN-Pr/iparate auf die Angina pectoris wird unterschiedlich beurteilt. W/ihrend Kenedi und Giebeler (1983) bei ihren Patienten, die Isosorbid- dinitrat in Tagesdosen yon 3 × 20 rag, 3 × 40 mg oder 3 × 60 mg erhielten, in 63% der Ffille eine an- haltende Minderung der w6chentlichen Anfalls- zahl feststellen konnten [9], wurde die antiangin6se Wirksamkeit retardierter Prfiparationen in Tages- dosen von 60 und 120 nag von Blasini et aL (1980) bestritten [2]. Von dersetben Arbeitsgruppe wurde allerdings eine Minderung der w6chentlichen mitt- leren Anfallszahl von 4.2 auf 2.5 beschrieben, wenn die Patienten 2xt/iglich 20 mg Isosorbiddinitrat in nicht retardierter Form erhielten und die beiden Dosen morgens und mittags eingenommen wur- den. Diese Ergebnisse wurden im Sinne einer wiederhergestellten Ansprechbarkeit des Organis- mus nach einem mehr als 12stfindigen nitratfreien Intervall gedeutet [2, 18].

W. Schneider et al. : Ant iangin6se Langzei twirkung yon Isosorbiddini t ra t 465

Ergometrische Belastungsuntersuchungen

Die ST-Streckensenkung unter Belastung kann derzeit als der beste Isch/imieparameter angesehen werden, insbesondere wenn die Ergometrien unter standardisierten Bedingungen - d.h. mit gleicher Leistung und Belastungsdauer fiir denselben Pa- tienten bei allen Untersuchungen - erfolgen [1, 7, 8, 15, 19, 20].

Die Ischfimiereaktion (Summe der ST-Strek- kensenkungen) wurde in der vorliegenden Untersu- chung am Tag 1 nach 40 mg Isosorbiddinitrat um 56% gegenfiber Placebo gebessert. Nach lw6chiger Therapie mit 240 mg Isosorbiddinitrat/Tag war der Unterschied geringer ausgepr/igt: die Besse- rung der Isch/imiereaktion betrug noch 30%. Am Ende der 4w6chigen Therapiephase zeigte sich wie- der eine Minderung der Isch/imiereaktion um 49%. Auch die Einzelverlfiufe zeigen, dab die deutlichste Wirkung des Medikamentes im Akutversuch zu objektivieren war. Am Tag 7 war bei immerhin 2 Patienten die Wirkung nicht besser als Placebo, bei 2 weiteren nur gering besser. Am Tag 28 zeigte dagegen nur noch 1 Patient eine schlechtere Reak- tion unter Isosorbiddinitrat als unter Placebo. Die 4 Patienten mit fehlendem Ansprechen an Tag 7 wiesen klinisch und angiographisch keine von dem fibrigen Kollektiv verschiedenen Eigenschaften auf. Auch die mittleren Plasmakonzentrationen unterschieden sich an diesem Tag nicht zwischen den ,,Non-respondern" (ISDN: 39+12ng/ml ; Isosorbid-2-Mononitrat: 142_ I0 ng/ml; Isosor- bid-5-Mononitrat: 789 + 46 ng/ml) und den ,,Res- pondern" (ISDN" 41 _+ 22 ng/ml; Isosorbid-2-Mo- nonitrat: 125 _+ 22 ng/ml; Isosorbid-5-Mononitrat : 740_+46 ng/ml). Der immerhin noch signifikante Unterschied im Vergleich zu Placebo nach lw6chi- ger Therapie w/ire m6glicherweise bei Verwendung weniger sensitiver bzw. weniger gut reproduzierba- rer MeBgr6Ben (z.B. Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris wfihrend der Betastung) nicht mehr nachweisbar gewesen. Hier mag eine Erkl~i- rungsm6glichkeit fiir die aktuetle Kontroverse fiber die Dauerwirksamkeit liegen. So ffihrten in der Untersuchung von Thadani et al. (1982) 15, 30, 60 und 120 mg Isosorbiddinitrat bei akuter ora- ler Gabe an verschiedenen Tagen zu einer gleich- f6rmigen Verl/ingerung der ergometrischen Bela- stungszeit bei der Laufbandergometrie um nur 20% gegeniiber Placebo. Nach lw6chiger Nitrat- vorbehandlung (60-480 mg Isosorbiddinitrat/Tag) konnte dagegen nur noch ein geringer, schwach signifikanter Effekt unter den oben angeffihrten Dosen auf die Belastungszeit nachgewiesen werden [241.

Es ist bislang nicht klar, ob die Art der ergome- trischen Belastung das Verhalten der ST-Strecken- senkung im akuten und chronischen Versuch be- einfluBt. Es ist jedoch denkbar, dab durch den im Liegen wesentlich h6heren Ffillungsdruck das Nachlassen hfimodynamischer Teileffekte unter chronischer Nitrattherapie zu einer Abschw/ichung der antiangin6sen Wirkung ffihrt, w/ihrend dies im Stehen nur eine geringe Rolle spielt. Mit der in dieser Studie angewandten Belastungsmethode im Stehen konnte auch in einer frfiheren Unter- suchung unter 9w6chiger Nitrattherapie keine Toleranzentwicklung bei erhaltener dosisabh/in- giger antiangin6ser Wirkung festgestellt werden [1].

