122 W. WILBB, ANI)T :

beztiglich <ler verwandten Detektorstoffe als auch beziiglich des jeweiligen Wirkungsstadiums verschieden zu werten. Damit zeigt sich die Schwie- rigkeit fiir das Aussuchen eines geeigneten Modellversuches, der sich mit den klinischen, kardiogenen, reflektorischen Kollapsformen vergleichen lgBt. Der Veratrinkollaps scheint sich besser zu eignen als der Miste]. kollaps.

W. WILBRANDT (Bern): Die Kinetik des Verdriingungsmechanismus Histamin-Antihistamin.

Unter der yon GADDUM2 eingeftihrten Voraussetzung, dab 1. Histamin H mit einem I4ezeptor R reversibel einen Komplex H R

bildet, dessen Konzentrat ion (HR) die Histaminwirkung bestimmt, 2. Antihistamin A ebenfalls reversibel mit dem Rezeptor R einen

Komplex (AR) bildet, der keine Wirkung ausl5st, lgBt sich nach dem Massenwirkungsgesetz folgendes ableiten:

]. Eine bestimmte Konzentrat ion (A) des Antihistamins erhSht, wie yon CLARK und RAVENTOS 1 angenommen, die fiir eine best~immte Wh'kung erforderliche Histaminkonzentrat ion um einen konstanten, vom Grad der Histaminwirkung unabhgngigen Faktor F. Er wir(t als Schutzfaktor bezeichnet.

2. Der Schutzfaktor F i s t eine lineare Funktion der Antihistamin- konzentration (A). Der Proportionalitgtsfaktor ist die Assoziations- konstante (reziproke Dissoziationskonstante) des Rezeptor-Antihistamin- Komplexes AR.

A bleitung.

Sind (H)x und (H)H wirkungsgleiche Histaminkonzentrationen ohne und mit Anwesenheit yon A, so ergibt sich, wenn Kn und KA die Disso- ziationskonstanten der Komplexe H R und A R sind und RT die Gesamt- konzentration des Rezeptors R ist:

(H)x (HR)I = R T KH~(H) I (1)

KA (H)II und (HR)H = R T -KA (H)~f _/ KH ((Aj;~-~_-KA) (2)

(H)[x (A) und aus ( 1 ) - (2): F - - (//i~ - 1 + KA. (3)

Beispiele.

Die Resultate der Messungen yon WELLS C. S. 5 am Blutdruck des Hundes unter Histaminwirkung mit und ohne Benadrylschutz st immen mit Gleichung 3 befriedigend tiberein. Konstanz von F ergab sich

Die Kinetik des Verdr~ngungsmechanismus Histamin-Antihistamin. ]23

durchwegs, l ineare Abh~ngigke i t zwisehen F u n d A bei k le inen und mi t t l e r en Benadry ldosen . E ine Deu tung der Abweichung bei hSheren Dosen (F wird zu klein) seheint aus der Versuehsanordnung m5glich (kumula t ive Berechnung der Gesamtdos is aus mehreren konseku t iven Einzeldosen, wobei die e r reehnete Gesamtdos i s wegen Aussche idung u. a. zu niedr ig werden kann). K o n s t a n z yon F zeigen auch die Messungen des B lu td ruckabfa l l s an der K a t z e nach H i s t a m i n mi t und ohne The- phor insehutz yon LEHMA~N C. S. 3 ferner die Versuche yon SC~rLD 4 a m Meerschweinchendarm. Diese en tha l t en in der Differenz p A l o - - p A 2 auch eine GrS~e, die mi t der Abh~ngigke i t zwischen F u n d (A) zusammen- h~ngt. Die Differenz soll te nach Gleichung 3 den W e r t 0,95 haben. Aus SCttILDS Bes t immungen naeh 2 min und 10 min E inwi rkungsze i t er- rechne t sich fiir Neo-An te rgan im Mi t te l 0,91, ffir B e n a d r y l 1,005.

Diskussion.

Das R e s u l t a t der Berechnung un te rsche ide t sieh von frf iheren 2, 1 darin, da~ infolge der Verwendung wirkungsgle icher Dos ispaare An- nahmen fiber die q u a n t i t a t i v e Beziehung zwisehen Dosis u n d W i r k u n g n icht mehr gemach t werden mfissen. Es is t somi t hypothesenf re ie r .

Daffir is t K H und KH , fiir deren E r m i t t l u n g solche A n n a h m e n unent - K A

behrl ieh sind, n ieh t exper imente l l zug~nglich. Die Dissoz ia t ionskons tan te K ( h a t die Dimens ion einer Konzen-

t r a t ion . Sie en t sp r i ch t der jenigen An t ih i s t aminkonzen t r a t i on , die ffir gleiche W i r k u n g eine doppe l te H i s t a m i n k o n z e n t r a t i o n nStig m a c h t (F ~ 2; (A)--~ KA). Sie is t also ident i seh m i t der von CLARK und RAVENTOS 1 vorgesehlagenen GrSBe ffir den W e f t 2. Zweekm~Big erseheint die Verwendung ihres nega t iven L o g a r i t h m u s p K ~ , der ident i sch is t mi t der yon SCHILD 3 e ingef i ihr ten GrSBe pA ~, und der den Vorzug hat , mi t de r W i r k s a m k e i t anzusteigen.