Die Ergebnisse ergometrischer Belastungsun- tersuchungen im Liegen, die die ST-Strecke als Isch/imieparameter heranziehen, sind nicht einheit- lich: Rudolph et al. (1983) berichteten, dab 40 mg Isosorbiddinitrat oral im Akutversuch die isch/imiebedingte ST-Senkung von 2.0 mm (Mittel- wert) auf 0.18 mm besserten, w/ihrend nach 14tfigi- ger Therapie (4 x 40 mg/Tag) bei erneuter Sub- stanzgabe keine signifikante Wirkung mehr nach- weisbar war. Dabei blieb die Wirkung yon sub- lingualem Nitroglycerin auf die Isch/imiereaktion auch nach der chronischen Nitratgabe voll erhalten [18]. Die gleichen Autoren fanden die Akutwir- kung von 2 x 20 mg Isosorbiddinitrat/Tag, das morgens und mittags gegeben wurde, nicht vermin- dert [19]. Diese Beobachtung wurde im Sinne einer Toleranzentwicklung gedeutet, die durch niedrige Dosen, die in der ersten Tagesh/ilfte eingenommen wurden und somit dem Organismus Gelegenheit gaben, sich fiber Nacht zu ,,entw6hnen", umgan- gen werden kann. Von der gleichen Autorengruppe wurde neuerdings fiber eine erhaltene antiangin6se Wirksamkeit unter einer 4w6chigen Therapie mit 1 x 120 mg ISDN/Tag in retardierter Form berich- tet [17]. Kenedi und Giebeler (1983), die ebenfalls ergometrische Belastungen im Liegen mit hochge- lagerten Beinen durchf/ihrten, beschrieben in ihrer placebokontrollierten Doppelblindstudie unter 20, 40, und 60 mg Isosorbiddinitrat in retardierter Form eine dauerhafte Besserung der isch/imiebe- dingten ST-Streckensenkung um 40% [9].

Silber et al. (1983) fanden die antiisch/imische Wirkung von 80 mg Isosorbiddinitrat in retardier- ter Form auf die Isch/imiereaktion (ST-Strecke) ebenso wie die Wirkung auf die nuklearmedizi- nisch bestimmte Auswurffraktion des tinken Ven- trikels nach 14t/igiger Behandlung mit 2 x 80 mg pro Tag bei 7 yon 12 Patienten deuttich abge- schw/icht, w~hrend nach einer gleichlangen Thera- pie mit 1 x 80 mg der antiangin6se und kontraktili-

466 W. Schneider et al. : Antiangin6se Langzeitwirkung von Isosorbiddinitrat

tfitsf6rdernde EinfluB der Einzeldosis erhalten blieb [21].

Plasmakonzentrationen

Die zu den verschiedenen MeBzeitpunkten be- stimmten Plasmakonzentrationen k6nnen als Hin- weis auf eine gute Patientencompliance gewertet werden. Wie bereits von anderen Untersuchern be- stfitigt, liegen die Plasmakonzentrationen unter chronischer Therapie h6her als nach Kurzzeitan- wendung [16, 24]. Durch die zeitliche Koinzidenz zwischen Plasmakonzentrationsbestimmungen und ergometrischen Belastungsuntersuchungen war ge- wfihrleistet, dab die Ergometrie bei hohen Plasma- konzentrationen erfolgte. Das Einnahmeschema und die H6he der Plasmakonzentrationen insbe- sondere ffir Isosorbid-5-Mononitrat mit langer Plasma-Halbwertszeit lassen weitgehen ausschlie- Ben, dab die Untersuchungen in einem ,,nitratent- w6hnten" Organismus infolge der nfichtlichen Ein- nahmepause durchgeffihrt wurden.

Als Argument fiir eine dauerhafte hochdosierte Nitratzufuhr wfihrend der ISDN-Phase kann auch gewertet werden, dab Herzfrequenz und Blut- druckverhalten im Stehversuch nach 7- bzw. 28tfi- giger Therapie im Sinne einer Adaptation bzw. ,,Partialtoteranz" abgeschwficht bis aufgehoben waren. Eine diskontinuierliche Medikamentenein- nahme hfitte eine deutliche hypotensive bzw. fre- quenzbeschleunigende Wirkung nach der ISDN- Einnahme an Tag 7 und vor allem an Tag 28 der Verumphase erwarten lassen.

Trotz hoher Mononitratkonzentrationen zum Zeitpunkt unserer ergometrischen Belastungsun- tersuchungen, l~il3t die Verabreichung von ISDN in nichtretardierter Form bei kurzen Dosierungsin- tervallen zirkadiane Schwankungen des Konzen- trationsprofits erwarten. Damit wird m6glicher- weise der Entwicklung eines antiangin6sen Wirk- verlustes stfirker entgegengewirkt [14]. In diese Richtung deuten auch die Beobachtungen, dab nach Eintreten einer Wirkungsabschwfichung unter ISDN dutch einen raschen Konzentrations- anstieg, z.B. durch Nitroglycerin sublingual oder intraven6s eine erneute antianginSse, starke Wir- kung auftritt [14, 17]. Aufgrund dieser Uberlegun- gen erscheint auch eine tfiglich mehrmalige Gabe von retardiertem ISDN wenig sinnvoll [14].

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Eingegangen am 11, Juli 1984 Wiedereingang am 11, Februar 1985 Angenommen am 13. Februar 1985

Dr. W. Schneider Zentrum der Inneren Medizin Abteilung ffir Kardiotogie Klinikum der J.W. Goethe-Universitfit Theodor-Stern-Kai 7 D-6000 Frankfurt am Main 70 Bundesrepublik Deutschland