Literatur. 1 CLARK, A. J., and J. RAVE~TOS: Quart. J. exper. Physiol. 26, 375 (1937). " -

2 GADDU]~, J. 1=[.: J. of Physiol. 89, 7 P (1937). - - 8 L~H~A~, G., L. O. RAI~DALL, and E. I-IAGA~ : Arch. internat. Pharmacodynamie 78, 253 (1949). - - 4 SCI~ILD, H. O. : Brit. J . Pharmacol. 2, 189 (1947). - - 5 WELLS, J. A., H. C. MORRm, H. B. BULL, and C. A. DRAGST~DT: J. of Pharmacol. 85, 122 (1945).

Diskussion. P. HOLTZ nimmt an, dab ein Blockierungs- oder Verdr~ngungs- mechanismus am ehesten fiir den Histaminantagonismus in Betracht zu ziehen sei, der durch Histamin selbst sowie durch Histidin und Arginin ausgelSst werde. Bei der Gruppe der Antihistaminika miisse wohl ein biologisch-antagonistischer, z. B. membrandichtender Effekt angenommen werden.

HAHN weist darauf hin, dab nach der Verdrangungstheorie auch erwartet werden mul3, dal3 das Histamin die Antihistaminika verdrangen kann. Er erw~hnt Vcrsuche yon Bov~T, nach denen die toxischc bzw. letale Wirkung yon Antihista-

124 JA(~Ur:s u. DOMr:NJOZ : Histamin-antagonistische Wirkung beiPyrazolen usw.

minika durch vorherige I-Iistamingaben gebremst werden kann. Jedoch miisse diesen Versuchen nach eigenen Beobachtungen wahrscheinlich eine andere Deutung gegeben werden.

DRVCK~EY findet, daft auch durch theoretisehe Untersuchungen von DRUCK- i~EY und Ki£'PFMi?LLEI~ festgestellt wurde, dab das VerhMtnis der Zeitkonstanten fiir die Kombination und Dissoziation der gebildeten Komplexe die bestimmende GrSl?e fiir das Ausmal3 der Verdr/tngungserscheinungen sein muB.

R. JAQUES und R. DOMENJOZ (Basel) : Histamin-antagonistisehe Wirkung bei Pyrazolen und Antihistaminen.

Als Antihistamine (AH) bezeichnet man solehe Substanzen, welche (lie Wirkungen des Histamins in spezifischer Weise abzuschw/~ehen bzw. nufzuheben vermSgen. I)ieser besondere Effekt, der im Experiment meist als spasmolytisehe Wirkung gemessen wird, findet sich auch bei einigen typischen Spasmolyticis bzw. Parasympathikolytieis. Anderer- seits zeigen manehe hochwirksame Antihistamine deutliche parasym- pathikolytisehe Wirkungen. Besonders interessant ist die Tatsaehe, daft auch bei den therapeutisch verwendeten Pyrazolen histamin-antago- nistisehe Eigenschaften nachweisbar sind.

Als Beispiele ffir Pyrazolverbindungen wurden Dimethylaminoanti- pyrin, Butazolidin-Na (3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-N-butylpyrazolidin) und Irgapyrin, eine Mischung aus gleiehen Teilen der genannten Pr/~- parate herangezogen. Als Antihistamine wurden Antergan, Neoantergan, Benadryl, Phenergan und Synopen (N-dimethylaminoi~thyl-N-p-ehlor- benzyl-e-aminopyridin-HC1) beriicksiehtigt.

Die Untersuchung zeigt, dab die histamin-antagonistisehe Wirkung bei beiden K6rperklassen je naeh Versuehsanordnung sehr verschieden ist. I m klassischen Experiment am isolierten Meersehweinchendarm sind die Pyrazole den AI-I deutlich unterlegen. Uberraschenderweise ist (tie als I rgapyrin bezeichnete Kombination wesentlieh wirksamer als ihre beiden Komponenten. Auch im sogenannten Histaminentgiftungs- versuch in vivo 1/~ftt sieh ein deutlieher Antagonismus nachweisen, sofern die Pyrazole subkutan verabreicht werden; bei Applikation als Aerosole waren die Pyrazole ohne Wirkung.

In besonders auffallender Weise tr i t t die Antihistaminwirkung der Pyrazole am Kaninehenohr nach KRAKOVv'-PISSEMSKI zutage, wo diese Verbindungen in gleiehen Dosen bzw. Konzentrationen wirksam sind wie die sogenannten AI-I.

Pyrazole und AH zeigen noch eine weitere gemeinsame Eigensehaft, die auch fiir die therapeutische Wirkung dieser Pr/£parate yon Bedeutung sein dtirfte. Alle AH beeinflussen die Funktion der Kapillarwand, und zwar sowohl die im Saugglockenversuch meftbare (Methode von ZAC~O) Kapillarfragilit/~t als auch die Kapillarpermeabilit~t. Interessanterweise